ES2225245T3 - Combinaciones de lamivudina y entecavir para el tratamiento de infeccion por el virus de la hepatitis b. - Google Patents
Combinaciones de lamivudina y entecavir para el tratamiento de infeccion por el virus de la hepatitis b.Info
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Abstract
Una combinación que comprende (2R, cis)-4-amino-1-(2- hidroximetil-1, 3-oxatiolan-5-il)-pirimidin-2-ona o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y entecavir o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que (2R, cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1, 3- oxatiolan-5-il)-pirimidin-2-ona y entecavir están presentes en el intervalo de 200:1 a 1:1 en peso.
Description
Combinaciones de lamivudina y entecavir para el
tratamiento de infección por el virus de la hepatitis B.
La presente invención se refiere a combinaciones
terapéuticas que comprenden (2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-pirimidin-2-ona
(lamivudina) y BMS-200475 (entecavir), un análogo de
la ciclopentilguanosina. La presente invención también está
relacionada con composiciones farmacéuticas que contienen dichas
combinaciones y su uso en el tratamiento de infecciones antivirales
tales como infecciones por HBV, de forma específica infecciones por
HBV que incluyen infecciones con mutantes del HBV que portan
resistencia a inhibidores nucleósidos y/o no nucleósidos de la
replicación del virus de la hepatitis B.
La hepatitis B es una enfermedad vírica
transmitida por vía oral o parenteral mediante material contaminado,
tal como sangre o productos sanguíneos, agujas contaminadas, por vía
sexual y hereditariamente a partir de madres infectadas o portadoras
a su descendencia. En aquellas zonas del mundo en las que la
enfermedad es común, la transmisión hereditaria a una edad temprana
da lugar a una gran generación de individuos infectados que llegan
a ser portadores de la hepatitis B crónicos. Se estima que 350
millones de personas están infectados crónicamente en todo el mundo
con hepatitis B y que pueden llegar a fallecer 150 millones por
enfermedades del hígado en ausencia de intervención.
Actualmente, el único enfoque establecido para el
tratamiento de la hepatitis B son las inyecciones repetidas de
interferona, lo cual puede estar asociado con efectos secundarios no
deseados, y producir una respuesta de larga duración en solo un
tercio o menos de los individuos tratados. La interferona es un
modulador inmune diseñado para reforzar la capacidad de lucha contra
la enfermedad del sistema inmune.
Se ha descrito que la lamivudina es efectiva
contra el HBV en un estudio de dos años, mostrando que la mayoría de
los pacientes mostraban niveles sustancialmente reducidos de
replicación viral, manteniendo un 52% niveles indetectables del
virus en todo el final del segundo año. La lamivudina se distribuye
para el tratamiento del HBV en los principales mercados con el
nombre comercial ZEFFIX^{TM}, HEPTODIN^{TM} o
EPIVIR-HBV^{TM}.
La estructura del BMS-200475 es
como se muestra en la fórmula (I):
Se ha descrito que el BMS-200475
posee actividad anti-HBV in vitro.
Metabolic Studies on BMS-200475, a New Antiviral
Compound with Activity Against Hepatitis B Virus. G Yasmanaka y
col. 36^{th} Interscience Conference on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, 15 - 18 de septiembre de 1996, New Orleans,
Louisiana. Se ha probado también el BMS-200475
por vía oral como efectivo frente al virus de la hepatitis B en
marmotas. Se ha estudiado la seguridad y los parámetros
farmacocinéticas de BMS-200475 tanto en estudios de
dosis única como de dosis múltiples de 14 días. Abstract 01
DeHertogh D, y col., Second International Conference on Therapies
for Viral Hepatitis Kona, Big Island, Hawaii, 15 - 19 de diciembre
de 1997.
El uso de las combinaciones de la invención puede
dar lugar a aumento del efecto antiviral equivalente con toxicidad
reducida, o tiene lugar un aumento en la eficacia del fármaco
debido a la sinergia entre compuestos. Dosis de fármaco total
menores también reducirán posiblemente la frecuencia de ocurrencia
de las variantes resistentes al fármaco del HBV.
Se ha encontrado ahora que la lamivudina muestra
ventajas inesperadas cuando se usa en combinación con
BMS-200475. De forma particular, la combinación
muestra un efecto anti-HBV sinérgico
estadísticamente significativo. Es una característica de esta
invención que el uso de esta combinación de fármaco puede
proporcionar efectos antivirales sinérgicos, más eliminación viral
completa, eliminación viral durante periodos más largos, limitar la
aparición de mutantes del HBV resistentes al fármaco y permitir una
mejor gestión de las toxicidades relacionadas con el fármaco. El
uso de esta combinación de fármaco puede también dar lugar a una
disminución del número de, por ejemplo, comprimidos administrados
al día, por lo que puede aumentar la complacencia del paciente.
Como se apreciará por parte de los expertos en la
técnica, las referencias a tratamiento en esta invención se
extienden a profilaxis así como también a tratamiento de
infecciones y síntomas establecidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de
lamivudina, y BMS-200475 incluyen aquellas
derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente
aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico,
fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno,
p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico,
metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftalen-2-sulfónico y
bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, aunque
no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser
útiles en la preparación de sales útiles como intermedios en la
obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición
de ácido farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen
sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio), metal alcalinotérreo
(por ejemplo, magnesio), amonio y NR_{4} (en donde R es alquilo
C_{1-4}).
Se seleccionan independientemente ésteres
preferidos de lamivudina y BMS-200475 entre el
siguiente grupo: (1) ésteres de ácido carboxílico en los que el
resto no carbonilo de la parte de ácido carboxílico del
agrupamiento éster se selecciona entre alquilo de cadena lineal o
ramificada (por ejemplo, metilo, n-propilo, t-butilo
o n-butilo), cicloalquilo, alcoxialquilo (por ejemplo,
metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por
ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente
sustituido por, por ejemplo, halógeno, alquilo
C_{1-4}, o alcoxi C_{1-4}), o
amino; (2) ésteres de sulfonato, tal como alquil- o
aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de
aminoácido (por ejemplo, L-valilo o
L-isoleucilo); y (4) ésteres de fosfonato. En tales
ésteres, a menos que se especifique otra cosa, cualquier resto
alquilo presente contiene de forma ventajosa de 1 a 18 átomos de
carbono, en particular de 1 a 6 átomos de carbono, más
particularmente de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier resto
cicloalquilo presente en tales ésteres contiene de forma ventajosa
de 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier resto arilo presente en tales
ésteres comprenden de forma ventajosa un grupo fenilo. Cualquier
referencia a cualquiera de los anteriores compuestos también
incluye una referencia a una sal fisiológicamente aceptable de los
mismos.
Los ésteres particularmente preferidos son los
ésteres de mono, di y trifosfato de lamivudina y
BMS-200475 (ambos pueden estar opcionalmente
bloqueados), o cualquier otro compuesto que tras administración a un
sujeto humano sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente)
dicho éster de mono, di o trifosfato.
Así pues, de acuerdo con un aspecto, la presente
invención proporciona una combinación que comprende (2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-pirimidin-2-ona
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y
BMS-200475 o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Las combinaciones como se describieron
anteriormente se pueden designar posteriormente en esta invención
como combinaciones de acuerdo con la invención.
Tal como se usa en esta invención "derivado
farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier sal, éster o sal
de tal éster farmacéuticamente aceptable, de lamivudina,
BMS-200475 o cualquier otro compuesto que tras
administración al receptor, sea capaz de proporcionar (directa o
indirectamente) tal compuesto o un metabolito antiviralmente activo
o residuo del mismo.
La presente invención proporciona además
combinaciones de acuerdo con la invención para uso en terapia, en
particular en el tratamiento de una infección por HBV incluyendo
infecciones resistentes a inhibidores nucleósidos y/o no
nucleósidos de la replicación del virus de la hepatitis B.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un
mamífero, incluyendo un humano, que sufre de una infección por HBV
que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva de una combinación de acuerdo con la invención.
Se apreciará que los compuestos de la combinación
se pueden administrar de forma simultánea, bien en la misma o
diferente composición farmacéutica, o de forma secuencial. Si se
trata de administración secuencial, el retraso en la administración
del segundo ingrediente activo no debería ser tal que haga perder
el beneficio de un efecto terapéutico sinérgico de la combinación de
los ingredientes activos. También se entenderá que la lamivudina y
BMS-200475, o los derivados farmacéuticamente
aceptables de los mismos, bien presentados de forma simultánea o
secuencial, se pueden administrar de forma individual o en
cualquier combinación de los mismos. La lamivudina y
BMS-200475 se administran preferiblemente de forma
simultánea o secuencial, en formulaciones farmacéuticas separadas,
lo más preferiblemente de forma simultánea.
Preferiblemente la combinación de acuerdo con la
invención se administra como una formulación combinada única.
La presente invención también proporciona el uso
de lamivudina en la fabricación de un medicamento para
administración simultánea o secuencial con
BMS-200475 para el tratamiento de las infecciones
por HBV. Se apreciará que la lamivudina o BMS-200475
se pueden usar en la fabricación del anterior medicamento. También
se proporciona el uso de BMS-200475 en la producción
de un medicamento para administración simultánea o secuencial con
lamivudina para el tratamiento de infecciones por HBV.
Un aspecto más de la invención es una combinación
de acuerdo con la invención en la que la lamivudina y
BMS-200475 están presentes en una proporción
sinérgica.
Los efectos sinérgicos de la combinación de
lamivudina y BMS-200475, o de los derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos, se observan en una
proporción, por ejemplo, de 200:1 a 2:1 (en peso), preferiblemente
de 150:1 a 10:1 (en peso) incluso más preferiblemente de 100:1 a
10:1 (en peso).
De forma conveniente, cada compuesto se usará en
la combinación en una cantidad a la que muestre actividad
anti-HBV cuando se usa solo.
Por supuesto, la cantidad de una combinación de
lamivudina y BMS-200475 requerida para ser efectiva
como un agente anti-HBV variará y está, en última
instancia, a discreción del facultativo. Los factores a considerar
incluyen la ruta de administración y naturaleza de la formulación,
el peso corporal del animal, edad y estado general y naturaleza y
gravedad de la enfermedad a tratar.
En general, para la lamivudina, una dosis diaria
adecuada estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor
por día, preferiblemente en el intervalo de 0,5 a 20 mg por
kilogramo de peso corporal por día, lo más preferiblemente en el
intervalo de 0,5 a 2 mg por kilogramo de peso corporal por día.
El compuesto se administra de forma conveniente
en una cantidad de aproximadamente 100 mg por día.
Para el BMS-200475, una dosis
diaria adecuada estará en el intervalo de aproximadamente 0,02 a
aproximadamente 1 mg por kilogramo de peso corporal del receptor
por día, preferiblemente en el intervalo de 0,02 a 0,1 mg por
kilogramo de peso corporal por día, lo más preferiblemente en el
intervalo de 0,01 a 0,05 mg por kilogramo de peso corporal por
día.
El compuesto se administra, de forma conveniente,
a una cantidad de 1 mg a 5 mg por día, por ejemplo de 5 mg.
A menos que se indique otra cosa todos los pesos
de ingredientes activos se calculan en términos del fármaco per
se. En el caso de un derivado farmacéuticamente aceptable de
lamivudina y BMS-200475 o un solvato del mismo las
figuras serían aumentadas proporcionalmente. La dosis deseada se
presenta preferiblemente como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más
sub-dosis administradas a intervalos apropiados a lo
largo del día. Estas sub-dosis se pueden administrar
en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contengan de 1
a 1500 mg, preferiblemente de 5 a 1000 mg, lo más preferiblemente
de 5 a 500 mg del ingrediente activo por forma de dosificación
unitaria. De forma alternativa, si es estado del receptor así lo
requiere, la dosis se puede administrar como una infusión
continua.
Los componentes de la combinación a los que se
puede designar como ingredientes activos se pueden administrar para
terapia a un animal, por ejemplo, un mamífero que incluye un humano
en una forma convencional.
Aunque es posible administrar los ingredientes
activos de la combinación como productos químicos de partida, es
preferible presentarlos como una composición farmacéutica. Las
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención
comprenden una combinación de acuerdo con la invención junto con uno
o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y de
forma opcional otros agentes terapéuticos. El vehículo (vehículos)
debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con el resto de
ingredientes de fórmula y no dañino para el receptor del mismo.
Cuando los componentes individuales de la combinación se
administran de forma separada, estos se presentan cada uno por lo
general como una composición farmacéutica. Las referencias
siguientes en esta invención a composiciones se refieren, a menos
que se indique de otra forma, a composiciones que contienen bien la
combinación o un componente de la misma.
Puede estar presentar de forma conveniente una
combinación de lamivudina y BMS-200475 o derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos como una composición
farmacéutica con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables de
los mismos en una forma de dosificación unitaria. Una formulación de
dosificación unitaria conveniente contiene los ingredientes activos
en cantidades de 1 mg a 2 g cada una, por ejemplo, de 2 mg a 200 mg
tal como de 25 a 150 mg de lamivudina y de 0,5 a 20 mg tal como de 1
a 10 mg de BMS-200475.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
prescribir también al paciente en "cajas para paciente" que
contienen todo el curso de tratamiento en un embalaje único,
normalmente un blíster. Las cajas para paciente presentan una
ventaja frente a las prescripciones tradicionales, en las que un
farmacéutico divide el suministro de un paciente de un compuesto
farmacéutico a partir de un suministro global, de modo que el
paciente siempre tiene acceso al prospecto contenido en la caja para
paciente, que normalmente se pierde en las prescripciones
tradicionales. La inclusión de un prospecto ha demostrado que mejora
la complacencia del paciente con las instrucciones de los
facultativos.
Se entenderá que la administración de la
combinación de la invención por medio de una caja para paciente
única, o cajas para pacientes de cada composición, en un prospecto,
lleva al paciente al uso correcto de la invención, es una
característica adicional deseable de esta invención.
De acuerdo con un aspecto más de la invención se
proporciona una caja para paciente que comprende al menos un
ingrediente activo de la combinación de acuerdo con invención y un
prospecto de información que contiene directrices sobre el uso de la
combinación de la invención.
De acuerdo con otro aspecto la invención
proporciona una caja doble que comprende, para la administración por
separado, lamivudina y BMS-200475 o derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos juntos.
Las composiciones incluyen aquellas adecuadas
para administración por vía oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo
transdermal, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo
subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradermal). Las
composiciones se pueden presentarse de forma conveniente en formas
de dosificación unitarias y se pueden preparar mediante cualquier
procedimiento bien conocido en la técnica farmacéutica. Tales
procedimientos representan una característica más de la presente
invención e incluyen la etapa de llevar a asociación los
ingredientes activos con el vehículo, que constituye uno o más
ingredientes accesorios. Por lo general, las formulaciones se
preparan llevando a asociación de forma uniforme e íntima los
ingredientes activos con vehículos líquidos o vehículos sólidos
finamente divididos o ambos, y luego, en caso necesario, dar forma
al producto.
Las composiciones de la presente invención
adecuadas para administración oral se pueden presentar como
unidades discretas tales como cápsulas, obleas, trociscos o
comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de los
ingredientes activos; como un polvo o gránulos; como una solución o
una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una
emulsión líquida aceite-en-agua o
una emulsión líquida agua-en-aceite.
El ingrediente activo puede también estar presente como un bolo,
electuario o pasta.
Se puede preparar un comprimido mediante
compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes
accesorios. Los comprimidos generados por compresión se pueden
preparar mediante compresión en una máquina adecuada de los
ingredientes activos en una forma que fluya libremente, tal como un
polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante (por
ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa),
lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo,
glicolato de almidón sódico, povidona reticulada,
carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente tensioactivo o
dispersante. Se pueden preparar comprimidos moldeados mediante
moldeo de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un
diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Los comprimidos
pueden estar opcionalmente recubiertos o marcados y se pueden
formular de forma que proporcionen liberación lenta o controlada de
los ingredientes activos en los mismos usando, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para
proporcionar el perfil de liberación deseado. Los comprimidos pueden
proporcionarse opcionalmente con un recubrimiento entérico, para
proporcionar liberación en partes del tubo digestivo distintas del
estómago.
Preferiblemente las combinaciones de acuerdo con
la invención se administran por vía oral.
Las composiciones adecuadas para administración
tópica en la boca incluyen grageas que comprenden los ingredientes
activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga
o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una
base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma
arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en
un vehículo líquido adecuado. Las composiciones para administración
por vía rectal pueden presentarse como un supositorio con una base
adecuada que comprende, por ejemplo, manteca cacao o un
salicitato.
La administración por vía tópica puede ser
también por medio de un dispositivo yontoforético transdermal.
Se pueden presentar formulaciones adecuadas para
administración por vía vaginal como pesarios, tampones, cremas,
geles, pastas, espumas o formulaciones para aerosol que contienen,
además del ingrediente activo, vehículos tales como los conocidos en
la técnica por ser apropiados.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para
administración por vía rectal en las que el vehículo es un sólido se
presentan lo más preferiblemente como supositorios en dosis
unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca cacao y otros
materiales comúnmente usados en la técnica. Los supositorios se
pueden conformar de forma conveniente mediante mezcla de la
combinación activa con el(los) vehículo(s) ablandados
o fundidos, seguido de enfriamiento y conformado en moldes.
Las formulaciones adecuadas para administración
por vía parenteral incluyen soluciones para inyección acuosas y no
acuosas isotónicas estériles, que pueden contener antioxidantes,
tampones, bacteriostatos y solutos que hacen la formulación
isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones
acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de
suspensión y agentes espesantes; y liposomas u otros sistemas
microparticulados que se diseñan para dirigir el compuesto a
constituyentes sanguíneos o uno o más órganos. Las formulaciones
pueden estar presentes en recipientes de dosis unitaria o dosis
múltiple sellados, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden
almacenarse en condiciones de secado por congelación (liofilizado)
que requiere sólo la adición del vehículo líquido estéril, por
ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las
soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden
preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del
tipo descrito previamente.
Las formulaciones para dosificación unitaria
preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o
sub-dosis diaria de los ingredientes activos, tal
como se citaron anteriormente en esta invención, o una fracción
apropiada de los mismos.
Se debería entender que además de los
ingredientes mencionados en particular anteriormente, las
formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes
convencionales en la técnica relacionados con el tipo de formulación
en cuestión, por ejemplo, aquellas adecuadas para administración por
vía oral pueden incluir agentes adicionales tales como agentes
edulcorantes, espesantes y aromatizantes.
Los compuestos de la combinación de la presente
invención pueden obtenerse de forma convencional.
Los procedimientos para la preparación de
lamivudina se describen en las solicitudes de patente internacional
números WO91/17159 y WO95/29174.
Los procedimientos para la preparación de
BMS-200475 se describen en la patente europea nº
0481754.
"Ingrediente activo" denota lamivudina o
BMS-200475 o múltiples combinaciones de los mismos
o un derivado farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los
compuestos anteriormente mencionados.
Se preparan las siguientes formulaciones A, B y C
mediante granulación en húmedo de los ingredientes con una solución
de povidona, seguido de la adición de estearato de magnesio y
compresión.
Formulación
A
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 5 |
| Lactosa B.P. | 105 |
| Povidona B.P. | 7 |
| Glicolato de almidón sódico | 10 |
| Estearato de magnesio | 3 |
| \overline{230} |
Formulación
B
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 5 |
| Lactosa B.P. | 75 |
| Avicel PH 101 | 30 |
| Povidona B.P. | 7 |
| Glicolato de almidón sódico | 10 |
| Estearato de magnesio | 3 |
| \overline{230} |
Formulación
C
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 5 |
| Lactosa B.P. | 100 |
| Almidón | 25 |
| Povidona | 2 |
| Estearato de magnesio | 2 |
| \overline{234} |
Se preparan las siguientes formulaciones D y E
mediante compresión directa de los ingredientes mezclados. La
lactosa en formulación E es del tipo de compresión directa (Dairy
Crest- "Zeparox").
Formulación
D
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 5 |
| Almidón pregelatinizado NF15 | 75 |
| \overline{180} |
Formulación
E
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 5 |
| Lactosa B.P. | 70 |
| Avicel | 50 |
| \overline{225} |
Formulación
F
Se prepara la formulación mediante granulación en
húmedo de los ingredientes con una solución de povidona, seguido de
la adición de estearato de magnesio y compresión.
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 5 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa (Metocel K4M Premium) | 28 |
| Lactosa B.P. | 13 |
| Povidona B.P. | 7 |
| Estearato de magnesio | 2 |
| \overline{155} |
La liberación del fármaco tiene lugar durante un
periodo de 6 - 8 horas y se completa después con 12 horas.
Se preparan las siguientes formulaciones a, b, y
c mediante granulación en húmedo de los ingredientes con una
solución de povidona, seguido de la adición de estearato de
magnesio y compresión.
Formulación
a
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 1 |
| Lactosa B.P. | 105 |
| Povidona B.P. | 7 |
| Glicolato de almidón sódico | 10 |
| Estearato de magnesio | 3 |
| \overline{226} |
Formulación
b
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 1 |
| Lactosa B.P. | 75 |
| Avicel PH 101 | 30 |
| Povidona B.P. | 7 |
| Glicolato de almidón sódico | 10 |
| Estearato de magnesio | 3 |
| \overline{226} |
Formulación
c
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 1 |
| Lactosa B.P. | 100 |
| Almidón | 25 |
| Povidona | 2 |
| Estearato de magnesio | 2 |
| \overline{230} |
Se preparan las siguientes formulaciones, d y e
mediante compresión directa de los ingredientes mezclados. La
lactosa en formulación e es el tipo de compresión directa (Dairy
Crest- "Zeparox")
Formulación
d
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 1 |
| Almidón pregelatinizado NF15 | 75 |
| \overline{176} |
Formulación
e
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 1 |
| Lactosa B.P. | 70 |
| Avicel | 50 |
| \overline{221} |
Formulación
A
Se prepara una formulación en cápsula mediante la
mezcla de los ingredientes de la formulación D en el Ejemplo 1
anterior y se rellena en dos una cápsula de gelatina dura de dos
partes. Se prepara la formulación B (siguiente) de una manera
similar.
Formulación
B
| mg/cápsula | |
| Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 5 |
| Lactosa B.P. | 70 |
| Glicolato de almidón sódico | 10 |
| Estearato de magnesio | 1 |
| \overline{186} |
Formulación
C
| mg/cápsula | |
| Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 5 |
| Macrogel 4000 B.P. | 170 |
| \overline{275} |
Se preparan las cápsulas de formulación C
mediante fusión de Macrogel 4000 B.P., dispersando el ingrediente
activo en el fundido y rellenando el fundido en una cápsula de
gelatina dura de dos partes.
Formulación
D
| mg/cápsula | |
| Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 5 |
| Lecitina | 50 |
| Aceite de cacahuete | 50 |
| \overline{205} |
Se preparan cápsulas de formulación D mediante la
dispersión del ingrediente activo en la lecitina y el aceite de
cacahuete y rellenando la dispersión en cápsulas de gelatina
elástica, blanda.
Formulación
E
Se prepara la siguiente formulación en cápsula de
liberación controlada mediante la extrusión de los ingredientes a, b
y c, usando un extrusor, seguido de esferonización del extrudado y
el secado. Luego se recubren los agregados secos con una membrana
(d) de control de la liberación y se rellena en una cápsula de
gelatina dura en dos
partes.
partes.
| mg/cápsula | ||
| (a) | Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 5 | |
| (b) | Celulosa microcristalina | 60 |
| (c) | Lactosa B.P. | 60 |
| (d) | Etilcelulosa | 6 |
| \overline{231} |
Formulación
A
| mg | |
| Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 5 |
| Solución de ácido clorhídrico 0,1 micras o solución de hidróxido de sodio 0,1 micras en | |
| cantidad suficiente hasta pH | 4,0 hasta 7,0 |
| Agua estéril en cantidad suficiente hasta | 10ml |
Se disuelve el ingrediente activo en la mayor
parte de agua (35º - 40ºC) y se ajusta el pH entre 4,0 y 7,0 con
el ácido clorhídrico o el hidróxido de sodio como sea apropiado.
Luego se lleva la carga hasta un volumen con el agua y se filtra a
través de un filtro de microporos estéril en un vial de vidrio ámbar
de 10 ml (tipo 1) estéril y se sella con cierres estériles y se
cubre el cierre.
Formulación
B
| Ingrediente activo A | 100 mg |
| Ingrediente activo B | 5 mg |
| Tampón fosfato, pH 7, libre de pirógeno estéril, en cantidad suficiente hasta | 25 ml |
| Ingrediente activo A | 100 mg |
| Ingrediente activo B | 5 mg |
| Alcohol bencílico | 0,067 g |
| Glicofurol 75 | 0,94 g |
| Agua para inyección en cantidad suficiente hasta | 3,00 ml |
Se disuelve el ingrediente activo en el
glicofurol. Luego se añade y se disuelve el alcohol bencílico y se
añade agua hasta 3 ml. Luego se filtra la mezcla a través de un
filtro de microporos estéril y se sella en viales de vidrio ámbar
de 3 ml (tipo 1) estériles.
| Ingrediente activo A | 100 mg |
| Ingrediente activo B | 5 mg |
| Solución de Sorbiltol | 0,6 g |
| Glicerol | 0,85 g |
| Benzoato de sodio | 0,0025 g |
| Aroma, melocotón 17,42,3169 | 0,0125 ml |
| Agua purificada en cantidad suficiente hasta | 5,00 ml |
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla
de glicerol y la mayor cantidad de agua purificada. Luego se añade
a la solución una solución acuosa de benzoato de sodio, seguido de
adición de la solución de sorbitol y finalmente del aroma. Se lleva
a un volumen con agua purificada y se mezcla bien.
| mg/cápsula de supositorio | |
| Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 5 |
| Grasa dura, B.P. (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) | 1770 |
| \overline{1875} |
Se funde un quinto del Witepsol H15 en un cubeto
con encamisado de vapor a 45ºC como máximo. Se tamiza el ingrediente
activo en un tamiz de 200 \mum y se añade a la base fundida con
mezcla, usando un equipo Silverson equipado con un cabezal de corte,
hasta que se consigue una dispersión suave. Manteniendo la mezcla a
45ºC, se añade el Witepsol que sobra a la suspensión y se agita
para asegurar una mezcla homogénea. Se pasa la suspensión entera a
través de un tamiz de acero inoxidable de 250 \mum y, con
agitación continua, se deja enfriar a 40ºC. Se rellenan, a una
temperatura de 38ºC, 2,02 g de la mezcla en moldes de plástico de 2
ml adecuados. Se dejan enfriar los supositorios hasta temperatura
ambiente.
| mg/pesario | |
| Ingrediente activo A | 100 |
| Ingrediente activo B | 5 |
| Dextrosa anhidra | 160 |
| Potasio de almidón | 150 |
| Estearato de magnesio | 2 |
| \overline{418} |
Se mezclan los ingredientes anteriores
directamente y se preparan los pesarios mediante compresión directa
de la mezcla resultante.
Se cultiva la línea celular del hepatoblastoma
humano (Hep-G2-2.2.15) que produce
de forma constitutiva HBV infeccioso en placas de microtítulos de 96
pocillos a una densidad de 5 x 10^{3} células por pocillo. Se
tratan estas células con una combinación de lamivudina (3TC) y
BMS-200475 en placas por triplicado. Se repone medio
de cultivo que contiene fármacos cada día durante 9 días, en ese
momento se recogieron los sobrenadantes y se analizaron en cuanto al
contenido en HBV.
Se ensayó la combinación de lamiduvina /
BMS-200475 tres veces por triplicado en matriz. Los
tres experimentos usaron un intervalo de lamivudina de 100 nM a
0,046 nM (diluciones de 3 veces en columnas). Se diluyó en serie
BMS-200475 para formar un intervalo de concentración
de 5,0 a 0,0002 nM, (diluciones de 3,16 veces consecutivas). Ambos
fármacos se diluyeron en una placa de microtítulos de 96 pocillos
por separado y a continuación se transfirieron a placas que
contienen las monocapas celulares. Las células crecieron en RPMI
1640 150 \mul complementado con L-glutamina 2 mM y
suero bovino fetal al 10%. Antes de transferir el fármaco se
eliminaron 120 \mul de medio de las células, dejando 30 \mul
sobre las monocapas para evitar el secado. Se añadieron 90 \mul
de medio fresco sin fármaco, seguido de la adición de 30 \mul de
diluciones de fármaco en cinco en veces. Se ensayaron la lamivudina
y BMS-200475 cada uno en sus placas respectivamente
individualmente a las mismas concentraciones. Se normalizaron los
datos a valores obtenidos con células tratadas con
no-fármaco, y se expresó como un porcentaje del
control para análisis.
El procedimiento usado para la detección de HBV
se ha descrito previamente (Jansen RW, Johnson LC, Averette, DR
High-Capacity in Vitro assessment of
anti-hepatitis B virus compound selectivity by a
virion-specific polymerase chain reaction assay.
Antimicrob Agents Chem 1993; 37(3):
441-447). Brevemente, se lleva a cabo la
detección de HBV mediante "captura" del virus de los
sobrenadantes sobre placas recubiertas de
anti-HbsAg, lavado, desnaturalización para liberar
el ADN del HBV, dando lugar a PCR con cebadores biolitinilados,
captura de estreptavidina de productos PCR biotinilados con
hibridación de muestra concomitante, adición de sustrato y lectura
de densidades ópticas de la reacción calorimétrica. Se incluyeron
diluciones de un sobrenadante que contiene HBV patrón en cada placa,
y se calcularon las concentraciones de ADN de HBV de los pocillos de
ensayo a partir de esta curva patrón de HBV. El intervalo usual de
detección es al menos de 0,045 a 45 g de ADN de HBV, donde se pueden
detectar fácilmente 30 copias del genoma. Se ensayaron las muestras
junto con controles positivos (0,448 fg/ul de ADN plásmido) y
negativos (medio RPMI complementado con 2 mM de
L-glutamina y suero bovino fetal al 10%).
Se calcularon el CI_{50} promedio y el error
estándar de los CI_{50} para las placas por triplicado usando
regresión no lineal SAS para ajustar los datos a la ecuación de
Hill para cada curva de respuesta a la concentración. Cuando sólo se
pudiese hacer una única determinación de un CI_{50} para una
combinación de dosis determinada, se usa la media de los errores
estándar de las concentraciones adyacentes para estimar el error
estándar. Se calcularon las concentraciones inhibitorias
fraccionales (FIC50) para cada combinación y se representaron usando
la representación en isobolograma (Berenbaum, M.C. (1985) The
Expected Effect of a Combination of Agents: the General Solution. J
Theor. Biol. 114, 413 - 431). Para determinar la significancia
estadística de la sinergia o antagonismo se usa un ensayo t de datos
no emparejados para comparar cada suma de valores FIC50 emparejados
con el valor teórico de 1. Los valores P inferiores a 0,05 se
consideraron estadísticamente significativos. En algunos casos no
todas las concentraciones ensayadas pudieron soportar el cálculo de
un CI_{50}, ya que la respuesta se inhibía en una extensión mayor
de un 50 por ciento del control para todas las dosis.
Las figuras 1, 2 y 3 representan gráficamente los
datos del isobolograma para los experimentos 1, 2 y 3
respectivamente.
La figura 4 combina datos de los tres
experimentos en un isobolograma único.
Las interacciones con desviaciones medias que
alcanzan aproximadamente 0,5 se considerarían fuertes mientras que
una desviación observada de aproximadamente 0,2 se consideraría
débil a moderada. El nivel de significancia estadística indica que
el efecto es real y reproducible. Aunque los resultados del
experimento 1 indicaron sólo un efecto aditivo, los experimentos 2 y
3 indicaron cada uno una inhibición débil pero estadísticamente
sinérgica significativa de replicación de HBV para la combinación de
lamivudina y BMS-200475. Cuando los datos se
combinaron para los tres experimentos para generar una base de datos
compilada, se observaba una sinergia débil pero estadísticamente
significativa.
Se determinaron las K_{i} para las formas
activas de BMS 200475, trifosfato de BMS 200475 (BMS
200475-tp) y lamivudina, trifosfato de lamivudina
(lamivudina-tp) frente a las polimerasas de HBV de
tipo salvaje y variante YMDD en un ensayo in vitro
constituido por partículas de nucleocápside de HBV aisladas de
células HepG2 transfectadas o transducidas de forma transitoria. Se
transfectaron de forma transitoria las células HepG2 con plásmido
que contiene el genoma del HBV que presentaba la secuencia de tipo
salvaje o contenía los cambios de aminoácidos siguientes en los
genes de la transcriptasa inversa: M552I, M552V, L528M, L528MM552V,
L528MM5521 (Allen MI, Deslauriers M, Andrews CW, Tipples GA,
Walters KA, Tyrrell DLJ, Brown N for the Lamivudine Clinical
Investigation Group, and Condreay LD. Identification and
characterization of mutations in hepatitis B virus resistant to
lamivudina). HEPATOLOGY 1998; 27:1670 - 1677). Se llevaron a
cabo transducciones transitorias usando baculovirus que contienen
las mismas construcciones (Condreay JP, Witherspoon SM, Clay WC,
Kost TA. (1999) Transient and stable gene expression in mammalian
cells transducted with a recombinant baculovirus vector. PNAS, 96,
127 - 132). El ensayo de la polimerasa en nucelocápside era una
modificación de un protocolo descrito previamente (Davis MG,
Wilson, JE, VanDraanen NA, Miller WH, Freeman GA, Daluge SM, Boyd
FL, Aulabaugh, AE, Painter, GR, Boone LR. (1996) DNA polymerase
activity of hepatitis B virus particles: differential inhibition by
L-enantiomers of nucleotide analogs. Antiviral Res
30 133 - 145). Se aislaron partículas de nucleocápside de la
siguiente forma. Brevemente, se cultivaron y se agregaron las
células 5 días después de la transfección o transducción. Se
suspendió nuevamente el agregado celular en una solución hipotónica
y se lisaron las células con NP-40 a una
concentración final de un 0,5%. Se agregan los núcleos y se digiere
el sobrenadante de células con RNasa y DNasa. El lisado tratado se
agregó mediante un gradiente en etapas de sacarosa. Se suspendió
nuevamente el agregado resultante, que contenía nucleocápsides de
HBV, mediante ultrasonidos en un tampón que contenía
Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, KCl 50 mM y MgCl_{2} 5 mM.
Se almacenó este material a -80ºC hasta que se use en ensayos de
polimerasa. Se prepararon las placas de ensayo para captura de
anticuerpos usando el siguiente protocolo: se recubren
secuencialmente Costar #3632 (Corning, Corning, NY) con 1)
neutravidina (Pierce, Rockford, IL) en tampón de carbonato de sodio
50 mM (Sigma, St. Louis, MO), pH 9,6, 0,10 mg/ml, 0,5 ml por pocillo
durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se lavó con 3 x 0,25
ml/pocillo con tampón de lavado, WB, (NaCl 150 mM, fosfato de sodio
100 mM, pH 7,2, Tween-20 al 0,02% (Pierce, Rockford,
IL), azida de sodio al 0,02%, albúmina de suero bovino al 0,01%
(Sigma, St. Louis, MO)): 2) IgG anti-conejo
biotinilado (Pierce, Rockford, IL) diluido a 0,0015 mg/ml en WB a
0,15 ml por pocillo durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se
lava 3 veces con 0,25 ml/pocillo con WB; y 3) anticuerpo de antígeno
de nucleocápside anti-HBV de conejo (Zymed, San
Francisco, CA) diluido a 1:300 en WB a 0,15 ml por pocillo durante 1
hora a temperatura ambiente. Se lavaron las placas 2 x 0,25
ml/pocillo con WB y WB a 0,25 ml por pocillo añadido al final del
lavado. Se almacenaron las placas en una cámara humidificada a 4ºC.
El ensayo de la polimerasa en nucleocápside era una modificación de
un protocolo descrito previamente (Davis MG, Wilson, JE,
VanDraanen NA, Miller WH, Freeman GA, Daluge SM, Boyd FL, Aulabaugh,
AE, Painter, GR, Boone LR. (1996) DNA polymerase activity of
hepatitis B virus particles: differential inhibition by
L-enantiomers of nucleotide analogs. Antiviral Res
30 133 - 145). Se descongelaron sobre hielo preparaciones de
partícula de nucleocápside y se suspendieron nuevamente mediante
ultrasonidos antes de cada ensayo. Los ensayos con partícula de
nucleocápside contenían lo siguiente: partículas de nucleocápside
(normalmente de 10^{7} a 10^{8} / 10 ul de reacción) en KCl 230
mM, Tris-HCl 33 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 8 mM,
NP-40 al 0,2%, DTT 5 mM, tampón de piruvatoquinasa
7 unidades/ml (Sigma, St. Louis, MO), tampón de piruvato de
fosfoenol 2 mM (Sigma, St. Louis, MO), dNTP no marcado 25 mM
(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ), dNTP marcado con
^{33}P (NEN^{TM} Life Science Products, Boston, MA, 2000
Ci/mmol) a 0 a 4 \muM. Se incubaron los ensayos de 10 ul a 37ºC
durante 45 a 90 minutos en una placa de polipropileno de 96 pocillos
(USA Scientific, Ocala, FL), luego se detuvo con 90 ul del siguiente
tampón: Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, KCl 50 mM,
MgCl_{2} 5 mM, Tween-20 al 0,05%, pirofosfato de
sodio 2 mM, azida de sodio al 0,02%. Se transfiere todo el ensayo
parado a 100 ul a una placa de captura de anticuerpos de 96 pocillos
y se incubó a temperatura ambiente con agitación durante dos horas.
Después de la captura de anticuerpos se lavaron los pocillos 5 veces
con el siguiente tampón: NaCl 150 mM, fosfato de sodio 100 mM, pH
7,2, Tween-20 al 0,05%, pirofosfato de sodio 2 mM,
azida de sodio al 0,02%. Se eliminó el tampón en exceso mediante
cubrimiento de las placas con papel absorbente. Se añadió a cada
pocillo 170 ul de Walla Optiphase "Supermix" (Wallac Inc,
Gaithersburg, MD). Las placas se sometieron a conteo en un contador
de centelleos Wallac 1450 Microbeta Plus Liquid Scintillation
Counter (Wallac Inc, Gaithersburg, MD). Los ensayos de inhibición
fueron esencialmente los mismos que en un ensayo de polimerasa en
nucleocápside excepto en que la concentración de
^{33}P-dGTP alfa era a la K_{m} para la
polimerasa wt cuando se analizaba el trifosfato de BMS 2000475. La
concentración de BMS 2000475-tp variaba de 0,01
\muM a 350 \muM. El CI_{50} es la concentración inhibitoria
de compuesto en la que la actividad de la polimerasa es de un 50%.
[S] es la concentración de sustrato de competencia (para BMS
2000475-tp es el dGTP marcado con ^{33}P). Se
ajustaron curvas de respuesta a la concentración generadas a la
ecuación de Hill y = (Vmax*x^n)/(K^n+x^n) usando regresión no
lineal para estimar el CI_{50} de BMS 2000475-tp.
Se calcularon los K_{i} usando la siguiente fórmula: K_{i} =
CI_{50}/(1+[S]/K_{m}). La K_{m} para dGTP para cada polimerasa
es como sigue: wt, 0,07 \muM; LMMV, 0,16 \muM; MI, 0,35 \muM;
LMMI, 0,18 \muM; LM, 0,11 \muM; y MV, 0,29 \muM. Se llevaron
a cabo los cálculos usando RoboSage Add-in para
Microsoft Excel. Se determinaron los valores K_{i} para la
lamivudina-tp esencialmente de la misma forma
excepto que el competidor marcado era ^{33}P dCTP alfa y se
ajustó su concentración a la K_{m} para dCTP de cada polimerasa
analizada. Se analiza el trifosfato de lamivudina a un intervalo de
0,005 \muM a 2600 \muM.
Se analizan también la BMS 200475 y lamivudina en
un ensayo basado en células frente a wt y variantes de YMDD
seleccionadas. Se usaron cuatro líneas celulares: una fue la línea
2.2.15, que produce virus HBV wt y las otras tres líneas celulares
que producen virus wt, LMMI o LMMV se desarrollaron en este
laboratorio. Se crearon las líneas celulares del laboratorio
mediante transformación estable de células HepG2 con ADN que
contenía los genomas virales bien con wt o polimerasa variante. El
ensayo usado para determinar los efectos del compuesto sobre la
producción de HBV se ha descrito en otro documento. (Jansen RW,
Johnson LC, Averett, DR High-Capacity in vitro
assessment of anti-hepatitis B virus compound
selectivity by a virion-specific polymerase chain
reaction assay. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 441 -
447). Se analiza la lamivudina a concentraciones de 0,00032
\muM a 200 \muM y BMS 200475 a concentraciones de 0,000032
\muM a 2 \muM.
En el análisis de la polimerasa en partícula de
nucleocápside, el BMS muestra algo de reducción en la actividad
frente a cada una de las variantes de YMDD con la excepción de la
variante LM única. Sin embargo, el cambio de número de veces en
actividad no es tan grande como la vista con la
lamivudina-tp. Los resultados son similares cuando
se usan lamivudina y BMS 200475 en el análisis basado en célula y se
analizado frente a wt y dos de las variantes de YMDD. Debido a que
la CE50 de BMS 200475 está en el intervalo picomolar bajo, incluso
el aumento de casi 700 veces en la concentración necesario para
conseguir la CE50 para la variante LMMI da lugar a una concentración
final de compuesto a 22 nanomolar.
Claims (15)
1. Una combinación que comprende (2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-pirimidin-2-ona
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y entecavir o
un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que (2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-pirimidin-2-ona
y entecavir están presentes en el intervalo de 200:1 a 1:1 en
peso.
2. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la proporción está en el intervalo de
150:1 a 10:1 en peso de ingredientes activos.
3. Una combinación de acuerdo con alguna de las
reivindicaciones 1 a 3 para uso en medicina.
4. Una formulación farmacéutica que comprende una
combinación de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 3
junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptable para la
misma.
5. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 4 en una forma de dosificación unitaria.
6. Una formulación de acuerdo con alguna de las
reivindicaciones 4 a 5 adecuada para administración oral.
7. Una formulación de acuerdo con alguna de las
reivindicaciones 4 a 6 que comprende entre 25 y 150 mg de (2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-pirimidin-2-ona
y de 0,5 a 20 mg de entecavir.
8. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 7 que comprende 100 mg de (2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-pirimidin-2-ona
y de 1 a 5 mg de entecavir.
9. Uso de (2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-pirimidin-2-ona
en la fabricación de un medicamento para la administración bien
simultánea o secuencial con entecavir para el tratamiento de una
infección por virus de hepatitis B.
10. Uso de entecavir en la fabricación de un
medicamento para la administración bien simultánea o secuencial con
(2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
para el tratamiento de una infección por HBV.
11. Uso de una combinación que comprende (2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-pirimidin-2-ona
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y entecavir o
un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para el
tratamiento de una infección por HBV.
12. Uso de una combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2 para el tratamiento de una infección por
HBV.
13. Uso de una combinación que comprende (2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-pirimidin-2-ona
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y entecavir o
un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para el
tratamiento de una infección por HBV resistente a inhibidor de
nucleósido y/o no-nucleósido.
14. Uso de una combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2 para el tratamiento de una infección por
HBV resistente a inhibidor de nucleósido y/o
no-nucleósido de la replicación del virus de la
hepatitis B.
15. Un envase para el paciente que comprende la
combinación de la reivindicación 1 y un prospecto de información que
contiene directrices sobre el uso de ambos ingredientes activos en
combinación.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/429,863 US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 1999-10-29 | Antiviral combinations |
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