ES2224967T3 - Procedimiento para la fabricacion de sales metalicas alcalinas del ester monoalquilico del acido malonico. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la fabricación de sales metálicas alcalinas del éster monoalquílico del ácido malónico mediante saponificación selectiva de ésteres dialquílicos del ácido malónico con un compuesto metálico alcalino básico, caracterizado porque en un primer paso a partir del éster dialquílico del ácido malónico y un alcoholato metálico alcalino, que se usan en una relación molar de 1:1 a 10:1, se fabrica una sal metálica alcalina con CH ácido del éster dialquílico del ácido malónico y este se hidroliza en un segundo paso mediante la acción del agua.

Description

Procedimiento para la fabricación de sales metálicas alcalinas del éster monoalquílico del ácido malónico.

La invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de sales metálicas alcalinas del éster monoalquílico del ácido malónico mediante saponificación selectiva (o parcial) de ésteres dialquílicos del ácido malónico mediante el paso intermedio de una sal metálica alcalina con CH ácido.

Las sales metálicas alcalinas del éster monoalquílico del ácido malónico y especialmente el malonato monoetílico potásico (en lo sucesivo, abreviado KEM) se usan como pre-productos para la síntesis de principios activos farmacéuticos con estructura de quinolona. El empleo para síntesis en el ámbito farmacéutico supone elevados requerimientos en la pureza de los productos.

Una síntesis ya descrita por Van't Hoff (Ber. Dtsch. Chem. Ges., 7, 1572) en el siglo pasado y aún practicada actualmente para el malonato monoetílico potásico parte de malonato de dietilo (en lo sucesivo, abreviado DEM), que se saponifica selectivamente con hidróxido potásico. Según el documento EP0720981A1 esto se realiza mediante el empleo de cantidades equimolares del reactivo en medio alcohólico, es decir, con disolución cáustica potásica alcohólica. Sin embargo, la saponificación selectiva realizada sólo se consigue en una cantidad insuficiente, de manera que se obtiene solamente un producto final considerablemente impurificado con malonato dipotásico (en lo sucesivo, abreviado DKM). El contenido en DKM se encuentra normalmente en el orden de magnitud de varios % en peso. La separación de DKM del KEM, que es necesaria para usar este último como pre-producto farmacéutico, es difícil e incluye amplias operaciones de purificación.

También es desventajoso para el procedimiento mencionado que la disolución cáustica potásica alcohólica no es un producto comercial, sino que debe prepararse a partir de alcohol e hidróxido potásico sólido (potasa cáustica) mediante eliminación del calor de disolución. La manipulación y almacenamiento de sólidos corrosivos, como potasa cáustica y sosa cáustica en cantidades técnicas están relacionados con costes considerables, por razones de seguridad y protección laboral. Además, las disoluciones cáusticas alcalinas alcohólicas, especialmente aquellas con alcoholes con un número de C en la cadena >1, por regla general no se almacenan sin que empiecen los procesos de envejecimiento que conducen fácilmente a una coloración del producto.

Otra desventaja del procedimiento conocido consiste en que debe realizarse en una dilución relativamente intensa. El alcohol se emplea en una cantidad en peso de 19 a 28 veces, referido a hidróxido potásico. Esta gran cantidad de alcohol actúa desventajosamente sobre el rendimiento espacio-tiempo y aumenta el gasto para la recuperación del disolvente. La cantidad de alcohol aumenta además debido al hecho de que se emplea DEM en disolución alcohólica.

Box y col., Heterocycles, vol. 32, nº 2, 1991, 245 y siguientes mencionan una síntesis de \beta-lactonas y \beta-lactamas, en la que KEM sirve de producto intermedio. En la parte experimental se describe en la página 247 la fabricación de KEM a partir de DEM y disolución cáustica potásica alcohólica. Ambos reactivos, como en el procedimiento del mencionado documento EP0720981A1, se emplean en cantidades equimolares, es decir, 100 mmol respectivamente. Sin embargo, las relaciones molares de DEM a KOH se calcularon mal, ya que 20,225 g de DEM son 126 mmol y corresponden a 1,26 veces la cantidad molar, referida a KOH. Cuando además se supone que el hidróxido potásico empleado, como el comercial, tenía un contenido en KOH de aproximadamente 90% en peso (el resto agua), correspondiente a 20,225 g de DEM incluso 1,38 veces la cantidad molar, referida a KOH (calculado al 100%). Un procesado posterior con relaciones molares de 1,26:1 y de 1,38:1 produjo que con este procedimiento se pueda obtener un KEM puro con menos del 0,5% en DKM, aunque el KEM precipitado se pudo filtrar muy mal. En procedimientos de laboratorio el tiempo de filtrado ascendió a más de dos horas. Tales tiempos son prohibitivos para una producción a escala técnica. Además, según Box y col., de forma similar al procedimiento del mencionado documento EP0720981A1, se necesitan cantidades considerables de alcohol y finalmente los rendimientos en KEM tampoco son satisfactorios.

Es objeto de la solicitud de patente alemana 19817101.3 (OZ 5297) un procedimiento para la fabricación de KEM mediante saponificación selectiva de DEM con hidróxido potásico, en la que el hidróxido potásico se añade al DEM, el DEM y el hidróxido potásico se aplican en una relación molar de al menos 1,5 y el hidróxido potásico se distribuye en el DEM de forma efectiva.

Uno de los objetivos de la presente invención es la preparación de un procedimiento para la fabricación de sales metálicas alcalinas del éster monoalquílico del ácido malónico, que evita las desventajas mencionadas del estado de la técnica publicado anteriormente, es decir, sin la co-utilización de grandes cantidades de alcohol y sin el uso de disoluciones cáusticas alcalinas alcohólicas produce elevados rendimientos en sales metálicas alcalinas del éster monoalquílico del ácido malónico, puras, pobres en DKM y fácilmente filtrables. Otro objetivo de la invención consiste en la preparación de un procedimiento que es ventajoso de forma similar al procedimiento de la mencionada antigua solicitud de patente alemana.

Estos objetivos se alcanzaron según la invención mediante un procedimiento para la fabricación de sales metálicas alcalinas del éster monoalquílico del ácido malónico mediante saponificación selectiva de ésteres dialquílicos del ácido malónico con un compuesto metálico alcalino básico, en el que en el primer paso a partir del éster dialquílico del ácido malónico y un alcoholato metálico alcalino, que se usan en relación molar 1:1 a 10:1, se fabrica una sal metálica alcalina con CH ácido del éster dialquílico del ácido malónico y ésta se hidroliza en un segundo paso mediante la acción de agua.

El procedimiento según la invención se reproduce mediante el siguiente esquema de fórmulas:

1

En éste, X significa un metal alcalino y R un resto alquilo, de forma ventajosa con 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente R tiene en el éster dialquílico del ácido malónico I el mismo significado que en el alcoholato metálico alcalino, porque entonces se evitan las trans-esterificaciones. El producto de reacción II del primer paso, en el que al catión X^{+} se le enfrenta un anión mesómero, para la finalidad de esta solicitud se describe como sal metálica alcalina con CH ácido del éster malónico.

El procedimiento según la invención produce sales metálicas alcalinas del éster monoalquílico del ácido malónico III con un contenido en sales metálicas dialquílicas del ácido malónico, como DKM, de <1% en peso y corresponde con ello a los requerimientos para las síntesis farmacéuticas. El procedimiento tiene tiempos de filtración aceptables y requiere un gasto de energía comparativamente pequeño para la recuperación del alcohol y del malonato de dialquilo en exceso. En contraposición con el procedimiento de la mencionada antigua solicitud de patente alemana se fabrican no sólo KEM, sino también según la invención otras sales metálicas alcalinas de éster monoetílico del ácido malónico y también las sales metálicas alcalinas de otros ésteres monoalquílicos del ácido masónico, con pureza elevada y en forma bien filtrable. El procedimiento no requiere la fabricación aparte de disoluciones cáusticas alcalinas alcohólicas a partir de los hidróxidos metálicos alcalinos y el alcohol, sino que usan los alcoholatos metálicos alcalinos disponibles en cantidades técnicas en forma de sus disoluciones alcohólicas y además resistentes al envejecimiento.

Una característica esencial del procedimiento según la invención consiste en que en un primer paso a partir de un éster dialquílico del ácido malónico I y un alcoholato metálico alcalino se fabrica una sal metálica alcalina con CH ácido del éster dialquílico del ácido malónico III. Los ésteres dialquílicos del ácido malónico I preferibles se derivan de alcanoles con 1 a 4 átomos de carbono. Es especialmente preferible el éster dietílico.

Son alcoholatos metálicos alcalinos preferibles los alcoholatos sódicos y especialmente potásicos. Los alcoholatos metálicos alcalinos se emplean preferiblemente en forma de disoluciones alcohólicas del 10 al 30 por ciento en peso, como las que se fabrican mediante la reacción de los amalgamatos metálicos alcalinos disponibles en cantidades técnicas con el alcohol en exceso. En principio también es posible emplear alcoholatos metálicos alcalinos sólidos. Sin embargo, entonces se pierde la ventaja que ofrecen las disoluciones en lo referente a la manipulabilidad y la dosificación.

Los reactivos mencionados pueden emplearse en cantidades equimolares, aunque de forma ventajosa se usa el éster dialquílico del ácido malónico I en un exceso molar de hasta 10 veces. Preferiblemente un exceso molar de 0,5 a 10 veces, especialmente de 2 a 4 veces. El éster dialquílico del ácido malónico en exceso actúa como un disolvente o diluyente inerte. Al éster dialquílico del ácido malónico y/o a la disolución alcohólica de alcoholato metálico alcalino se les puede añadir además otros disolventes o diluyentes inertes. Son apropiados como tales, por ejemplo, hidrocarburos sustituidos aromáticos o no aromáticos, dado el caso inertes, como tolueno, los xiloles isómeros y etilbenceno.

El procedimiento según la invención se puede realizar, por ejemplo, en un reactor de agitación o en un reactor de tubo de corriente. Además, no tiene importancia en que orden se mezclan los reactivos entre sí. Así se puede introducir, por ejemplo, el éster dialquílico del ácido malónico en la disolución alcohólica del alcoholato alcalino, conducir la disolución alcohólica de alcoholato metálico alcalino en el éster dialquílico del ácido malónico disuelto dado el caso en un disolvente o diluyente inerte o introducir ambos reactivos simultáneamente en un reactor de corriente o en un y/o reactor de agitación, en el que se introduce una parte del éster dialquílico del ácido malónico y/o un disolvente o diluyente inerte.

El primer paso del procedimiento según la invención se realiza de forma adecuada bajo presión atmosférica y a una temperatura <80ºC, con preferencia <60ºC y especialmente de 0 a 30ºC, de forma ventajosa mediante eliminación del calor de reacción. La velocidad con la que se forma la sal metálica alcalina con CH ácido II depende, entre otros, de la temperatura de reacción y del componente alcohol en el éster dialquílico del ácido malónico I y en el alcoholato metálico alcalino. En general, la reacción transcurre de forma espontánea. La sal con CH ácido se separa como un sólido incoloro, que por ejemplo se puede separar de la mezcla de reacción mediante filtración y en un disolvente o diluyente inerte se puede hidrolizar en el producto final. Sin embargo, de forma ventajosa se renuncia a una separación y la hidrólisis se realiza inmediatamente en la mezcla de reacción del primer paso, dado el caso -para la mejora del rendimiento espacio-tiempo- tras la eliminación de una parte o todo el éster dialquílico del ácido malónico en exceso y/o el disolvente o diluyente inerte.

Para la fabricación de la sal metálica alcalina del éster monoalquílico del ácido malónico III, en el segundo paso se hidroliza con agua la sal metálica alcalino con CH ácido II, de forma ventajosa con 1 a 5 moles y especialmente con aproximadamente 1 mol de agua por cada mol del alcoholato metálico alcalino empleado. La hidrólisis se realiza de forma adecuada bajo presión atmosférica y a una temperatura <100ºC, con preferencia <60ºC y especialmente de 0 a 40ºC. La hidrólisis se realiza relativamente rápido y en general ha terminado en menos de 5 horas. Son posibles tiempos de hidrólisis más largos pero no se relacionan con una ventaja especial.

El producto final III incoloro precipita en forma sólida y se puede separar de la mezcla de hidrólisis de la forma usual. Se puede filtrar sin problemas y mediante lavado se puede purificar más, por ejemplo, con el alcohol del éster correspondiente. El fluido de lavado, la disolución cáustica madre, así como las proporciones de la mezcla de reacción separadas mediante destilación tras el primer paso se pueden usar como reactivo y medio de reacción para una nueva preparación, tras completar el éster dialquílico del ácido malónico I utilizado. Sin embargo, de forma adecuada se separa al menos una parte del alcohol para compensar una dilución indeseada del medio de reacción. Esto sucede de forma ventajosa bajo presión reducida y/o mediante la co-utilización de un agente de arrastre, que forma un azeótropo con el alcohol respectivo. Son agentes de arrastre apropiados, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos y/o aromáticos como ciclohexano.

Los siguientes ejemplos explican más detalladamente la invención pero no limitan su ámbito de aplicación.

Ejemplo 1

A 358,4 g (1 mol) de una disolución al 23,5% en peso de etilato potásico en etanol se añaden durante 1 h a 25ºC bajo agitación 480,5 g (3 moles) de malonato de dietilo (DEM). Después se dosifica además durante 1 h 18,0 g (1 mol) de agua. El sólido precipitado se filtra y se lava dos veces respectivamente con 100 ml de etanol y se seca en bomba de vacío de chorro de agua. El rendimiento en KEM asciende a 142,5 g (83,7%), cuya pureza >99% se determina por cromatografía iónica.

Ejemplo 2

Se procede como en el ejemplo 1, aunque el malonato de dietilo se introduce primero y se dosifica la disolución de etilato potásico. El rendimiento en KEM asciende al 85% del teórico, la pureza aproximadamente >99%.

Ejemplo 3

Se procede como en el ejemplo 1, aunque el filtrado se concentra por evaporación mediante destilación de los volátiles con vacío débil y por otra parte se introduce en el siguiente proceso igual. El rendimiento en el siguiente proceso asciende entonces a >90% del teórico, la pureza aproximadamente >90%. Este resultado se obtiene además, si el filtrado concentrado por evaporación de un proceso se introduce en el siguiente proceso respectivo.

Claims (11)

1. Procedimiento para la fabricación de sales metálicas alcalinas del éster monoalquílico del ácido malónico mediante saponificación selectiva de ésteres dialquílicos del ácido malónico con un compuesto metálico alcalino básico, caracterizado porque en un primer paso a partir del éster dialquílico del ácido malónico y un alcoholato metálico alcalino, que se usan en una relación molar de 1:1 a 10:1, se fabrica una sal metálica alcalina con CH ácido del éster dialquílico del ácido malónico y este se hidroliza en un segundo paso mediante la acción del agua.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el primer paso se realiza a una temperatura <80ºC.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el primer paso se realiza a una temperatura <60ºC.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el primer paso se realiza a una temperatura de 0 a 30ºC.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la hidrólisis en el segundo paso se realiza a una temperatura <100ºC.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la hidrólisis en el segundo paso se realiza a una temperatura <60ºC.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la hidrólisis en el segundo paso se realiza a una temperatura de 0 a 40ºC.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la hidrólisis en el segundo paso se realiza con 1 a 5 moles de agua por cada mol del alcoholato metálico alcalino empleado.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el éster dialquílico del ácido malónico y el alcoholato metálico alcalino se usan en una relación molar de 1,5:1 a 10:1.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el éster dialquílico del ácido malónico y el alcoholato metálico alcalino se usan en una relación molar de 2:1 a 4:1.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque tras completar el éster dialquílico del ácido malónico utilizado, se reintroducen como reactivo y medio de reacción en el procedimiento la disolución cáustica madre obtenida en el segundo paso tras la separación de la sal metálica alcalina sólida del éster monoalquílico del ácido malónico, así como el eventual fluido de lavado, dado el caso el disolvente inerte de bajo punto de ebullición introducido adicionalmente en la reacción tras la separación del alcohol y dado el caso junto con componentes volátiles de la mezcla de reacción separados tras el primer paso.