ES2222740T3 - Polimeros mucoadhesivos, uso y procedimiento de preparacion de los mismos. - Google Patents
Polimeros mucoadhesivos, uso y procedimiento de preparacion de los mismos.Info
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Abstract
Polímero mucoadhesivo, caracterizado porque - está compuesto por no más de 10 monómeros diferentes y - presenta al menos un grupo tiol no terminal.
Description
Polímeros mucoadhesivos, uso y procedimiento de
preparación de los mismos.
La invención se refiere a polímeros
mucoadhesivos, a medicamentos que comprenden tales polímeros, así
como a usos de polímeros mucoadhesivos.
Desde la introducción del concepto de bioadhesión
en la bibliografía farmacéutica, se han realizado muchos intentos
tanto en el ámbito universitario como en el industrial, para mejorar
las propiedades bioadhesivas de diversos polímeros. Estos ensayos
comprendían la neutralización de los polímeros ionogénicos (Tobyn y
col., Eur. J. Pharm. Biopharm. 42 (1996) 56-61), la
precipitación de polímeros en disolventes orgánicos y su secado al
aire, en lugar de la liofilización
(Bernkop-Schnürch y col., Int. J. Pharm. 165 (1998)
217-225), el desarrollo de conjugados de
polímero-lectina (Naisbett y col., Int. J. Pharm.
107 (1994) 223-230), así como de conjugados de
polímeros y adhesina bacteriana (Bernkop-Schnürch y
col., J. Pharm. Sci. 3 (1995) 293-299).
Estos sistemas descritos se basan todos en la
formación de enlaces no covalentes como, por ejemplo, puentes de
hidrógeno o interacciones iónicas, con los que sólo se posibilita un
enlace débil que en muchos casos no es suficiente para una ubicación
satisfactoria del sistema de suministro de un principio activo en un
lugar meta determinado.
Aquella capa de mucus que recubre los
epitelios gastrointestinales, principalmente está compuesta por
glucoproteínas de mucus que presentan un ámbito central con
muchas cadenas de oligosacáridos O enlazadas y dos subdominios ricos
en cisteína que lo flanquean por ambos lados. Estos subdominios
ricos en cisteína contienen más de 10% de Cys en su estructura
primaria, que en el enlace con monómeros de mucina están enlazados
formando oligómeros mediante puentes de disulfuro. De esta manera,
se construye una estructura tridimensional de la capa de gel de
mucus.
En el documento EP 0556110 A se describen
sistemas rígidos de vectores de partículas porosas poliméricas para
principios activos terapéuticos y cosméticos, que están sintetizados
sobre la base de trimetoxisilanos y contienen enlaces
S-S. En el documento EP 0635276 se describen
sistemas adhesivos biológicos. Por cierto, ninguno de estos
documentos se refiere a sustancias con propiedades
mucoadhesivas.
El objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar polímeros muco-adhesivos mejorados, con
los que se posibilite una introducción selectiva de principio activo
en capas de mucus, con lo que se posibilite una presencia
estable en el lugar meta. Con la invención se debe posibilitar un
sistema eficiente de suministro de principio activo con el que pueda
lograrse una adhesión mejorada, y con ello también prolongada, de
medicamento en mucosas.
Este objetivo se alcanza conforme a la invención
mediante un polímero mucoadhesivo que está caracterizado porque está
sintetizado a partir de no más de 10 monómeros diferentes y presenta
al menos un grupo tiol no terminal. Con la introducción selectiva de
grupos tiol en polímeros con propiedad mucoadhesiva conocida o con
la creación de polímeros que contienen grupos tiol, completamente
nuevos, se aprovecha la estructura específica de capas de
mucus de forma específica: era conocido que la actividad
mucolítica de tioles como, por ejemplo,
N-acetilcisteína se basa en reacciones de
intercambio de disulfuros entre glucoproteínas en el mucus y
el principio activo mucolítico. Debido a tales reacciones de
intercambio se escinden tanto puentes de disulfuro intramoleculares
como intermoleculares de la estructura glucoproteica del
mucus, por lo que se disuelve la capa de mucus. Sobre
la base de esta observación, según la cual se enlaza un agente
mucolítico de forma covalente a glucoproteínas en el mucus,
conforme a la invención se planteó la hipótesis de que otros
compuestos que contienen el grupo tiol, en particular, polímeros con
grupos tiol, también podrán enlazarse de forma covalente a una capa
de mucus. Sorprendentemente, se demostró que esta hipótesis
no sólo se cumple totalmente, sino que también actúa tan
específicamente que puede proporcionarse un sistema eficiente de
suministro de principio activo. En particular, se demuestra que los
polímeros conforme a la invención, en contraste con los tioles
mucolíticos, no presentan una actividad mucolítica decisiva.
Se demostró que los polímeros conforme a la
invención son capaces de enlazarse reversiblemente de forma
covalente con los subdominios ricos en cisteína de las
glucoproteínas del mucus (véase la figura 1), con lo que se
posibilita una ubicación estable de los polímeros en el mucus
de determinadas mucosas.
Preferentemente, los polímeros conforme a la
invención contienen al menos 0,05 \mumol, en particular, al menos
0,1 \mumol de grupos tiol, enlazados de forma covalente, por g de
polímero. Usualmente, los polímeros conforme a la invención
contienen 1-500 \mumoles de grupos tiol por g de
polímero, en particular, 10-100 \mumoles. De esta
manera, no sólo se posibilita un enlace eficiente a las
glucoproteínas del mucus, sino las propiedades mucoadhesivas
también son aún mejoradas mediante efectos ventajosos de
hidrogenación y por cohesión interna.
Preferentemente, los polímeros conforme a la
invención se preparan mediante la tiolación de polímeros de los que
ya se conoce una propiedad mucoadhesiva. De esta manera, se refuerza
y se mejora decisivamente esta propiedad mucoadhesiva.
Preferentemente, por ello se selecciona el polímero conforme a la
invención entre Policarbophil (un copolímero de ácido acrílico y
divinilglicol) tiolado, quitosana tiolada, carboximetilcelulosa
sódica tiolada, alginato de sodio tiolado, hidroxipropilcelulosa
sódica tiolada, ácido hialurónico tiolado y pectina tiolada. La
propiedad mucoadhesiva de los polímeros básicos no tiolados está
descrita, por ejemplo, en Smart y col. (J. Pharm. Pharmacol. 36
(1984) 295-299).
Desde luego, también se prefieren los derivados
tiolados de los polímeros antes citados. Los ejemplos de tales
derivados comprenden derivados que se obtienen mediante
auto-reticulación, introducción de grupos
funcionales, enlace con complejantes (como, por ejemplo, EDTA),
acoplamiento de inhibidores de enzimas, etc., en particular, en
polímeros con grupos de carga negativa, por ejemplo, grupos
COO^{-}.
Conforme a la invención, puede efectuarse la
tiolación mediante todas las reacciones químicas posibles por las
que se enlazan grupos tiol a polímeros, en particular, a polímeros
hidrosolubles. Por razones económicas, para la tiolación se ofrece
el uso de grupos de cisteína, porque éstos pueden obtenerse
fácilmente y de forma económica. Los grupos cisteína preferentemente
pueden unirse al polímero mediante un enlace amídico.
Por otro lado, también puede prepararse el
polímero conforme a la invención (co)polimerizando en el
transcurso de la preparación al menos un monómero con grupos tiol
que en el polímero presenta grupos tiol libres, es decir, que los
grupos tiol no reaccionen directamente en la reacción de
polimerización. Tal polímero, que al menos contiene un monómero que
en el polímero presenta grupos tiol libres, es preferido conforme a
la invención.
Polímeros conforme a la invención preferidos
también se destacan por una capacidad de enlace a la mucosa
intestinal, que medida como trabajo total de adhesión (total work of
adhesión; TWA) es mayor de 120 \muJ, en particular, mayor de 150
\muJ (a un valor de pH 7).
En los ejemplos se describe un sistema apropiado
para la medición de este TWA.
Preferentemente, conforme a la invención se usan
polímeros que presentan un TWA aumentado, en comparación con el TWA
del polímero no tiolado. Preferentemente, el aumento del TWA
asciende al 50% o más, en particular, al 100% o más, medido al pH
óptimo para el TWA del polímero tiolado.
Conforme a otro aspecto, la presente invención se
refiere a un medicamento que comprende un polímero conforme a la
invención y al menos un principio activo que es absorbido a través
de mucosas. Como con los polímeros conforme a la invención pueden
aplicarse de forma selectiva principios activos en capas de
mucus, el medicamento conforme a la invención es superior a
todos los sistemas conocidos de suministro de principio activo a
capas de mucus, tanto en cuanto a su especificidad, como en
cuanto a su aplicabilidad general.
Preferentemente, se enlaza el principio activo al
polímero de forma no covalente, por lo que se posibilita la
administración del principio activo en el lugar meta mediante
difusión. La forma en que se mezclan o enlazan uno con otro el
principio activo y el polímero, no es crítica. Entre otras cosas, la
co-liofilización es igualmente aplicable que el
secado al aire, la gelificación, etc. Tampoco es crítica la forma
terminada del medicamento, pero preferentemente, se proporciona en
forma de comprimidos, supositorios, gránulos, gotas o geles
oftálmicos, nasales, óticos, como forma farmacéutica para inhalar o
en forma de micro- o nano-partículas.
Como principios activos, preferentemente, entran
en consideración principios activos de los que se sabe que
presentan un efecto en la capa de mucus, en particular, tales
principios activos que en comparación muestran un tiempo de
eliminación media corto, por ejemplo, menor de 3 horas, en la
sangre. Mediante una adhesión mejorada o prolongada de sistemas de
suministro de principio activo, basados en polímeros tiolados
conforme a la invención, que además posibilitan una liberación
controlada de principio activo a lo largo de varias horas, puede
reducirse drásticamente la frecuencia de administración de tales
principios activos.
Conforme a una realización preferida, el
medicamento conforme a la invención contiene principios activos que
son potenciados por grupos tiol, preferentemente, enzimas
dependientes de tioles, en particular, papaína y subtilisina.
Conforme a otro aspecto, la presente invención se
refiere al polímero conforme a la invención como medicamento o el
uso de un polímero conforme a la invención para la preparación de un
medicamento, en particular, un medicamento mucoadhesivo.
Preferentemente, este medicamento puede administrarse de forma
oral.
La forma farmacéutica conforme a la invención
también posibilita un suministro retardado del principio activo, por
ejemplo, proporcionando el principio activo dentro de un comprimido
de polímero y se produce el retardo por la necesidad del principio
activo de atravesar la capa de envoltura polimérica. Aquí
especialmente desempeña un papel importante el comportamiento de
dilatación mejorado de los polímeros conforme a la invención, debido
a los grupos tiol.
Conforme a la invención, la administración del
medicamento se efectúa en una dosis eficaz a pacientes, pudiendo
regirse la dosis por la dosificación descrita en el estado de la
técnica para el respectivo principio activo. Pero deben tomarse en
cuenta dos aspectos: por un lado, la administración conforme a la
invención es algo más selectiva y eficiente que la administración
conocida (por la misma vía de administración), por el otro lado,
mediante los polímeros conforme a la invención puede aumentarse la
permeación de principios activos a través de la mucosa.
Por tanto, una realización preferida de la
presente invención se refiere al uso del polímero conforme a la
invención para preparar un agente para reforzar la permeación de
principios activos, en particular, de principios activos de alto
peso molecular, hidrófilos, por ejemplo, principios activos
(poli)peptídicos, a través de mucosas, preferentemente, a
través de la mucosa intestinal.
Se demostró que los polímeros conforme a la
invención también son capaces de enlazar determinados iones, en
particular, iones de cinc. Mediante la administración del polímero
conforme a la invención, en el sitio de la adhesión el polímero
enlaza iones de cinc, por lo que se inhiben enzimas, en particular,
enzimas dependientes de iones de cinc. Una inhibición de enzimas
también puede ocurrir mediante un enlace directo de la enzima al
polímero conforme a la invención. Por ello, la presente invención
también se refiere al uso del polímero conforme a la invención para
preparar un agente para inhibir enzimas, en particular, de enzimas
que son dependientes de iones de cinc. Ejemplos de éstas, ante todo
son las enzimas dependientes de cinc en el tracto digestivo, como
las carboxipeptidasas A y B.
Conforme a otro aspecto, la presente invención
también se refiere al uso de los polímeros conforme a la invención
en capas de contacto no mucosas, aprovechándose también las
propiedades adhesivas mejoradas en material biológico (que contiene
proteínas). Aquí especialmente entran en consideración usos en la
viscocirugía (intervenciones quirúrgicas intraoculares, tratamiento
de cataratas), aplicaciones intradérmicas (cosméticas pero también
terapéuticas; por ejemplo, alisado de arrugas o aumento del volumen
de los tejidos), pero también intraarticulares, especialmente,
aplicaciones sinariales.
Como se mencionó anteriormente, la preparación de
los polímeros conforme a la invención no es crítica, un
procedimiento preferido para preparar los polímeros conforme a la
invención está caracterizado porque se hacen reaccionar polímeros
básicos que están sintetizados a partir de no más de 10 monómeros
diferentes, de los que al menos uno de los monómeros no terminales
presenta un grupo funcional terminal I, libre en el polímero, con
compuestos que contienen grupos tiol que presentan al menos otro
grupo funcional II, enlazándose los grupos funcionales I y II, dado
el caso, mediante el uso de reactivos acopladores, formando un
enlace covalente entre ellos.
Preferentemente, en este procedimiento el grupo
funcional I es un grupo carboxilo y el grupo funcional II es un
grupo amino, preferentemente, un grupo amino primario, formándose un
enlace amídico. En la reacción, preferentemente, pueden usarse
reactivos de acoplamiento, en particular, carbodiimidas.
Conforme a una realización preferida, como
compuesto que contiene grupos tiol se usa un compuesto con grupo
mercapto, con un grupo amino primario, preferentemente, cisteína o
un derivado de cisteína.
La reacción preferentemente se efectúa a un valor
de pH de entre 4 y 8, en particular, de entre 5,5 y 6,5.
El polímero preparado conforme a la invención
puede ajustarse a un determinado valor de pH, preferentemente, a un
valor de pH de entre 5 y 9, en particular, de entre 6,5 y 8,5.
Conforme a otro aspecto, la presente invención
también se refiere a un procedimiento para la mejora de la
mucoadhesión de polímeros, que se destaca porque se introducen
estructuras de tiol en posición lateral en estos polímeros, por lo
que se produce la formación de puentes de disulfuro entre el
polímero y la capa de mucus.
La invención será explicada en más detalle con la
ayuda de los siguientes ejemplos y figuras:
Las figuras muestran:
Figura 1: el principio del enlace covalente de
los polímeros conforme a la invención a la capa de mucus;
Figura 2: la desintegración de polímeros
tiolados, en comparación con los polímeros no modificados;
Figura 3: los perfiles de liberación de
rifampicina a partir de CMC tiolada y no tiolada (figura 3A) y PCP
tiolado y no tiolado (figura 3B);
Figura 4: el efecto de permeación a través de la
mucosa intestinal;
Figura 5: el dispositivo para medir las
propiedades mucoadhesivas;
Figura 6: el enlace de L-cisteína
a PCP tiolado.
Agitando constantemente, se suspenden 10 g de
Policarbophil (Noveon AA1; empresa B F Goodrich), en porciones, en
100 ml de una solución metanólica de NaOH al 4% (m/m). Se separa por
filtración la sal sódica que se forma de esta manera y se lava con
metanol durante tanto tiempo hasta que el filtrado presente un valor
de pH neutro. A continuación, se seca el polímero a temperatura
ambiente en el desecador. Se hidrata un gramo de Policarbophil
neutralizado en 250 ml de agua desmineralizada y durante 45 minutos,
a temperatura ambiente, con agitación, se activan previamente los
grupos de ácido carboxílico del polímero mediante clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida,
que se adiciona en una concentración final 50 mM. Para impedir una
oxidación de la L-cisteína, adicionada a
continuación, se ajusta el valor de pH de la solución a un valor de
pH 4 mediante HCl 5 N y se gasifica durante 15 minutos con N_{2}.
Después de la adición de 0,5 g de L-cisteína, dado
el caso, se vuelve a ajustar el valor de pH de la solución a un
valor de pH 4-5 con HCl o NaOH y se agita la
preparación de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente,
gasificando con N_{2}. Se dializa el conjugado
Policarbophil-cisteína que se formó, contra una
solución acuosa de HCl 1 mM y una solución de EDTA 2 \muM, dos
veces contra el mismo medio de diálisis, pero que adicionalmente
contiene NaCl al 1% y finalmente, se dializa hasta agotar, contra
HCl 0,5 mM, a 10ºC, con exclusión de luz. A continuación, se ajusta
el valor de pH del conjugado con NaOH 1 N, al valor de pH 5. El
conjugado aislado es secado por congelación a -30ºC. El
almacenamiento se efectúa a 4ºC.
Se prepararon diferentes conjugados de
Policarbophil (PCP)-cisteína, que presentaban las
siguientes concentraciones de grupos tiol (en \mumoles/ g de
polímero): PCP-cisteína 1:4:142,2 \pm 38,0
\mumoles/ g de polímero; PCP-cisteína 1:2:12,4
\pm 2,3; PCP-cisteína 2:1:5,3 \pm 2,4;
PCP-cisteína 4:1:3,2 \pm 2,0;
PCP-cisteína 8:1:2,9 \pm 1,4;
PCP-cisteína 16:1:0,6 \pm 0,7;
PCP-cisteína 32:1:0,3 \pm 0,5; control: (PCP +
cisteína sin reacción): 0,00 \pm 0,00 (de esta manera se demostró
la eficacia de la purificación).
Especialmente, los conjugados de
PCP-cisteína 1:2 y 1:4 mostraron una capacidad de
absorción de agua significativamente más alta (>100%), en
comparación con el polímero no modificado.
En estudios de enlace de mucina (enlace de mucina
porcina a los polímeros) se pudo mostrar que las mucinas fueron
enlazadas efectivamente a los conjugados de
polímero-cisteína ensayados (en contraste con los
polímeros no modificados).
Las fuerzas de enlace (TWA) de los polímeros
conforme a la invención a mucinas de la mucosa intestinal fueron
medidas esencialmente conforme a Ch'ng y col. (J. Pharm. Sci. 74
(1985) 399-405), como está descrito en
Bernkop-Schnürch y col. (Pharm. Res. 16 (6) (1999)
876-881).
El polímero aquí descrito [conjugado de
(Policarbophil)-cisteína], tanto en los ensayos de
adhesión, como en estudios ex-vivo, en mucosa
extirpada de intestino delgado de cerdos, en jugo intestinal
artificial, compuesto por tampón tris-HCl 50 mM, pH
6,8, que contiene NaCl al 0,9%, muestra una adherencia notablemente
mayor que el Policarbophil previamente tratado de igual manera, pero
al que no fue enlazado covalentemente cisteína.
Se pudo demostrar que con los polímeros conforme
a la invención pudo aumentarse el efecto de adhesión al menos en el
100%, en comparación con un polímero (PCP) no modificado. Así, por
ejemplo, con el conjugado polímero-cisteína 16:1
pudo lograrse un TWA de 191 \pm 47 \muJ y con el conjugado 2:1
un TWA de 280 \pm 67 \muJ, en cambio, el polímero no modificado
presentaba un TWA de 104 \pm 21 \muJ. Se demostró que el aumento
del TWA era óptimo a un valor de pH de 6,8, pero que incluso a un
valor de pH 3 se presentan efectos positivos del compuesto tiolado,
en comparación con el polímero de partida.
Se liofilizaron un conjugado de
carboximetilcelulosa-cisteína (conjugado
CMC-cisteína) y un conjugado
PCP-cisteína, preparados conforme a la invención, y
se transfirieron a una forma de comprimido de matriz. También se
prepararon comprimidos con los correspondientes polímeros no
modificados. Se analizó la estabilidad de los comprimidos de
polímero (30 mg) en 5 ml de solución fisiológica de cloruro de
sodio tamponada con Tris-HCl 50 mM (TBS), valor de
pH 6,8, a 37ºC, en un aparato para ensayo de desintegración
conforme a la Farmacopea Europea, con una frecuencia de oscilación
de 0,5 por s.
Se demostró que los comprimidos de polímeros
tiolados presentaban una estabilidad considerablemente mayor que los
polímeros no modificados. Los comprimidos de matriz que contenían
conjugados de PCP-cisteína, incluso se mantuvieron
estables durante varios días en el ensayo. Los resultados están
representados en la figura 2, en la que el tiempo de desintegración
está indicado en horas en el eje y.
Esta alta estabilidad de los comprimidos de los
polímeros conforme a la invención puede explicarse por la formación
de puentes de disulfuro en los polímeros, con lo que indirectamente
también se posibilita una mejor adherencia del sistema de matriz,
porque el desprendimiento de la forma farmacéutica de la mucosa por
una escisión del enlace dentro de la forma farmacéutica puede
reducirse fuertemente. Esta estabilidad mejorada también tiene una
importancia práctica esencial y brinda diversas ventajas, en
comparación con sistemas conocidos de portadores poliméricos, ante
todo, en cuanto a la reducción de metabolismos
pre-sistémicos en principios activos polipeptídicos
en el intestino.
Se hidrataron conjugados preparados conforme a la
invención (conjugado CMC-cisteína y conjugado
PCP-cisteína) en agua desmineralizada y se colocaron
en acetona o en NaOH 1 N, por lo que aumentó fuertemente la
viscosidad. Después de lavar con acetona o metanol, se secó al aire
y se pulverizó.
Se prepararon comprimidos que estaban compuestos
por 1 mg de rifampicina como principio activo modelo y 29 mg del
conjugado CMC-cisteína o del conjugado
PCP-cisteína, así como por los polímeros
correspondientes no modificados. A continuación, se analizó la tasa
de liberación in vitro de este sistema de suministro de
principio activo, colocando los comprimidos en un recipiente de 25
ml que contenía 10 ml de medio de liberación (TBS 50 mM, pH 6,8). Se
cerraron los recipientes y se incubaron en un baño de agua oscilante
a 37 \pm 0,5ºC. Se retiraron alícuotas de 600 \mul a intervalos
de una hora, reemplazándolas por volúmenes iguales de medio de
liberación. La rifampicina liberada se cuantificó fotométricamente
a 470 nm, mediante una recta de calibración.
Los resultados están reproducidos en la figura 3a
(para CMC) y en la figura 3B (para PCP), colocando en el eje x el
tiempo en horas y en el eje y los porcentajes de rifampicina
liberada.
Se demostró, que con los sistemas conforme a la
invención se produce una liberación considerablemente más eficiente
que, ante todo, en vista de los resultados de desintegración,
demuestran el gran potencial de los polímeros conforme a la
invención. De manera eficiente, se logra una liberación controlada
de principio activo durante un tiempo prolongado.
Se disolvieron 2 mg de fluoresceínaisotiocianato
(FITC) en 1 ml de DMSO y se adicionaron 40 mg de bacitracina
(disuelta en 20 ml de Na_{2}CO_{3} 0,1 M) en alícuotas de un
volumen de 25 \mul. Para detener la reacción de acoplamiento,
después de 8 horas a 4ºC, se adicionó cloruro de amonio en una
concentración final 50 mM. De aisló el conjugado de FITC formado,
mediante filtración a través de gel por Sephadex G15 y se
liofilizó.
Se realizaron exámenes de permeación a 37ºC con
este péptido modificado, usando cámaras de Ussing, con trozos de
intestino delgado de conejillos de India. La cámara donadora y la
cámara aceptora respectivamente fueron llenadas con 1 ml de una
solución que contenía cloruro de sodio 250 mM, sulfato de magnesio
2,6 mM, cloruro de calcio 10,0 mM, glucosa 40,0 mM y bicarbonato de
sodio 50 mM (valor de pH 7,2). Se adicionó el conjugado
bacitracina-FITC a la cámara donadora en una
concentración final de 0,1% (m/v). Se extrajeron alícuotas de un
volumen de 200 \mul de la cámara aceptora en determinados momentos
y se reemplazaron por el mismo medio. Se analizó la influencia de
PCP y PCP tiolado (PCP-cisteína), que fue preparado
conforme a la invención, sobre el comportamiento de permeación del
péptido modificado, por adición de 0,5% (m/v) de PCP y 0,5% (mv) de
PCP-cisteína. Se determinó la cantidad permeada de
conjugado de bacitracina-FITC mediante un
fluorímetro. También se controlaron las modificaciones en la
resistencia eléctrica trans-epitelial.
Se pudo demostrar que la bacitracina, con un peso
molecular de 1422 Da, puede permear a través de la mucosa intestinal
en un determinado grado. Por su acción inhibidora de enzimas, podía
excluirse una degradación por enzimas digestivas. La adición de PCP
al 0,5% condujo al aumento de 1,2 veces del transporte del péptido
modelo a través de la membrana, mientras que el uso del polímero
preparado conforme a la invención posibilitaba un aumento
incrementado de forma significativa (1,5 veces) en la permeación.
Como ensayo de contraste, pudo mostrarse que la cisteína por sí
misma no ejercía influencia sobre la permeación, por lo que se
demuestra el efecto significativo de los polímeros conforme a la
invención.
Los resultados de este experimento están
representados en la figura 4, en la que en el eje x se indica el
tiempo en minutos y en el eje y la permeación en por ciento de la
dosis total (\medcirc: PCP; \blacksquare:
PCP-cisteína; \blacklozenge: control).
Se neutralizó PCP (peso molecular mayor de 700
kDa) con NaOH. Se activaron los grupos de ácido carboxílico de PCP
hidrogenado neutralizado y de CMC hidrogenada (peso molecular de
aproximadamente 1000 kDa) durante 45 minutos por la adición de
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(EDAC; Sigma) en una concentración final 50 mM. Se adicionó
clorhidrato de L-cisteína y se ajustó el valor de
pH de la mezcla de reacción a 4-5. La relación molar
de EDAC respecto a L-cisteína era de 50:3,2 y 50:1
para las reacciones de acoplamiento con PCP o CMC. Se mantuvo
constante el valor de pH de la reacción de acoplamiento con CMC,
mediante la adición de HCl 1 N. Se incubaron las mezclas de reacción
durante 3 horas a temperatura ambiente. Los conjugados
polímero-cisteína obtenidos fueron aislados mediante
diálisis a 10ºC en la oscuridad contra HCl 1 mN. A continuación, se
ajustó el valor de pH de estos polímeros con NaOH 1 N a pH 3, pH 5 o
pH 7 y se liofilizó. Los polímeros tiolados obtenidos presentaban
12,3 \mumoles (conjugado de PCP) y 22,3 \mumoles (conjugado de
CMC) de grupos tiol/ g de
polímero.
polímero.
Los exámenes de mucoadhesión fueron efectuados
con un aparato conforme a la farmacopea de los Estados Unidos (véase
la figura 5): para ello se estiró una mucosa intestinal de cerdo
recién extirpada sobre un cilindro de acero (diámetro: 4,5 cm,
altura: 5,1 cm, aparato de cilindro 4, USP XXII). Se introdujo este
cilindro en el aparato de disolución, que contenía TBS 100 mM,
valor de pH 6,8, a 37ºC, y se movió a 250 rpm. Se comprimieron los
polímeros para formar comprimidos de 30 mg de 5,0 mm de diámetro, se
colocaron sobre la mucosa y se observaron durante un periodo de
tiempo de 10 horas. Los resultados están representados en la
siguiente tabla:
Se demostró que los polímeros conforme a la
invención presentaban propiedades notablemente mejoradas, en
comparación con los polímeros no tiolados de partida. Se demostró
que en el sistema conforme a la invención la acción conjunta de las
propiedades: adherencia a la mucosa, mecanismo de enlace de los
polímeros conforme a la invención a la mucosa, cohesividad aumentada
y comportamiento de dilatación, conducen a un proceso óptimo de
adhesión, por lo que se posibilita un suministro superior de
medicamentos por la adhesión optimizada a las capas de
mucus.
Se ensayó el efecto inhibidor de conjugados de
PCP-cisteína y de PCP neutralizado no modificado
frente a carboxipeptidasa A y carboxipeptidasa B. Aquí se examinó
en ensayos descritos para estas enzimas:
Se incubaron 0,5 mg de los polímeros o de
L-cisteína y 0,5 unidad de carboxipeptidasa A de
páncreas bovino en 400 \mul de Tris-HCl de pH 6,8
25 mM que contenía 2,9% de NaCl, durante 30 minutos, a temperatura
ambiente. Después de centrifugar, se introdujeron 300 \mul de
sobrenadante en 300 \mul de
hipuril-L-fenilalanina 2 mM,
midiéndose el aumento de absorción a 254 nm a intervalos de 1
minuto.
Los polímeros (1 mg) y la carboxipeptidasa B
(0,62 unidad) de páncreas bovino fueron incubados en un volumen
total de 600 \mul durante 30 minutos a 37ºC. Después de
centrifugar, se introdujeron 400 \mul de sobrenadante en 400
\mul de hipuril-L-arginina 2 mM,
midiéndose el aumento de absorción a 258 nm a intervalos de 1
minuto.
Se demostró que pudo aumentarse
significativamente el efecto inhibidor del PCP ya presente frente a
las carboxipeptidasas A y B, mediante la inmovilización de cisteína
en el polímero. Como la afinidad de enlace del PCP frente al cinc
pudo aumentarse 1,13 veces por la inmovilización de cisteína en el
polímero (al PCP se enlazan 68,7 \pm 1,9% de cinc, mientras que
al PCP-cisteína se enlazan 97,8 \pm 0,5) y estas
exopeptidasas no se enlazan a los polímeros, está claro que debe
atribuirse la potenciación del efecto inhibidor a la afinidad mayor
hacia el cinc de los polímeros conforme a la invención.
En estudios de enlace de cisteína se incubaron
0,5% (m/v) del conjugado PCP-cisteína preparado y
0,1% (m/v) de L-cisteína a diferentes valores de pH,
a 37ºC. Los resultados están representados en la figura 6: en el eje
x está indicado el tiempo en horas y en el eje y la cisteína
enlazada en % del máximo teórico que puede enlazarse al
polímero.
De estos estudios de enlace se desprende
claramente que los polímeros conforme a la invención pueden
adherirse de forma covalente a estructuras parciales de cisteína en
sistemas biológicos y de esta manera también son apropiados para
aplicaciones en las que es apropiada una adhesión mejorada a
superficies de contacto no mucosas como, por ejemplo, en
aplicaciones intradérmicas, intraarticulares e intraoculares.
Claims (27)
1. Polímero mucoadhesivo, caracterizado
porque
- -
- está compuesto por no más de 10 monómeros diferentes y
- -
- presenta al menos un grupo tiol no terminal.
2. Polímero según la reivindicación 1,
caracterizado porque contiene al menos 0,05 \mumol, en
particular, al menos 0,1 \mumol de grupos tiol, enlazados de forma
covalente, por g de polímero.
3. Polímero según las reivindicaciones 1 ó 2,
caracterizado porque el polímero está seleccionado entre un
copolímero tiolado de ácido acrílico y divinilglicol, quitosana
tiolada, carboximetilcelulosa sódica tiolada, alginato de sodio
tiolado, hidroxipropilcelulosa sódica tiolada, ácido hialurónico
tiolado, pectina tiolada o derivados de estos polímeros
tiolados.
4. Polímero según una de las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado porque los grupos tiol son grupos cisteína
que preferentemente están unidos al polímero mediante un enlace
amídico.
5. Polímero según una de las reivindicaciones 1
a 4, caracterizado porque al menos contiene un monómero que
en el polímero presenta grupos tiol libres.
6. Polímero según una de las reivindicaciones 1 a
5, caracterizado porque presenta un trabajo total de adhesión
(TWA) de más de 120 \muJ, en particular, de más de 150 \muJ, en
la mucosa intestinal, a un valor de pH 7.
7. Polímero según una de las reivindicaciones 1 a
6, caracterizado porque, en comparación con el polímero no
tiolado, presenta un TWA aumentado al menos en 30%, medido al pH
óptimo para el TWA del polímero tiolado, preferentemente, un TWA que
está aumentado en un 50% o más, en particular, en un 100% o más.
8. Medicamento que comprende un polímero según
una de las reivindicaciones 1 a 7 y al menos un principio activo que
es absorbido a través de mucosas.
9. Medicamento según la reivindicación 8,
caracterizado porque el principio activo está enlazado al
polímero de forma no covalente.
10. Medicamento según las reivindicaciones 8 ó 9,
caracterizado porque se encuentra en forma de comprimido,
supositorio, gránulo, gotas o geles oftálmicos, nasales, óticos,
como forma farmacéutica para inhalar o en forma de micro- o
nano-partículas.
11. Medicamento según una de las reivindicaciones
8 a 10, caracterizado porque comprende principios activos que
son potenciados mediante grupos tiol, preferentemente, enzimas
dependientes de tioles, en particular, papaína y subtilisina.
12. Uso de un polímero según una de las
reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento.
13. Uso de un polímero según una de las
reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento
mucoadhesivo.
14. Uso de un polímero según una de las
reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento de
administración oral.
15. Uso según una de las reivindicaciones 12 a
14, caracterizado porque se prepara un medicamento cuyo
principio activo se suministra de forma retardada.
16. Uso de un polímero según una de las
reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un agente para
potenciar la permeación de principios activos, en particular, de
principios activos (poli)peptídicos, a través de mucosas, en
particular, a través de la mucosa intestinal.
17. Uso de un polímero según una de las
reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un agente para el uso
intradérmico, intraocular o intraarticular.
18. Uso de un polímero según una de las
reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un agente para
inhibir enzimas, en particular, enzimas que dependen de iones de
cinc.
19. Procedimiento para la preparación de un
polímero según una de las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizado porque se hacen reaccionar polímeros básicos
que están sintetizados a partir de no más de 10 monómeros
diferentes, de los que al menos uno de los monómeros no terminales
presenta un grupo funcional terminal I, libre en el polímero, con
compuestos que contienen grupos tiol, que presentan al menos otro
grupo funcional II, en el que los grupos funcionales I y II en esta
reacción se enlazan de forma covalente, dado el caso, mediante el
uso de reactivos de acoplamiento.
20. Procedimiento según la reivindicación 19,
caracterizado porque el grupo funcional I es un grupo
carboxilo y el grupo funcional II es un grupo amino,
preferentemente, un grupo amino primario y en la reacción se usan
reactivos de acoplamiento, en particular, carbodiimidas,
produciéndose un enlace amídico.
21. Procedimiento según las reivindicaciones 19 ó
20, caracterizado porque como compuesto que contiene grupos
tiol se usa un compuesto con grupo mercapto, con un grupo amino
primario, preferentemente, cisteína o un derivado de cisteína.
22. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 19 a 21, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo a un valor de pH de entre 4 y 8, en particular, a 5,5
hasta 6,5.
23. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 19 a 22, caracterizado porque se ajusta el
polímero preparado a un valor de pH de entre 5 y 9, en particular,
de 6,5 a 8,5.
24. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según una de las reivindicaciones 8 a 11,
caracterizado porque se une un polímero según una de las
reivindicaciones 1 a 7 con un principio activo.
25. Procedimiento según la reivindicación 24,
caracterizado porque, en la unión, el principio activo es
enlazado por el polímero de manera no covalente.
26. Procedimiento según las reivindicaciones 24 ó
25, caracterizado porque el polímero y el principio activo
son co-liofilizados.
27. Procedimiento para mejorar la mucoadhesión de
polímeros, caracterizado porque se introducen grupos tiol en
posición lateral en estos polímeros, por lo que se forman puentes de
disulfuro entre el polímero y la capa de mucus.
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