ES2220435T3

ES2220435T3 - Composiciones desodorantes.

Info

Publication number: ES2220435T3
Application number: ES00913571T
Authority: ES
Inventors: Brian Edward Causton; Sydney Christopher Tavern
Original assignee: Gillette Co LLC
Current assignee: Gillette Co LLC
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2000-02-23
Publication date: 2004-12-16
Anticipated expiration: 2020-02-23
Also published as: EP1156778B1; CA2363156C; CA2363156A1; WO2000049996A3; ATE270875T1; DE60012151T2; DE60012151D1; EP1156778A2; GB9904557D0; AU3499200A; WO2000049996A2

Abstract

Una composición desodorante para aplicación tópica, que comprende una pluralidad de partículas cada una de las cuales comprende una microesfera de vidrio revestida, al menos parcialmente, con un compuesto de cinc sinterizado a la microesfera de vidrio, siendo el compuesto de cinc seleccionado de óxido de cinc, una sal de cinc o cualquier mezcla de dos o más de ellos, estando dichas partículas dispersadas en un vehículo.

Description

Composiciones desodorantes.

Esta invención se refiere a composiciones desodorantes.

Se sabe que el óxido de cinc tiene propiedades bactericidas, y se ha usado ampliamente en composiciones desodorantes. Se cree que funciona mediante los iones cinc del óxido de cinc que van en solución en la capa externa de la piel, donde matan a los microorganismos impidiendo a las enzimas allí dentro que actúen adecuadamente.

La inhalación de partículas de óxido de cinc más pequeñas que aproximadamente 10 micrómetros puede provocar reacciones adversas en seres humanos y animales. Por esta razón, muchos países han adoptado una legislación sobre Sanidad y Seguridad que prohibe el uso en aerosoles de partículas de óxido de cinc menores que 10 micrómetros. Esto establece un límite inferior en el tamaño de partículas de óxido de cinc que se pueden usar en composiciones desodorantes en aerosoles.

Aunque las partículas de óxido de cinc se pueden fabricar fácilmente en un tamaño mayor que 10 micrómetros, tales partículas se presentan como un polvo blanco y se consideran antiestéticas. Con el fin de evitar esta apariencia blanca sería necesario usar un tamaño de partículas de óxido de cinc por debajo de 10 micrómetros, pero esto no estaría permitido con la legislación referida antes.

Se han concebido, ahora, algunas composiciones desodorantes que contienen óxido de cinc, o una sal de cinc, con las que se puede obtener una o varias ventajas sobre las composiciones conocidas antes, que incluyen, si se desea, la ventaja de que el óxido de cinc (o la sal de cinc) sea sustancialmente transparente sin necesidad del uso de partículas que tengan un diámetro por debajo de 10 micrómetros.

Según un aspecto de la invención, se proporciona una composición desodorante para aplicación tópica, que comprende una pluralidad de partículas cada una de las cuales comprende una microesfera de vidrio revestida, al menos parcialmente, con un compuesto de cinc sinterizado a la microesfera de vidrio, siendo el compuesto de cinc seleccionado de óxido de cinc, una sal de cinc o cualquier mezcla de dos o más de ellos, estando dichas partículas dispersadas en un vehículo.

Se conocen partículas esféricas que comprenden un revestimiento de óxido de cinc. De este modo, la patente US-A-5407743 describe dispositivos electromecánicos, tales como transductores, que comprenden esferas de vidrio de un tamaño de 1 a 500 micrómetros revestidas con óxido de cinc. El revestimiento de óxido de cinc se forma mediante aplicar a las esferas un precursor de óxido de cinc, y luego poner en contacto las esferas revestidas con un agente oxidante para formar sobre las esferas un revestimiento de óxido de cinc.

J. Soc. Chem., 41, 197-207 (Mayo/Junio de 1990) describe un procedimiento mecanoquímico en el que el óxido de cinc, en partículas finas, se mezcla con núcleos esféricos de resina para proporcionar un polvo de núcleos híbrido con sus superficies cubiertas uniformemente con óxido de cinc. El polvo tiene propiedades desodorantes.

La patente EP-A-0459003 describe una composición de revestimiento y un desodorante antimicrobiano compuesto de la composición de revestimiento, que comprende 5 a 45 partes en peso de específico de organoalcoxisiloxano, hidrolisato de alcoxisiloxano y condensados parciales de ellos; 0,3 a 40 partes en peso de un producto de relleno; 0,03 a 3 partes en peso de un metal antimicrobiano que comprende, al menos, una sal metálica seleccionada del grupo de las sales de plata, cobre y cinc; 3 a 60 partes en peso de agua; 5 a 80 partes en peso de alcohol, revestido sobre un material granular seleccionado del grupo consistente en partículas de arena, cantos rodados, conchas, vidrios y materias arcillosas inorgánicas reforzadas que tienen un tamaño de partículas de 0,1 a 30 mm de diámetro medio.

En las composiciones de la presente invención, las microesferas pueden estar revestidas con óxido de cinc solamente, o con óxido de cinc y una sal de cinc, o con una sal sola (se pueden usar mezclas de dos o más sales). Se prefiere que el revestimiento comprenda óxido de cinc y una sal, ya que entonces aumenta la actividad bactericida del óxido de cinc y el producto permanece activo durante un periodo amplio. Si el revestimiento consiste solamente en una o más sales de cinc, sin que el óxido de cinc esté presente, normalmente la vida bactericida activa del revestimiento es relativamente corta. Si el revestimiento consiste en óxido de cinc solo, su actividad bactericida no es tan grande como cuando también está presente una sal de cinc.

Las sales de cinc preferidas son las que se pueden preparar haciendo reaccionar un revestimiento de óxido de cinc con un ácido, para formar la sal in situ sobre las microesferas. Preferiblemente, las sales de cinc son solo escasamente solubles en agua de modo que no se separan rápidamente por el contacto con agua. Las sales preferidas se preparan haciendo reaccionar óxido de cinc con un ácido carboxílico o un fenol sustituido. Ejemplos de las sales preferidas son acetatos, pidolatos, pirrolidona-5-carboxilatos, cinamatos, citratos y glicinatos, pero éstas son simplemente ilustrativas de las muchas sales posibles que se pueden usar ventajosamente.

Además del óxido de cinc o la sal de cinc, las composiciones según la invención también pueden contener al menos un bactericida adicional.

El color de las partículas depende del color del núcleo de las microesferas de vidrio, porque la capa del compuesto de cinc (por el que se indica óxido de cinc y/o una o más sales de cinc) será sustancialmente transparente, debido a que es suficientemente delgada. Esto hace posible proporcionar una composición desodorante que tiene las ventajas bactericidas del óxido de cinc, sin la apariencia blanca normalmente asociada con composiciones desodorantes que contienen partículas de óxido de cinc mayores que 10 micrómetros. Con el fin de cumplir con la legislación relacionada con el tamaño de las partículas de óxido de cinc en aerosoles, normalmente las microesferas de vidrio tendrán un diámetro mínimo de aproximadamente 10 micrómetros, aunque para otros usos pueden desde luego ser más pequeñas, por ejemplo por debajo de 5 micrómetros o menos. Se ha encontrado que, con el fin de obtener una buena transparencia, es preferible que el diámetro de las microesferas de vidrio no exceda de aproximadamente 50 micrómetros. Sin embargo, se pueden usar diámetros mayores, por ejemplo hasta 150 micrómetros o más.

Con el fin de preparar las microesferas revestidas con óxido de cinc de la invención, es importante controlar estrechamente la temperatura de reacción. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para revestir microesferas de vidrio con óxido de cinc, método que comprende calentar una mezcla agitada de las microesferas de vidrio y un compuesto de cinc en un medio de reacción líquido, para formar una suspensión lechosa de óxido de cinc coloidal, y posteriormente calentar la suspensión de 190 a 200ºC para depositar el óxido de cinc como un revestimiento adherente sinterizado sobre las microesferas de vidrio. Se ha encontrado que si la temperatura está fuera de este intervalo, entonces tanto el rendimiento de óxido de cinc como la adherencia del revestimiento, o ambos, serán generalmente insatisfactorios.

También se ha encontrado que calentar en dos etapas, a dos temperaturas diferentes, proporciona la mejor combinación de adherencia y rendimiento. Por consiguiente, se prefiere formar la suspensión lechosa por calentamiento de la mezcla de 140 a 160ºC, preferiblemente durante 1 a 3 horas. Luego, para depositar dicho revestimiento se prefiere calentar de 190 a 200ºC durante 1 a 3 horas adicionales.

El método de la invención se lleva a cabo en un medio de reacción líquido. Este debe tener una constante dieléctrica suficientemente alta para que disuelva el compuesto de cinc, y también un punto de ebullición suficientemente alto para permitir que se obtengan las altas temperaturas necesarias para producir óxido de cinc y permitir la sinterización del revestimiento sobre la superficie de las microesferas de vidrio. Entre tales disolventes preferidos están los glicoles, particularmente (pero no exclusivamente) dietilenglicol, tetraetilenglicol y poli(etilenglicol). El dietilenglicol tiene una constante dieléctrica de 31,7 a 20ºC y un punto de ebullición de 245ºC. El poli(etilenglicol) de peso molecular 300 tiene una constante dieléctrica de 37,7 a 20ºC y un punto de ebullición de 198ºC.

Se puede usar cualquier compuesto de cinc que se hidrolizará en el procedimiento para dar óxido de cinc. Los compuestos de cinc preferidos son los carboxilatos (distintos que los oxalatos), lo más preferiblemente los acetatos. No se usan cloruros y sulfatos ya que con ellos, en soluciones de glicol, no se forma fácilmente óxido de cinc. Como es claro para los expertos en la técnica, la adecuabilidad de cualquier compuesto de cinc particular se puede determinar mediante ensayos y experimentos rutinarios.

Cuando el compuesto de cinc usado es dihidrato de acetato de cinc, se prefiere que el glicol sea dietilenglicol, tetraetilenglicol o poli(etilenglicol) de peso molecular 300 (PEG Mr 300). El uso de estos glicoles conduce a la formación de óxido de cinc como una fase única, lo que se prefiere. También se pueden usar otros glicoles, aunque algunos pueden conducir a la formación de compuestos impuros de múltiples fases menos deseables. En general, se puede usar cualquier glicol pero se prefiere usar uno de los tres anteriores o cualquier mezcla de dos de los mismos o los tres.

Según una característica adicional de la invención, cuando se desea que el revestimiento sobre las microesferas comprenda una sal de cinc, la sal se puede formar in situ haciendo reaccionar el revestimiento de óxido de cinc con un ácido. En la superficie expuesta del óxido de cinc se prefiere formar una capa de una sal de cinc, de modo que con eso el producto comprenda microesferas con un revestimiento de óxido de cinc que tiene una sal de cinc. Sin embargo, si se desea, todo el óxido de cinc se puede hacer reaccionar con ácido, de modo que entonces el producto comprenda microesferas con revestimientos de una sal de cinc (y no de óxido de cinc).

El revestimiento de óxido de cinc de la invención comprende partículas o cristalitos primarios submicrométricos de óxido de cinc con diámetros en la región de, por ejemplo, aproximadamente 30 nm. Estas partículas coloidales se aglomeran y forman aglomerados de partículas con diámetros en el intervalo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,5 micrómetros. El tamaño de las partículas primarias se puede controlar variando la temperatura, como se describe más completamente después aquí.

Normalmente se prefiere que la composición de la invención sea transparente, en cuyo caso las microesferas de vidrio preferiblemente son sustancialmente transparentes. Sin embargo, puede haber circunstancias en las que sea deseable que la composición tenga un color particular. Es posible proporcionar a la composición un color deseado usando microesferas de vidrio que tengan el color deseado.

Las composiciones según la invención se pueden proporcionar en cualquier forma conveniente adecuada para aplicación tópica. Por ejemplo, las composiciones se pueden proporcionar en forma de una formulación de aerosol, para aplicador de bola, gel, barra, crema, loción o pulverizador.

Preferiblemente, en las composiciones de la invención el vehículo es un vehículo dermatológicamente aceptable, tal como, por ejemplo, un alcohol polihidroxílico, una silicona, etanol, agua, etc., o una mezcla de dos o más de ellos.

Las composiciones de la invención se pueden formular en composiciones tópicas, tales como de aerosoles, pulverizadores, para aplicadores de bola, lociones, cremas, geles, barras, etc. En particular, se pueden utilizar directamente suspensiones acuosas de óxido de cinc y sales en emulsiones de aceite en agua y agua en aceite, tales como las formulaciones de gel transparente populares actualmente, o en otras composiciones a base de agua tales como para aplicador de bola a base de agua. Las composiciones de la invención se pueden formular en cualquier tipo de composición tópica conocido que utiliza sales en polvo que incluyen, en particular, formulaciones de aerosol, para aplicador de bola líquidas, crema y barra sólidas, en las que la sal en polvo se suspende en un vehículo anhidro dermatológicamente aceptable, particularmente un vehículo que comprende una silicona.

Se comprende que la formulación precisa de las composiciones desodorantes dependerá del tipo de composición desodorante que se desea. De este modo, una formulación de aerosol contendrá predominantemente un propulsor, tal como el propulsor CAP30; una formulación del tipo de barra típicamente contendrá predominantemente propilenglicol; una formulación para aplicador de bola típicamente contendrá predominantemente ciclometicona; y una formulación de gel típicamente contendrá predominantemente agua y propilenglicol. Las composiciones desodorantes según la invención pueden incluir cualquiera de los materiales convencionalmente usados en formulaciones desodorantes. Las composiciones de la invención pueden comprender, además de las partículas revestidas con óxido de cinc, otras partículas diferentes.

Las composiciones desodorantes según la invención contienen suficientes microesferas revestidas con un compuesto de cinc para reducir o evitar el mal olor cuando se aplican en la piel. Típicamente, contendrán 0,1 a 25% en peso de microesferas revestidas con un compuesto de cinc. Se prefiere que las composiciones comprendan 5 a 15% en peso de microesferas revestidas con un compuesto de cinc, más preferiblemente hasta aproximadamente 10% en peso.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo de aerosol, para aplicador de bola, gel o pulverizador que incluye una composición desodorante como se describe antes.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso como desodorante, en composiciones para aplicación tópica, de partículas que comprenden microesferas de vidrio revestidas con un compuesto de cinc. Las partículas pueden tener las características de las partículas de la composición desodorante descrita antes.

Ahora se hace referencia a los dibujos que se adjuntan, en los que:

La Figura 1 es un gráfico de log[unidades de formación de colonias por cm^{2}] frente al tiempo, para bacterias corineformes;

La Figura 2 es un gráfico de log[unidades de formación de colonias por cm^{2}] frente al tiempo, para bacterias estafilocócicas.

La invención se describe ahora con referencia a los siguientes Ejemplos.

Ejemplo 1

Se añadieron dihidrato de acetato de cinc (44 g) y microesferas de vidrio sodalima (22 g) en un hervidor de reacción de 1 litro que contiene 500 ml de dietilenglicol. Las microesferas de vidrio sodalima se obtuvieron en Croxton & Gary bajo el nombre comercial Spheriglass 2000 cpo, y tenían un diámetro en el intervalo de 10 a 50 micrómetros.

Sobre el hervidor de reacción se puso una tapa embridada con una paleta de agitador del tipo hélice. Luego, el hervidor se puso en un baño de aceite y se sometió a un ciclo de calentamiento de 2 horas a 150ºC, seguido por 2 horas a 190ºC. A la terminación del calentamiento, se separó el hervidor del baño de aceite y se decantó el dietilenglicol. Las microesferas de vidrio revestidas con óxido de cinc restantes se filtraron y se lavaron en etanol. Luego, las microesferas revestidas se secaron a la temperatura ambiente.

Una muestra de las microesferas se revistió con oro, y luego se sometió a análisis SEM. Éste mostró que el óxido de cinc está presente en aglomerados de partículas primarias.

Estos aglomerados de óxido de cinc consisten en agregados de partículas primarias de óxido de cinc mucho más pequeñas. Las partículas primarias tienen un tamaño del orden de nm, y se aglomeran entre sí para formar los aglomerados de tamaño submicrométrico mayor (por ejemplo, 0,3-0,5 \mum).

Como se ilustra en los Ejemplos 2 a 5, las microesferas revestidas con óxido de cinc preparadas mediante este método se pueden usar para formar una diversidad de composiciones desodorantes.

Ejemplo 2

Se preparó un desodorante del tipo aerosol a partir de los siguientes materiales:

Propulsor CAP30	80% en peso
Microesferas revestidas con ZnO	2,5% en peso
Etanol	11,5% en peso
Silicona volátil DC245	6% en peso

Ejemplo 3

Se preparó un desodorante del tipo barra a partir de los siguientes materiales:

Agua	12% en peso
Propilenglicol	71% en peso
Estearato sódico	8% en peso
Microesferas revestidas con ZnO	8% en peso
Perfume	1% en peso

Ejemplo 4

Se preparó un desodorante del tipo para aplicador de bola en suspensión a partir de los siguientes materiales:

Ciclometicona	86% en peso
Microesferas revestidas con ZnO	8% en peso
Etanol	2,5% en peso
Hectorita Quaternium 18	2% en peso
Perfume	1,5% en peso

Ejemplo 5

Se preparó un desodorante del tipo gel a partir de los siguientes materiales:

Agua	25,25% en peso
Sorbitol	14% en peso
Etanol	12% en peso
Propilenglicol	22,5% en peso
Microesferas revestidas con ZnO	8% en peso
Dimeticona (DC-225)	10% en peso
Copoliol de ciclometicona y dimeticona	8% en peso
Perfume	0,25% en peso

Ejemplo 6

Se preparó un revestimiento de óxido de cinc modificado haciendo reaccionar microesferas revestidas con eugenol (4-alil-2-metoxifenol). Se preparó la siguiente formulación:

Acetona	89% en peso
Eugenol	5% en peso
Microesferas revestidas con ZnO	4% en peso
Agua destilada	2% en peso

La formulación se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas, luego las microesferas revestidas con ZnO modificado se aislaron mediante filtración, se lavaron y secaron a la temperatura ambiente.

Ejemplo 7

Se preparó un revestimiento de óxido de cinc modificado haciendo reaccionar las microesferas revestidas con ZnO con ácido pirrolidona-5-carboxílico. Se preparó la siguiente formulación:

Ácido pirrolidona-5-carboxílico	5% en peso
Microesferas revestidas con ZnO	4% en peso
Agua destilada	91% en peso

Ejemplo 8

Se usó un método in vivo, conocido como fregado superficial de Williamson and Kligman, para demostrar las propiedades antimicrobianas de las cinco composiciones siguientes:

(A) Una composición de control que comprende etanol/silicona volátil.

(B) Una composición que comprende etanol/silicona volátil y 0,3% en peso de un desodorante bien conocido como Triclosan (2,4,4'-tricloro-2-hidroxibifenil-éter). Esta concentración es la cantidad más alta de Triclosan que se puede usar sin irritación de la piel.

(C) Una composición según la invención, que comprende etanol/silicona volátil que contiene 2,5% en peso de las partículas revestidas con óxido de cinc obtenidas mediante el método del Ejemplo 1.

(D) Una composición según la invención, que comprende etanol/silicona volátil que contiene 10% en peso de las partículas revestidas con óxido de cinc obtenidas mediante el método del Ejemplo 1.

(E) Una composición según la invención, que comprende etanol/silicona volátil que contiene 20% en peso de las partículas revestidas con óxido de cinc obtenidas mediante el método del Ejemplo 1.

En todas las composiciones anteriores, la relación de etanol a silicona fue 70/30, y no había sustancialmente otros componentes presentes excepto los indicados.

El ensayo se diseñó para medir el crecimiento de las bacterias estafilocócicas y corineformes en las axilas de cada miembro de un grupo de participantes. Estos dos tipos de bacterias son las principalmente responsables del desarrollo de olores.

Inicialmente, se separó una muestra de bacterias de las axilas de cada participante. Luego se aplicó una alícuota de 0,5 ml de varias composiciones desodorantes en las axilas de los participantes, y posteriormente se separaron muestran de bacterias después de 2, 7 y 24 horas. Luego se midió el nivel de corineformes y estafilococos en cada muestra.

Para cada muestra, se obtuvieron los recuentos del nivel de bacterias, y en las Figuras 1 y 2 se muestra la variación de los niveles de bacterias con el tiempo. La línea de puntos representa el nivel de bacterias en el que los olores comienzan a ser detectables. Es claro que las composiciones (C), (D) y (E) son sustancialmente más efectivas que las composiciones (A) o (B). Los resultados muestran que las composiciones (C), (D) y (E) fueron efectivas frente a las corineformes hasta 24 horas. Por otra parte, las composiciones (C), (D) y (E) no provocaron ninguna irritación en la piel.

Claims

1. Una composición desodorante para aplicación tópica, que comprende una pluralidad de partículas cada una de las cuales comprende una microesfera de vidrio revestida, al menos parcialmente, con un compuesto de cinc sinterizado a la microesfera de vidrio, siendo el compuesto de cinc seleccionado de óxido de cinc, una sal de cinc o cualquier mezcla de dos o más de ellos, estando dichas partículas dispersadas en un vehículo.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que el revestimiento comprende óxido de cinc y una sal de cinc, preferiblemente la sal de cinc es pidolato de cinc, acetato de cinc, ougolinato de cinc, pirrolidona-5-carboxilato de cinc, cinamato de cinc, citrato de cinc o glicinato de cinc.

3. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que la sal de cinc se forma poniendo en contacto sobre las microesferas un revestimiento de óxido de cinc con un ácido, preferiblemente un ácido carboxílico o un fenol.

4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que las microesferas de vidrio:

(a) tienen, además del óxido de cinc, al menos un bactericida adicional;

(b) tienen un diámetro de 5 a 150 micrómetros; o

(c) tienen un diámetro de 10 a 50 micrómetros.

5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el óxido de cinc o la sal de cinc está presente en el revestimiento en aglomerados de partículas de un diámetro de 0,3 a 0,5 micrómetros, preferiblemente en la que dichas partículas son esencialmente transparentes.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el vehículo es un vehículo dermatológicamente aceptable, que comprende preferiblemente un alcohol polihidroxílico, una silicona, etanol, agua o cualquier combinación de dos o más de ellos.

7. Una composición según la reivindicación 6, que contiene 0,01 a 10% en peso de dichas partículas.

8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que está en forma de una formulación de aerosol, para aplicador de bola, gel, barra, crema, loción o pulverizador.

9. El uso como desodorante, en composiciones para aplicación tópica, de partículas que comprenden microesferas de vidrio en las que se ha sinterizado un revestimiento de óxido de cinc, una sal de cinc o cualquier mezcla de dos o más de ellos.

10. El uso según la reivindicación 9, en el que las partículas son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5.

11. Un método para evitar o reducir el mal olor, que comprende aplicar a la piel una composición desodorante según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

12. Un método para revestir microesferas de vidrio con óxido de cinc, método que comprende calentar una mezcla agitada de microesferas de vidrio, y un compuesto de cinc en un medio de reacción líquido, para formar una suspensión lechosa de óxido de cinc coloidal, y posteriormente calentar la suspensión de 190 a 200ºC para depositar el óxido de cinc como un revestimiento adherente sinterizado sobre las microesferas de vidrio.

13. Un método según la reivindicación 12, en el que:

(a) la mezcla se calienta de 140 a 160ºC para formar dicha suspensión lechosa;

(b) el medio de reacción líquido comprende un glicol, preferiblemente dietilenglicol o poli(etilenglicol); y/o

(c) la mezcla se calienta durante 1 a 3 horas para formar dicha suspensión, y durante 1 a 3 horas adicionales para depositar dicho revestimiento.

14. Un método para revestir microesferas de vidrio con una sal de cinc, que comprende revestir microesferas de vidrio con óxido de cinc mediante el método reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, y luego poner el revestimiento en contacto con un ácido para formar sobre dicho revestimiento una sal de cinc.

15. Un método según la reivindicación 14, en el que:

(a) solamente parte del revestimiento de óxido de cinc se convierte en una sal de cinc;

(b) el ácido es un ácido carboxílico o un fenol;

(c) el ácido es un ácido carboxílico que es ácido pidólico, ácido acético, euginol, ácido pirrolidona-5-carboxílico, ácido cinámico, ácido cítrico o glicina; y/o

(d) después de formar la sal de cinc sobre las microesferas, se lavan con agua sin separación de la sal.