ES2218696T3 - Procedimiento para fabricar implantes que contienen leuprolida. - Google Patents

Abstract

SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA FABRICAR UNA COMPOSICION FARMACEUTICA PARA LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD EFICAZ DE UN PEPTIDO BIOACTIVO O UN ANALOGO DEL PEPTIDO, DURANTE UN PERIODO DE 1 A 12 MESES. ESTE PROCEDIMIENTO INCLUYE LAS ETAPAS DE TRITURAR UN COPOLIMERO DE ACIDO LACTICO Y ACIDO GLICOLICO QUE PRESENTA UNA PROPORCION ENTRE UNIDADES GLICOLIDO Y LACTICO DESDE APROXIMADAMENTE 0 A 5:1 CON UN TAMAÑO DE PARTICULA DE ENTRE APROXIMADAMENTE 50 Y 150 MI M; ESTERILIZAR EL COPOLIMERO TRITURADO CON UNA DOSIS DE ENTRE APROXIMADAMENTE 1 Y 2,5 MRADS DE RADIACION GA IONIZANTE; HUMEDECER EL COPOLIMERO TRITURADO Y ESTERILIZADO CON UNA SUSPENSION ACUOSA ESTERIL DE UN PEPTIDO BIOACTIVO O UN ANALOGO DEL PEPTIDO; MEZCLAR DE FORMA ASEPTICA EL COPOLIMERO Y LA SUSPENSION PARA OBTENER UNA MEZCLA HOMOGENEA DEL COPOLIMERO Y ENTRE APROXIMADAMENTE UN 10 Y UN 50 % DEL PEPTIDO BIOACTIVO O DEL ANALOGO DEL PEPTIDO; SECAR LA MEZCLA A UNA PRESION REDUCIDA Y A UNA TEMPERATURA NO MAYOR QUE 25 C; EXTRUSIONAR DE FORMAASEPTICA LA MEZCLA SECA A UNA TEMPERATURA ENTRE APROXIMADAMENTE 70 Y 110 C; Y CORTAR DE FORMA ASEPTICA VARILLAS CILINDRICAS DE APROXIMADAMENTE 1 A 2 MM DE DIAMETRO Y ENTRE APROXIMADAMENTE 10 Y 25 MM DE LONGITUD A PARTIR DE LA MEZCLA EXTRUSIONADA, PARA FORMAR LOS IMPLANTES FARMACEUTICOS.

Description

Procedimiento para fabricar implantes que contienen leuprolida.

Campo técnico

La invención trata de un nuevo procedimiento para preparar implantes de un péptido bioactivo específico, donde tales implantes tienen una distribución más uniforme del péptido en ellos.

Estado de la técnica

Se ha usado una amplia variedad de péptidos bioactivos y análogos peptídicos como agentes activos para el tratamiento de varias afecciones. Generalmente, estos agentes activos se administran junto con un sistema de liberación polimérico para controlar la liberación del agente. Por ejemplo, los análogos peptídicos de la hormona hipotalámica natural LHRH (hormona liberadora de la hormona luteinizante, un decapéptido) tienen valor terapéutico cuando se administran durante un periodo prolongado de tiempo con el sistema de liberación adecuado. Comercialmente, entre los sistemas de liberación satisfactorios se incluyen microesferas, microcápsulas, microgránulos y otras formas de implante que, cuando se inyectan por vía subcutánea o intramuscular, liberan el análogo de LHRH a partir de una matriz biocompatible y biodegradable. Frecuentemente, la matriz es un copolímero de ácido láctico y glicólico ("PLGA", ácido glicólico poliláctico) como se describe, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. 3.773.919, 3.887.499, 4.675.189, 4.767.628 y en muchas otras.

Se ha supuesto que una liberación continua o monofásica de tales agentes bioactivos es una característica altamente deseable de tales formulaciones (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5.366.734). De hecho, en la actualidad se ha descubierto que lo que en realidad se necesita es mantener o sostener el efecto "terapéutico" del péptido o del análogo del péptido durante un ciclo de tiempo relativamente largo (por ejemplo, de tres a seis meses o más). Por tanto, las mejoras en este área son deseadas y necesarias.

El documento US-A-5456917 describe un procedimiento para formar un material bioerosionable que se pueda implantar para la liberación sostenida de un medicamento, que comprende las etapas de moler un copolímero de ácido láctico y glicólico (PLGA) y seleccionar partículas de un tamaño previamente determinado, disolver el medicamento en un disolvente en el que el PLGA no es soluble, añadir las partículas de PLGA a dicha solución, aplicar y liberar un vacío para cargar los poros de las partículas de PLGA con la solución, aislar las partículas con el polímero cargado por filtración o decantación y secar por congelación o secar al vacío para eliminar el disolvente residual.

El documento GB-A-2234169 describe un procedimiento para preparar una composición peptídica farmacéutica de liberación sostenida, que comprende un copolímero de PLGA y, como sustancia activa, una sal de un péptido insoluble en agua natural o sintético.

El documento WO 97/41836, publicado después de la fecha de prioridad, describe composiciones farmacéuticas para la liberación sostenida de un agente activo durante un periodo de más de 1 mes, que comprende un homopolímero de ácido láctico asociado con el agente activo, que es una sal insoluble de una proteína, polipéptido u hormona.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar implantes farmacéuticos para la liberación de una cantidad eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de leuprolida durante un periodo de 1 a 12 meses, que comprende: moler un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico con una proporción entre las unidades de láctido y glicólido de aproximadamente 3:1 hasta un tamaño de partícula de entre aproximadamente 50 y 150 \mum; humedecer el copolímero molido con una pasta acuosa de la sal de leuprolida; mezclar el copolímero y la pasta para obtener una mezcla homogénea de copolímero y entre aproximadamente el 10 y el 50% del péptido; secar la mezcla a presión reducida y a una temperatura no superior a 25ºC; extruir la mezcla seca a una temperatura de entre aproximadamente 70 y 110ºC y cortar barras cilíndricas de un diámetro de aproximadamente 1 a 2 mm y con una longitud de aproximadamente 10 a 25 mm de la mezcla extruida, para formar los implantes.

De forma ventajosa, el copolímero molido se esteriliza con una dosis de entre alrededor de 1 y 2,5 Mrads de radiación \gamma ionizante antes de combinarlo con el péptido bioactivo, y las etapas de mezclado, extrusión y cortado se llevan a cabo en condiciones asépticas. Asimismo, generalmente los implantes se esterilizan de forma convencional antes de administrarlos al sujeto o paciente.

Los polímeros o copolímeros forman una matriz biodegradable dentro de la cual está contenida una distribución uniforme del péptido o del análogo del péptido. Un copolímero particularmente preferido para usar es soluble en benceno y tiene una viscosidad inherente de 0,51 a 1 (1% en benceno). Preferiblemente se controla la cantidad de pasta de forma que la cantidad de agua en la mezcla esté entre aproximadamente 35 y 65 ml por 100 gramos de copolímero, para que la cantidad de péptido bioactivo en estas barras esté entre aproximadamente el 10 y el 50% en peso.

Otro aspecto de la invención se refiere a los implantes farmacéuticos obtenidos según el procedimiento definido en la presente memoria descriptiva. Preferiblemente, estos implantes están contenidos en un dispositivo de implantes con una aguja retráctil de forma que sean adecuados para la inyección subcutánea debajo de la piel de un mamífero.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 es un gráfico de los niveles séricos de testosterona y plasmáticos de avorelina de perros sabuesos macho durante hasta 180 días tras la inyección de los implantes de avorelina del Ejemplo 1 de la invención; y

Las figuras 2 y 3 son gráficos de los niveles séricos de LH, FSH y testosterona en pacientes varones durante hasta 33 a 35 semanas tras la inyección de los implantes de avorelina de los Ejemplos 2 y 3 de la invención.

Descripción detallada de las formas de realización preferidas

Los copolímeros de PLGA son bien conocidos para un experto habitual en la técnica, por ejemplo en las patentes de EE.UU. mencionadas anteriormente, y no son necesarios más comentarios en la presente memoria descriptiva. Se selecciona el copolímero concreto y después se muele hasta alcanzar un tamaño de partícula de entre aproximadamente 50 y 150 \mum. Esta etapa de molido también es convencional y no requiere más explicación.

En el procedimiento más preferido, se esteriliza el copolímero molido con una dosis de aproximadamente entre 1 y 2,5 Mrads de radiación \gamma ionizante, de nuevo de un modo convencional bien conocido para un experto habitual en la técnica.

Las partículas de copolímero molido y esterilizado se humidifican con una pasta acuosa estéril del agente activo. Esta pasta se prepara combinando el agente activo en agua estéril. La cantidad del agente activo puede variar dentro de un amplio intervalo, desde por ejemplo alrededor de 5 a 50 y preferiblemente de alrededor de 10 a 25 gramos por litro. A continuación, la solución se esteriliza de forma convencional, como por ejemplo pasándola a través de un filtro de esterilización. Si es necesario, la solución se puede concentrar para incrementar la cantidad de péptido en ella. La concentración del péptido en la solución puede variarse para a cambiar la dosis resultante del implante.

A continuación, el copolímero y la pasta se mezclan de forma aséptica para obtener una mezcla homogénea del copolímero y del agente activo. Dependiendo de la formulación deseada, el agente activo representa entre alrededor del 10 y 50% y preferiblemente entre el 15 y el 25% de la mezcla. Como se ha mencionado anteriormente, es deseable un contenido de agua de alrededor de 35 a 65 ml, y preferiblemente de alrededor de 45 a 55 ml por 100 gramos de copolímero en la mezcla. Después, la muestra se seca a presión reducida y a una temperatura no superior a 25ºC para formar la composición farmacéutica. Si es necesario, esta composición puede formularse con vehículos convencionales, tal como una suspensión para inyectar.

Por otro lado, la composición seca se puede extruir con un dispositivo de extrusión convencional a una temperatura de entre aproximadamente 70 y 110ºC para formar un "espagueti" o un producto en forma de barra continua. EL uso de calor en la etapa de extrusión ayuda a secar el producto. Para formar los implantes, estas barras cilíndricas se cortan asépticamente en trozos de alrededor de 1 a 2 mm de diámetro y de entre alrededor de 10 y 25 mm de longitud de la mezcla extruida. La longitud del implante es otro mecanismo para variar la dosis del péptido bioactivo contenido. A continuación, estos productos pueden implantarse por vía subcutánea debajo de la piel del paciente usando dispositivos de implantación convencionales.

La presente invención proporciona una liberación eficaz (es decir, en términos de eficacia terapéutica) del péptido bioactivo relevante, incluso si tal liberación, medida como el nivel plasmático del péptido, es intermitente o discontinua. Esta eficacia puede conseguirse, por ejemplo, mediante la internalización o disminución de los receptores hipofisarios después de su exposición a un agente activo.

El experto en la técnica ajustará la dosis del compuesto que se va a formular en los implantes de la presente invención según la dosis diaria eficaz necesaria y la duración estimada de liberación a partir de la formulación.

La presente invención también elimina la contaminación de tales formulaciones con disolventes orgánicos, en particular los clorados, tales como cloroformo o cloruro de metileno, que típicamente se utilizan en la fabricación de microesferas o microcápsulas mediante procedimientos de evaporación coacervación-disolvente (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. 3.773.919) o que se usan para esterilizar copolímeros PLGA mediante filtración.

La presente invención no hace uso de ningún disolvente orgánico, pero aprovecha el uso poco ortodoxo de agua, un disolvente hasta hora considerado inadecuado para tales formulaciones a causa de su efecto nocivo sobre el poliéster (copolímero) de la matriz de PGLA, donde puede acelerar la hidrólisis química y también dañar la integridad estructural tras la exposición a radiación ionizante (formación de radicales libres) durante la etapa de esterilización necesaria por motivos de seguridad.

Otra ventaja de este uso poco ortodoxo de agua es alcanzar un recubrimiento uniforme del principio activo en el polvo de polímero granulado, dando como resultado una uniformidad de la mezcla mucho más necesaria y altamente deseada, una condición esencial del procedimiento de fabricación. Otra ventaja inesperada de este disolvente poco convencional es la "humectabilidad" de la mezcla en polvo que, de otro modo, plantearía serios problemas a causa de la formación de cargas eléctricas estáticas que pueden producir pérdidas mecánicas inaceptables y pérdida de uniformidad.

El presente procedimiento también proporciona un método sencillo de esterilización de la composición sometiendo al polímero a radiación ionizante antes de mezclar el polímero con el péptido bioactivo, que se ve invariablemente dañado por tal radiación, lo que da como resultado subproductos indeseados. Otra ventaja del presente procedimiento es proporcionar una dosis esterilizante variable de radiación (de 1 a 2,5 Mrads) previamente determinada por la biomasa real presente en el copolímero, con una seguridad resultante sin creación indebida de artefactos de radiólisis.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la eficacia de las formulaciones de la invención más preferidas. Cuando ninguno de los procedimientos de los siguientes ejemplos no entran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas (en función del agente activo que se emplea), debe entenderse que se describen para los fines de la comprensión de la invención y, por tanto, se proporcionan en un sentido ilustrativo.

Ejemplo 1

El procedimiento de fabricación se lleva a cabo en un aislador disponible comercialmente (ARFL, Neuilly-sur-Marne, Francia) equipado con cámaras de aire, para la introducción de componentes previamente esterilizados, y esterilizado mediante tratamiento previo con ácido peracético. La máquina de extrusión es un extrusor de un sólo tornillo disponible comercialmente (Brabender, 47055 Duisburg, Alemania) equipado con sondas de presión y de temperatura. La máquina de corte está disponible comercialmente (Davis-Standard Corp. Cedar Grove, N. J., EE.UU.). Los instrumentos de mezclado/batido y de peso son equipos convencionales.

Se muele una cantidad de 80 g de copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (75:25) soluble en benceno y de una viscosidad inherente de 0,60 (1% en benceno) (PuracBiochem B. V., Gorinchem, Holanda) y se filtra para recoger la fracción de partículas de entre 50 y 150 \mum, y se esteriliza con una radiación \gamma ionizante de 1,5 Mrads en un laboratorio comercial (Caric-Mediris, Fleurus, Bélgica) y se introduce a través de la cámara de aire en el aislador estéril.

Por otro lado, 23 gramos del análogo de LHRH acetato de avorelina (INN), o (2-metil-D-Trp)^{6}(des-Gly)^{10} (Proetilamida)^{9} acetato de LHRH se disuelven en 500 ml de agua estéril y se filtran a través de un filtro de esterilización de 0,2 \mum Millipore. La solución estéril se reduce mediante evaporación hasta un volumen de 50 ml y la mezcla resultante se dispersa por el copolímero molido. La mezcla húmeda se bate para obtener un granulado que contiene un 20% de avorelina. Tal mezcla se seca a 25ºC a presión reducida y después se extruye a un gradiente de temperatura de 70 a 110ºC a presiones de 24 131 660 P (3500 p.s.i.). La mezcla extruida resultante se corta asépticamente para dar barras de 1,5 mm de diámetro y 15 mm de longitud, que contienen 10 mg de avorelina, que se insertan en un implantador equipado con una aguja retráctil previamente esterilizado (SFM GmbH, D-6480 Wächtersbach, Alemania) sellado y usado como tal, u opcionalmente esterilizado con una dosis de 1,5 Mrad de radiación \gamma antes de su uso clínico.

Cuando se implantan por vía subcutánea en perros sabuesos macho, tras la estimulación inicial de LH y testosterona, los niveles de castración de testosterona se mantuvieron durante 6 meses. Los niveles plasmáticos de avorelina, tras un pico de corta duración, disminuyeron hasta un nadir a los 40 días y se elevaron otra vez 120 días antes de convertirse en indetectables a los 160 días. Estos resultados se muestran en la figura 1.

Ejemplo 2

Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento del Ejemplo 1, se prepararon 10 mg de avorelina, posteriormente se esterilizaron y se implantaron en pacientes varones sanos. Tras la estimulación inicial de LH, FSH y testosterona, estos niveles se redujeron de forma significativa, manteniendo el nivel de testosterona por debajo de un nivel de castración durante 33 semanas. Estos resultados se muestran en la Figura 2.

Ejemplo 3

Siguiendo esencialmente el procedimiento del Ejemplo 2, a excepción de que se aumentó la longitud del implante para proporcionar una dosis de avorelina de 15 mg. Estos implantes se esterilizaron e implantaron en pacientes varones sanos. Tras la estimulación inicial de LH, FSH y testosterona, estos niveles se redujeron significativamente, manteniéndose el nivel de testosterona por debajo de un nivel de castración durante 33 semanas. Estos resultados se muestran en la Figura 3.

Ejemplo 4

Siguiendo esencialmente el procedimiento del Ejemplo 1 con las modificaciones adecuadas requeridas para cada análogo de LHRH, se obtuvieron de forma parecida barras con 22 mg de leuprolida, 10 mg de goserelina y 30 mg de teverelix.

Claims (6)

1. Un procedimiento para fabricar un implante farmacéutico sin disolvente orgánico que comprende un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico con una proporción entre las unidades de láctido y glicólido de 3:1 y una sal farmacéuticamente aceptable de leuprolida, comprendiendo dicho procedimiento

moler el copolímero de ácido láctico y ácido glicólico hasta obtener un tamaño de partícula de entre 50 y 150 \mum;

humidificar dicho copolímero molido con una pasta acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable de leuprolida;

mezclar el copolímero y la pasta para obtener una mezcla homogénea de dicho copolímero, que comprende entre aproximadamente 10 y 50% de la sal farmacéuticamente aceptable de leuprolida;

secar dicha mezcla a presión reducida y a una temperatura no superior a 25ºC;

extruir la mezcla seca a una temperatura de entre aproximadamente 70 y 110ºC; y

cortar barras cilíndricas de alrededor de 1 a 2 mm de diámetro y entre alrededor de 10 y 25 mm de longitud de la mezcla extruida para formar los implantes farmacéuticos.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, que además comprende esterilizar dicho copolímero molido con una dosis de entre alrededor de 1 y 2,5 Mrads de radiación \gamma ionizante antes de añadir la pasta acuosa al mismo.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que además comprende llevar a cabo las etapas de mezclado, extrusión y corte de forma aséptica.

4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se controla la cantidad de pasta para que la cantidad de agua en la mezcla se encuentre entre alrededor de 35 y 65 ml por 100 gramos de copolímero.

5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se controla la cantidad de pasta para que la cantidad de sal de leuprolida en las barras se encuentre entre alrededor de 10 al 50 por ciento en peso.

6. Un implante que se puede obtener mediante un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.