KR20000064317A - 생활성 펩티드를 함유하는 이식제의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 유효량의 생활성 펩티드 또는 그 유사체를 1개월 내지 12개월에 걸쳐 체내에 전달하기 위한 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것으로서, 본 발명의 방법은 글리콜라이드와 락티드 단위가 약 0 내지 5:1의 비율로 존재하는 락트산-글리콜산 공중합체를, 입자경 50㎛ 내지 150 ㎛의 입자가 되도록 분쇄하는 단계; 분쇄된 공중합체를 1Mrads 내지 2.5Mrads의 감마선으로 멸균하는 단계; 분쇄 및 멸균된 공중합체를, 생활성 펩티드 또는 그 유사체의 멸균된 수성 슬러리로 습윤하는 단계; 상기 공중합체와 상기 슬러리형 물질을 무균 조건하에서 혼합하여, 공중합체와 약 10% 내지 50%의 생활성 펩티드로 이루어진 균일 혼합물을 얻는 단계; 얻은 혼합물을 25℃ 미만의 온도에서 감압하에 건조시키는 단계; 70℃ 내지 110℃에서 상기 건조 혼합물을 압출하는 단계; 및 압출 혼합물을 직경이 약 1mm 내지 2mm 이고 길이가 약 10mm 내지 25mm 인 실린더형 로드로 절단하여 약제학적 이식제를 형성하는 단계를 포함한다.

Description

생활성 펩티드를 함유하는 이식제의 제조 방법

광범위한 종류의 생활성 펩티드 및 그 유사체가 다양한 질병을 치료하기 위한 생활성 물질로서 사용되어 왔다. 이러한 활성 물질들은 일반적으로 활성물질의 방출을 제어하는 중합체 약물 전달 시스템과 함께 투여된다. 예를 들어, 천연 시상하부 호르몬인 황체 형성 호르몬 유리 호르몬 (LHRH, 데카펩티드)의 펩티드 유사체는 적절한 약물 전달 시스템과 함께 투여되는 경우 지효성 치료제로서의 효과를 가진다. 상업적으로 성공한 약물 전달 시스템으로는 마이크로스피어, 마티크로캡슐, 마이크로그래뉼, 및 기타 피하 주사 또는 근육내 주사하는 경우 생체적합성 및 생분해성 매트릭스로부터 LHRH 유사체를 방출하는 형태의 이식제가 있다. 이러한 매트릭스로는, 예컨대 미국 특허 3,773,919호, 3,887,499호, 4,675,189호, 4,767,628호 등에 기재되어 있듯이, 락트산과 글리콜산의 공중합체 ("PLGA", 폴리락트글리콜산)가 흔히 사용된다.

상기 제제로부터의 생활성 물질의 방출 형태가 지속형 또는 단상형이라는 것이 (예, 미국 특허 5,366,734호 참조) 상기 제제들이 가지는 매우 바람직한 특성의 하나라고 인정된다. 사실, 펩티드 또는 그 유사체의 치료 효과가 비교적 장시간 (예를 들면, 3개월 내지 6개월간 또는 그이상의 기간) 유지되게 하거나 또는 지속되게 하는 기술이 절실히 요구되고 있다. 따라서, 이 분야에서의 진보 발전이 필요하며 또 요망되고 있다.

본 발명은 생활성 펩티드 또는 그 유사체를 함유하는 이식제의 신규 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 펩티드 또는 그 유사체가 균일하게 분포되어 있는 이식제의 제조 방법에 관한 것이다.

도 1은 본 발명의 실시예 1에 따른 아보렐린 이식제를, 숫사냥개 (beagle dog)에 주사한 후 180일 동안 관찰한 테스토스테론의 혈청내 농도 및 아보렐린의 혈장내 농도에 대한 그래프이다.

도 2 및 도 3은 실시예 2 및 실시예 3에 따른 아보렐린 이식제를 남자 환자에게 주사한 후 33주 내지 35주 동안의 테스토스테론, FSH, 및 LH의 혈청내 농도 에 대한 그래프이다.

발명의 개요

본 발명은, 유효량의 생활성 펩티드 또는 그 유사체를 1개월 내지 12개월에 걸쳐 체내에 전달하는 약제학적 이식제의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은, 글리코라이드와 락티드 단위가 약 0 내지 5 :1의 비율로 존재하는 락트산 글리콜산 공중합체를, 입자경이 50㎛ 내지 150 ㎛인 입자가 되도록 분쇄하는 단계; 분쇄된 공중합체를 수성 슬러리 형태의 생활성 펩티드 또는 그 유사체로 습윤하는 단계; 상기 공중합체와 상기 슬러리를 혼합하여, 공중합체와 약 10% 내지 50%의 생활성 펩티드로 이루어진 균일 혼합물을 얻는 단계; 얻은 혼합물을 25℃이하에서 감압하에 건조시키는 단계; 70℃ 내지 110℃에서 상기 건조 혼합물을 압출하는 단계; 및 압출 혼합물로부터, 직경이 약 1mm 내지 2mm 이고 길이가 약 10mm 내지 25mm 인 실린더형 로드 형태로 절단하여 이식제를 형성시키는 단계를 포함함을 특징으로 한다.

상기 분쇄된 중합체를 생활성 펩티드와 혼합하기 전에 약 1 Mrad 내지 2.5 Mrad의 이온화 감마선으로 멸균하고, 상기 혼합, 압출, 및 절단 단계를 무균 조건하에서 실시하는 것이 유리하다. 또한 상기 이식제는 일반적으로 투여 환자 또는 투여 대상에게 투여되기 전에 통상의 방법에 따라 멸균처리 한다.

상기 중합체와 공중합체는 생분해성 매트릭스를 형성하며 펩티드 또는 그 유사체가 상기 매트릭스 중에 균일하게 분포되어 존재한다. 이러한 공중합체에 있어서, 글리콜라이드와 락티드 단위의 비율은 약 0.5:1 내지 3:1의 범위가 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 특히 바람직한 공중합체는, 벤젠에 가용성이고 고유 점도가 0.51 내지 1 (벤젠중 1%)인 공중합체 이다. 상기 슬러리의 양을 정함에 있어서는, 혼합물 중의 물의 함량이 중합체 100g에 대하여 약 35㎖ 내지 65㎖가 되도록, 그리고 실린더형 로드중에 함유되는 펩티드 함량이 약 10중량% 내지 50중량%가 되도록, 그 양을 조절하는 것이 바람직하다.

생활성 펩티드 또는 그 유사체는, LHRH, GnRH, 성장 호르몬 유리 호르몬, 성장 호르몬 유리 펩티드, 안지오텐신, 봄베신, 브래디키닌, 콜레시스토키닌, 엔케팔린, 뉴로키닌, 타키키닌, 또는 섭스턴스 P (substance P)에 대한 길항제 또는 효능제일 수 있다.또한 상기 생활성 펩티드는 레닌 저해제, 프로테아제 저해제, 메탈로펩티다아제 저해제, 엔케팔리나아제 및 심방- 또는 뇌-나트륨배설증가인자 분해효소 저해제와 같은 저해제일 수 있다. LHRH 유사체는, 이를테면 루프롤라이드, 고세렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 아보렐린, 데스로렐린, 히스트렐린, 세트로렐릭스, 테베렐릭스, 라모렐릭스, 안타이드, 닉타이드, 아잘린 B, 아잘린 C, 또는 가니렐릭스의, 약제학적으로 허용되는 염과 같이, LHRH 효능제 또는 LHRH 길항제의 약제학적으로 허용되는 염인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 측면은, 본 발명의 방법에 의해 제조된 약제학적 이식제에 관한 것이다. 상기 이식제는 리트랙트가 가능한 바늘이 구비된 이식 장치에 들어있어서 포유동물에 피하 주사하기 적합하도록 되어있는 것이 바람직하다.

본 발명의 생분해성 매트릭스를 형성함에 있어서, 폴리락티드 중합체 또는 PLGA 공중합체는 어떤 것이라도 사용 가능하다. 상기 물질들은, 예컨대 앞서 언급한 바 있는 미국 특허문헌에 기재되어 있듯이, 당업자들에게 주지된 물질들이므로 더 이상 상세한 설명은 요구되지 않는 바 생략하기로 한다. 생분해성 매트릭스를 형성하기에 바람직한 공중합체를 선택하여 입자경이 50㎛ 내지 150㎛가 되도록 분쇄한다. 분쇄 단계 역시 통상의 방법에 의한 것이므로 더 이상의 상세한 설명은 생략하기로 한다.

분쇄된 공중합체는 약 1 Mrads 내지 2.5 Mrads의 이온화 감마선으로 멸균하는 것이 가장 바람직하다. 이 단계 역시 당업자에게 주지되어 있는 통상의 방법이므로 더 이상의 상세한 설명은 생략하기로 한다.

분쇄 및 멸균 단계를 거친 상기 공중합체 입자들을, 생활성 펩티드 또는 그유사체 활성 물질의 멸균 수성 슬러리로 습윤시킨다. 여기서 슬러리는 상기 펩티드 또는 그 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 멸균수와 함께 혼합하여 제조한다. 상기 활성 물질의 양은 약 5g/ℓ 내지 50g/ℓ, 바람직하기로는 10g/ℓ 내지 25g/ℓ의 넓은 범위내에서 다양하게 선택할 수 있다. 상기 습윤 용액은 멸균 필터에 통과시키는 방법과 같이 통상의 방법을 이용하여 멸균시킨다. 이 때 필요하면 용액을 농축시켜 용액내 함유되어 있는 펩티드 또는 그 유사체의 함량을 증가시킬 수 있다. 용액내 함유되어 있는 펩티드 또는 그 유사체의 함량을 변화시켜 최종 생성되는 이식제의 용량을 변화시킬 수도 있다. 다음, 상기 공중합체와 상기 슬러리를 무균 조건하에서 혼합하여, 공중합체와 활성물질로 이루어진 균질 혼합물을 얻는다. 원하는 제형에 따라서, 혼합물 중의 활성 물질은 혼합물 총량에 대해 약 10% 내지 50%, 바람직하게는 15% 내지 25%로 존재하도록 한다. 이때 혼합물 중의 물의 함량은, 앞서 언급한 바와 같이 공중합체 100g에 대하여 약 35㎖ 내지 65㎖, 바람직하게는 35㎖ 내지 65㎖ 이다. 다음, 상기 혼합물을 25℃를 초과하지 않는 온도에서 감압하에 건조시켜 약제학적 조성물을 형성한다. 이때 필요하면 통상의 보조제를 이용하여 상기 조성물을 주사용 현탁제로 만들 수 있다.

이와는 달리, 상기 건조된 조성물을 약 70℃ 내지 110℃에서 통상의 압출기를 이용하여 압출시켜 "스파케티" 모양 또는 연속적인 로드 모양의 생성물로 만들 수 있다. 압출 단계에서 사용하는 열은 생성물이 더욱 건조되도록 도와준다. 상기 압출 혼합물로부터 생성된 실린더형 로드를 무균조건하에서 직경이 약 1mm 내지 2mm, 길이가 약 10mm 내지 25mm인 단편들로 절단하여 이식제를 형성한다. 이때, 이식제의 길이를 조절하는 것은 이식제 중에 포함된 생활성 펩티드 또는 그 유사체의 용량을 조절할 수 있는 또 하나의 기법이다. 생성된 상기 이식제는 통상의 이식 장치를 이용하여 환자에게 피하 이식될 수 있다.

본 발명은, 예컨대 LHRH와 같은 생활성 펩티드 또는 그 유사체가 이식제로부터 효과적으로 방출되는 특성(예, 치료적으로 유효한 기간 동안의 방출)을 제공한다. 상기 생활성 물질의 방출은, 펩티드 또는 그 유사체의 혈장내 농도를 측정하여 알수 있듯이 간헐적이거나 또는 불연속적일 수 있다. 이러한 방출 특성은, 예컨대 장시간 작용하는 특성을 본질적으로 가지는 LHRH 효능제 또는 LHRH 길항제에 뇌하수체 수용체가 노출됨으로써, 상기 수용체가 인입되거나 또는 수용체의 활성이 저하(down-regulation)되는 방식에 의해 그 유효성이 달성된다.

본 발명의 제조 방법은 광범위한 종류의 펩티드 또는 그 유사체에 적용될 수 있다. 본 발명에서 언급한 LHRH 유사체 뿐 아니라, GnRH, 성장 호르몬 유리 호르몬 또는 펩티드에도 적용될 수 있다. 일반적으로 치료관점에서 볼 때, 본 발명의 제조 조건하에서 화학적으로 안정하고 또 서방성 약물 전달성을 제공하는 것이라면 어떠한 펩티드 또는 그 유사체라도 모두 바람직하다. 이러한 펩티드 및 펩티드 유사체의 비제한적인 예로는, 소마토스타틴과 소마토스타틴 유사체, 안지오텐신 Ⅱ에 대한 효능제 및 길항제 유사체, 봄베신 유사체, 바람직하게는 봄베신 길항제, 브래디키닌 길항제, 바람직하게는 최소의 히스타민-유리 성질을 가진 브래디키닌 길항제, 콜레시스토키닌 유사체, 바람직하게는 콜레시스토키닌 길항제, 엔케팔린 유사체, 뉴로키닌, 타키키닌 및 섭스턴스 P 길항제, 레닌 저해제 및 HIV 프로테아제 저해제와 같은 그밖의 아스파틸 프로테아제 저해제, 안지오텐신 전환 효소와 같은 메탈로펩티다아제 저해제, 및 엔케팔리나아제와 심방- 또는 뇌-나트륨뇨배설증가인자 분해 효소에 대한 저해제 등이 있다. 당업자라면 동물 및 인간에 있어 경구 투여에 의해서는 흡수되지 않거나 흡수율이 저조한 펩티드 및 펩티드-유사 화합물을 선호할 것이고, 상기 화합물의 생물학적 효능, 1일 유효 투여량, 및 제제로부터의 방출 기간 평가에 따라서, 본 발명의 이식제로 제조될 상기 화합물들의 용량을 조정할 것이다.

본 발명에서는 또한 유기 용매, 특히 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 클로르화 화합물로 인한 상기 제제들의 오염을 배제한다. 이러한 유기 용매들은 대체로 코아세르베이션-용매 증발법(예, 미국 특허 3,773,919호 참조)으로 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐을 제조하는 경우나, 여과법으로 PLGA 공중합체를 멸균처리 하는 경우에 사용되는 용매들이다.

본 발명에서는 어떠한 유기용매도 사용하지 않는다. 대신 통상 사용하는 방법이 아닌 물을 사용한다. 지금까지 물은, PLGA 매트릭스 중합체 (공중합체)에 대해서 화학적 가수분해를 촉진시키고, 또 안정성을 위해 요구되는 단계인 멸균 공정중 이온화 방사선에의 노출시 구조 보전에 손상을 주는 등(유리 래디컬 형성) 해로운 영향을 미치므로, 본 발명에서와 같은 제제에 있어서는 적절한 용매가 아닌 것으로 생각되었다.

통상 사용하는 방법이 아닌 방법의 물을 사용하는 또 다른 잇점은, 활성 성분을 상기 중합체 과립 분말 표면에 균일하게 코팅할 수 있어 그 결과 아주 바람직한 상기 혼합물의 균일성을 얻을 수 있다는 것인데, 이러한 균일(uniformity)성은 제조 단계에 있어서의 필수 조건이다. 나아가 통상적인 용매가 아닌 상기 물의 예상치 못했던 또 다른 잇점은, 분말성 혼합물의 "습윤성 (wettability)" 이다. 분말성 혼합물이 가용화되지 않으면, 정전하를 형성하여 허용할 수 없는 정도의 기계적 손실 및 균일성 손실 문제를 일으키는 등 심각한 문제를 초래할 수 있다.

나아가 상기 제조 방법은, 이온화 방사선에 노출될 때마다 언제나 손상을 입어서 바람직하지 않은 부산물을 생성하는 생활성 펩티드 또는 그 유사체를, 중합체와 함께 혼합하기 전에, 중합체를 이온화 방사선에 노출시켜서 상기 조성물을 멸균하는 간단한 멸균 방법을 제공한다. 상기 제조 방법의 또 다른 잇점은, 공중합체에 존재하는 실생물량 (actual biomass)에 의해 정해진, 소정의 변동 가능한 멸균 방사량을 제공하는 것이고, 그 결과 부당히 생성되는 방사선 분해 산물이 존재하지 않는 안전성을 제공한다.

하기 실시예는 본 발명의 가장 바람직한 제제의 유효성을 예시하는 것으로, 본 발명이 하기 실시예에만 한정되는 것이 아님은 물론이다.

실시예 1

미리 멸균처리한 성분을 도입하기 위한 에어락이 구비되어 있고 또 그 자체가 미리 퍼아세트산으로 멸균 처리된, 상업적으로 입수가능한 아이소레이터(ARFL, Neuilly-sur-Marne, 프랑스)내에서 제조 공정을 실시하였다. 압출기는 압력 및 온도 탐침이 구비된, 상업적으로 입수가능한 단일 스크류 압출기 (Brabender, 47055 Duisburg, 독일)이다. 절단기는 상업적으로 입수가능한 것이다. (Davis-Standard Corp. Cedar Grove, N.J., 미국). 블렌더 또는 믹서 및 중량측정기는 통상적인 것이다.

벤젠 가용성이고 고유 점도가 0.60 (벤젠중 1%) 인 라세미체 락트산 및 글리콜산의 공중합체 (75:25) (PuracBiochem B.V., Gorinchem, 네덜란드) 80g을 분쇄한 후 체를 통과시켜 입자경이 50㎛ 내지 150㎛인 분획을 골라낸다. 다음, 커머셜 레보라토리(Caric-Mediris, Fleurus, Belgium)를 이용하여 1.5 Mrads의 이온화 감마선으로 멸균시켜 에어락을 통해 멸균된 아이소레이터에 도입한다.

별도로, 23g의 LHRH 유사체 아보렐린 아세테이트 (INN) 또는 (2-메틸-D-트립토판)⁶(데스-글리신)¹⁰(프로에틸아미드)⁹LHRH 아세테이트를 500㎖의 멸균수에 용해시키고 0.2㎛의 밀리포아 멸균 필터를 통과시킨다. 상기 멸균된 용액을 증발시켜 50㎖가 되도록 농축시키고 그 결과 생성되는 혼합물을 분쇄된 공중합체에 분산시킨다. 상기 습윤 혼합물을 섞어 아보렐린 20%를 포함하는 과립을 얻는다. 얻은 과립 혼합물을 25℃에서 감압하에 건조시킨 후 70℃ 부터 110℃까지의 온도 구배에서 3500 p.s.i.압력하에 압출시켰다. 그 결과 생성되는 압출물을 무균 조건하에서 절단하여 직경이 1.5mm이고 길이가 15mm이며 10㎎의 아보렐린을 함유하는 로드를 얻는다. 다음, 리트랙트가 가능한 밀봉된 바늘 (SFM GmbH, D-6480 Wachtersbach, 독일)을 구비하고 있는, 미리 멸균된 이식게에 상기 로드를 도입하여, 그대로 사용하거나 또는 경우에 다라서는 임상적으로 사용하기 전에 1.5 Mrads의 감마선으로 멸균한다.

실험용 숫컷 사냥개에게 피하 이식하면, LH 및 테스토스테론의 초기 자극 후, 테스토스테론의 거세 농도 (castration level)가 6개월간 유지되었다. 아보렐린의 혈장 농도는, 단기적인 고조(burst)후, 40일 경과 후 바닥수준으로 떨어졌고 120일 후부터 다시 오르기 시작하여 160일 경과 시점에서는 검출 불가능한 농도가 되었다. 그 결과가 도 1에 나타나 있다.

실시예 2

본질적으로는 실시예 1에서와 같은 방법으로, 10 mg의 아보렐린 이식제를 제조하고, 멸균처리 한 다음 건강한 남성 환자에게 이식하였다. LH, FSH, 및 테스토스테론에 대한 초기 자극 후, 그 농도가 뚜렷이 감소하였고 테스토스테론의 농도는 33주 동안 거세 농도 미만으로 유지되었다. 그 결과가 도 2에 나타나 있다.

실시예 3

15 mg의 아보렐린이 제공될 수 있도록 이식제의 길이를 증가시킨 것을 제외하고는 본질적으로는 실시예 2에서의 방법에 따라 이식제를 제조하였다. 제조된 이식제를 멸균 처리하고 건강한 남성 환자에게 이식하였다. LH, FSH, 및 테스토스테론에 대한 초기 자극 후, 그 농도가 뚜렷이 감소하였고 테스토스테론의 농도는 33주 동안 거세 농도 미만으로 유지되었다. 그 결과가 도 3에 나타나 있다.

실시예 4

개별적인 LHRH 유사체에 따라 요구되는 대로 적절히 변형시키고, 본질적으로는 실시예 1에서의 방법에 따라 루프롤라이드 22mg을 함유하는 로드, 고세렐린 10mg을 함유하는 로드, 및 테베렐릭스 30mg을 함유하는 로드를 제조하였다.

Claims (12)

1. 생활성 펩티드 또는 그 유사체 유효량을 1개월 내지 12개월의 기간에 걸쳐 전달하기 위한 약제학적 이식제의 제조 방법에 있어서,

   글리콜라이드와 락티드 단위가 약 0 내지 5:1의 비율로 존재하는 락트산-글리콜산 중합체를 입자경이 50㎛ 내지 150㎛가 되도록 분쇄하는 단계;

   분쇄 및 멸균된 공중합체를 생활성 펩티드 또는 펩티드 유사체의 멸균된 수성 슬러리로 습윤시키는 단계;

   상기 공중합체 및 슬러리를 혼합하여, 상기 공중합체와 10% 내지 50%의 생활성 펩티드 또는 그 유사체로 이루어진 균일 혼합물을 얻는 단계;

   상기 혼합물을 25℃ 이하의 온도에서 감압하에 건조시키는 단계;

   상기 건조된 혼합물을 70℃ 내지 110℃에서 압출하는 단계; 및

   상기 압출 혼합물로부터 직경이 1mm 내지 2mm이고 길이가 약 10mm 내지 25mm인 실린더형 로드로 절단하여 약제학적 이식제를 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
2. 제 1항에 있어서, 상기 수성 슬러리를 공중합체에 첨가하기 이전에 상기 분쇄된 공중합체를 약 1 Mrads 내지 2.5 Mrads의 이온화 감마선으로 멸균하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제 1항에 있어서, 혼합, 압출, 및 절단 단계는 무균 조건하에서 실시하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
4. 제 1항에 있어서, 사용되는 상기 공중합체는 벤젠 가용성이고 고유 점도가 0.51 내지 1 (벤젠중 1%)인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
5. 제 1항에 있어서, 상기 혼합물중 물의 함량이 공중합체 100g에 대하여 약 35㎖ 내지 65㎖가 되도록 슬러리의 양을 조절하는 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제 1항에 있어서, 상기 로드중에 함유되는 생활성 펩티드 또는 그 유사체의 함량이 약 10중량% 내지 50중량%가 되도록 슬러리의 양을 조절하는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제 1항에 있어서, 상기 공중합체에서 상기 글리콜라이드와 락티드 단위의 비율이 약 0.5:1 내지 3:1임을 특징으로 하는 방법.
8. 제 1항에 있어서, 상기 생활성 펩티드 또는 그 유사체는 LHRH, GnRH, 성장 호르몬 유리 호르몬, 성장 호르몬 유리 펩티드, 안지오텐신, 봄베신, 브래디키닌, 콜레시스토키닌, 엔케팔린, 뉴로키닌, 타키키닌, 또는 섭스턴스 P에 대한 효능제 또는 길항제임을 특징으로 하는 방법.
9. 제 1항에 있어서, 상기 생활성 펩티드 또는 그 유사체는 레닌 저해제, 프로테아제 저해제, 메탈로펩티다아제 저해제, 엔케팔리나아제 및 심방- 또는 뇌-나트륨뇨배설증가 인자 분해 효소 저해제임을 특징으로 하는 방법.
10. 제 8항에 있어서, 상기 생활성 펩티드 또는 그 유사체는 루프롤라이드, 고세렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 아보렐린, 데슬로렐린, 히스트렐린, 세트로렐릭스, 테베렐릭스, 라모렐릭스, 안타이드, 닉타이드, 아잘린 B, 아잘린 C, 또는 가니렐릭스의 약제학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제 1항 내지 제 10항중 어느 한 항의 제조 방법에 의해 제조되는 약제학적 이식제.
12. 제 11항에 있어서, 리트랙트가 가능한 바늘을 구비하고 있어 포유 동물의 피하에 주사하기에 적합한 이식 장치에 함유되어 있는 것을 특징으로하는 약제학적 이식제.