ES2218561T3 - Formas medicamentosas solidas, que contienen clatratos de la hormona sexual esteroidal etinil-estradiol. - Google Patents
Formas medicamentosas solidas, que contienen clatratos de la hormona sexual esteroidal etinil-estradiol.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN MEDICAMENTOS SOLIDOS QUE CONTIENEN HORMONAS SEXUALES ESTEROIDEAS, QUE SE CARACTERIZAN PORQUE CONTIENEN CLATRATOS DE CICLODEXTRINA EN POLVO DE ESTOS PRINCIPIOS ACTIVOS.
Description
Formas medicamentosas sólidas, que contienen
clatratos de la hormona sexual esteroidal
etinil-estradiol.
El invento se refiere a la utilización de
\beta-ciclodextrina en una combinación que
contiene
17\alpha-etinil-estradiol.
Tal como es sabido, las hormonas sexuales
naturales, y en particular también las obtenidas sintéticamente,
son por regla general sustancias activas medicamentosas muy
eficaces. Como consecuencia de ello, las formas medicamentosas
sólidas contienen estas sustancias activas en la mayor parte de los
casos en una dosificación muy pequeña, ésta es usualmente de 0,01
\mug a 500 \mug y en particular de 0,1 \mug a 200 \mug por
cada forma medicamentosa dosificada individualmente. Esto tiene la
consecuencia de que tanto la formulación como también el
almacenamiento y la utilización de estas formas medicamentosas
plantean problemas con frecuencia.
Al realizar la formulación de las formas
medicamentosas en tan baja dosificación aparecen casi
inevitablemente grandes fluctuaciones de las concentraciones de la
sustancia activa (falta de uniformidad del contenido) que se
presentan de manera tanto más pronunciada cuanto más pequeña sea la
dosificación de la sustancia activa.
Durante el almacenamiento de formulaciones en tan
baja dosificación, se observa además de ello con frecuencia
adicionalmente también una disminución de la concentración de
sustancia activa como consecuencia de reacciones de descomposición
de la sustancia activa, que en su mayor parte son del tipo de
oxidación.
A esto se añade el hecho de que la
biodisponibilidad de la sustancia activa en tan baja dosificación
experimenta un pronunciado efecto de primera pasada y presenta
grandes fluctuaciones entre individuos y en un mismo individuo.
Uekama, K. y colaboradores (Int. J. Pharm., 1982,
volumen 10, nº 1, páginas 1-15 "Inclusion
complexations of steroid hormones with cyclodextrins in water and
solid phase" [Formación de complejos por inclusión de hormonas
esteroides con ciclodextrinas en agua y en una fase sólida]) se
investigan \beta- y \gamma-ciclodextrinas en
combinación con varios esteroides, pero no con
17\alpha-etinil-estradiol.
El documento de patente de los EE.UU.
US-A-4.877.774 se ocupa de un
aumento de la absorción de hormonas esteroides mediante el empleo de
\gamma-ciclodextrina para la mejor penetración a
través de las mucosas. Sin embargo, se describe que la
\beta-ciclodextrina se ha manifestado como
inutilizable para la absorción de medicamentos.
El documento
US-A-4.596.795 describe la
utilización de una poli-(\beta-ciclodextrina) y
de una
hidroxi-propil-\beta-ciclodextrina
con el fin de aumentar la absorción de testosterona, progesterona y
estradiol.
El documento de solicitud de patente japonesa
JP-A-57106698 describe un acetato
de medroxiprogesterona en \beta-ciclodextrina. Con
ello se aumenta la solubilidad en agua de los esteroides, con lo
que se mejora la resorción a través del tracto digestivo.
En el documento
JP-A-860220683 se divulga la
utilización, entre otros compuestos, de progesterona y
testosterona, que se combina con
maltosil-\beta-ciclodextrano, con
el fin de aumentar la solubilidad del esteroide.
Hermens W. A. J.J. (Pharm. Weekbl. Sci. Ed.,
1992, volumen 14, nº 4a, páginas 253-257
"Delivery of hormones: Some new concepts" [Suministro de
hormonas: algunos nuevos conceptos]) describe un anillo vaginal para
la contracepción, que contiene
3-ceto-desogestrel y
17\alpha-etinil-estradiol. La
dimetil-\beta-ciclodextrina allí
mencionada se emplea como agente intensificador para la absorción
de estradiol por vía nasal.
Uekema K., (Topics in Pharmaceutical Sciences,
coordinadores de edición D.D. Breimer y P. Speiser, 1987, Elsevier
Science Publishers B. V. (División Biomédica), páginas
181-194 "Cyclodextrin inclusion compounds: Effects
on stability and bio-pharmaceutical properties"
[Compuestos por inclusión de ciclodextrina: Efectos sobre la
estabilidad y las propiedades biofarmacéuticas]) describe la
utilización de \alpha-, \beta- y
\gamma-ciclodextrinas y sus derivados con el fin
de aumentar la estabilidad y la biodisponibilidad de
prostaglandinas, prostaciclina, cloropromazina, carmofur y nitratos.
En tales casos se prepararon combinaciones individuales a base de
sustancias y de una de las ciclodextri-
nas.
nas.
Se encontró por fin que se pueden evitar, por lo
menos ampliamente, las desventajas, que se observan en particular al
formular y almacenar formas medicamentosas que contienen hormonas
sexuales esteroides en baja dosificación, si se ponen a disposición
formas medicamentosas que contienen clatratos con ciclodextrina, en
forma de polvo, de estas sustancias activas.
Es misión del presente invento dar al
17\alpha-etinil-estradiol una
mejor capacidad de almacenamiento en formas medicamentosas
sólidas.
El problema planteado por esta misión se resuelve
mediante la utilización de \beta-ciclodextrina en
una combinación que contiene
17\alpha-etinil-estradiol,
presentándose la combinación en una forma medicamentosa sólida y
utilizándose la \beta-ciclodextrina para reducir
la disminución de la sustancia activa.
Es conforme al invento la utilización en la que
la disminución de la sustancia activa es debida a reacciones de
descomposición por oxidación.
La utilización conforme al invento está
caracterizada porque el
17\alpha-etinil-estradiol presenta
una dosificación individual de 0,01 \mug a 200 \mug.
La utilización conforme al invento está
caracterizada además por el hecho de que el
17\alpha-etinil-estradiol presenta
una dosificación individual de 0,1 \mug a 200 \mug.
La utilización conforme al invento está
caracterizada finalmente por el hecho de que el
17\alpha-etinil-estradiol presenta
una dosificación individual de 10 ó 20 \mug.
Tales ciclodextrinas son preferiblemente la
dimetil-\beta-ciclodextrina, la
2-hidroxietil-\beta-ciclodextrina,
la
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y en particular la \beta-ciclodextrina (Drug Dev.
and Ind. Pharm., 17, 1991, 1503-1549, J. Incl.
Phenom., 1, 1983, 135-150 y el documento de
solicitud de patente internacional WO 93/13138). Para la
preparación de los clatratos, la hormona esteroide
17\alpha-etinil-estradiol se puede
mezclar de una manera muy íntima con ciclodextrina, eventualmente
mediando adición de otras sustancias coadyuvantes farmacéuticas
(por ejemplo por agitación, amasadura) o a partir de una solución de
los componentes en agua y/o en un disolvente apropiado (tal como,
por ejemplo, un alcohol C_{1}-C_{4}, tal como
metanol, etanol o isopropanol, o una cetona
C_{2}-C_{4}, tal como acetona o
metil-etil-cetona), el disolvente se
puede eliminar por ejemplo mediante destilación en vacío, desecación
por congelación (liofilización) o desecación por atomización. Por
otra parte, sin embargo, también es posible incorporar la hormona
esteroide disuelta en un apropiado disolvente (tal como, por
ejemplo, uno de los alcoholes o una de las cetonas que antes se han
mencionado) en una solución acuosa de una ciclodextrina, separar
por filtración el clatrato precipitado y secarlo.
De igual manera que las sustancias activas
propiamente dichas, también los clatratos se pueden elaborar,
eventualmente después de haber añadido los usuales agentes
coadyuvantes, tales como por ejemplo lactosa, un almidón, una
poli-(vinil-pirrolidona), estearato de magnesio y
agentes de conservación en las formas medicamentosas deseadas,
tales como tabletas, polvos, granulados, etc.
Es manifiesto para un experto en la especialidad
el hecho de que se necesitan algunos experimentos previos
habituales con el fin de determinar cuál de las ciclodextrinas es
óptimamente apropiada para la inclusión de la deseada hormona
esteroide. Normalmente, la relación de ciclodextrina a hormona
esteroide se escoge de tal manera que se formen complejos 1:1 mol :
mol, lo cual sin embargo no excluye que en algún caso individual
sea más favorable escoger la relación molar de tal manera que se
formen por ejemplo complejos 2:1, 3:1, 3:2 ó 1:2.
Los siguientes Ejemplos de realización sirven
para explicar el invento con mayor detalle.
20,96 g de
17\alpha-etinil-estradiol se
disuelven en 20 ml de etanol. Se disuelven 28,38 g de
\beta-ciclodextrina (calculado con respecto a la
\beta-ciclodextrina anhidra) mediando agitación a
45ºC en 900 ml de agua. La solución etanólica de
etinil-estradiol se añade gota a gota en el
transcurso de 40 minutos mediando agitación a la solución acuosa de
ciclodextrina, de tal manera que se forme una solución ligeramente
enturbiada. En el transcurso de 2 horas, la solución se enfría a
25ºC. Se agita a 25ºC durante 20 horas. El material sólido
precipitado se filtra con succión y se lava dos veces, cada vez con
50 ml de agua. El material cristalizado se suspende dos veces, cada
vez con 40 ml de acetona, y se filtra con succión. A continuación
se lava posteriormente con 50 ml de agua. El material cristalizado
húmedo se seca en vacío sobre pentóxido de fósforo.
El contenido de
17\alpha-etinil-estradiol en la
unión por inclusión se determina mediante cromatografía de líquido
a alta presión y es de 10,2%.
2,37 g de \beta-ciclodextrina
se disuelven en 200 ml de agua. Se pesan 118,6 mg de
17\alpha-etinil-estradiol y se
introducen en la solución acuosa de ciclodextrina. La suspensión se
agita durante 48 horas. El material sólido se filtra con succión y
se lava dos veces, cada vez con 25 ml de agua. El material
cristalizado se suspende dos veces, cada vez con 20 ml de acetona, y
se filtra con succión. A continuación se lava posteriormente con 20
ml de agua. El material cristalizado húmedo se seca en vacío sobre
pentóxido de fósforo.
El contenido de etinil-estradiol
en la unión por inclusión se determina mediante cromatografía de
líquido a alta presión y es de 10,4%.
Un complejo de inclusión con
\beta-ciclodextrina (preparado de acuerdo con el
Ejemplo 1) se muele, y se tritura en porciones con lactosa. Se
añaden a la mezcla un almidón de maíz y un almidón modificado. Con
una solución acuosa de
poli(vinil-pirrolidona) 25.000, el polvo se
transforma en un granulador de capa fluidizada para dar un
granulado. Después de haberla entremezclado con estearato de
magnesio, la masa para compresión obtenida se comprime para formar
tabletas con un peso de 55 mg y un diámetro de 5 mm.
| Composición de una tableta: | |
| Mezcla de etinilestradiol y \beta-ciclodextrina | 0,098 mg |
| Compuesto de inclusión \equiv 10 \mug de 17\alpha-etinil-estradiol | |
| Lactosa | 35,102 mg |
| Almidón de maíz | 9,900 mg |
| Almidón modificado | 6,600 mg |
| Poli(vinil-pirrolidona) | 2,750 mg |
| Estearato de magnesio | 0,550 mg |
| 55,000 mg |
Un complejo de inclusión con
\beta-ciclodextrina (preparado de acuerdo con el
Ejemplo 2) se muele. Se incorporan homogéneamente 9,615 g del
complejo (correspondientes a 1 g de etinilestradiol) en una mezcla
de polvos a base de 2.360,385 g de lactosa, 1.300 g de celulosa
microcristalina y 310 mg de almidón de maíz. Después de haber
añadido 20 g de estearato de magnesio, la masa para compresión en
polvo, que se ha obtenido, se comprime con una prensa para tabletas
con el fin de formar tabletas con un diámetro de 6 mm y un peso por
tableta de 80 mg. Éstas disponen de un contenido de sustancia activa
de 20 \mug de etinil-estradiol por tableta.
Claims (5)
1. Utilización de
\beta-ciclodextrina en una combinación que
contiene
17\alpha-etinil-estradiol,
caracterizada porque la combinación se
presenta en una forma medicamentosa sólida y porque se utiliza
\beta-ciclodextrina con el fin de reducir la
disminución de la sustancia activa.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizada porque la disminución de la sustancia activa
es debida a reacciones de descomposición del tipo de oxidación.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, caracterizada porque el
17\alpha-etinil-estradiol presenta
una dosificación individual de 0,01 \mug a 200 \mug.
4. Utilización de acuerdo con la reivindicación
3, caracterizada porque el
17\alpha-etinil-estradiol presenta
una dosificación individual de 0,1 \mug a 200 \mug.
5. Utilización de acuerdo con la reivindicación
4, caracterizada porque el
17\alpha-etinil-estradiol presenta
una dosificación individual de 10 ó 20 \mug.
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