ES2214719T3

ES2214719T3 - Reduccion del crecimiento del pelo.

Info

Publication number: ES2214719T3
Application number: ES98937216T
Authority: ES
Inventors: Peter Styczynski; Gurpreet S. Ahluwalia; Douglas Shander
Original assignee: Gillette Co LLC
Current assignee: Gillette Co LLC
Priority date: 1998-01-21
Filing date: 1998-07-27
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2018-07-27
Also published as: AU8598298A; CA2316826C; ATE262309T1; EP1049444B1; US6060471A; DE69822669D1; AU751428B2; WO1999037277A1; BR9814249A; DE69822669T2; EP1049444A1; CA2316826A1; BR9814249B1; AR013265A1; ZA986822B

Abstract

Un método cosmético para reducir el crecimiento del pelo de los mamíferos, que comprende seleccionar un área de piel de la que se desea un crecimiento reducido del pelo; y aplicar a dicha área de piel una composición dermatológicamente aceptable, que comprende un inhibidor del camino biosintético de la hipusina en una cantidad eficaz para reducir el crecimiento del pelo.

Description

Reducción del crecimiento del pelo.

La invención se refiere a la reducción del crecimiento del pelo en los mamíferos.

Una función principal del pelo de los mamíferos es proporcionar protección medioambiental. Sin embargo, esa función se ha perdido en gran parte en los seres humanos, en los cuales el pelo se mantiene o se quita de diversas partes del cuerpo esencialmente por razones cosméticas. Por ejemplo, de manera general, se prefiere tener pelo en el cuero cabelludo pero no en la cara.

Se han empleado diversos procedimientos para eliminar el pelo no deseado, que incluyen afeitado, electrolisis, cremas o lociones depilatorias, cera, arrancado, y antiandrógenos terapéuticos. Estos procedimientos convencionales tienen, de manera general, inconvenientes asociados a ellos. El afeitado, por ejemplo, puede causar rasguños y cortes, y puede dejar una percepción de un incremento en la velocidad del recrecimiento del pelo. El afeitado también puede dejar una sombra indeseable. La electrolisis, por su parte, puede mantener un área tratada libre de pelo durante periodos prolongados de tiempo, pero puede ser cara, dolorosa y algunas veces deja cicatrices. Las cremas depilatorias, aunque muy eficaces, típicamente no se recomiendan para un uso frecuente debido a su alto potencial de irritación. La cera y el arrancado pueden causar dolor, incomodidad, y una pobre eliminación del pelo corto. Finalmente, los antiandrógenos -que se han usado para tratar el hirsutismo femenino- pueden tener efectos secundarios no deseados.

Se ha descrito previamente que la velocidad y carácter del crecimiento del pelo se pueden alterar aplicando a la piel inhibidores de ciertas enzimas. Estos inhibidores incluyen inhibidores de la 5-alfa reductasa, ornitina descarboxilasa, S-adenosilmetionina descarboxilasa, gamma-glutamil transpeptidasa y transglutaminasa. Véanse, por ejemplo, Breuer et al., Pat. U.S. Nº 4.885.289; Shander, Pat. U.S. Nº 4.720.489; Ahluwalia, Pat. U.S. Nº 5.095.007; Ahluwalia et al., Pat. U.S. Nº 5.096.911; Shander et al., Pat. U.S. Nº 5.132.293; y Shander et al., Pat. U.S. Nº 5.143.925.

La hipusina (N^{\varepsilon}-(4-amino-2(R)-hidroxibutil)lisina) es un aminoácido único en que se forma sobre una proteína sintetizada por el proceso llamado modificación post-translacional. Se sabe que la hipusina sólo aparece en una única proteína, el factor de iniciación de translación eucariótica 5A (FIe-5A). La formación de hipusina se produce por dos etapas distintas, que implican la modificación de un único residuo aminoácido lisilo sobre la proteína FIe-5A. Las dos enzimas que catalizan esta reacción son la desoxihipusina sintetasa y la desoxihipusina hidroxilasa; el camino bioquímico se describe más adelante:

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La desoxihipusina (DHP) sintetasa cataliza la transferencia de un resto 4-aminobutilo desde una poliamina, la espermidina, hasta un grupo \varepsilon-amino de un residuo lisilo especifico en el precursor FIe-5A (posición 50 del aminoácido para el FIe-5A humano). Esto da como resultado la formación de un intermedio, la desoxihipusina. La DHP hidroxilasa facilita después una hidroxilación estereoespecífica del carbono 9 del intermedio para formar hipusina y, de ahí, una proteína FIe-5A madura o activa.

El camino anterior se denominará en la presente memoria el "camino biosintético de la hipusina". La DHP sintetasa y la DHP hidroxilasa se denominarán conjuntamente las "enzimas biosintéticas de la hipusina".

Se ha encontrado ahora que el crecimiento de pelo no deseado en los mamíferos (incluyendo el ser humano) -particularmente el crecimiento del pelo estimulado con andrógenos- puede reducirse aplicando a la piel una composición que incluye un inhibidor del camino biosintético de la hipusina en una cantidad eficaz para reducir el crecimiento del pelo. El crecimiento de pelo no deseado que se reduce puede ser un crecimiento de pelo normal, o un crecimiento de pelo que resulta de un estado anormal o enfermo.

El camino biosintético de la hipusina puede inhibirse de varias maneras. Preferiblemente, se usa un inhibidor de una enzima biosintética de la hipusina para inhibir la enzima y así el camino.

Se conocen inhibidores de las enzimas biosintéticas de la hipusina. Véanse, por ejemplo, J. Jakus et al., J.
Biological Chemistry 268:13151-13159, 1993; R. Csonga et al., FEBS Letters 380:209-214, 1996; y Paz et al.,
Biochem. Pharmacol. 33:779-785, 1984.

Los inhibidores de la DHP sintasa incluyen 1,3-diaminopropano; 1,6-diaminohexano; 1,7-diaminoheptano; 1,8-diaminooctano; 1,9-diaminonano; caldina; cadaverina; N-(3-aminopropil)cadaverina; N^{4}-bencilespermidina; 1-metilespermidina; 6-fluoroespermidina; 6,6-difluoroespermidina; guazatina (N^{1},N^{16}-bisguanil-2(1,8-diaminooctano));
N^{1},N^{6}-bisguanil-1,6-diaminohexano; N^{1},N^{7}-bisguanil-1,7-diamino- heptano; N^{1}-N^{8}-bisguanil-1,8-diaminooctano; N^{1}-guanil-1,7-diaminoheptano; N^{1}-guanil-1,8-diaminooctano; N^{1}-guanilcaldina; N^{1},N^{7}-bisguanilcaldina; N^{1}-guanilespermidina; N^{8}-guanilespermidina; y hirudonina (N^{1}, N^{8}-bisguanilespermidina).

Los inhibidores de la DHP deshidroxilasa incluyen ciclopiroxolamina; ciclopirox; rilopirox; piroctona; \alpha-\alpha'-dipiridilo; metipirox; 4,6-difenil-1-hidroxipiridin-2-ona y hidralazina.

El inhibidor se incorpora en una composición tópica que incluye un vehículo o excipiente no tóxico dermatológicamente aceptable que se adapta para ser extendido sobre la piel. Ejemplos de vehículos adecuados son la acetona, alcoholes, o una crema, loción o gel que pueda aportar eficazmente el compuesto activo. Se describe un vehículo en la Pat. U.S. 5.648.394. Además se puede añadir al vehículo un potenciador de la penetración para potenciar mas la eficacia de la formulación.

La concentración del inhibidor en la composición se puede variar sobre un amplio intervalo hasta una disolución saturada, preferiblemente de 0,1% a 30% en peso o incluso más; la reducción del crecimiento del pelo se incrementa según aumenta la cantidad de inhibidor aplicado por unidad de área de piel. La máxima cantidad aplicada eficazmente está limitada sólo por la velocidad a la que el inhibidor penetra en la piel. Las cantidades eficaces pueden variar, por ejemplo, de 10 a 3.000 microgramos o más por centímetro cuadrado de piel.

La composición debe aplicarse tópicamente a un área del cuerpo seleccionada de la cual se desea reducir el crecimiento del pelo. Por ejemplo, la composición puede aplicarse a la cara, particularmente al área de la cara con barba, es decir, mejilla, cuello, labio superior, y barbilla. La composición también se puede aplicar a las piernas, brazos, torso o axilas. La composición es particularmente adecuada para reducir el crecimiento del pelo no deseado en las mujeres que padecen hirsutismo u otras enfermedades. En los seres humanos, la composición debe aplicarse una o dos veces al día, o incluso más frecuentemente, durante al menos tres meses, para conseguir una reducción perceptible en el crecimiento del pelo. La reducción en el crecimiento del pelo se demuestra cuando la frecuencia de la eliminación del pelo se reduce, o cuando el paciente percibe menos pelo en el lugar tratado, o, de manera cuantitativa, cuando el peso del pelo eliminado por afeitado (es decir la masa capilar) se reduce.

Los hámster Golden Syrian machos sanos se consideran modelos aceptables para el crecimiento del pelo de la barba humana porque muestran órganos laterales con forma oval, uno en cada lado, cada uno de alrededor de 8mm de diámetro mayor, que desarrollan pelo grueso, negro y áspero, similar al pelo de la barba humana. Estos órganos producen pelo en respuesta a los andrógenos del hámster. Para evaluar la eficacia de una composición que incluye un inhibidor del camino biosintético de la hipusina, se depilan los órganos laterales de cada uno de un grupo de hámster aplicando un depilatorio químico basado en tioglicolato (Surgex) y/o un afeitado. Se aplica a un órgano de cada animal 10 \mul de vehículo solo, una vez al día, mientras que al otro órgano de cada animal se aplica una cantidad igual de vehículo conteniendo un inhibidor del camino biosintético de la hipusina. Después de trece aplicaciones (una aplicación por día durante cinco días a la semana), los órganos laterales se afeitan y la cantidad de pelo recuperado (masa capilar) de cada uno se pesa. La reducción porcentual del crecimiento del pelo se calcula restando el valor de la masa capilar (mg) del lado tratado con el compuesto de ensayo del valor de la masa capilar del lado tratado con el vehículo; el valor delta obtenido se divide después por el valor de la masa capilar del lado tratado con el vehículo, y el número resultante se multiplica por 100.

El ensayo descrito anteriormente se denominará en la presente memoria el ensayo "del hámster Golden Syrian". Las composiciones preferidas proporcionan una reducción en el crecimiento del pelo de al menos alrededor de 15%, más preferiblemente al menos alrededor de 40%, y lo más preferiblemente al menos alrededor de 60%, cuando se ensayan en la prueba del hámster Golden Syrian. Se probaron varios inhibidores del camino biosintético de la hipusina en la prueba del hámster Golden Syrian; los resultados se proporcionan en la Tabla I:

TABLA I

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Todos los compuestos se administraron en un vehículo que contenía agua (68%), etanol (16%), propilenglicol (5%), dipropilenglicol (5%), alcohol bencílico (4%), y carbonato de propileno (2%). Este vehículo también se usó en el ensayo descrito mas adelante.

Se mostró una inhibición de la masa capilar dependiente de la dosis para el inhibidor enzimático 1,8-diaminooctano (Tabla II, mas adelante). Se obtuvo también una reducción eficaz en la masa capilar por los dos inhibidores de la desoxihipusina hidroxilasa ciclopiroxolamina (44% de reducción) y hidralazina (33% de reducción) (Tabla III, mas adelante).

TABLA II

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El ensayo además se condujo de tal manera que se demuestra que los inhibidores del camino biosintético de la hipusina redujeron la incorporación de ^{3}H-espermidina en la proteína del folículo piloso humano 18 kD.

Se aislaron folículos pilosos humanos derivados de procedimientos de estiramiento de la cara y se colocaron en medio Williams E que contenía antibióticos, glutamina, insulina y hidrocortisona. Los folículos se cultivaron durante 48 horas a 37ºC en presencia de 1,6-diaminohexano (0,2 mM), 1,8-diaminooctano (0,2 mM), ciclopiroxolamina (0,2 mM) o hidralazina (0,2 mM). Se mantuvieron folículos control en Williams E sin ningún inhibidor presente. Al final del periodo de 48 horas, se añadió ^{3}H-espermidina (1 \muCi/mmol) al cultivo durante 6 horas. Se lavaron los folículos pilosos en suero salino tamponado con fosfato para retirar la ^{3}H-espermidina no incorporada, y se homogeneizaron los folículos en un tampón, de pH 7,4, que contenía Tris (50 mM) y sacarosa (0,5 mM). Se aplicó proteína del folículo piloso a un gel de poliacrilamida 10%. Después de que las proteínas se separaron sobre el gel usando un voltaje constante (125 V), fueron teñidas con azul coomassie. Se visualizaron bandas en el área 18 kD correspondientes a la proteína FIe-5A. Se recortaron del gel las bandas de proteínas y se solubilizaron con BTS-450 (Beckman). Se añadió el fluido de escintilación líquida Econoscint (12 ml) a cada muestra, en el que fue analizada la incorporación de ^{3}H-espermidina por espectrometría de escintilación. Los inhibidores de la desoxihipusina sintasa (1,6-diaminohexano y 1,8-diaminooctano) y de la desoxihipusina hidroxilasa (ciclopiroxolamina y hidralazina) inhibieron fuertemente (47-100%) la incorporación de la espermidina radiomarcada en la(s) proteína(s) en la región de 18 kD; los resultados se presentan en la Tabla IV.

TABLA IV

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Hay otras realizaciones dentro de las reivindicaciones.

Claims

1. Un método cosmético para reducir el crecimiento del pelo de los mamíferos, que comprende

seleccionar un área de piel de la que se desea un crecimiento reducido del pelo; y

aplicar a dicha área de piel una composición dermatológicamente aceptable, que comprende un inhibidor del camino biosintético de la hipusina en una cantidad eficaz para reducir el crecimiento del pelo.

2. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor inhibe una enzima biosintética de la hipusina.

3. El método de la reivindicación 2, en el que dicha enzima comprende desoxihipusina sintasa.

4. El método de la reivindicación 2, en el que dicha enzima comprende desoxihipusina hidroxilasa.

5. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor inhibe la maduración o la activación del FIe-5A.

6. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende 1,3-diaminopropano.

7. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende 1,6-diaminohexano.

8. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende 1,7-diaminoheptano.

9. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende 1,8-diaminooctano.

10. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende 1,9-diaminononano.

11. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende caldina.

12. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende cadaverina.

13. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende N-(3-aminopropil)cadaverina.

14. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende N^{4}-bencilespermidina.

15. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende 1-metilespermidina.

16. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende 6-fluoroespermidina.

17. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende 6,6-difluoroespermidina.

18. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende N^{1},N^{16}-bisguanil-2(1,8-diaminooctano).

19. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende N^{1},N^{6}-bisguanil-1,6-diaminohexano.

20. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende N^{1},N^{7}-bisguanil-1,7-diaminoheptano.

21. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende N^{1},N^{8}-bisguanil-1,8-diaminooctano.

22. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende N^{1}-guanil-1,7-diaminoheptano.

23. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende N^{1}-guanil-1,8-diaminooctano.

24. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende N^{1}-guanilcaldina.

25. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende N^{1},N^{7}-bisguanilcaldina.

26. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende N^{1}-guanilespermidina.

27. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende N^{8}-guanilespermidina.

28. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende hirsutismo.

29. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende ciclopiroxolamina.

30. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende ciclopirox.

31. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende rilopirox.

32. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende piroctona.

33. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende \alpha,\alpha'-dipiridilo.

34. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende metipirox.

35. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende 4,6-difenil-1-hidroxipiridin-2-ona.

36. El método de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor comprende hidralazina.

37. El método de la reivindicación 1, en el que la concentración de dicho inhibidor en dicha composición está entre 0,1% y 30%.

38. El método de la reivindicación 1, en el que la composición proporciona una reducción en el crecimiento del pelo de al menos 40% cuando se ensaya en la prueba del hámster Golden Syrian.

39. El método de la reivindicación 1, en el que la composición proporciona una reducción en el crecimiento del pelo de al menos 60% cuando se ensaya en la prueba del hámster Golden Syrian.

40. El método de la reivindicación 1, en el que el inhibidor se aplica a la piel en una cantidad de 10 a 3000 microgramos de dicho inhibidor por centímetro cuadrado de piel.

41. El método de la reivindicación 1, en el que dicho mamífero es un ser humano.