MXPA00007125A - Reduccion del crecimiento del cabello - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método cosmético para reducir el crecimiento del cabello en los mamíferos, caracterizado porque comprende:seleccionar unárea de la piel, de la que se desea reducir el crecimiento del cabello;y aplicar alárea de la piel una composición dermatológicamente aceptable que comprende un inhibidor de la ruta biosintética de la hipusina, en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento del cabello.

Description

REDUCCIÓN DEL CRECIMIENTO DEL CABELLO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con la reducción de crecimiento de! cabello en los mamíferos. Una función principal del cabello de los mamífero es proporcionar protección contra el ambiente. Si embargo, es función se ha perdido en su mayor part en los humanos, en quienes el cabello es conservado eliminado de diversas partes del cuerpo esencialment por razones cosméticas. Por ejemplo, generalmente se prefiere tener cabello en el cuero ca elludo, pero n en la cara . Se han empleado diversos procedimientos para elim inar el cabello no deseado, incluyendo afeitado, electrólisis, cremas o lociones para depilar, aplicación de cera, arrancarlo y antiandrógenos tera péuti os. Estos procedim ientos convencionales generalmente tienen inconvenientes asociados con los mismos. El afeitado, por ejem plo, rasguños y cortaduras, y puede de ar una percepción de un incremento en la velocidad a la que el cabello vuelve a crecer. El afeitado tam bién puede dejar una barba muy corta, indeseable. La electrólisis, por otro lado, puede mantener un área tratada sin cabello durante períodos prolongados, pero puede ser costosa, REF.121510 dolorosa y algunas veces deja cicatrices. Las cremas para depilación, aunque m uy efectivas, típicamente no se recomiendan para utilizarse con frecuencia debido a su elevado potencial de irritación . La aplicación de cera y arrancar los cabellos puede causar dolor, incomodidad, y una pobre eliminación del cabello corto. Finalmente, los antiandrógenos -que han sido utilizados para tratar el hirsutismo femenino- puede tener efectos secundarios indeseables. Previamente se ha descrito que la velocidad y carácter del crecim iento del cabello puede ser alterado mediante la aplicación, a la piel, de inhibidores de ciertas enzimas. Estos inhibidores incluyen los inh ibidores de la 5 - a 1 f a - r e d u c t a s a , ornitina desea r.boxilasa, S-adenosilmetionina descarboxilasa, gama-glutamil- tra nspeptidasa y tra nsgluta m inasa . Ver, por ejemplo, Breuer et al ., Patente Norteamericana No. 4,885,289; Shander, Patente Nortea mericana No. 4,720,489; Ah luwalia, Patente Norteamericana No. 5,095,007; Ahluwalia et al., Patente Norteamericana No. 5,096,911; Shander et al., Patente Norteamericana No. 5, 132,293; y Shapder et al ., Patente Norteamericana No. 5, 143,925. La hipusina ( e - ( 4 - a m i n o - 2 ( R ) - h i d r o x i b u t i I ) I i s i n a ) es un am inoácido único porque está formado sobre una proteína sintetizada mediante el proceso llamado modificación p o s t - 1 r a d u c c i ó n . Se sabe que la hipusina sólo se presenta en el factor 5A (eIF-5A), de iniciación de la traducción, eucariótico, de una sola proteína . La formación de la hipusina se realiza por medio de dos etapas distintas que involucran la modificación de un solo residuo del am inoácido lisilo sobre la proteína e I F - 5 A . Las dos enzimas que catalizan esta reacción son la sintetasa de desox i hipusina y la hidroxilasa de desoxihipusina; la ruta bioquímica se describe enseguida : Espermidina Usina Desoxihipusina - -> Hipusina eIF-5A (madura) DHP sintetasa DHP hidroxiíasa Factor de Iniciación-5A Factor de Iniciación-5A Factor de Iniciación -5A la sintetasa de desoxihipusina (DHP) cataliza la transferencia del grupo 4-am inobutilo de una poliamina, Espermidina, a un grupo e-amino (epsílon-amino), de un residuo específico de lisilo sobre el precursor eIF-5A (posición 50 del aminoácido para el eIF-5A humano). Esto da como resultado la formación de un compuesto intermedio, desoxihipusina.

Entonces, la hidroxilasa de DH P facilita la hidroxiiación estereoespecífica del carbono 9, del compuesto intermedio, para formar la hipusina y, de aquí, una proteína eIF-5A madura o activa. La ruta anterior será denom inada aquí como la "ruta biosintética de la hipusina". La sintetasa de DHP y la hidroxilasa de DHP serán denominadas colectivamente como las "enzimas biosintéticas de la hipusina". Ahora se ha encontrado que el crecimiento no deseado del cabello de los mamíferos (incluyendo el humano) -particularmente el crecimiento del cabello estim ulado por andrógenos- puede ser reducido aplicando a la piel una composición que incluye un in hibidor de la ruta biosintética de la hipusina, en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento del cabello. El crecimiento indeseado del cabello que se reduce puede ser el crecimiento normal del cabello, o el crecimiento del cabello que resulta de una condición anormal o de enfermedad . La ruta biosintética de la hipusina puede ser inhibida por varias formas. Preferiblemente, se utiliza un inhibidor de una enzima biosintética de la hipusina para inhibir la enzima y, por consiguien e, la ruta . Se conocen inhibidores de la ruta biosintética de la hipusina. Ver, por ejemplo, J . Jakus et al ., J . Biological Chemistry 268: 13151-13159, 1993; R.

Csonga et al ., FEBS Letters 380: 209-214, 1996; y Paz et al., Biochem . Pharmacol, 33;779-785, 1984. Los inhibidores de la DH P sintetasa incluyen 1,3-d i a m i n o p r o p a n o ; 1 , 6 - d i a m i n o h e xa n o ; 1,7-diaminoheptano; 1,8-diaminooctano; 1,9-diaminononano; caldina; cadaverina; N-(3-amino-propil)cadaverina; N4-bencil-espermidina; 1 -metilespermidina; 6-fuoroesperm idina; 6,6-difluoroespermidina; guazatina (N1,N16-bisguanil-2(l,8-diaminooctano.)); N1,N6-bisguanil-l,6-diaminohexano; N1,N7-bisguanil-l,7-diam inoheptano; N1,N8-bisguanil-l,8-diaminooctano; N1-gua nil-l,7-diam inoheptano; N - g u a n i I caldina; N1,N7-bisguanil caldina; N1-gua nil esperm idina; N8-gua nil espermidina; e hirudonina (N1,Nd-bisguanil espermidina). Los inhibidores de la DH P hidroxilasa incluyen cíclopiroxolamina; ciclopirox; riiopirox; piroctona; a , a '- d i p i r i d i I o ( a I f a , a I f a ' - d i p i r i d i I o ) ; metipirox, 4,6-difenil-l-hidroxipiridin-2-ona e hidralazina.

El inhibidor preferiblemente es incorporado e una composición tópica que incluye un vehículo portador no tóxico, dermatológicamente aceptable, qu se adapta para distribuirse sobre la piel. Ejemplos d vehículos adecuados son la acetona, los alcoholes, una crema, loción, o gel que puedan efectivament distribuir el com puesto activo. Un vehículo s describe en la Patente Norteamericana No. 5,648,394 Además, puede adicionarse al vehículo un reforzado de la penetración, para reforzar adicionalmente l efectividad de la form ulación . La concentración del inhibidor en la composició puede variar en un a mplio intervalo hasta un solución saturada, preferiblemente desde 0.1% hast 30% en peso, o aún. más; la reducción del crecimient del cabello se incrementa a medida que la cantidad d inh ibidor aplicado se incrementa por unidad de áre de la piel. La máxima cantidad aplicada de maner efectiva se limita solamente por la velocidad a la qu el inhibidor penetra en la piel . Las cantidade efectivas pueden variar, por ejemplo, desde 10 hast 3000 m icrogramos, o más, por centímetro cuadrado d la piel. La composición debe aplicarse tópicamente a u área seleccionada del cuerpo del cual se desea reduci el crecim iento del cabello. Por ejem plo, l composición puede ser aplicada a la cara particu larmente al área de la barba de la cara, i .e. la mejilla, el cuello, el labio superior y el mentón. L com posición tam bién puede aplica rse a las piernas brazos, torso o axila. La composición e particularmente adecuada para reducir el crecimient del cabello no deseado en las mujeres que padecen d hirsutismo u otras condiciones. En los h umanos, la composiciones deben aplicarse una vez o dos veces a día, o a ún más frecuentemente, durante al menos tre meses para lograr una reducción perceptible de crecimiento del ca bello. La reducción en e crecimiento del cabello es demostrada cuando la s reduce la frecuencia con la que se q u ita el ca bello, cuando el sujeto percibe menor cantidad de cabello e el sitio tratado, o cua ntitativamente, cuando el pes del cabello eliminado por afeitado (i.e., la masa d cabello) es reducido. Los hámsteres macho intactos, Golden Syrian, so considerados como modelos aceptables pa ra e crecim iento del cabello en la barba humana, en cuant a que muestran ijadas de forma oval, una a cada lado cada una de aproximadamente 8 m m, en su diámetr mayor, donde crece cabello negro, grueso, y áspero similar al cabel lo de la barba humana . Estos órga no producen cabello en respuesta a los andrógenos, en e hámster. Para evaluar la efectividad de un composición que incluye un inhibidor de la rut biosintética de la hipusina, las ijadas de cada uno, d un grupo de hámsteres, son depiladas mediante l aplicación de un agente de depilación químico, basad en tioglicolato (Surgex), y/o afeitado. A un órgano d cada animal, se aplican 10 µL del vehículo solo, un vez al día, m ientras que al otro órgano de cad animal, se aplica una cantidad igual de vehículo qu contiene un inhibidor de la ruta biosintética de l hipusina . Después de trece aplicaciones (un aplicación por día, durante cinco días a la semana) las ijadas son afeitadas y la cantidad de cabell recuperado (masa del cabello) es pesada . Se calcula e porcentaje de reducción del crecim iento del cabell restando el valor de la masa del cabello (mg), de lado tratado con el com puesto de prueba, del valor d la masa de cabello del lado tratado con el vehículo entonces, el valor delta es obtenido dividiendo por e valor de la masa de cabel lo del lado tratado con e vehículo, y el número resultante es multiplicado po 100.

El ensayo descrito anteriormente, será denominado aquí como "el ensayo de! hámster Golden Syrian". Las composiciones preferidas proporcionan una reducción del crecimiento del cabello de al menos aproximadamente 15%, más preferiblemente a l menos aproximadamente 40% y más preferiblemente al menos aproximadamente 60%, cuando se prueba con el ensayo del hámster Golden Syrian . Varios inhibidores de la ruta biosintética de la hipusina fueron evaluados en el ensayo del hámster Golden Syrian; los resultados se proporcionan en la Ta bla I : Tabla I Todos los compuestos fueron adm inistrados en un vehículo que contenía agua (68%), etanol (16%), propilen glicol (5%), dipropilen glicol (5%), alcohol bencílico (4%) y carbonato de propileno (2%). Este vehículo también fue utilizado en el ensayo que se describe más adelante. La inhibición de la masa del cabello dependiente de la dosis fue mostrada para el inhibidor de la enzima, 1,8-diaminooctano (Tabla II, más adelante). También se obtuvo una reducción efectiva en la masa del cabello por los dos inhibidores de la desoxihipusina hidroxilasa, c i c I o p i r o x o I a m i n a (reducción del 44%) e hidralazina (reducción del 33%) (Tabla III, más adelante).

Tabla II Tabla III También se condujo una evaluación que demuestra que los inhibidores de la ruta biosintética de la hipusina reducen la incorporación de 3 H - e s p e r m i d i n a en la proteína del folículo del cabello humano de 18 kD . Los folículos del cabello humano derivados de los procedimientos de estiramiento de la cara fueron aislados y colocados en medio Williams E que contenía antibióticos, gluta m ina, insulina e h i d r o c o r t i s o n a . Los folículos fueron cultivados durante 48 horas, a 37°C, en presencia de 1 , 6 - d i a m i n o h e x a n o (0.2 mM), 1,8-d i a m i n o o c t a n o (0.2 mM), ciclopiroxolamina (0.2 mM) o hidralazina (0.2 mM). Los folículos de control fueron mantenidos en medio Willia ms E sin ningún inhibidor. Al final del periodo de 48 horas, se adicionó 3 H - espermidina (lµCi/m mol) al cultivo durante 6 horas. Los folículos del cabello fueron lavados en solución salina amortiguada con fosfatos, para eliminar la 3H- espermidina que no se incorporó, y los folículo fueron h o m o g e n e i z a d o s en un amortiguador, de pH 7.4 que contenía Tris (50 mM) y sacarosa (0.5 mM) . L proteína del folículo del cabello a un gel d poliacrilamida 10% . Luego que las proteínas s separaron en el gel utilizando un volta e constant (125 V), se tiñeron con azul de Coomassie (tint ácido) . Las bandas fueron visualizadas en el área d 18 kD, correspondiente a la proteína e I F - 5 A . La bandas de la proteína fueron cortadas del gel s o 1 u b i I i z a d a s con BTS-450 (Beckman) . A cada muestr se adicionó el fluido Econoscint (12 mL) de centelle líquido, que fue analizado en cuanto a l incorporación de 3H-esperm idina por medio d espectrofotometría de centelleo. Los inhibidores de l desoxihipusina sintetasa (1,6-diaminohexano y 1,8 diam inooctano) y de la desoxihipusina hidroxilas (ciclopiroxolamina e hidralazina) inhibiero fuertemente (47- 100%) la incorporación d espermidina marcada radiactivamente en la(s proteína(s) del folículo del cabello, en la región d 18 kD; los resultados se presentan en la Tabla IV.

Ta bla IV Otras modalidades se encuentran inclu idas en las reivindicaciones. Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el convencional para la manufactura de los objetos o sustancias a que la misma se refiere.

Claims (57)

1. REIVINDICACIO ES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad io contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un método para red uci r el crecim iento del cabello en los mamíferos, caracterizado porque comprende seleccionar un área de la piel, de la que se desea reducir el crecimiento del cabello; y aplicar al área de la piel una composición dermatológicamente aceptable que comprende un inhibidor de la ruta biosintética de la hipusina, en una cantidad efectiva para reducir el crecim iento del cabello.
2. 2. El método, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor inhibe una enzima biosintética de la hi. pusina .
3. 3. El método, de conform idad con la reivindicación 2, caracterizado porque la enzima comprende desoxihipusina sintetasa.
4. 4. El método, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la enzima comprende desoxihipusina hidroxilasa.
5. 5. El método, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porq-ue el inhibidor inhibe la maduración o activación de eIF-5A.
6. 6. El método, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor com prende 1,3-diaminopropano.
7. 7. El método, de conform idad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor com prende 1,6-diaminohexano.
8. 8. El método, de conform idad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor com prende 1,7-diam inoheptano.
9. 9. El método, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor comprende 1,8-diaminooctano.
10. 10. El método, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor comprende 1,9-diaminononano.
11. 11. El método, de conform idad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor comprende caldina .
12. 12. El método, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor comprende cadaverina .
13. 13. El método, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor comprende N-(3-aminopropil) cadaverina.
14. 14. El método, de conform idad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor comprende N 4- b e n c i I - e s p e r m i d i n a .
15. 15. El método, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor comprende 1-metilesperm idina.
16. 16. El método, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor com prende 6-fluoroespermidina.
17. 17. El método, de conform idad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor comprende 6,6-difluoroespermidina.
18. 18. El método, de conformidad con la reivindicación 1, carac erizado porque el inhibidor comprende N1, N16-bi.sguan i l-2( l,8-diam inooctano).
19. 19. El método, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor comprende N1,N6-bisguanil-l,6-diaminohexano.
20. 20. El método, de conform idad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor comprende N1,N7-bisguanil- l,7-diam inoheptano.
21. 21. El método, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el in hibidor comprende N1,N8-bisguanil-l,8-diaminooctano.
22. 22. El método, de conformidad con la reivindicación 1, cara terizado porque el inhibido comprende N1-guanil-l,7-diam inoheptano.
23. 23. El método, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor comprende N1-guanil-l,8-diaminooctano.
24. 24. El método, de conform idad con i a reivindicación 1, caracterizado porque el inhibido comprende N^guanil caldina .
25. 25. El método, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor comprende N1,N7-bisguanil caldina.
26. 26. El étodo, de conform idad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor comprende N 1 - g u a n i I esperm idina .
27. 27. El método, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el inhibidor comprende N8-guanil espermidina.
28. 28. El método, de conform idad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor comprende hirudonina .
29. 29. El método, de conformidad con la reivindicación 1, ca racterizado porque el inhibidor comprende ciclopiroxola m ina.
30. 30. El método, de conformidad con l reivindicación 1, caracterizado porque el inhibido comprende ciclopirox.
31. 31. El método, de conformidad con l reivindicación 1, caracterizado porque el in hibido comprende rilopirox.
32. 32. El método, de conformidad con l reivindicación 1, caracterizado porque el in hibido com prende piroctona .
33. 33. El método, de conformidad con l reivindicación 1, caracterizado porque el inhibido comprende a , a ' - d i p i r i d i I o .
34. 34. El método, de conformidad con l reivindicación 1, caracterizado porq ue el inhibido comprende metipirox.
35. 35. El método, de conformidad con l reivindicación 1, caracterizado porque el inhibido comprende 4,6-difenil-l-hidroxipiridin-2-ona
36. 36. El método, de conformidad con l reivindicación 1, caracterizado porque el inhibido comprende hidralazina .
37. 37. El método, de conform idad con l reivindicación 1, caracterizado porque l concentración del inhibidor en la composición s encuentra entre 0.1% y 30% .
38. 38. El método, de conformidad con l reivindicación 1, caracterizado porque la composició proporciona una reducción en el crecimiento de cabello de al menos 40% cuando se evalúa en e ensayo del hámster Golden Syria n.
39. 39. El método, de conformidad con l reivindicación 1, caracterizado porque la composició proporciona una reducción en el crecimiento de cabello de al menos 60% cuando es eva l uada en l prueba del hámster Golden Syrian .
40. 40. El método, de conformidad con l reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor e aplicado a la piel en u na cantidad desde 10 hast 3000 microgramos del inhibidor por centímetr cuadrado de la piel ..
41. 41. El método, de conform idad con l reivindicación 1, caracterizado porque el mam ífero e un humano.
42. 42. El método, de conformidad con l reivindicación 41, caracterizado porque el área de l piel se encuentra sobre la cara del h umano.
43. 43. El método, de conformidad con l reivindicación 41, caracterizado porque el área de l piel se encuentra sobre ia pierna del h umano.
44. 44. El método, de conform idad con la reivindicación 41, caracterizado porque el área de la piel se encuentra sobre el brazo del humano.
45. 45. El método, de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porq ue el área de la piel se encuentra en la axila del humano.
46. 46. El método, de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el área de la piel se encuentra en el torso del huma no.
47. 47. El método, de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el humano es una m ujer que padece de hirsutismo.
48. 48. El método, de conform idad con la rei indicación 1, caracterizado porque el crecimiento del cabello comprende el crecimiento del cabello estim ulado por a ndrógenos.
49. 49. El método, de conform idad con la reivindicación 1, caracterizado porque la aplicación del inhibidor tiene un efecto cosmético.
50. 50. Un método para prod ucir una composición para inhibir el crecimiento del cabello en un mamífero, caracterizado porque comprende seleccionar un inhibidor de la ruta biosintética de la hipusina, y com binar este inhibidor, en una cantidad efectiva para red. u c i r el crecim iento del cabello, con un vehículo o portador no tóxico, dermatológicamente aceptable.
51. 51. El método, de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el vehículo o portador es adaptado para ser distribuido sobre la piel de un mam ífero.
52. 52. El método, de conform idad con la reivindicación 50, caracterizado porque se produce una composición cosmética .
53. 53. El método, de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el inhibidor es de conform idad con cualesqu iera de las reivindicaciones 1 a 36.
54. 54. El nuevo uso de un inhibidor de la ruta biosintética de la .hipusina, caracterizado porque es para reducir el crecimiento del cabello.
55. 55. Una composición, caracterizada porque se utiliza para inhibir el crecimiento del cabello de un mamífero y porque incluye un inhibidor de la ruta biosintética de la hipusina en una cantidad efectiva para reducir el crecim iento del cabello y un vehículo o portador no tóxico, dermatológicamente aceptable,
56. 56. La composición, de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque el inhibidor está definido de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 36.
57. 57. La composición, de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque es una composición cosmética. RESUM EN DE LA INVENCIÓN El crecimiento del cabello de un mamífero e reducido mediante la aplicación, a la piel, de u inhibidor de la ruta biosintética de la hipusina .