ES2213759T3 - Preparacion liquida acuosa estabilizada de factor xiii de coagulacion sanguinea. - Google Patents
Preparacion liquida acuosa estabilizada de factor xiii de coagulacion sanguinea.Info
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Abstract
PREPARACION LIQUIDA ACUOSA ESTABILIZADA DE FACTOR XIII DE COAGULACION SANGUINEA HUMANO, CONSEGUIDA A PARTIR DE TECNOLOGIA DNA RECOMBINANTE, QUE CONTIENE COMO ESTABILIZADOR AL MENOS UN ELEMENTO SELECCIONADO DEL GRUPO INTEGRADO POR GALACTOSA, SACAROSA, SORBITOL, GLUTAMATO, ASPARTATO E HISTADINA. ESTA PREPARACION LIQUIDA ACUOSA ESTABILIZADA DE FACTOR XIII DE COAGULACION SANGUINEA HUMANA CONSEGUIDA MEDIANTE TECNOLOGIA DNA RECOMBINANTE SE CARACTERIZA POR MANTENER SU ACTIVIDAD BIOLOGICA INCLUSO CUANDO SE ALMACENA DURANTE MUCHO TIEMPO.
Description
Preparación líquida acuosa estabilizada de factor
XIII de coagulación sanguínea.
La presente invención se refiere a una
preparación líquida acuosa estabilizada de factor XIII de
coagulación sanguínea humana, preparada preferentemente mediante
tecnología de ADN recombinante, que comprende como estabilizador
por lo menos un elemento seleccionado de entre galactosa, sacarosa,
sorbitol, glutamatos, aspartatos e histidina.
El factor XIII de coagulación sanguínea humana
(en lo sucesivo en el presente documento denominado "factor
XIII") es común en el plasma sanguíneo o en la placenta humanas,
y es activada por trombina y Ca^{2+}, los cuales forman enlaces
\varepsilon-(\gamma-glutamil)lisina entre
diversas proteínas haciendo que las moléculas se entrecrucen. La
dimerización de la cadena \gamma de la fibrina y la polimerización
de la cadena \alpha de la misma por este tipo activo de factor
XIII proporciona fortaleza y elasticidad a la fibrina y forman
parte del mecanismo hemostático. Además, este tipo activo de factor
XIII cataliza el entrecruzamiento de fibronectina con cadena
\alpha de fibrina, o con colágeno, y desempeña un papel
importance en el proceso de cicatrización de heridas [Matsuda,
NIPPON KETSUEKI GAKKAI ZASSHI, vol. 40, nº 6, páginas
995-1002, (1977)].
El factor XIII se extrae, purifica y aísla a
partir de placenta o plasma humano y puede formarse en una
preparación farmacéutica mediante pasteurización (calentamiento a
60ºC durante un periodo de 10 horas en una solución acuosa) para
inactivar los diversos virus (retrovirus tal como el virus B de la
hepatitis, HIV-1 y otros). Se conoce generalmente
que el factor XIII tiende a reducir su actividad durante el proceso
de producción y durante el almacenamiento. En particular, se conoce
que pueden añadirse aminoácidos 1,0-3,0 M, o
monosacáridos u oligosacáridos 20-60% p/p como
estabilizantes, en vista de la notable reducción en su actividad
durante la pasteurización (patente U.S. nº 4.297.344). Cuando se
almacena factor XIII en forma líquida, la estabilidad es pobre. Por
lo tanto, se añaden albúmina sérica humana y glucosa como
estabilizantes para su almacenamiento; después, se lleva a cabo la
liofilización. En la actualidad, se ha comercializado en forma de
una preparación liofilizada empaquetada con el agua para su
inyección de la Farmacopea de Japón (JP) como solución para la
misma. Este tipo de forma es problemático debido a que los médicos
deben disolver la preparación liofilizada en el agua de inyección
justo antes de administrarla a los pacientes, y además requiere un
tiempo de disolución para obtener una solución homogénea, lo que ha
constituido un problema importante para la administración urgente a
pacientes.
El factor XIII producido de acuerdo con la
tecnología de ADN recombinante no requiere ninguna esterilización
mediante calentamiento debido a que no contiene patógenos, tal como
virus y otros, pero una solución acuosa para el mismo es
inestable.
Por lo tanto, es un objetivo de la presente
invención proporcionar una preparación líquida acuosa estabilizada
en la que el factor XIII pueda almacenarse en forma de un líquido
acuoso durante un periodo prolongado de tiempo sin necesidad de
liofilización.
La presente invención se refiere a una
preparación líquida acuosa estabilizada de factor XIII de
coagulación sanguínea humana, preparada mediante tecnología de ADN
recombinante, caracterizada porque la preparación comprende como un
estabilizador por lo menos un elemento seleccionado de entre
galactosa, sacarosa, sorbitol, glutamatos, aspartatos e
histidina.
Los ejemplos de estabilizador utilizable en la
presente invención incluyen galactosa, sacarosa, sorbitol,
glutamatos, aspartatos e histidina. Estos se utilizan por sí solos
o en combinación de dos o más. Son glutamatos y aspartatos
preferentes sus sales de metal alcalino y sus sales de metal
alcalino-térreo; entre los ejemplos de dichas sales
se incluyen sales de potasio, sodio y magnesio. La glicina,
alanina, hidroxiprolina, glutamina, \alpha, \beta, y
\gamma-aminobutiratos, y glucosa, los cuales se
utilizan en la desinfección por calentamiento de factor XIII
natural extraído y refinado a partir de placenta humana o de plasma
sanguíneo humano, no han resultado ser inesperadamente ineficaces
como estabilizantes de almacenamiento para el factor XIII preparado
mediante tecnología de ADN recombinante.
El factor XIII a estabilizar según la presente
invención es factor XIII preparado mediante tecnología de ADN
recombinante, así como sus homólogos con actividad de coagulación
sanguínea. Los ejemplos de tales factores incluyen el factor XIII
descrito en la patente DE nº 3804890A1, la secuencia aminoácida del
cual se basa en la secuencia aminoácida del factor XIII descrito en
la figura 3 del informe de "Grundmann et al., Natl.
Acad. Sci. USA vol. 83, páginas 8024-8028
(1986)", tiene la secuencia aminoácida nº 1 Ser a nº 731 Met de
la figura 3, y tiene Phe en lugar de nº 88 Leu de la figura 3.
La secuencia de ADN que codifica la secuencia
aminoácida anteriormente mencionada se inserta entre Sst I e Hind
III, sitios polilinker de pEMBLyex4 (J. K. Selton, Genetic
Engineering (1987), Plenum Publishing Co., vol. 9, páginas
134-154), el cual es un vector de expresión para
levadura; de esta manera, se forma un plásmido para preparar el
factor XIII. Mediante la utilización del plásmido resultante, se
transforma CL3ABYS86 (patente DE nº 3804890A1), el cual es un
huésped levadura, produciendo el factor XIII recombinante en la
levadura; el factor XIII recombinante se purifica del sobrenadante,
en el que se destruye la levadura; y de esta manera, se obtiene un
extracto líquido que contiene el factor XIII biológicamente
activo.
En el presente documento "homólogo"
significa lo que se ha modificado de la secuencia aminoácida del
factor XIII por sustitución, deleción o adición; de esta manera,
las proteínas con secuencias equivalentes a la secuencia aminoácida
de factor XIII se incluyen naturalmente en los homólogos. Además,
homólogo también puede definirse como una proteína que tiene una
parte principal de la secuencia aminoácida de una manera en la que
se mantienen las propiedades principales del factor XIII.
La preparación farmacéutica de factor XIII en la
actualidad se administra mediante inyección intravenosa en forma de
preparación liofilizada para la mejora de la tendencia a la
hemorragia provocada por la ausencia congénita de factor XIII de
coagulación sanguínea, como terapia para las aperturas de sutura y
para la fístula debida a la disminución de factor XIII de
coagulación sanguínea, y para la mejora de los síntomas de la
púrpura de Schöenlein-Henoch. A juzgar por los
casos administrados, no menos de 20.000 en Japón y en otros sitios,
y a partir del ensayo de toxicidad aguda que se muestra en la Tabla
1, habitualmente no existen motivos de preocupación por efectos y
toxicidad secundarios cuando la cantidad de administración es de
20-50 unidades/kg/persona/día.
La preparación líquida de la presente invención
puede administrarse en diversas formas, de la misma manera que la
preparación liofilizada; puede administrarse intravenosa,
hipodérmica e intramuscularmente, y también puede administrarse
preparación para uso externo de la piel. La preparación líquida de
la presente inención debería almacenarse preferentemente en lugar
frío y apartado de la luz, de la misma manera que las preparaciones
liofilizadas; es preferente el almacenamiento a 4ºC.
Para los fines de la presente invención se
añadieron, respectivamente, sacarosa, D-sorbitol,
L-glutamato sódico, L-aspartato
sódico L-histidina, a una solución acuosa de factor
XIII (ajustada a un título final de 100 unidades/ml) preparada
mediante la tecnología de ADN recombinante mencionada anteriormente;
a continuación se estudiaron las concentraciones óptimas para cada
caso. Con referencia a los resultados de dichos estudios, se
llevaron a cabo ensayos rigurosos con preparaciones líquidas en las
que se habían añadido respectivamente las soluciones que se
mencionan después al factor XIII (ajustado a un título final de 100
unidades/ml) con el fin de determinar el cambio de actividad de
factor XIII: D-sorbitol al 20%; sacarosa al 15%;
L-glutamato sódico al 0,5%;
L-aspartato sódico al 1%;
L-histidina al 1%; D-sorbitol al 20%
más L-glutamato sódico al 0,5%;
D-sorbitol al 20% más L-aspartato
sódico al 1%; D-sorbitol al 20% más
L-histidina al 1%; sacarosa al 15% más
L-glutamato sódico al 0,5%; sacarosa al 15% más
L-aspartato sódico al 1%; sacarosa al 15% más
L-histidina al 1%; y, como control, el agua para
inyección de la Farmacopea de Japón. Los resultados demostraron el
mantenimiento de casi el 100% con la adición de los estabilizantes
de acuerdo con la presente invención.
Además, para los fines de la presente invención,
se añadió a factor XIII (ajustado a un título final de 100
unidades/ml) preparado mediante la tecnología de ADN recombinante
mencionada anteriormente, como aditivo, L-glutamato
sódico al 0,5%, sacarosa al 15% más L-aspartato
sódico al 1%, sacarosa al 15% más L-histidina al 1%,
y como control, el agua para inyección de la Farmacopea de Japón,
respectivamente; cada solución se sometió a ensayos acelerados para
predecir el cambio a largo plazo de la actividad de factor XIII. No
se observó deterioro en la actividad de factor XIII por la adición
de los estabilizantes de acuerdo con la presente invención.
Respecto a los métodos de medición de la
actividad de factor XIII, se hace mención de la medición de la
formación de fibrina, de la actividad transglutaminasa y medición
inmunológica de la cantidad de antígeno. En el presente documento,
se adoptó el método dansilcadaverina (Nishida J., et al.,
Thromb. Res., vol. 36, páginas 123-131
(1984)), sin embargo, el cual puede determinar el factor XIII
activo de manera cuantitativa con gran exactitud. La
dansilcadaverina (adquirida en YATRON) es una amina fluorescente
que es el sustrato para el factor XIII, y forma el complejo
dansilcadaverina-caseína con la caseína mediante la
acción del factor XIII; el complejo se separa mediante filtración
en gel tras la reacción y la actividad de factor XIII puede
determinarse como la intensidad de fluorescencia del complejo. La
actividad de factor XIII se expresa en unidades; una unidad es la
cantidad de factor XIII que está contenida en un mililitro de
plasma de hombre normal.
En la preparación farmacéutica, se utiliza
galactosa, sacarosa o sorbitol en una concentración de 1,25 a 40,
preferentemente 10 a 20, porcentaje peso a volumen (% p/v). El
aminoácido es efectivo cuando se utiliza en una concentración de
0,125 a 20% p/v, preferentemente 0,5 a 2% p/v. El factor XIII se
utiliza en una concentración de 1 a 2.500 unidades/ml,
preferentemente 60 a 200 unidades/ml. Pueden incorporarse en la
preparación farmacéutica de la presente invención un ajustador de
pH y un ajustador de presión osmótica para la isotonización. El pH
de la preparación farmacéutica de la presente invención se encuentra
preferentemente entre 6 y 9, con la mayor preferencia entre 7 y
8.
A continuación, se ilustrará la presente
invención más específicamente mediante ejemplos y ejemplos de
formulación.
Se investigó la concentración óptima de los
presentes estabilizantes.
Se añadieron a factor XIII producido de acuerdo
con la tecnología de ADN recombinante según se da a conocer en la
patente DE nº 3804890 A1 (ajustado a un título final de 100
unidades/ml con agua para inyección de la Farmacopea de Japón),
galactosa, sacarosa, D-sorbitol,
L-glutamato sódico, L-aspartato
sódico o L-histidina, y la mezcla se calentó en un
baño de agua caliente a 60ºC durante 30 minutos y, a continuación,
se determinó la actividad de factor XIII. Se calculó la actividad
residual (%) de factor XIII, definiendo como 100% de actividad de
factor XIII de la preparación aquélla en la que la solución de
factor XIII se había ajustado a un título de 100 unidades/ml. Se
muestran los resultados en la Tabla 1.
Una concentración de galactosa, sacarosa
o sorbitol puede ser efectivamente 1,25-40% p/v,
siendo particularmente preferente 10-20% p/v. Una
concentración de aminoácido puede ser efectivamente
0,125-10% p/v, siendo particularmente preferente
0,5-2% p/v. A partir de los resultados anteriores,
se prepararon los siguientes ejemplos de formulación.
Tasa de actividad residual
(%)
De
formulación
El factor XIII recombinante purificado se ajustó
a un título de 200 unidades/ml y se mezcló con una solución al 40%
de D-sorbitol a volúmenes iguales para preparar una
preparación líquida con un título final de factor XIII de 100
unidades/ml y que contenía una solución al 40% de
D-sorbitol.
Ejemplos
2-13
De
formulación
Se utilizaron los estabilizantes que se indican
en la Tabla 2 de la misma manera a la descrita en el Ejemplo 1 de
formulación para preparar las preparaciones líquidas con un título
final de factor XIII de 100 unidades/ml y que contenían las
soluciones de sacáridos, alcoholes de azúcar y aminoácidos con las
concentraciones que se indican en la Tabla 2.
Las preparaciones de los Ejemplos
1-13 de formulación se calentaron en un baño de
agua caliente a 60ºC durante 30 minutos y a continuación se
determinó la actividad de factor XIII. Se calculó la tasa de
actividad residual (%) de factor XIII, definiendo como actividad
del 100% de factor XIII en la preparación aquélla en la que la
solución de factor XIII recombinante se había ajustado a un título
de 100 unidades/ml. Se muestran los resultados en la Tabla
3.
3.
Se evitó la inactivación del factor XIII
provocada por el calentamiento a 60ºC durante 30 minutos mediante
la adición de sacáridos, alcohol de azúcar y aminoácidos y se
conservó una actividad de aproximadamente el 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Como resulta evidente en los resultados en la
Tabla 3, se obtuvo una solución estable con una actividad residual
de factor XIII de 84% o más mediante la adición de por lo menos uno
de los presentes estabilizantes a una solución de factor XIII
biológicamente activo producido utilizando tecnología de ADN
recombinante. Como se ha mencionado anteriormente, pudo obtenerse
una preparación líquida estable y altamente segura que comprendía
como ingrediente activo, el factor XIII biológicamente activo
mediante la adición de por lo menos uno de los presentes
estabilizantes.
Se almacenaron a 40ºC las formulaciones de los
Ejemplos de formulación 3, 10 y 11. Al inicio del almacenamiento y
tras el primer, segundo y tercer mes, se recogieron muestras y se
calculó la tasa de actividad residual (%) de factor XIII. Se
muestran los resultados en la Tabla 4.
Como se muestra en la Tabla 4, el control, la
preparación líquida de factor XIII producida de acuerdo con la
tecnología de ADN recombinante que no contiene estabilizante,
mostró una reducción de actividad con el envejecimiento durante el
almacenamiento a 40ºC. Por otra parte, las preparaciones líquidas
acuosas en las que se había incorporado por lo menos uno de los
presentes estabilizantes mostró actividad residual de factor XIII
de 90% o más después de 3 meses a 40ºC.
Según la presente invención, se proporciona una
preparación líquida acuosa estable y segura que comprende como
ingrediente activo, factor XIII, mediante la adición de por lo
menos un estabilizante seleccionado de entre galactosa, sacarosa,
sorbitol, glutamato, aspartato e histidina. De esta manera, la
preparación puede almacenarse en estado líquido durante un periodo
prolongado de tiempo, mientras que se mantiene su actividad
biológica, y no hay necesidad de redisolución como ocurre con la
preparación liofilizada de manera que los médicos clínicos pueden
evitarse los problemas en la administración a los pacientes.
Claims (12)
1. Utilización de una composición no liofilizada
que comprende:
a. un primer elemento seleccionado de entre
galactosa, sacarosa y sorbitol; y
b. un segundo elemento seleccionado de entre
glutamato, aspartato e histidina;
para la preparación de una preparación líquida
acuosa estable de factor XIII recombinante, en la que dicho primer
elemento está presente en una concentración entre 1,25 y 40% p/v de
dichas preparación, y dicho segundo elemento se encuentra presente
en una concentración comprendida entre 0,125 y 10% p/v de dicha
preparación.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el segundo elemento se encuentra presente en una concentración
comprendida entre 0,5 y 2% p/v.
3. Utilización según la reivindicación 1
ó 2, en la que el segundo elemento es
L-histidina.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el primer elemento es sacarosa en
una concentración comprendida entre 1,25 y 20% p/v.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la preparación comprende
además un ajustador de pH y un ajustador de presión osmótica.
6. Preparación líquida estable de factor XIII
recombinante, en la que la preparación comprende un primer y un
segundo elemento según se describe en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 y en la que la preparación se almacena en
forma no liofilizada.
7. Preparación según la reivindicación 6, que
comprende además un ajustador de pH y un ajustador de presión
osmótica.
8. Preparación líquida acuosa estable de factor
XIII recombinante, caracterizada porque la preparación
comprende como estabilizante:
a. un primer elemento seleccionado de entre
galactosa, sacarosa y sorbitol, en el que dicho primer elemento se
encuentra presente en dicha preparación en una concentración
comprendida entre 10 y 20% p/v; y
b. un segundo elemento seleccionado de entre
glutamato, aspartato e histidina, en el que dicho segundo elemento
se encuentra presente en dicha preparación en una concentración
comprendida entre 0,125 y 10% p/v.
9. Preparación según la reivindicación 8, en la
que el segundo elemento se encuentra presente en una concentración
comprendida entre 0,5 y 2% p/v.
10. Preparación según la reivindicación 8 ó 9, en
la que dicho segundo elemento es L-histidina.
11. Preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, en la que el primer elemento es
sacarosa.
12. Preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 11, en la que la preparación comprende además
un ajustador de pH y un ajustador de presión osmótica.
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