ES2211949T3 - Uso de penciclovir para el tratamiento del herpesvirus humano 8. - Google Patents
Uso de penciclovir para el tratamiento del herpesvirus humano 8.Info
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Abstract
EL USO DE UN COMPUESTO DE FORMULA (A) O DE UN BIOPRECURSOR, O DE UNA SAL, UN ESTER DE FOSFATO Y/O DE UN DERIVADO DE ACILO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE CUALQUIERA DE LOS ANTERIORES, PARA LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PARA SU UTILIZACION EN EL TRATAMIENTO (INCLUYENDO LA PROFILAXIS) DE UNA INFECCION POR HHV 8.
Description
Uso de penciclovir para el tratamiento del
herpesvirus humano 8.
Esta invención se refiere al uso de compuestos en
la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de
estados asociados con infección con herpesvirus humano 8
(HHV-8).
Cuando se usa aquí, "tratamiento" incluye
profilaxis según sea apropiado.
EP-A-141927
(Beecham Group p.l.c) describe el penciclovir, el compuesto de
fórmula (A):
\hskip15cm(A)
y sales, ésteres de fosfato y derivados acílicos
del mismo, como agentes antivirales. El hidrato de sal sódica de
penciclovir se describe en
EP-A-216459 (Beecham Group p.l.c.).
El penciclovir y su actividad antiviral también se describen en
Abstract P.V11-5 p.193 de "Abstracts of 14th Int.
Congress of Microbiology", Manchester, Inglaterra
7-13 Septiembre de 1986 (Boyd y
otros).
Los bioprecursores oralmente activos del
compuesto de fórmula (A) son de fórmula (B):
\hskip15cm(B)
y sales y derivados del mismo según se definen
bajo la fórmula (A); en donde X es alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, NH_{2} o hidrógeno. Los compuestos de fórmula (B) en la
que X es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o NH_{2} se describen
en EP-A-141927 y los compuestos de
fórmula (B) en la que X es hidrógeno, descritos en
EP-A-182024 (Beecham Group p.l.c.),
son profármacos preferidos. Un ejemplo particularmente preferido de
un compuesto de fórmula (B) es aquel en el que X es hidrógeno y en
el que los dos grupos OH están en la forma del derivado acetilado,
descritos en el Ejemplo 2 de
EP-A-182024, denominado aquí en lo
sucesivo
famciclovir.
Los compuestos de fórmulas (A) y (B) y las sales
y los derivados de los mismos se han descrito como potencialmente
eficaces en el tratamiento de infecciones provocadas por
herpesvirus, tales como herpes simple tipo 1, herpes simple tipo 2,
varicela-zóster, virus de
Epstein-Barr y citomegalovirus. El famciclovir,
vendido en el Reino Unido y los Estados Unidos de América bajo la
marca comercial FAMVIR, se usa para tratar el herpes zóster
(vesículas).
El herpesvirus humano 8 (HHV-8)
es un miembro recientemente descubierto de la familia Herpesviridae.
El virus fue presentado en primer lugar por Chang y otros en
"Science", Vol 266, 16 de Diciembre de 1994, p 1865, y fue
denominado HHV-8 por Schulz y otros en
"Nature", Vol. 373, 5 de Enero de 1995, p 17. El virus se
describe allí como asociado con el sarcoma de Kaposi (KS), el
neoplasma más común que se presenta en personas con síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Agentes que se sospechaba
previamente que provocaban el KS incluyen citomegalovirus (CMV),
virus de la hepatitis B, herpesvirus humano 6, HIV y Mycoplasma
penetrans. Es posible que el HHV-8 esté asociado
con otras enfermedades proliferativas, que implican diversos tipos
de células, incluyendo tipos de células endoteliales, epiteliales,
neuronales, pancreáticas, mieloides, y enfermedades inflamatorias,
similares a las autoinmunes y degenerativas de los tejidos tales
como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso y la esclerosis
múltiple. También es posible que el HHV-8 esté
asociado con la dolencia relacionada con el SIDA. Cuando se usa
aquí, se incluye el término alternativo para el
HHV-8, que es "herpesvirus asociado con el
sarcoma de Kaposi".
Se ha descubierto ahora que los compuestos
previos tienen actividad potencial contra HHV-8.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (A):
\hskip15cm(A)
o un bioprecursor, o una sal farmacéuticamente
aceptable, un éster de fosfato y/o un derivado acílico de
cualquiera de los precedentes, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una infección por
HHV-8.
El término "derivado acílico" se usa aquí
para incluir cualquier derivado de los compuestos de fórmula (A) en
el que estén presentes uno o más grupos acilo. Tales derivados se
incluyen como bioprecursores de los compuestos de fórmula (A)
además de los derivados que son biológicamente activos de por
sí.
El compuesto de fórmula (A) puede estar en una de
las formas descritas en EP-A-216459
(Beecham Group p.l.c.).
Ejemplos de bioprecursores, sales
farmacéuticamente aceptables y derivados son como los descritos en
las referencias de Patente Europea mencionadas previamente, cuyo
contenido se incorpora aquí mediante referencia.
Un compuesto particular de fórmula (B) de interés
es la
9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2-aminopurina,
conocida como famciclovir (FCV), la forma oral bien absorbida de
penciclovir (PCV).
El compuesto de fórmula (A), los bioprecursores y
las sales y derivados pueden prepararse como se describe en las
referencias de Patente Europea mencionadas previamente.
El compuesto, en particular famciclovir, puede
administrarse mediante la ruta oral a seres humanos y puede
combinarse en la forma de un jarabe, tabletas o una cápsula. Cuando
está en la forma de una tableta, puede usarse cualquier portador
farmacéutico adecuado para formular tales composiciones sólidas, por
ejemplo estearato magnésico, almidón, lactosa, glucosa, arroz,
harina y yeso. El compuesto puede estar en la forma de una cápsula
ingerible, por ejemplo de gelatina, para contener el compuesto, o en
la forma de un jarabe, una solución o una suspensión. Portadores
farmacéuticos líquidos adecuados incluyen alcohol etílico,
glicerina, solución salina y agua a la que pueden añadirse agentes
saboreantes o colorantes para formar jarabes.
Para la administración parenteral, se preparan
formas de dosis unitarias fluidas que contienen el compuesto y un
vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la
concentración, puede estar suspendido o disuelto. Las soluciones
parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto en un
vehículo y esterilizando por filtración antes de cargar en un vial
o ampolla adecuados y sellar. Ventajosamente, también se disuelven
en el vehículo adyuvantes tales como anestésicos locales,
conservantes y agentes tamponadores. Para mejorar la estabilidad, la
composición puede congelarse después de cargar en el vial y el agua
retirarse bajo vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
substancialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se
suspende en el vehículo en lugar de disolverse y esterilizarse
mediante exposición a óxido de etileno antes de suspender en el
vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o
agente humectante en la composición para facilitar la distribución
uniforme de la composición de la invención.
Formulaciones parenterales preferidas incluyen
formulaciones acuosas que usan agua estéril o solución salina
normal, a un pH de alrededor de 7,4 o más, que contienen, en
particular, hidrato de sal sódica de penciclovir.
Como es la práctica común, las composiciones
estarán habitualmente acompañadas por instrucciones escritas o
impresas para usar en el tratamiento médico de interés.
Una cantidad eficaz para tratar la infección
vírica depende de la naturaleza y la gravedad de la infección y el
peso del mamífero.
Una unidad de dosificación adecuada podría
contener de 50 mg a 5 g de ingrediente activo, tal como de 100 mg a
2 g, por ejemplo de 100 a 500 ó 1500 mg. Tales dosis pueden
administrarse de 1 a 4 veces al día o más habitualmente 2 ó 3 veces
al día. La dosis eficaz del compuesto, en general, estará en el
intervalo de 0,2 a 40 mg por kilogramo de peso corporal por día o,
más habitualmente, de 10 a 20 mg/kg por día. En el caso del
famciclovir, la unidad de dosificación puede ser 125 mg, 250 mg, 500
mg, 750 mg, 1000 mg, 1250 mg o 1500 mg.
El penciclovir también puede administrarse
tópicamente, en una formulación adecuada, por ejemplo como una
crema.
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica para usar en el tratamiento de una
infección por HHV-8, que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (A) o un bioprecursor, o una sal
farmacéuticamente aceptable, un éster de fosfato y/o un derivado
acilado de cualquiera de los precedentes, y un portador
farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden prepararse
de la manera que se describe más adelante aquí.
El compuesto de fórmula (A) y sus profármacos
muestran un efecto antiviral sinérgico junto con interferones; y los
tratamientos que usan productos de combinación que comprenden estos
dos componentes para la administración secuencial o concomitante,
mediante rutas iguales o diferentes, están por lo tanto dentro del
ámbito de la presente invención. Tales productos se describen en
EP-A-271270 (Beecham Group p.l.c.).
Combinaciones con otros compuestos inmunomoduladores, tales como
otras citoquinas o inductores de citoquinas, u otros compuestos que
estimulan o suprimen la respuesta inmunitaria, también están dentro
del ámbito de esta invención.
Claims (5)
1. El uso de un compuesto de fórmula (A):
o un bioprecursor, o una sal farmacéuticamente
aceptable, un éster de fosfato y/o un derivado acilado de
cualquiera de los precedentes, en la fabricación de un medicamento
para usar en el tratamiento (incluyendo la profilaxis) de una
infección por
HHV-8.
2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el tratamiento es para el sarcoma de Kaposi.
3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el tratamiento es para sarcoma de Kaposi relacionado con el
SIDA.
4. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es famciclovir.
5. Un uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el que el famciclovir se administra en una dosis de 125 mg, 250 mg,
500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1250 mg o 1500 mg, una vez, dos veces o
tres veces al día.
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