ES2210802T3 - Composiciones que contienen lipidos y sus usos. - Google Patents
Composiciones que contienen lipidos y sus usos.Info
- Publication number
- ES2210802T3 ES2210802T3 ES98940374T ES98940374T ES2210802T3 ES 2210802 T3 ES2210802 T3 ES 2210802T3 ES 98940374 T ES98940374 T ES 98940374T ES 98940374 T ES98940374 T ES 98940374T ES 2210802 T3 ES2210802 T3 ES 2210802T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- lipid
- polymer
- monomer
- polar
- groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0082—Lung surfactant, artificial mucus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Una composición líquida que contiene lípidos, en la que un lípido polar formador de membrana está dispersado en un medio acuoso junto con un polímero anfipático sintético que interacciona con el lípido polar produciendo un complejo polímero/lípido, por lo que dicho polímero interacciona con el lípido polar, y lo solubiliza en el medio acuoso, mientras el pH está por debajo de un valor crítico solubilizante del lípido y mientras la temperatura está por encima de una temperatura de transición de fase predeterminada que depende del lípido polar en particular, siendo dicha composición de pH variable de forma que puede subirse el pH desde un valor inferior a dicho valor crítico solubilizante del lípido hasta un valor por encima de dicho valor crítico solubilizante del lípido, mediante la adición de un reactivo alcalino, y estando también caracterizado por la siguiente combinación de características: (a) la composición tiene el aspecto visual de una solución sustancialmente transparente; (b) elcomplejo polímero/lípido producido está en forma de partículas o conjuntos micelares no liposómicos de forma discoidal en los que el lípido polar forma un núcleo de bicapa; (c) el polímero anfipático sintético tiene una cadena principal lineal a lo largo de la cual grupos hidrófobos y grupos hidrófilos aniónicos están dispuestos uniformemente y es un copolímero, distinto de un copolímero de bloques, de un primer monómero que es un ácido dicarboxílico insaturado o un anhídrido del mismo, y un segundo monómero que es un compuesto monoenoico, estando dispuestos dichos primero y segundo monómeros en una relación alternante a lo largo de dicha cadena principal lineal, con la condición de que, si dicho segundo monómero es un alquil vinil éter, el grupo alcoxi del mismo está en el intervalo de alcoxi C3- C8, y (d) el número de de átomos de carbono en grupos laterales hidrófobos del polímero anfipático es igual o mayor que el número de átomos de carbono en la cadena principal del polímero.
Description
Composiciones que contienen lípidos y sus
usos.
La presente invención se refiere principalmente
al campo de la bioquímica y la medicina. Más en particular, se
refiere a composiciones que contienen lípidos que, en un aspecto
principal de la invención, proporcionan útiles agentes
tensioactivos o solubilizantes para determinadas sustancias, en
particular fármacos u otros materiales bioactivos, y pueden ser
especialmente útiles para producir soluciones acuosas de sustancias
que son solubles en lípidos pero tienen una escasa solubilidad en
agua. Así, pueden ser usados como agentes de formulación y
suministro para la formulación y/o el suministro, posiblemente el
suministro específico para un sitio, de fármacos u otros materiales
bioactivos en relación con el tratamiento terapéutico (o cosmético)
de mamíferos. Estas composiciones que contienen lípidos proporcionan
también agentes tensioactivos artificiales que tienen unas útiles
aplicaciones terapéuticas en medicina, por ejemplo como agentes
tensioactivos pulmonares ("surfactantes pulmonares") o como
materiales tensioactivos de lubricación para su inclusión en
formulaciones oculares u otras formulaciones lubricantes para uso
médico. Sin embargo, las composiciones pueden tener otros usos y
aplicaciones, en particular como agentes solubilizantes, en
diferentes áreas de la bioquímica o la biotecnología, y en la
industria alimentaria, por ejemplo.
Existe una constante necesidad de formulaciones
de fármacos y/o agentes de suministro nuevos o mejorados, en
particular, por ejemplo, en relación con la administración de
fármacos activos que tienen una escasa solubilidad en agua. La
mejora de los métodos de suministro de fármacos es también
importante en lo que concierne al desarrollo de la terapia génica,
cuando el fármaco que se ha de administrar o suministrar es DNA o
RNA genético terapéutico o fragmentos de DNA/RNA que necesitan un
vehículo portador para la protección y para facilitar la absorción
por las células diana. También, existe la necesidad de agentes de
suministro mejorados, para conseguir el suministro eficiente de
otros fármacos sensibles o inestables, así como para conseguir el
suministro eficiente de fármacos de escasa solubilidad en agua.
Además, frecuentemente se da la necesidad de agentes solubilizantes
eficientes y no tóxicos en otros campos, por ejemplo en las
industrias de la alimentación y cosmética.
También se ha identificado la necesidad de
agentes solubilizantes que puedan ser usados para solubilizar
proteínas, especialmente proteínas receptoras de fármacos, por
ejemplo dentro de membranas de fosfolípido, de manera que conserven
su conformación original y permitan así determinar su estructura, p.
ej. mediante espectroscopía de NMR. La dilucidación de su
estructura de esta manera puede permitir diseñar agentes más
eficaces para que interaccionen con tales receptores y actúen como
fármacos potenciales. Algunas realizaciones de esta invención
pueden contribuir a satisfacer estas diversas necesidades.
En relación con los tensioactivos pulmonares,
como es bien sabido, para conseguir una función respiratoria y un
intercambio gaseoso adecuados, todos los mamíferos segregan en sus
pulmones un agente tensioactivo para controlar, durante la
exhalación y la inhalación, la tensión superficial de la película de
fluido que cubre la superficie respiratoria epitelial que forra los
alvéolos. Los alvéolos forman, en efecto, una serie de minúsculos
sacos interconectados, revestidos de fluido, dispuestos de forma
que maximizan el área de la superficie para el intercambio gaseoso
a través de una superficie fluido/aire. Sin embargo, esta
disposición presenta un problema físico-químico
potencial para el organismo, por cuanto los sacos alveolares son de
una forma aproximada a la de pequeña burbujas sometidas a la ley de
Laplace, por la que la presión gaseosa dentro de la burbuja es
inversamente proporcional al radio o al diámetro, y es directamente
proporcional a la tensón superficial del fluido de la capa límite.
Así, a medida que un saco alveolar disminuye durante la exhalación,
la presión en el mismo tenderá a aumentar y esto podría conducir a
una disparidad de presiones. Sin embargo, la disparidad de
presiones entre los alvéolos tendería a forzar al aire desde los
sacos alveolares más pequeños a los más grandes, con el resultado
de un colapso de los primeros. Si esta situación ocurriese in
vivo, la subsiguiente expansión de los pulmones sería mucho más
difícil y la totalidad del pulmón podría incluso colapsarse.
Para evitar estos problemas, los mamíferos
producen un agente tensioactivo natural para reducir la tensión
superficial de la película de fluido de las superficies alveolares
cuando el área de la superficie se constriñe durante la exhalación.
En cambio, la fuerza que se necesita par inflar los pulmones también
se iguala. En ambos casos los pulmones pueden desinflarse e
inflarse uniformemente con una variación en el tamaño terminal de
los diferentes alvéolos. Este grado de control funcional se
consigue reduciendo la tensión superficial en proporción directa a
la reducción del área de la superficie, y esto se logra a su vez
aumentando la concentración de agente tensioactivo por unidad de
área de la superficie. El mecanismo es similar al empleado en una
balanza de Langmuir, en la que la constricción de una monocapa
insoluble exprime el agua fuera de la interfase minimizando así las
fuerzas de cohesión entre las moléculas de agua que actúan
"apretando" la superficie.
En los neonatos humanos, el agente tensioactivo
pulmonar es sintetizado aproximadamente dos meses antes del término,
permitiendo que los pulmones se inflen y que comience la
respiración normal al nacer. Sin embargo, en los niños nacidos con
una premadurez de más de dos meses, la cantidad de agente
tensioactivo pulmonar puede reducirse en gran parte o desaparecer
completamente, y esta situación impide que se inflen los pulmones,
resultando el desarrollo del síndrome de distrés respiratorio (RDS:
Respiratory Distress Syndrome) neonatal, que sigue siendo la causa
más común de mortalidad neonatal.
El agente tensioactivo pulmonar endógeno consiste
generalmente en un 90% (p/v) de lípido en combinación con un 10% de
proteína. La fracción lipídica está constituida por hasta un 90% de
fosfolípido, del cual el 80% es fosfatidilcolina (PC), con unos
40-45% en forma de éster de dipalmitoílo (DPPC) y el
resto como PC monoenoica. El lípido contiene también normalmente un
10-15% de fosfatidilglicerol (PG) un
7-8% de colesterol.
En anteriores intentos de desarrollar agentes
tensioactivos artificiales basados en fosfolípido usando solamente
fosfolípidos, o mezclas lipídicas que simulan la composición en
lípidos del agente tensioactivo pulmonar original, se encontró que
tales agentes tensioactivos artificiales eran significativamente
menos eficaces que el producto natural en cuanto al tratamiento del
RDS. En particular, se encontró que los fosfolípidos usados solían
fracasar en la absorción completa y diseminación en la interfase
aire alveolar/fluido en ausencia de ciertas apoproteínas,
denominadas proteínas tensioactivas ("proteínas surfactantes")
que aparecen en el agente tensioactivo endógeno. Se cree que estas
proteínas tensioactivas actúan modificando el conjunto de
fosfolípidos y transportando a estos últimos desde las células T que
revisten cada alvéolo a través de la subfase acuosa para formar una
monocapa de lípido en la interfase con el aire.
Esta dificultad ha sido obviada en parte por la
reciente introducción en la práctica clínica de agentes
tensioactivos pulmonares artificiales para el tratamiento del RDS,
basados en extractos de apoproteína de origen animal (véase la
Tabla de Agentes Tensioactivos Comerciales, más adelante, y también
la Tabla I al final de la presente descripción). Sin embargo, aunque
este desarrollo ha revolucionado el tratamiento de este trastorno,
puede tener por resultado un drástico aumento de los gastos
sanitarios, ya que estos agentes tensioactivos pulmonares
artificiales son generalmente muy caros, y también plantean serias
cuestiones en cuanto a la adecuación de usar proteínas animales en
el tratamiento de neonatos humanos.
Tabla de agentes tensioactivos pulmonares
artificiales disponibles
comercialmente
Nombre | Dosis/12 h/kg | Concentración de tensioactivo [%] | Relación de conc. |
Exosurf^{\text{*}} | 67,5 mg/5 ml | 13,5 mg/ml [1,35] | 1 |
Curosurf | 120 mg/1,5 ml | 80 mg/ml [8,0] | 5,9 |
ALEC^{\text{*}} | 100 mg/1,2 ml | 83,3 mg/ml [8,33] | 6,2 |
Survanta | 200 mg/8 ml | 25,0 mg/ml [2,5] | 1,85 |
^{\text{*}} estos agentes tensioactivos pulmonares artificiales específicos no son particularmente eficaces y no | |||
\hskip1mm contienen proteínas. |
En consecuencia, existe la necesidad de un agente
tensioactivo pulmonar artificial eficaz, que pueda ser producido
económicamente a partir de materiales sintéticos, y la provisión de
tal agente tensioactivo artificial representa un objeto de la
presente invención. Se apreciará que las implicaciones de este
trabajo en el desarrollo de un agente tensioactivo pulmonar
artificial barato y eficaz pueden tener consecuencias en términos
del número de individuos que podrían beneficiarse. Una estimación
conservadora de la tasa de mortalidad que procede del síndrome de
distrés respiratorio (RDS) sugeriría que, basándose en estadísticas
publicadas ("Tasas de mortalidad infantil" del US Dept. Health
and Human Services, 1992), hay globalmente unos 100.000 casos al
año, principalmente en paises en desarrollo. Por tanto, un agente
tensioactivo que pueda obtenerse económicamente puede tener una
influencia significativa tanto sobre la tasa de supervivencia como
en la posterior salud de un considerable número de niños de todo el
mundo.
Aparte de la necesidad de agentes tensioactivos
pulmonares artificiales, también se necesitan agentes tensioactivos
aceptables farmacéuticamente para el tratamiento de otras
condiciones médicas que afectan a superficies membranosas o
mucosas, p. ej. agentes tensioactivos en película de lágrimas para
uso ocular en el tratamiento del estado conocido como síndrome de
"ojos secos", y agentes tensioactivos para lubricar o tratar
las superficies de articulaciones en relación con estados
artríticos. Existe también la necesidad de agentes tensioactivos
lubricantes para lubricar las superficies de dispositivos médicos y
prótesis, p. ej. articulaciones artificiales y lentes de contacto,
que se instalan en el cuerpo humano o animal.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una composición líquida que contiene lípidos, en la que un lípido
polar formador de membrana está dispersado en un medio acuoso junto
con un polímero anfipático sintético que interacciona con el lípido
polar produciendo un complejo polímero/lípido, por lo que dicho
polímero interacciona con el lípido polar, y lo solubiliza en el
medio acuoso, mientras el pH esté por debajo de un valor crítico
solubilizante del lípido y mientras la temperatura esté por encima
de una temperatura de transición de fase predeterminada que depende
del lípido polar en particular, siendo dicha composición de pH
variable de forma que puede subirse el pH desde un valor inferior a
dicho valor crítico solubilizante del lípido hasta un valor por
encima de dicho valor crítico solubilizante del lípido, mediante la
adición de un reactivo alcalino, y estando también caracterizado
por la siguiente combinación de características:
- (a)
- la composición tiene el aspecto visual de una solución sustancialmente transparente;
- (b)
- el complejo polímero/lípido producido está en forma de partículas micelares no liposómicas o conjuntos de forma discoidal en los que el lípido polar forma un núcleo de bicapa;
- (c)
- el polímero anfipático sintético tiene una cadena principal lineal a lo largo de la cual grupos hidrófobos y grupos hidrófilos aniónicos están dispuestos uniformemente y es un copolímero, distinto de un copolímero de bloques, de un primer monómero que es un ácido dicarboxílico insaturado o un anhídrido del mismo, y un segundo monómero que es un compuesto monoenoico, estando dispuestos dichos primero y segundo monómeros en una relación alternante a lo largo de dicha cadena principal lineal, sometido a la condición de que si dicho segundo monómero es un alquil vinil éter el grupo alcoxi del mismo está en el intervalo de alcoxi C_{3}-C_{8}, y
- (d)
- el número de átomos de carbono en grupos laterales hidrófobos del polímero anfipático es igual o mayor que el número de átomos de carbono en la cadena principal del polímero.
En muchas realizaciones, las composiciones que
contienen lípido de esta invención serán usadas o formuladas para
ser usadas en terapia.
Así, desde otro aspecto, la invención también
reside en el uso de una composición que contiene lípido como se
definió anteriormente, para la elaboración de un preparado
médico.
Desde otro aspecto la invención también
proporciona una composición líquida que contiene lípido, en la que
un lípido polar formador de membrana es dispersado en un medio
acuoso junto con una sustancia diana soluble en lípidos, de escasa
solubilidad en agua, y un polímero anfipático sintético que
interacciona con el lípido polar produciendo un complejo
polímero/lípido y solubiliza dicha sustancia diana y dicho lípido
polar en el medio acuoso mientras el pH esté por debajo de un valor
crítico solubilizante del lípido y mientras la temperatura esté por
encima de una temperatura de transición de fase predeterminada que
depende del lípido polar en particular, siendo dicha composición
variable con el pH de forma que puede subirse el pH desde un valor
inferior a dicho valor crítico solubilizante del lípido hasta un
valor por encima de dicho valor crítico solubilizante del lípido,
mediante la adición de una reactivo alcalino, y estando también
caracterizado por la siguiente combinación de características:
- (a)
- la composición tiene el aspecto visual de una solución sustancialmente transparente
- (b)
- el complejo polímero/lípido producido está en forma de partículas micelares no liposomales o conjuntos de forma discoidal en los que el lípido polar forma un núcleo de bicapa;
- (c)
- el polímero anfipático sintético tiene una cadena principal lineal a lo largo de la cual grupos hidrófobos y grupos hidrófilos aniónicos están dispuestos uniformemente, y se elige entre:
- (i)
- un homopolímero de ácido policarboxílico en el que los grupos hidrófobos son grupos laterales colgantes, y
- (ii)
- un copolímero, distinto de un copolímero de bloques, de un primer monómero que es un ácido dicarboxílico insaturado o un anhídrido del mismo, y un segundo monómero que es un compuesto monoenoico, estando dichos primero y segundo monómeros dispuestos en una relación alternante a lo largo de dicha cadena principal lineal, sometido a la condición de que si dicho segundo monómero es un alquil vinil éter el grupo alcoxi del mismo está en el intervalo de alcoxi C_{3}-C_{8}, y
- (d)
- el número de átomos de carbono en grupos laterales hidrófobos del polímero anfipático es igual o mayor que el número de átomos de carbono en la cadena principal del polímero.
En este caso la sustancia diana adicional soluble
en lípido puede estar presente bien sea para ser suministrada (p.
ej. suministro de fármaco) o bien, en el caso de una proteína
soluble en lípido, para ayudar a dirigir la combinación
lípido/polímero a tejidos concretos dentro del cuerpo, o en algunos
casos para mantener la proteína en una conformación correcta para su
análisis.
En realizaciones preferidas el lípido comprenderá
normalmente un fosfolípido y el polímero anfipático sintético con
el que está combinado tendrá un equilibrio de grupos hidrófobos y
aniónicos hidrófilos dispuestos uniformemente a lo largo de una
cadena principal lineal.
Un ejemplo de un polímero anfipático sintético
solubilizante de lípido, que incluye tanto grupos hidrófobos como
grupos hidrófilos aniónicos, que puede ser usado para llevar a cabo
la invención es el homopolímero poli(ácido 2-etil
acrílico) (PEAA) del que con anterioridad ha sido publicado que
interacciona en soluciones acuosas a pH > 7 con
fosfatidilcolinas tales como dilauroilfosfatidilcolina (DLPC) y
dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) para dar suspensiones de
vesículas multilamelares que se aclaran cuando se baja el pH por
debajo de un valor crítico de aproximadamente 6,5. Véanse, por
ejemplo, K. Seki et al. (1984)
"pH-Dependent Complexation of Poly(acrylic
acid) Derivatives with Phospholipid Vesicle Membranes",
Macromolecules, 17, 1692-1698, D.A.
Tirrell et al. (1985) "pH Sensitisation of Phospholipid
Vesicles via Complexation with Synthetic Poly(carboxilic
acid)s", Ann. N. Y. Acad. Sci. 446,
237-248, y K. A. Borden et al. (1987)
"Polyelectrolyte adsorption induces a
vesicle-to-micelle transition in
aqueous dispersions of dipalmitoylphosphatidylcholine",
Polymer Preprints, 28, 284-285).
El efecto de solubilización descrito en la
bibliografía citada fue atribuido a la rotura y reorganización de
las estructuras de vesícula que acompañan cambios conformacionales
que ocurren en el polímero al disminuir el pH, que conducen a la
formación de complejos de lípido/polímero que producen pequeños
conjuntos o partículas discoidales micelares. También se hicieron
sugerencias en los trabajos anteriormente mencionados de que los
materiales descritos podrían tener aplicaciones médicas útiles si
se preparan de forma que las sustancias terapéuticas estén atrapadas
en el interior de las vesículas, a causa de que, al administrar
tales preparados en el curso del tratamiento médico, estas
vesículas, conocidas como liposomas, se romperían y liberarían
rápidamente su contenido al entrar en una región diana de pH bajo.
Sin embargo, ha de observarse que estas propuestas se relacionaban
solamente con el uso de composiciones que comprenden vesículas
intactas o liposomas en cuyo interior está atrapado un fármaco u
otro agente terapéutico soluble en agua, siendo usadas las propias
vesículas o liposomas meramente como recipientes mecánicos. No se
expresó ningún reconocimiento de valor alguno, para fines
terapéuticos o de otra índole, de los complejos lípido/polímero de
las partículas micelares o conjuntos producidos después de la
rotura de los liposomas. Sin embargo, ahora se ha apreciado que
tales complejos lípido/polímero pueden proporcionar por sí mismos
composiciones útiles que tienen relación con características
ventajosas de actividad superficial y/o solubilización, combinadas
con unas favorables características de dimensiones pequeñas. Son
estas propiedades hasta ahora no reconocidas, y las aplicaciones
prácticas de las mismas, lo que se explota en la presente
invención.
La expresión "lípido polar formador de
membrana" se usa en el presente texto para denotar lípidos que
tienen una porción de cabeza altamente polar fijada a una cola
hidrófoba no polar, compuesta generalmente por un par de cadenas de
hidrocarburo relativamente largas, de forma que en un medio acuoso
las moléculas de lípido tienden a asociarse y formar estructuras de
membrana en las interfases, posiblemente como monocapas o bicapas
lipídicas.
En realizaciones preferidas, estos lípidos
polares usados en relación con la invención serán normalmente
fosfolípidos basados en glicerol en forma de derivados de ácido
fosfatídico en los que el grupo éster de acilo no polares contienen
entre 8 y 15 átomos de carbono. Estos grupos éster de acilo, sin
embargo, se eligen preferentemente entre laurilo, palmitoílo y
miristoílo, y la cabeza polar de la molécula será provista por el
grupo fosfato con un sustituyente de colina, es decir, el lípido
será una fosfatidilcolina. No obstante, en algunas realizaciones
también es posible usar otros lípidos polares, especialmente
fosfolípidos, basados en estructuras diferentes, por ejemplo
esfingosina o una ceramida, a partir de la cual puede derivarse el
fosfolípido esfingomielina.
Ha de puntualizarse que muchos de estos lípidos
polares, especialmente fosfolípidos tales como fosfatidilcolinas,
experimentan cambios transicionales de fase en medio acuoso a
temperaturas predeterminadas a las que pueden cambiar de un estado
relativamente ordenado a un estado relativamente desordenado. La
dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), por ejemplo, tiene una
temperatura de transición térmica de fase principal (T_{m}) de
aproximadamente 42ºC, aunque para la dilauroilfosfatidilcolina
(DLPC) la temperatura de transición térmica de fase principal es de
aproximadamente -2ºC por lo que está en una bicapa desordenada o
fase cristalina líquida a temperatura ambiente.
Al llevar a cabo la invención, en vez de PEAA
pueden usarse otros homopolímeros de vinilo similares de un
derivado de ácido acrílico que tiene una cadena lateral hidrófoba,
p. ej. ácido 2-propil acrílico, u otros polímeros de
poli(ácido carboxílico) que tienen grupos laterales hidrófobos
colgantes además de grupos hidrófilos aniónicos. Sin embargo, en
realizaciones preferidas, el polímero anfipático solubilizante de
lípidos sintético elegido será un copolímero como se definió
anteriormente, especialmente un copolímero de vinilo alternante
lineal formado por polimerización por adición de radicales libres de
un ácido dicarboxílico insaturado, o un anhídrido o un monoéster de
dicho ácido dicarboxílico insaturado, con un monómero o monómeros
vinílicos monoenoicos en relación alternante.
El monómero o monómeros monoenoicos se elegirán
generalmente entre indeno o naftaleno y compuestos de fórmula
R-CH=CH_{2} en la que R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{3}-C_{6}, o es fenilo o bencilo que puede
estar opcionalmente sustituido con un alquilo u otro grupo
hidrófobo. En relación con el ácido dicarboxílico, que proporciona
dicho primer monómero, generalmente será un compuesto de
fórmula:
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{9}, al menos uno de los grupos R^{3}
y R^{4} es hidrógeno y el otro es hidrógeno o alquilo
C_{2}-C_{9}, y la estructura del copolímero es
tal que las unidades del segundo monómero se alternan con la
unidades de ácido dicarboxílico o éster proporcionando una
disposición regular de grupos laterales hidrófilos aniónicos
colgantes y grupos laterales hidrófobos alternados, a lo largo de
una cadena principal lineal, con la condición de que, si en el
monómero de vinilo monoenoico anteriormente definido R es hidrógeno
o es etoxi (alcoxi C_{2}), R^{3} y R^{4} en dicho segundo
monómero no deben ser ambos hidrógeno. Normalmente, en
realizaciones preferidas, R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno y
tampoco los copolímeros que contienen monómero de alquil vinil éter
con grupos alquilo de longitud mayor que siete átomos de carbono
serán adecuados a causa de la baja solubilidad en agua. Como se ha
indicado, el ácido dicarboxílico puede estar presentado en forma de
su
anhídrido.
También, al menos en realizaciones preferidas, el
número de átomos de carbono en los grupos laterales hidrófobos del
polímero o copolímero debe ser normalmente igual o mayor que el
número de átomos de carbono en la cadena principal del polímero, y
cuando está ionizado la relación de carga media por carbono de la
cadena principal es menor o igual a la unidad.
Polímeros especialmente adecuados pueden formarse
como copolímeros alternantes de ácido maleico (o el anhídrido del
mismo) con estireno, indeno o un alquilo
C_{1}-C_{4}, p. ej. metilo, estireno o indeno
sustituidos, o con propil (o ispropil) o butil vinil éter. También
es posible usar una mezcla de componentes de estireno, indeno o
estireno o indeno alquilados y de alquil vinil éter. Varios
copolímeros adecuados que pueden ser usados son disponibles
comercialmente de Aldrich Chemical Co., p. ej. los comercializados
bajo el número de catálogo 43.529-5 de Aldrich
Chemical Co. (CAS Registry No.
25736-61-2). Los polímeros o
copolímeros de calidad farmacéutica que pueden ser usados son
disponibles de Kuraray Co. Ltd. de Japón.
En realizaciones preferidas, el polímero tendrá
propiedades no tóxicas aceptables fisiológicamente o
farmacéuticamente, y el peso molecular (medio numérico) o masa
relativa del polímero estará generalmente dentro del intervalo de
2.000 a 20.000 daltons. Sin embargo, en algunos casos, a menos que
la composición se haya de formular para inyección parenteral, el
peso molecular puede ser más alto, p. ej. hasta 500.000 daltons,
aunque normalmente el peso molecular no será mayor que 100.000
daltons, y preferentemente no será mayor que 50.000 daltons, como,
por ejemplo, con poli(anhídrido maleico-butil
vinil éter), que tiene un peso molecular medio numérico igual a 43
kDa aproximadamente. Sin embargo, el polímero no ha de estar en
forma de "copolímero de bloques".
Ejemplos de pesos moleculares medios numéricos
típicos de los polímeros usados en la puesta en práctica de esta
invención, especialmente para solubilizar fármacos, son los
siguientes:
Poli(anhídrido maleico-estireno) | 7.000 |
Poli(anhídrido maleico-propil vinil éter) | 5.500 |
Poli(anhídrido maleico-butil vinil éter) | 43.300 |
El método concreto de síntesis usado para
sintetizar los copolímeros de anhídrido maleico y estireno
descritos en el presente texto implican una etapa de apagado de la
mezcla de reacción después de un cierto intervalo y favorece la
formación de copolímeros alternantes que es una característica
esencial en la formación de una espiral con carácter anfipático de
forma que una faceta es hidrófoba y otra es hidrófila. Esto no
puede conseguirse generalmente en copolímeros que son
"bloqueados" o producidos por otros medios, p. ej. en los
copolímeros de poli(anhídrido
maleico-estireno) suministrados por Sigma Chemical
Co., St. Louis, Missuori, y comercializados como 50% de estireno
(peso molecular medio numérico 350.000), o los comercializados por
Scientific Polymer Products Inc. Ontario, Nueva York, como
copolímeros de anhídrido maleico-estireno 50/50 con
un peso molecular de 50.000.
En muchos casos, especialmente para aplicaciones
farmacéuticas, el poli(anhídrido
maleico-estireno) (PMAS) será un polímero preferido.
Este polímero, de 14.000 daltons de peso molecular, se describe en
la patente de EE.UU. nº 4.732.933 (Yamanouchi) y se usa ya en un
preparado farmacéutico aprobado, conjugado con el agente
antitumoral proteínico neocarcinoestatina, actuando el polímero de
forma que aumenta tanto el peso molecular como el carácter
lipófilo, dando así lugar a la acumulación del fármaco en ciertos
tejidos diana. Esto conjugado de polímero y fármaco es conocido como
SMANCS. El documento JP 01061424A describe una formulación
farmacéutica de SMANCS, un conjugado de copolímero de estireno/ácido
maleico unido a moléculas del fármaco neocarcinostatina, preparado
mezclando una solución de SMANCS en tampón de carbonato amónico (pH
7,5 a 9,5) con una solución de un fosfolípido tal como yema de
huevo también en tampón de carbonato amónico (pH 7,5 a 9,5) para
formar una mezcla que, después de ser liofilizada para eliminar el
agua, se dispersa en un medio oleoso de contraste no acuoso, para
entonces proporcionar una dispersión clara y transparente del
conjugado SMANCS en ella.
Para suministro de fármaco, los polímeros no
degradables basados en vinilo tales como PMAS ofrecen una ventaja
potencial sobre los polipéptidos sintéticos de estructura análoga o
idéntica a la de apoproteínas por cuanto no serán rápidamente
hidrolizados en el plasma sanguíneo, y por tanto será más probable
que suministren cualquier fármaco en el sitio diana antes de la
degradación de la micela y la pérdida de su contenido. Además,
carecen del potencial alérgico o farmacológico de péptidos o
proteínas no nativos.
Se cree que en medio acuoso, al menos sobre un
margen de pH particular, los polímeros anfipáticos sintéticos
solubilizantes especificados en la presente invención adoptarán
generalmente una configuración helicoidal con los grupos laterales
hidrófobos presentados a lo largo de una faceta y los grupos
hidrófilos aniónicos presentados a lo largo de la faceta opuesta, y
que interaccionan con el lípido en el medio acuoso para formar
partículas o conjuntos micelares discoidales de dimensiones
sub-liposómicas en las que el lípido forma un núcleo
bicapa. En cualquier caso, se ha encontrado que estas partículas o
conjuntos micelares en las composiciones de la presente invención,
al menos cuando están recién preparadas, tienen un diámetro o
dimensión transversal máximos de menos de 50 nm, bajo condiciones
fisiológicas de temperatura y pH. Los tamaños de los conjuntos
micelares discoidales parecen estar normalmente en el intervalo de
10 a 40 nm de diámetro, típicamente 20 nm, y 5-7
nm de espesor. Esto se compara favorablemente con las dimensiones de
conjuntos micelares de lipoproteína que se encuentran en la
naturaleza, tales como el sistema bien caracterizado entre
apolipoforina III y dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) que ha sido
identificado en insectos, en relación con el cual se ha publicado
que las micelas tienen un diámetro de 18,5 \pm 2,0 nm y un
espesor de 4,8 \pm 0,8 nm (véase Wientzek, M., Kay, C.M., Oikawa,
K. y Ryan, R.O. (1994), "Binding of Insect Apolipophorin III to
Dimyristoylphosphatidylcholine Vesicles", J. Biological
Chem. 269 (6) 4605-4612). En comparación,
los liposomas que contienen fosfolípido típicos usados actualmente
en sistemas de suministro de fármacos tienen un diámetro de
50-1000 nm para vesículas unilamelares y de
400-3500 nm para vesículas multilamelares.
Las composiciones de acuerdo con la invención se
prepararán generalmente mezclando el polímero y el lípido polar en
un medio acuoso y ajustando el pH para efectuar la solubilización.
Después, sobre todo si se requieren para administración a un
mamífero y para uso médico, normalmente se volverá a ajustar el pH
a un valor aceptable fisiológicamente.
En consecuencia, desde otro aspecto más, la
invención proporciona un método para preparar una composición que
contiene lípido como se especificó anteriormente en el presente
texto, que comprende las etapas de mezclar los constituyentes en un
medio acuoso a un pH por encima del valor solubilizante crítico,
para formar una dispersión acuosa opaca o turbia, y después tratar
la mezcla con un agente de acidificación para hacer descender el pH
por debajo del valor solubilizante crítico, mientras la temperatura
está por encima de dicha temperatura de transición de fase
predeterminada, característica del lípido, de forma que el polímero
anfipático solubiliza el lípido y hace que la suspensión se
clarifique.
La invención proporciona también un método para
solubilizar en un medio acuoso una sustancia diana soluble en
lípido, que tiene una escasa solubilidad en agua, comprendiendo
dicho método las etapas de mezclar en dicho medio acuoso dicha
sustancia diana, un lípido polar formador de membrana, y un polímero
anfipático sintético, a un pH por encima de un valor solubilizante
crítico para formar una dispersión acuosa opaca o turbia, y después
tratar la mezcla con un agente de acidificación para hacer
descender el pH por debajo de dicho valor solubilizante crítico,
mientras la temperatura está por encima de una temperatura de
transición de fase predeterminada, característica del lípido, con
lo que el polímero anfipático sintético interacciona con dicho
lípido y lo solubiliza junto con dicha sustancia diana en el medio
acuoso, para producir un complejo polímero/lípido en forma de
partículas o conjuntos micelares no liposómicos de forma discoidal,
en el que dicho polímero anfipático sintético tiene una cadena
principal lineal a lo largo de la cual están dispuestos
uniformemente grupos hidrófobos y grupos hidrófilos aniónicos, y se
elige entre:
- (i)
- un homopolímero de ácido policarboxílico en el que los grupos hidrófobos son grupos laterales colgantes, y
- (ii)
- un copolímero, distinto de un copolímero de bloques, de un primer monómero que es un ácido dicarboxílico insaturado o un anhídrido del mismo, y un segundo monómero que es un compuesto monoenoico, estando dichos primero y segundo monómeros dispuestos en una relación alternante a lo largo de dicha cadena principal lineal, con la condición de que si dicho segundo monómero es un alquil vinil éter el grupo alcoxi del mismo está en el intervalo de alcoxi C_{3}-C_{8}.
También, de acuerdo con la invención, un método
para preparar una composición que contiene lípido comprende las
etapas de mezclar en un medio acuoso un lípido polar formador de
membrana y un polímero anfipático sintético, a un pH por encima de
un valor solubilizante crítico, para formar una dispersión acuosa
opaca o turbia, y después tratar la mezcla con un agente de
acidificación para hacer descender el pH por debajo de dicho valor
crítico solubilizante del lípido, mientras la temperatura está por
encima de dicha temperatura de transición de fase predeterminada,
característica del lípido, con lo que el polímero anfipático
sintético interacciona con dicho lípido y lo solubiliza para
producir un complejo polímero/lípido en forma de partículas o
conjuntos micelares no liposómicos de forma discoidal, en el que el
lípido polar forma un núcleo bicapa, para clarificar la dispersión,
en donde dicho polímero anfipático sintético tiene una cadena
principal lineal a lo largo de la cual están dispuestos
uniformemente grupos hidrófobos y grupos hidrófilos aniónicos, y se
elige entre:
- (i)
- un homopolímero de ácido policarboxílico en el que los grupos hidrófobos son grupos laterales colgantes, y
- (ii)
- un copolímero, distinto de un copolímero de bloques, de un primer monómero que es un ácido dicarboxílico insaturado o un anhídrido del mismo, y un segundo monómero que es un compuesto monoenoico, estando dichos primero y segundo monómeros dispuestos en una relación alternante a lo largo de dicha cadena principal lineal, con la condición de que si dicho segundo monómero es un alquil vinil éter el grupo alcoxi del mismo está en el intervalo de alcoxi C_{3}-C_{8}, y en donde después de que se clarifica la dispersión se reduce la temperatura por debajo de dicha temperatura de transición de fase para estabilizar la solución, seguido por la etapa de tratar la solución con un reactivo alcalino para aumentar el pH y ajustarlo en un valor final por encima de dicho valor crítico solubilizante del lípido.
La temperatura de transición de fase
predeterminada puede ser superior a 25ºC.
En general, antes de usarlas, las composiciones
que contienen lípido de la presente invención se incorporarán en
formulaciones constituidas para adaptarse al propósito y forma de
uso en particular, o al modo de administración en el caso de
aplicaciones farmacéuticas. Para preparar formulaciones para uso
farmacéutico, las composiciones que contienen lípido pueden
mezclarse con uno o más vehículos, aditivos, diluyentes o
excipientes aceptables farmacéuticamente, y opcionalmente con
cualquier otro ingrediente terapéutico que se desee. Tales
formulaciones pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien
conocidos en la técnica farmacéutica, y pueden destinarse a
administración por inhalación, tópica o parenteral (incluyendo
intravenosa, intramuscular y subcutánea), por ejemplo. Las
formulaciones adecuadas para administración parenteral comprenden
convenientemente preparados acuosos estériles que, para inyección
intravenosa, son preferentemente isotónicos con la sangre del
receptor. Así, la invención incluye también las formulaciones
farmacéuticas que comprenden composiciones de complejos
lípido/polímero como se describen en el presente texto.
Se entenderá también que las composiciones que
contienen lípido de la presente invención pueden convertirse en
formas alternativas, p. ej. para almacenamiento y transporte, y en
particular las composiciones pueden convertirse en un estado
liofilizado, bien sea antes o después de ser incorporadas en una
formulación farmacéutica o de otro tipo, a partir del cual pueden
ser reconstituidas, si es necesario, cuando se necesiten para su
uso. Todas estas formas alternativas se han de considerar dentro
del alcance de la invención.
Como ya se ha indicado, aplicaciones
particularmente importantes de la invención relacionadas con
características tensioactivas ventajosas de las composiciones que
contienen lípido descritas, residen en la provisión de
formulaciones de agentes tensioactivos pulmonares para ser usadas en
el tratamiento del síndrome de distrés respiratorio (RDS) y en la
provisión de formulaciones oculares, p. ej. para el tratamiento del
síndrome de ojos secos.
Otras importantes aplicaciones de la invención,
relacionadas con las ventajosas propiedades solubilizantes de los
complejos de lípido/polímero, incluyen el uso de las composiciones
con el propósito de suministro de fármacos. En este caso el
componente de lípido polar es preferentemente un fosfolípido y
contiene un fármaco soluble en lípidos, p. ej. un esteroide, u otro
agente terapéutico bioactivo, p. ej. un vector o plásmido que
contiene DNA para terapia génica, con los que el complejo de
polímero/fosfolípido está adaptado para ser usado como vehículo
para suministro de fármacos.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de una composición líquida que contiene lípido
en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del
síndrome de distrés respiratorio, comprendiendo dicha composición
líquida que contiene lípido un lípido polar formador de membrana,
dispersado en un medio acuoso, junto con un polímero anfipático
sintético que interacciona con el lípido polar para producir un
complejo polímero/lípido, por el que dicho polímero interacciona
con el lípido polar en el medio acuoso y lo solubiliza, mientras el
pH está por debajo de un valor crítico solubilizante del lípido y
mientras la temperatura está por encima de una temperatura de
transición de fase predeterminada dependiente del lípido polar en
concreto, siendo dicha composición de pH variable de forma que el
pH puede subir desde un valor inferior a dicho valor crítico
solubilizante del lípido hasta un valor por encima de dicho valor
crítico solubilizante del lípido, mediante la adición de un
reactivo alcalino, y estando también caracterizado por la siguiente
combinación de características:
- (a)
- la composición tiene el aspecto visual de una solución sustancialmente transparente;
- (b)
- el complejo polímero/lípido producido está en forma de partículas o conjuntos micelares no liposomales de forma discoidal en los que el lípido polar forma un núcleo de bicapa;
- (c)
- el polímero anfipático sintético tiene una cadena principal lineal a lo largo de la cual grupos hidrófobos y grupos hidrófilos aniónicos están dispuestos uniformemente y se elige entre:
- (i)
- un homopolímero de ácido policarboxílico en el que los grupos hidrófobos son grupos laterales colgantes, y
- (ii)
- un copolímero, distinto de un copolímero de bloques, de un primer monómero que es un ácido dicarboxílico insaturado o un anhídrido del mismo, y un segundo monómero que es un compuesto monoenoico, estando dichos primero y segundo monómeros dispuestos en una relación alternante a lo largo de dicha cadena principal lineal, con la condición de que si dicho segundo monómero es un alquil vinil éter el grupo alcoxi del mismo está en el intervalo de alcoxi C_{3}-C_{8}, y
- (d)
- el número de átomos de carbono en grupos laterales hidrófobos del polímero anfipático es igual o mayor que el número de átomos de carbono en la cadena principal del polímero.
También, desde otro aspecto más, la presente
invención proporciona el uso de composiciones líquidas que
contienen lípido en el elaboración de un medicamento para el
tratamiento del ojo seco, comprendiendo dicha composición líquida
que contiene lípido un lípido polar formador de membrana, dispersado
en un medio acuoso, junto con un polímero anfipático sintético que
interacciona con el lípido polar para producir un complejo
polímero/lípido, por el que dicho polímero interacciona con el
lípido polar en el medio acuoso y lo solubiliza, mientras el pH
está por debajo de un valor crítico solubilizante del lípido y
mientras la temperatura está por encima de una temperatura de
transición de fase predeterminada dependiente del lípido polar en
concreto, siendo dicha composición de pH variable de forma que el
pH puede subir desde un valor inferior a dicho valor crítico
solubilizante del lípido hasta un valor por encima de dicho valor
crítico solubilizante del lípido, mediante la adición de un
reactivo alcalino, y estando también caracterizado por la siguiente
combinación de características:
- (a)
- la composición tiene el aspecto visual de una solución sustancialmente transparente;
- (b)
- el complejo polímero/lípido producido está en forma de partículas micelares o conjuntos no liposomales de forma discoidal en los que el lípido polar forma un núcleo de bicapa;
- (c)
- el polímero anfipático sintético tiene una cadena principal lineal a lo largo de la cual grupos hidrófobos y grupos hidrófilos aniónicos están dispuestos uniformemente y se elige entre:
- (i)
- un homopolímero de ácido policarboxílico en el que los grupos hidrófobos son grupos laterales colgantes, y
- (ii)
- un copolímero, distinto de un copolímero de bloques, de un primer monómero que es un ácido dicarboxílico insaturado o un anhídrido del mismo, y un segundo monómero que es un compuesto monoenoico, estando dichos primero y segundo monómeros dispuestos en una relación alternante a lo largo de dicha cadena principal lineal, con la condición de que si dicho segundo monómero es un alquil vinil éter el grupo alcoxi del mismo está en el intervalo de alcoxi C_{3}-C_{8}, y
- (d)
- el número de átomos de carbono en grupos laterales hidrófobos del polímero anfipático es igual o mayor que el número de átomos de carbono en la cadena principal del polímero.
De acuerdo con otro aspecto más de la presente
invención, se proporciona una composición como se define en el
presente texto, siendo dicha composición para uso en terapia.
En relación con el uso propuesto de las
composiciones como agentes tensioactivos pulmonares, puede
señalarse que durante un tiempo se han buscado polímeros sintéticos
que tengan estructuras secundarias análogas a las de apoproteínas
tensioactivas pulmonares nativas, con el fin de imitar la
interacciones lípido/proteína encontradas en estas últimas. Sin
embargo, es sorprendente que, aunque se han sintetizado varios
polímeros con elementos estructurales similares, estos no han
logrado manifestar un comportamiento funcional análogo al de las
apoproteínas diana originales, pero por otra parte se ha encontrado
que algunos copolímeros relativamente simples, tales como los
descritos en relación con la presente invención y que no tienen una
similitud estructural aparente, desempeñan una funcionalidad de una
manera que se parece mucho a la de las apoproteínas nativas.
Recientemente ha surgido una visión bien clara en
relación con la estructura macromolecular del agente tensioactivo
pulmonar original, y los componentes activos del mismo han sido
identificados como una estructura de bicapa consistente sobre todo
en el fosfolípido, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), en
asociación con dos apoproteínas principales llamadas
SP-B y SP-C que parecen estar
implicadas en la diseminación del lípido en la interfase
aire/fluido.
De estas dos apoproteínas, el análisis de NMR
multidimensional ha revelado que la SP-C tiene una
estructura secundaria en forma de una hélice trasmembrana que está
dipalmitoilada en un extremo y abarca la bicapa de fosfolípido
proyectándose las cadenas de dipalmitoílo hacia fuera de forma que
se hace hidrófoba a la interfase. Por otra parte, se cree que la
apoproteína SP-B forma una hélice anfipática
análoga a las estructuras helicoidales que se encuentran en
lipoproteínas del suero y rodea segmentos o micelas discoidales de
la bicapa de fosfolípido en forma de un anillo hidrófilo. La
disposición contemplada es similar a la disposición ahora bien
establecida descrita por Ryan, R.O. "Structural studies of
lipoproteins and their apolipoprotein components", Biochem.
Cell Biol. 74, 155-164 (1996) en relación
con ciertas lipoproteínas del plasma, ilustrada en la Figura 1 del
dibujo anexo.
En el desarrollo de las composiciones de la
presente invención para ser usadas como agente tensioactivo
pulmonar, el lípido polar, generalmente un fosfolípido, puede ser
también asociado ventajosamente con un polímero sintético
adicional, un polímero de poliamida anfipático sintético, que se
adapta para simular la apoproteína transmembrana conocida como
SP-C del agente tensioactivo pulmonar endógeno
natural. Tal polímero de poliamida adicional puede ser
poli(lisina etil éster adipamida) (PLETESA) que tiene una
configuración helicoidal que cambia según esté en un medio polar o
en un medio no polar.
Cuando las composiciones están destinadas para
ser usadas como agentes tensioactivos pulmonares, la inclusión de
ésteres hidrófobos adicionales diseñados para abarcar o extenderse
por la bicapa lipídica de una manera algo análoga a la apoproteína
SP-C del agente tensioactivo pulmonar natural puede
ser ventajosa para ayudar a la orientación en las interfases
aire/fluido de los complejos lípido/polímero de estas
composiciones. Para este propósito puede usarse un éster de ácido
graso, p. ej. lauril éster de ácido láurico.
En relación con otras composiciones que contienen
lípidos descritas en la técnica anterior, puede hacerse observar
además que el documento WO 9511700A describe una emulsión
submicrométrica (SME) de
agua-en-aceite para ser usada como
coadyuvante de vacunas para aumentar la inmunogenicidad y mejorar la
respuesta inmunitaria de los antígenos en vacunas. Las partículas
submicrométricas de la emulsión tienen generalmente un núcleo
lipídico hidrófobo no polar estabilizado con un agente tensioactivo
anfifílico o no iónico. Como adición opcional puede incluirse un
compuesto de fosfolípido como emulsionante, y también puede
incluirse un polímero sintético tal como copolímero de
poli(metilvinil éter/ácido maleico) para proporcionar
propiedades bioadhesivas. También, el documento JP 5228358A se
refiere a la producción de liposomas sensibles a la temperatura en
la que liposomas de lípidos convencionales a una temperatura
próxima a su punto de "enturbiamiento" tienen un compuesto de
polímero superior, tal como un polímero de poli(ácido acrílico)
sustituido con grupos hidrófobos, depositado sobre los mismos de
forma que se genera una alteración de la película del liposoma, que
permite la liberación, a una temperatura específica, de los
materiales contenidos dentro del liposoma.
Los ejemplos que siguen y la descripción de
etapas en la preparación y uso de varias composiciones ejemplares
que contienen complejos de polímero/fosfolípido sirven para
ilustrar mejor la presente invención y permitirán que un experto en
la técnica aprecie más fácilmente la naturaleza de la invención y
la lleve a la práctica. Sin embargo, no han de ser considerados en
modo alguno limitantes de dicha invención.
En un procedimiento típico, los copolímeros
vinílicos de anhídrido maleico y estireno o alquil vinil éteres se
sintetizan en un matraz de resina bajo atmósfera de nitrógeno
calentando a reflujo a 80ºC. Se disuelven 0,125 moles de cada
monómero en 225 ml de una mezcla equimolar de tolueno y acetato de
etilo, de calidad reactivo, y a esta mezcla (450 ml) se añade
aproximadamente 1% en peso, o menos, de un iniciador tal como
di-(4-terc-butil
ciclohexil)peroxidicarbonato (0,25 g) o peróxido de benzoílo
(0,4 g). La solución reaccionante resultante se vuelve turbia al
formarse el polímero en el caso de poli(anhídrido maleico
estireno) ya que este polímero es insoluble en el sistema de
disolventes empleado. Se deja que prosiga la reacción durante diez
minutos después de la primera aparición de polímero precipitado y se
detiene apagándola en un baño de hielo. El polímero resultante se
retira después mediante filtración, se calienta a reflujo con
exceso de disolvente para eliminar cualquier monómero que no haya
reaccionado, y finalmente se vuelve a filtrar, se lava en metanol y
se seca bajo vacío.
Cuando el polímero es soluble en la mezcla de
disolventes, como es el caso de polímeros que contienen alquil
vinil éteres, se deja que la reacción proceda durante un tiempo
entre treinta minutos y dos horas. Después se recupera el polímero
por precipitación en dietil éter sobreenfriado y se recoge mediante
filtración y se seca bajo vacío.
Al llevar a cabo la invención, pueden usarse
copolímeros alternativos de anhídrido maleico y metil estireno, u
otros compuestos de alquil estireno o indeno, en vez de anhídrido
maleico/estireno.
Las composiciones de complejo micelar
polímero/lípido se forman hidratando una muestra del copolímero
basado en ácido maleico del Ejemplo 1 a una concentración adecuada,
bien sea en agua o en solución salina isotónica a un pH por encima
de 7,0, y mezclándola mediante agitación mecánica con una muestra
hidratada de un fosfolípido seleccionado, bien sea DPPC o DLPC,
hasta que resulte una suspensión homogénea. Usando DPPC será
necesario, desde luego, mantener la mezcla a una temperatura
elevada por encima de la temperatura de transición de fase
principal, p. ej. a aproximadamente 50ºC, en esta etapa. Después se
baja el pH hasta que esté entre 3 y 5, punto en el cual la
suspensión se aclara espontáneamente, indicando la formación de
estructuras micelares de dimensiones más pequeñas que las de la
longitud de onda de la luz visible.
La solución incolora clara y transparente
resultante puede ser enfriada, si es necesario, p. ej. si está
presente DPPC, y puede ser ajustada al pH deseado añadiendo
hidróxido sódico (0,1 M) o bien ácido clorhídrico (0,1 M). Una vez
obtenido el pH deseado, la solución puede liofilizarse para ser
almacenada.
Un procedimiento similar es adoptado con sistemas
de tres componentes en los que también se añade a la mezcla un
éster de ácido graso, u otro polímero tal como PLETESA, o una
sustancia a solubilizar y/o transportar en el componente lípido de
los complejos micelares, antes de bajar el pH.
Para comprobar y ensayar las propiedades de las
composiciones de complejos de polímero/fosfolípido de acuerdo con
la invención, se prepararon varios ejemplos y los resultados de
diversos ensayos de las características de la actividad superficial
realizados para algunos de ellos se muestran en las Tablas que se
exponen más adelante. Para facilitar la realización de experimentos
a temperatura ambiente en vez de a una temperatura elevada, la
mayoría de los complejos preparados y ensayados se basaron en el
uso de dilaurilfosfatidilcolina (DLPC) como fosfolípido formador de
membrana en vez de dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), ya que a
temperatura ambiente la DLPC está por encima de su temperatura de
transición de fase en un estado cristalino líquido. Así, las
moléculas de DLPC se ensamblan fácilmente en bicapas cuando se
mezclan con los polímeros anfipáticos. Como ya se ha hecho observar,
el uso de DPPC es necesario generalmente para reacciones y ensayos
a realizar a temperatura mucho más elevada, por encima de su
temperatura de transición de fase de aproximadamente 42ºC, aunque
en el producto final podría ser preferible la DPPC debido a sus
mejores características de actividad superficial o estabilidad.
\newpage
Los complejos que han sido preparados y ensayados
incluyen varios complejos formados a partir de DPPC o DLPC y
poli(ácido maleico estireno) (PMAS), poli(ácido maleico butil vinil
éter) (PMBE) o poli(ácido maleico propil vinil éter) (PMPE).
Una de las más importantes propiedades de los
complejos de polímero/fosfolípido de acuerdo con la invención,
especialmente para su uso como agentes tensioactivos pulmonares
artificiales, es la manera en la que la tensión superficial varía
con cambios repetidos del área de la superficie, y un método de
ensayo que se ha empleado es una técnica de burbuja pulsante que
utiliza un surfactómetro de burbuja pulsante con consiste en una
cámara de muestra, unidad pulsadora y dispositivo de registro de la
presión. En un ejemplo particular, la cámara de muestra está
constituida por un tubo capilar (diámetro interior 0,5 mm)
introducido en un tubo de mayor diámetro (diámetro interior 1,5 mm).
Este último se llena con el líquido de muestra y se conecta a una
unidad pulsadora y un trasductor de presión. Se introduce aire a
través del tubo capilar que actúa como vía respiratoria, formando
una burbuja de aire dentro de la cámara de muestra. Esta burbuja
sirve de alvéolo modelo. La columna de líquido dentro de la cámara
de muestra sube y baja por medio de un pistón de pequeño diámetro
conectado a un motor síncrono lo que permite que el área de la
superficie se reduzca repetidamente al 50% de su volumen original.
Las variaciones de presión dentro de la burbuja, durante cada ciclo
de pulsación, se miden mediante un transductor y se combinan con
los valores del volumen de burbuja para calcular los cambios de
tensión superficial.
Esta técnica de burbuja pulsante simula hasta
cierto punto la contracción y la expansión de los sacos alveolares
en los pulmones y permite que la tensión superficial sea evaluada
para los volúmenes mínimo y máximo de la burbuja, y permite
observar y cuantificar el efecto de ciclos repetidos de expansión y
compresión sobre la adsorción de componentes tensioactivos. Esta
técnica ha sido usada como sistema modelo in vitro para
ensayar la eficacia de agentes tensioactivos pulmonares sintéticos.
Algunos resultados de ensayos realizados no solo sobre los
complejos preparados de acuerdo con la invención, sino también
sobre los fosfolípidos formadores de membrana usados y los propios
polímeros, así como sobre agentes tensioactivos pulmonares
disponibles comercialmente, se resumen en las Tablas al final de la
presente memoria descriptiva.
Primero se realizaron experimentos testigo de
tensiometría de burbuja pulsante, con las composiciones listadas en
la Tabla II solas. Ninguno de los polímeros usados en estos
experimentos de control, al ser ensayados en solución acuosa,
mostró actividad superficial significativa. En cambio, se encontró
que los agentes tensioactivos comerciales que contenían
apoproteínas derivadas de animales, Curosurf™ y Survanta™,
desarrollaban rápidamente tensiones superficiales excesivamente
bajas después de periodos de pulsación relativamente cortos (5
minutos) como se muestra en la Tabla I.
Cuando se combinó PMAS con el fosfolípido DLPC en
un sistema de dos componentes, se registraron valores bajos de
tensión superficial al cabo de 5 minutos de pulsación a pH 4,9
(véase la Tabla III). También se obtuvieron valores de tensión
superficial igualmente bajos con complejos de DLPC/PMBE,
registrándose los valores más bajos al cabo de 5 minutos de
pulsación cuando se usa DLPC al 2,5% ensayado a pH 4,17 con una
relación de lípido/polímero de 10:1. También se observó una tensión
superficial baja con los complejos tensioactivos de DLPC/PMPE
cuando se ensayan a 2,5% en una relación 1:1 a pH 4,30, como
también se muestra en la Tabla III, aunque se requirió un periodo de
pulsación algo más largo. Resultados similares se muestran en la
Tabla IV obtenidos con complejos tensioactivos de tres componentes.
En la Tabla V se muestran otros resultados.
Estos resultados de las Tablas III, IV y V
indican una elevada adecuación para el uso como agentes
tensioactivos pulmonares artificiales. Puede hacerse énfasis sobre
el hecho de que estos conjuntos sintéticos contrastan con los
agentes tensioactivos pulmonares comerciales basados en proteínas
derivadas de animales, para los cuales no se han definido hasta
ahora las respuestas a largo plazo, potencialmente alérgicas.
Los agentes tensioactivos sintéticos descritos
tienen también la facultad de suministrar localmente en el pulmón
fármacos convencionales, DNA o RNA o productos farmacéuticos de
base génica, o a través de las membranas altamente permeables que
revisten el pulmón profundo, en el sistema circulatorio sistémico.
Las composiciones que contienen lípido, que contienen los conjuntos
micelares discoidales descritos, pueden por tanto usarse para
suministrar fármacos para el tratamiento de enfermedades pulmonares
o para el transporte a la circulación sistémica para ser usados en
el tratamiento de enfermedades sistémicas.
Alternativamente, formulaciones adecuadas de las
composiciones descritas, que contienen los sistemas micelares de
dimensiones sub-liposómicas, podrían ser inyectadas
directamente en la circulación sistémica para suministrar o dirigir
activamente a una diana fármacos contenidos dentro del núcleo de
bicapa. Si estas composiciones se preparan usando el copolímero
PMAS de peso molecular relativamente bajo, citado anteriormente en
el presente texto, aunque este es no degradable como se ha
puntualizado, ha sido previamente usado en medicina y es probable
que sea excretado fácilmente a través de los riñones. En cuanto al
fosfolípido DPPC, este es endógeno para el cuerpo y en cualquier
caso es probable que se rompa con facilidad en el organismo sin
provocar serios problemas.
Usando ya composiciones de acuerdo con la
invención, algunas entidades de fármacos insolubles en agua han sido
incorporadas con éxito en conjuntos micelares, y solubilizadas.
Para permitir el direccionamiento específico para el sitio, es
también posible incorporar adicionalmente ligandos biológicos (p.
ej. anticuerpos, receptores) en los conjuntos micelares. Otros
fármacos que tienen una escasa solubilidad en agua y que son
posibles candidatos para la incorporación, solubilización y
suministro en conjuntos micelares de fosfolípido de composiciones
de la presente invención, incluyen taxol y quercetina. También es
posible incorporar un plásmido de DNA en el núcleo de conjuntos
micelares para ser usado en terapia génica y, además, es muy
factible incorporar receptores CD4 durante la preparación. Tales
receptores CD4 podrían sobresalir por encima del plano de la
membrana de bicapa de los conjuntos micelares y permitir el
direccionamiento activo a regiones celulares concretas.
Un ejemplo del uso de complejos de fosfolípidos y
polímeros anfipáticos de asociación en composiciones preparadas de
acuerdo con la invención para el suministro de fármacos con
potencial para dirigirse a áreas del cuerpo concretas, viene
proporcionado por el éxito en la solubilización del agente
anti-canceroso CB 1954 en un complejo de DLPC/PMAS a
1% de concentración.
En este Ejemplo, se prepara una formulación para
solubilizar el fármaco citotóxico insoluble en agua CB 1954:
5-(aziridin-1-il)-2,4-dinitrobenzamida
en una micela de DLPC/PMAS de la forma siguiente:
Se hidrata 1 ml de DLPC al 2% (20 mg) en agua de
calidad para HPLC, y a esta solución se añade 1 mg de CB 1954.
Después se agita la mezcla con 1 ml de una solución al 2% de PMAS
(20 mg) a pH 6,2, para dar una concentración final en peso de 1% de
DLPC, 0,05% de CB 1954 y 1% de PMAS en 2 ml, que forma una solución
turbia. El pH de esta solución se baja a pH 3 y después se sube a pH
5,8, después de lo cual la solución se aclara y se ajusta a pH
7,0.
Un ejemplo de la formulación de composiciones
preparadas de acuerdo con la invención para el suministro dirigido
de fármacos al pulmón o a la circulación sistémica, viene
proporcionado por la siguiente formulación de corticosteroide:
DLPC | 2,5% |
PMAS | 0,25% |
Dexametasona | 0,25% |
hidroxibenzoato de metilo | 0,3% |
hidroxibenzoato de propilo | 0,3% |
cloruro sódico | 0,8% |
agua purificada | q.s. |
pH | 5,5 |
Un ejemplo de la formulación potencial de
composiciones preparadas de acuerdo con la invención, para el
suministro de un fármaco fungicida, bien sea en una aplicación
médica o no médica, lo proporciona la siguiente formulación
fungicida:
DLPC | 2,5% |
PMAS | 0,25% |
anfotericina B | 0,25% |
hidroxibenzoato de metilo | 0,3% |
hidroxibenzoato de propilo | 0,3% |
cloruro sódico | 0,8% |
agua purificada | q.s. |
pH | 5,5 |
Aparte del suministro de fármacos, las
formulaciones aceptables farmacéuticamente de las composiciones de
acuerdo con la invención pueden usarse también para tratar o
lubricar superficies de articulaciones lesionadas o enfermas, p.
ej. por inyección intraarticular, y también pueden usarse para
recubrir y tratar superficies de dispositivos médicos y prótesis, p.
ej. articulaciones artificiales o lentes de contacto.
A título de ejemplo, a continuación se expone una
formulación oftálmica u ocular típica, para tratar el síndrome de
ojos secos, para recubrir lentes de contacto o para incorporar en
productos para el mantenimiento de las lentes de contacto.
DLPC | 2,5% |
PMAS | 0,25% |
hidroxibenzoato de metilo | 0,3% |
hidroxibenzoato de propilo | 0,3% |
cloruro sódico | 0,8% |
agua purificada | q.s. |
pH | 5,5 |
Otros ejemplos relacionados con las propiedades
solubilizantes de las composiciones de acuerdo con la invención se
exponen más adelante.
La capacidad solibilizante del sistema micelar de
polímero/lípido puede ser más potenciada incorporando agentes
tensioactivos adicionales. Esto puede ser especialmente útil cuando
se solubilizan materiales excesivamente hidrófobos en los que la
capacidad solubilizante del PMAS es insuficiente para formar una
solución acuosa estable. En este caso la incorporación de agentes
tensioactivos tales como copolímeros de bloques de poli(óxido de
etileno)/poli(óxido de propileno) aceptables toxicológicamente
(disponibles de BASF Corporation y comercializados bajo los nombres
comerciales Pluronic y Tetronic), puede producir una notable mejora
en la solubilización obtenida.
Este representa un ejemplo de una formulación del
tipo anterior y consiste en:
- (a)
- Una mezcla de lípidos que contiene lecitina (diacil fosfatidilcolina) como la disponible de International Speciality Products ISP (USA) y comercializada bajo el nombre comercial ProLipid 141 (esta mezcla incluye también alcohol behenílico, alcoholes C_{12}-C_{16}, ácidos esteárico y palmítico y estearato de glicerilo, además de la lecitina), usada en la concentración de 0,1% (p/p);
- (b)
- PMAS de Aldrich Chemical Co. (EE.UU), nº de cat. 43.529-5, usado en la concentración de 0,5% (p/p);
- (c)
- Pluronic calidad L64 (BASF Corp.), usado en la concentración de 0,25% (p/p).
Esta formulación muestra una capacidad
solubilizante limitada por encima de pH 7, pero al bajar el pH por
debajo de un valor crítico de 3 a 4, en el cual tienen lugar
cambios conformacionales dentro del PMAS, ocurre la solubilización
del material hidrófobo. La presencia del copolímero Pluronic evita
también la precipitación del PMAS a medida que baja el pH por
debajo de 3, lo que indica cierto emulsionamiento del PMAS.
Puede hacerse observar que las composiciones de
esta invención que contienen lípido polar formador de membrana,
agente tensioactivo y un polímero anfipático sintético tal como
poli(ácido maleico - estireno) (PMAS) pueden también ser
incorporadas ventajosamente en mezclas de monómeros usadas para
preparar hidrogeles, antes de su polimerización, para formar así una
red polímera semi-interpenetrante o SIPN
(Semi-Interpenetrating Polymer Network). Tales
hidrófobos que contienen PMAS muestran un cambio en sus
características superficiales al contacto con hidrófobos micelares
ya que el polímero anfipático en la superficie parece reorientarse
para exponer porciones hidrófobas de la molécula. Este efecto puede
permitir que componentes de superficie sean adsorbidos
selectivamente, p. ej. agentes tensioactivos simples, agentes
tensioactivos poliméricos y mezclas hidrófobo/agente tensioactivo.
En este último caso puede hacerse observar que los componentes de
superficie reemplazan parcialmente al fosfolípido como agente
formador de película.
Como se indicó anteriormente, las composiciones
de acuerdo con la invención pueden tener también otras muchas
aplicaciones útiles, especialmente en relación con la
solubilización de sustancias solubles en lípidos que tienen una
escasa solubilidad en agua, y la invención puede ser particularmente
aplicable en este sentido en la industria cosmética y también en la
industria alimentaria, en las que frecuentemente se encuentran
problemas para disolver fosfolípidos de lecitina u otros lípidos
anfipáticos y sustancias insolubles en agua, p. ej. en la
fabricación de lociones, cremas, salsas y materiales de este tipo,
de forma coloidal.
Los conjuntos micelares polímero/lípido descritos
en el presente texto pueden ser usados también como plataforma para
la incorporación de proteínas de membrana, receptoras o lipodiales,
con el fin de mantener las proteínas dentro de un entorno de bicapa
de fosfolípido fisiológicamente válido, en el que conservan su
conformación original, al tiempo que las solubilizan en un entorno
acuoso. En este entorno la estructura de tales proteínas puede ser
determinada por métodos espectroscópicos tales como espectroscopía
de NMR de protón. Esta ofrece una acusada ventaja sobre las
técnicas en fase sólida existentes, que son considerablemente menos
sensibles, y por ello permitirá una resolución estructural mejorada
y un diseño más eficaz de moléculas de fármacos potenciales o la
evaluación de la unión del fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (35)
1. Una composición líquida que contiene lípidos,
en la que un lípido polar formador de membrana está dispersado en
un medio acuoso junto con un polímero anfipático sintético que
interacciona con el lípido polar produciendo un complejo
polímero/lípido, por lo que dicho polímero interacciona con el
lípido polar, y lo solubiliza en el medio acuoso, mientras el pH
está por debajo de un valor crítico solubilizante del lípido y
mientras la temperatura está por encima de una temperatura de
transición de fase predeterminada que depende del lípido polar en
particular, siendo dicha composición de pH variable de forma que
puede subirse el pH desde un valor inferior a dicho valor crítico
solubilizante del lípido hasta un valor por encima de dicho valor
crítico solubilizante del lípido, mediante la adición de un reactivo
alcalino, y estando también caracterizado por la siguiente
combinación de características:
- (a)
- la composición tiene el aspecto visual de una solución sustancialmente transparente;
- (b)
- el complejo polímero/lípido producido está en forma de partículas o conjuntos micelares no liposómicos de forma discoidal en los que el lípido polar forma un núcleo de bicapa;
- (c)
- el polímero anfipático sintético tiene una cadena principal lineal a lo largo de la cual grupos hidrófobos y grupos hidrófilos aniónicos están dispuestos uniformemente y es un copolímero, distinto de un copolímero de bloques, de un primer monómero que es un ácido dicarboxílico insaturado o un anhídrido del mismo, y un segundo monómero que es un compuesto monoenoico, estando dispuestos dichos primero y segundo monómeros en una relación alternante a lo largo de dicha cadena principal lineal, con la condición de que, si dicho segundo monómero es un alquil vinil éter, el grupo alcoxi del mismo está en el intervalo de alcoxi C_{3}-C_{8}, y
- (d)
- el número de átomos de carbono en grupos laterales hidrófobos del polímero anfipático es igual o mayor que el número de átomos de carbono en la cadena principal del polímero.
2. Una composición líquida que contiene lípido,
en la que un lípido polar formador de membrana es dispersado en un
medio acuoso junto con una sustancia diana soluble en lípidos, de
escasa solubilidad en agua, y un polímero anfipático sintético que
interacciona con el lípido polar produciendo un complejo
polímero/lípido y solubiliza dicha sustancia diana y dicho lípido
polar en el medio acuoso mientras el pH está por debajo de un valor
crítico solubilizante del lípido y mientras la temperatura está por
encima de una temperatura de transición de fase predeterminada que
depende del lípido polar en particular, siendo dicha composición
variable con el pH de forma que puede subirse el pH desde un valor
inferior a dicho valor crítico solubilizante del lípido hasta un
valor por encima de dicho valor crítico solubilizante del lípido,
mediante la adición de una reactivo alcalino, y estando también
caracterizado por la siguiente combinación de
características:
- (a)
- la composición tiene el aspecto visual de una solución sustancialmente transparente
- (b)
- el complejo polímero/lípido producido está en forma de partículas micelares no liposomales o conjuntos de forma discoidal en los que el lípido polar forma un núcleo de bicapa;
- (c)
- el polímero anfipático sintético tiene una cadena principal lineal a lo largo de la cual grupos hidrófobos y grupos hidrófilos aniónicos están dispuestos uniformemente, y se elige entre:
- (i)
- un homopolímero de ácido policarboxílico en el que los grupos hidrófobos son grupos laterales colgantes, y
- (ii)
- un copolímero, distinto de un copolímero de bloques, de un primer monómero que es un ácido dicarboxílico insaturado o un anhídrido del mismo, y un segundo monómero que es un compuesto monoenoico, estando dichos primero y segundo monómeros dispuestos en una relación alternante a lo largo de dicha cadena principal lineal, con la condición de que, si dicho segundo monómero es un alquil vinil éter, el grupo alcoxi del mismo está en el intervalo de alcoxi C_{3}-C_{8}, y
- (d)
- el número de átomos de carbono en grupos laterales hidrófobos del polímero anfipático es igual o mayor que el número de átomos de carbono en la cadena principal del polímero.
3. Una composición que contiene lípido según la
reivindicación 2ª, en la que dicho polímero anfipático sintético es
un homopolímero elegido entre poli(ácido
2-etil-acrílico)(PEAA) y poli(ácido
2-propil-acrílico) (PPAA).
4. Una composición que contiene lípido según las
reivindicaciones 1ª o 2ª, en la que dicho segundo monómero de dicho
copolímero es un compuesto de fórmula R-CH=CH_{2},
en la que R se elige entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo y fenilo o bencilo
sustituidos con un alquilo u otro grupo hidrófobo.
5. Una composición que contiene lípido según la
reivindicación 4ª, en la que el primer monómero de dicho copolímero
es un ácido dicarboxílico que tiene la fórmula:
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{9}, uno de los grupos R^{3} y R^{4}
es hidrógeno y el otro es hidrógeno o alquilo
C_{2}-C_{9}, y en la que la estructura del
copolímero es tal que las unidades del segundo monómero y las
unidades unidades del primer monómero de ácido dicarboxíco o
semiéster proporcionan una disposición regular de grupos laterales
hidrófilos aniónicos colgantes y grupos laterales hidrófobos
alternados, a lo largo de la cadena principal lineal, con la
condición de que, si en dicho segundo monómero R es hidrógeno o es
etoxi (alcoxi C_{2}), R^{3} y R^{4} en dicho primer monómero
no son ambos
hidrógeno.
6. Una composición que contiene lípido según la
reivindicación 5ª, en la que R^{1} y R^{2} de dicho primer
monómero son ambos hidrógeno y R de dicho segundo monómero, si es
alquilo, contiene menos de ocho átomos de carbono.
7. Una composición que contiene lípido según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la
relación de carga media por carbono de la cadena principal de
dicho polímero anfipático cuando está ionizado es menor o igual a
la unidad.
8. Una composición que contiene lípido según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho
polímero anfipático sintético es un copolímero alternante de ácido
maleico (o anhídrido del mismo) con estireno, indeno, un estireno o
indeno sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, o con
un alquil vinil éter elegido entre etil, propil, isopropil y butil
vinil éter.
9. Una composición que contiene lípido según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho
polímero anfipático sintético tiene un equilibrio de grupos
hidrófobos y grupos hidrófilos aniónicos dispuestos uniformemente a
lo largo de una cadena principal lineal.
10. Una composición que contiene lípido según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho
lípido comprende un fosfolípido.
11. Una composición que contiene lípido según la
reivindicación 10ª, en la que el fosfolípido es un derivado de
ácido fosfatídico en el que los grupos éster de acilo no polares
contienen de ocho a veinticinco átomos de carbono.
12. Una composición que contiene lípido según la
reivindicación 11ª, en la que el fosfolípido es una
fosfatidilcolina.
13. Una composición que contiene lípido según la
reivindicación 11ª, en la que el fosfolípido se elige entre
dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), dilauroilfosfatidilcolina (DLPC)
y dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC).
14. Una composición que contiene lípido según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho
polímero sintético tiene propiedades no tóxicas fisiológica y
farmacéuticamente aceptables, adecuadas para su administración a
mamíferos.
15. Una composición que contiene lípido según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el peso
molecular (medio numérico) o la masa relativa del polímero
sintético está en el intervalo de 2.000 a 500.000 daltons.
16. Una composición que contiene lípido según la
reivindicación 15ª, en la que el peso molecular (medio numérico) o
la masa relativa del polímero sintético es menor que 50.000
daltons.
17. Una composición que contiene lípido según una
cualquiera de las reivindicaciones 8ª a 16ª, en la que dicho
polímero sintético es un copolímero de poli(ácido
maleico-estireno) (PMAS).
18. Una composición que contiene lípido según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que las
partículas o conjuntos micelares formados por el complejo
polímero/lípido en el medio acuoso tienen un diámetro o una
dimensión transversal máximos inferior a 50 nm bajo condiciones
fisiológicas de temperatura y pH.
19. Una composición que contiene lípido según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que incluye uno o
más agentes tensioactivos adicionales que mejoran sus propiedades
solubilizantes.
20. Una composición que contiene lípido según la
reivindicación 2ª, en la que dicha sustancia diana soluble en lípido
es un fármaco o un agente terapéutico bioactivo.
\newpage
21. Una composición que contiene lípido según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, incorporada en un
formulación para uso farmacéutico en la cual la sustancia está
mezclada con uno o más vehículos, aditivos, diluyentes o
excipientes aceptables farmacéuticamente.
22. Una formulación para uso farmacéutico como se
define en la reivindicación 21ª, que comprende un preparado acuoso
estéril adecuado para administración parenteral.
23. Una formulación de agente tensioactivo
pulmonar para su uso en el tratamiento del síndrome de distrés
respiratorio, que comprende un lípido polar formador de membrana
dispersado en un medio acuoso, junto con un polímero anfipático
sintético que interacciona con el lípido polar para producir un
complejo polímero/lípido, por el que dicho polímero interacciona con
el lípido polar en el medio acuoso y lo solubiliza, mientras el pH
está por debajo de un valor crítico solubilizante del lípido y
mientras la temperatura está por encima de una temperatura de
transición de fase predeterminada dependiente del lípido polar en
concreto, siendo dicha composición de pH variable de forma que el
pH puede subir desde un valor inferior a dicho valor crítico
solubilizante del lípido hasta un valor por encima de dicho valor
crítico solubilizante del lípido, mediante la adición de un
reactivo alcalino, y estando también caracterizado por la
siguiente combinación de características:
- (a)
- la composición tiene el aspecto visual de una solución sustancialmente transparente;
- (b)
- el complejo polímero/lípido producido está en forma de partículas o conjuntos micelares no liposómicos de forma discoidal en los que el lípido polar forma un núcleo de bicapa;
- (c)
- el polímero anfipático sintético tiene una cadena principal lineal a lo largo de la cual grupos hidrófobos y grupos hidrófilos aniónicos están dispuestos uniformemente y se elige entre:
- (i)
- un homopolímero de ácido policarboxílico en el que los grupos hidrófobos son grupos laterales colgantes, y
- (ii)
- un copolímero, distinto de un copolímero de bloques, de un primer monómero que es un ácido dicarboxílico insaturado o un anhídrido del mismo, y un segundo monómero que es un compuesto monoenoico, estando dichos primero y segundo monómeros dispuestos en una relación alternante a lo largo de dicha cadena principal lineal, con la condición de que si dicho segundo monómero es un alquil vinil éter el grupo alcoxi del mismo está en el intervalo de alcoxi C_{3}-C_{8}, y
- (d)
- el número de átomos de carbono en grupos laterales hidrófobos del polímero anfipático es igual o mayor que el número de átomos de carbono en la cadena principal del polímero.
24. Una formulación farmacéutica ocular para ser
usada en el tratamiento del ojo seco, que comprende un lípido polar
formador de membrana, dispersado en un medio acuoso, junto con un
polímero anfipático sintético que interacciona con el lípido polar
para producir un complejo polímero/lípido, por el que dicho
polímero interacciona con el lípido polar en el medio acuoso y lo
solubiliza, mientras el pH está por debajo de un valor crítico
solubilizante del lípido y mientras la temperatura está por encima
de una temperatura de transición de fase predeterminada dependiente
del lípido polar en concreto, siendo dicha composición de pH
variable de forma que el pH puede subir desde un valor inferior a
dicho valor crítico solubilizante del lípido hasta un valor por
encima de dicho valor crítico solubilizante del lípido, mediante la
adición de un reactivo alcalino, y estando también
caracterizado por la siguiente combinación de
características:
- (a)
- la composición tiene el aspecto visual de una solución sustancialmente transparente;
- (b)
- el complejo polímero/lípido producido está en forma de partículas micelares o conjuntos no liposómicos de forma discoidal en los que el lípido polar forma un núcleo de bicapa;
- (c)
- el polímero anfipático sintético tiene una cadena principal lineal a lo largo de la cual grupos hidrófobos y grupos hidrófilos aniónicos están dispuestos uniformemente y se elige entre:
- (i)
- un homopolímero de ácido policarboxílico en el que los grupos hidrófobos son grupos laterales colgantes, y
- (ii)
- un copolímero, distinto de un copolímero de bloques, de un primer monómero que es un ácido dicarboxílico insaturado o un anhídrido del mismo, y un segundo monómero que es un compuesto monoenoico, estando dichos primero y segundo monómeros dispuestos en una relación alternante a lo largo de dicha cadena principal lineal, con la condición de que si dicho segundo monómero es un alquil vinil éter el grupo alcoxi del mismo está en el intervalo de alcoxi C_{3}-C_{8}, y
- (d)
- el número de átomos de carbono en grupos laterales hidrófobos del polímero anfipático es igual o mayor que el número de átomos de carbono en la cadena principal del polímero.
\newpage
25. El uso de una composición líquida que
contiene lípido en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento del síndrome de distrés respiratorio, comprendiendo
dicha composición líquida que contiene lípido un lípido polar
formador de membrana dispersado en un medio acuoso, junto con un
polímero anfipático sintético que interacciona con el lípido polar
para producir un complejo polímero/lípido, por el que dicho
polímero interacciona con el lípido polar en el medio acuoso y lo
solubiliza, mientras el pH está por debajo de un valor crítico
solubilizante del lípido y mientras la temperatura está por encima
de una temperatura de transición de fase predeterminada dependiente
del lípido polar en concreto, siendo dicha composición de pH
variable de forma que el pH puede subir desde un valor inferior a
dicho valor crítico solubilizante del lípido hasta un valor por
encima de dicho valor crítico solubilizante del lípido, mediante la
adición de un reactivo alcalino, y estando también
caracterizado por la siguiente combinación de
características:
- (a)
- la composición tiene el aspecto visual de una solución sustancialmente transparente;
- (b)
- el complejo polímero/lípido producido está en forma de partículas o conjuntos micelares no liposómicos de forma discoidal en los que el lípido polar forma un núcleo de bicapa;
- (c)
- el polímero anfipático sintético tiene una cadena principal lineal a lo largo de la cual grupos hidrófobos y grupos hidrófilos aniónicos están dispuestos uniformemente y se elige entre:
- (i)
- un homopolímero de ácido policarboxílico en el que los grupos hidrófobos son grupos laterales colgantes, y
- (ii)
- un copolímero, distinto de un copolímero de bloques, de un primer monómero que es un ácido dicarboxílico insaturado o un anhídrido del mismo, y un segundo monómero que es un compuesto monoenoico, estando dichos primero y segundo monómeros dispuestos en una relación alternante a lo largo de dicha cadena principal lineal, con la condición de que si dicho segundo monómero es un alquil vinil éter el grupo alcoxi del mismo está en el intervalo de alcoxi C_{3}-C_{8}, y
- (d)
- el número de átomos de carbono en grupos laterales hidrófobos del polímero anfipático es igual o mayor que el número de átomos de carbono en la cadena principal del polímero.
26. El uso de una composición líquida que
contiene lípido en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento del ojo seco, comprendiendo dicha composición líquida
que contiene lípido un lípido polar formador de membrana dispersado
en un medio acuoso, junto con un polímero anfipático sintético que
interacciona con el lípido polar para producir un complejo
polímero/lípido, por el que dicho polímero interacciona con el
lípido polar en el medio acuoso y lo solubiliza, mientras el pH
está por debajo de un valor crítico solubilizante del lípido y
mientras la temperatura está por encima de una temperatura de
transición de fase predeterminada dependiente del lípido polar en
concreto, siendo dicha composición de pH variable de forma que el pH
puede subir desde un valor inferior a dicho valor crítico
solubilizante del lípido hasta un valor por encima de dicho valor
crítico solubilizante del lípido, mediante la adición de un
reactivo alcalino, y estando también caracterizado por la
siguiente combinación de características:
- (a)
- la composición tiene el aspecto visual de una solución sustancialmente transparente;
- (b)
- el complejo polímero/lípido producido está en forma de partículas o conjuntos micelares no liposómicos de forma discoidal en los que el lípido polar forma un núcleo de bicapa;
- (c)
- el polímero anfipático sintético tiene una cadena principal lineal a lo largo de la cual grupos hidrófobos y grupos hidrófilos aniónicos están dispuestos uniformemente y se elige entre:
- (i)
- un homopolímero de ácido policarboxílico en el que los grupos hidrófobos son grupos laterales colgantes, y
- (ii)
- un copolímero, distinto de un copolímero de bloques, de un primer monómero que es un ácido dicarboxílico insaturado o un anhídrido del mismo, y un segundo monómero que es un compuesto monoenoico, estando dichos primero y segundo monómeros dispuestos en una relación alternante a lo largo de dicha cadena principal lineal, con la condición de que si dicho segundo monómero es un alquil vinil éter el grupo alcoxi del mismo está en el intervalo de alcoxi C_{3}-C_{8}, y
- (d)
- el número de átomos de carbono en grupos laterales hidrófobos del polímero anfipático es igual o mayor que el número de átomos de carbono en la cadena principal del polímero.
27. El uso de una composición que contiene lípido
según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la
elaboración de un preparado médico.
28. El uso de una composición que contiene lípido
según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la
elaboración de un preparado cosmético.
\newpage
29. El uso de una composición que contiene lípido
según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la
elaboración de un hidrogel, antes de la polimerización de este
último, para formar una red polímera semi- interpenetrante
(SIPN).
30. Un hidrogel que contiene una red polímera
semi-interpenetrante obtenible mediante el uso de
una composición que contiene lípido según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes.
31. Un método para preparar una composición que
contiene lípido según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, que comprende las etapas de mezclar los constituyentes
en un medio acuoso a un pH por encima de dicho valor crítico
solubilizante del lípido, para formar una dispersión acuosa opaca o
turbia, y después tratar la mezcla con un agente de acidificación
para hacer descender el pH por debajo de dicho valor crítico
solubilizante, mientras la temperatura está por encima de dicha
temperatura de transición de fase predeterminada, característica
del lípido, de forma que el polímero anfipático sintético solubiliza
el lípido y hace que la suspensión se clarifique.
32. Un método para preparar una composición que
contiene lípido, comprendiendo dicho método las etapas de mezclar en
un medio acuoso un lípido polar formador de membrana y un polímero
anfipático sintético, a un pH por encima de un valor crítico
solubilizante del lípido, para formar una dispersión acuosa opaca o
turbia, y después tratar la mezcla con un agente de acidificación
para hacer descender el pH por debajo de dicho valor crítico
solubilizante del lípido, mientras la temperatura está por encima
de una temperatura de transición de fase predeterminada,
característica del lípido, de forma que el polímero anfipático
sintético interacciona con dicho lípido y lo solubiliza para
producir un complejo polímero/lípido en forma de partículas o
conjuntos micelares no liposómicos de forma discoidal, en el que el
lípido polar forma un núcleo de bicapa, y para clarificar la
dispersión, en el que dicho polímero anfipático sintético tiene una
cadena principal lineal a lo largo de la cual están dispuestos
uniformemente grupos hidrófobos y grupos hidrófilos aniónicos, y se
elige entre:
- (i)
- un homopolímero de ácido policarboxílico en el que los grupos hidrófobos son grupos laterales colgantes, y
- (ii)
- un copolímero, distinto de un copolímero de bloques, de un primer monómero que es un ácido dicarboxílico insaturado o un anhídrido del mismo, y un segundo monómero que es un compuesto monoenoico, estando dichos primero y segundo monómeros dispuestos en una relación alternante a lo largo de dicha cadena principal lineal, con la condición de que si dicho segundo monómero es un alquil vinil éter el grupo alcoxi del mismo está en el intervalo de alcoxi C_{3}-C_{8}, y en el que, después de que se clarifica la dispersión, se reduce la temperatura por debajo de dicha temperatura de transición de fase para estabilizar la solución, seguido por la etapa de tratar la solución con un reactivo alcalino para elevar el pH y ajustarlo en un valor final por encima de dicho valor crítico solubilizante del lípido.
33. Un método según la reivindicación 32ª, en el
que dicha temperatura de transición de fase es mayor que 25ºC.
34. Un método para solubilizar en un medio acuoso
una sustancia diana soluble en lípido, que tiene una escasa
solubilidad en agua, comprendiendo dicho método las etapas de
mezclar en dicho medio acuoso dicha sustancia diana, un lípido
polar formador de membrana y un polímero anfipático sintético, a un
pH por encima de un valor crítico solubilizante, para formar una
dispersión acuosa opaca o turbia, y después tratar la mezcla con un
agente de acidificación para hacer descender el pH por debajo de
dicho valor crítico solubilizante del lípido, mientras la
temperatura está por encima de una temperatura de transición de
fase predeterminada, característica del lípido, de forma que dicho
polímero anfipático sintético interacciona con dicho lípido y lo
solubiliza junto dicha sustancia diana en el medio acuoso, para
producir un complejo polímero/lípido en forma de partículas o
conjuntos micelares no liposómicos de forma discoidal, en el que el
lípido polar forma un núcleo de bicapa, y para clarificar la
dispersión, en el que dicho polímero anfipático sintético tiene una
cadena principal lineal a lo largo de la cual están dispuestos
uniformemente grupos hidrófobos y grupos hidrófilos aniónicos, y se
elige entre:
- (i)
- un homopolímero de ácido policarboxílico en el que los grupos hidrófobos son grupos laterales colgantes, y
- (ii)
- un copolímero, distinto de un copolímero de bloques, de un primer monómero que es un ácido dicarboxílico insaturado o un anhídrido del mismo, y un segundo monómero que es un compuesto monoenoico, estando dichos primero y segundo monómeros dispuestos en una relación alternante a lo largo de dicha cadena principal lineal, con la condición de que si dicho segundo monómero es un alquil vinil éter el grupo alcoxi del mismo está en el intervalo de alcoxi C_{3}-C_{8}.
35. Una composición que contiene lípido según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, siendo dicha
composición para ser usada en terapia.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9717905.5A GB9717905D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-08-22 | Lipid-containing compositions and uses thereof |
GB9717905 | 1997-08-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2210802T3 true ES2210802T3 (es) | 2004-07-01 |
Family
ID=10817944
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES98940374T Expired - Lifetime ES2210802T3 (es) | 1997-08-22 | 1998-08-24 | Composiciones que contienen lipidos y sus usos. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6436905B1 (es) |
EP (1) | EP1007002B1 (es) |
JP (1) | JP2001513544A (es) |
AT (1) | ATE252888T1 (es) |
AU (1) | AU752508B2 (es) |
CA (1) | CA2301711C (es) |
DE (1) | DE69819338T2 (es) |
ES (1) | ES2210802T3 (es) |
GB (1) | GB9717905D0 (es) |
NZ (1) | NZ502839A (es) |
WO (1) | WO1999009955A2 (es) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6180142B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-01-30 | The Regents Of The University Of California | Reduction of surfactant inactivation in pulmonary surfactant therapy |
EP1453743B1 (en) | 2001-11-17 | 2008-07-23 | Aventis Pharma Limited | Pharmaceutical product and method with an adsorbent |
US7495116B2 (en) | 2002-03-29 | 2009-02-24 | Nof Corporation | Phospholipid derivative |
EP1550675B1 (en) * | 2002-09-30 | 2008-01-02 | Nof Corporation | Phospholipid derivative |
AU2003289070A1 (en) | 2003-01-06 | 2004-07-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Phospholipid derivatives and process for the production there |
US7871818B2 (en) * | 2003-01-31 | 2011-01-18 | Roche Madison Inc. | Membrane active polymers |
JP4526479B2 (ja) | 2003-03-20 | 2010-08-18 | 日油株式会社 | リン脂質誘導体 |
GB2426703B (en) * | 2005-05-31 | 2007-09-19 | Malvern Cosmeceutics Ltd | Compositions |
US9233846B2 (en) * | 2005-10-14 | 2016-01-12 | The Regents Of The University Of California | Formation and encapsulation of molecular bilayer and monolayer membranes |
US8038885B2 (en) * | 2005-10-14 | 2011-10-18 | The Regents Of The University Of California | Formation and encapsulation of molecular bilayer and monolayer membranes |
GB0601251D0 (en) * | 2006-01-21 | 2006-03-01 | Babraham Bioscience Technologi | Protein solubilisation composition |
GB2442202A (en) * | 2006-09-30 | 2008-04-02 | Morvus Technology Ltd | Vermin poison |
GB0623838D0 (en) | 2006-11-29 | 2007-01-10 | Malvern Cosmeceutics Ltd | Novel compositions |
EP1932517A3 (en) * | 2006-12-11 | 2008-07-16 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Liposomes containing a polyphenol derivative such as caffeic acid and a method of post-loading thereof |
EP2091585B1 (en) * | 2006-12-15 | 2010-12-15 | Bausch & Lomb Incorporated | Surface treatment of biomedical devices |
EP2293921A4 (en) * | 2008-05-22 | 2013-05-22 | Univ California | MEMBRANE PROBLEMS AND MEMBRANES MADE FROM THESE |
ES2754033T3 (es) | 2008-07-21 | 2020-04-15 | Becton Dickinson Co | Dispositivo de separación de fase de densidad |
JP2012532853A (ja) * | 2009-07-08 | 2012-12-20 | ザ ユニバーシティ オブ バーミンガム | 膜タンパク質の可溶化 |
US9068280B2 (en) | 2010-01-05 | 2015-06-30 | The Regents Of The University Of California | Droplet bilayer formation using throughput liquid handling techniques |
GB201107737D0 (en) | 2011-05-09 | 2011-06-22 | Univ Birmingham | Extraction from cells |
US9150598B2 (en) | 2011-10-05 | 2015-10-06 | The Regents Of The University Of California | Masking apertures enabling automation and solution exchange in sessile bilayers |
GB201312343D0 (en) * | 2013-07-10 | 2013-08-21 | Univ Aston | Lipid-Containing Nanoparticle |
US10829571B2 (en) | 2017-08-31 | 2020-11-10 | Texas Tech University System | Polymer-encased nanodiscs with improved buffer compatibility |
GB201909680D0 (en) | 2019-07-05 | 2019-08-21 | Malvern Cosmeceutics Ltd | Hypercoiling polymer derivatives |
CN115364111B (zh) * | 2021-05-17 | 2024-04-02 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 甘油磷脂类化合物在治疗肿瘤中的用途 |
GB2608837A (en) | 2021-07-13 | 2023-01-18 | Univ Stellenbosch | Zwitterionic polymers for forming nanodiscs |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6461424A (en) * | 1987-09-01 | 1989-03-08 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Smancs preparation dispersible in administration |
JP2699038B2 (ja) * | 1992-02-21 | 1998-01-19 | 株式会社ノエビア | 温度感受性リポソーム |
US5374420A (en) * | 1993-01-22 | 1994-12-20 | Revlon Consumer Products Corporation | Hair setting compositions |
US5436010A (en) * | 1993-07-30 | 1995-07-25 | Sdg Technology, Inc. | Hair penetrant and carrier |
WO1995011700A1 (en) * | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Pharmos Corp. | Submicron emulsions as vaccine adjuvants |
-
1997
- 1997-08-22 GB GBGB9717905.5A patent/GB9717905D0/en active Pending
-
1998
- 1998-08-24 AU AU88714/98A patent/AU752508B2/en not_active Ceased
- 1998-08-24 ES ES98940374T patent/ES2210802T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-24 WO PCT/GB1998/002546 patent/WO1999009955A2/en active IP Right Grant
- 1998-08-24 DE DE69819338T patent/DE69819338T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-24 NZ NZ502839A patent/NZ502839A/xx unknown
- 1998-08-24 AT AT98940374T patent/ATE252888T1/de active
- 1998-08-24 JP JP2000507346A patent/JP2001513544A/ja active Pending
- 1998-08-24 EP EP98940374A patent/EP1007002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-24 CA CA002301711A patent/CA2301711C/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-22 US US09/510,223 patent/US6436905B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB9717905D0 (en) | 1997-10-29 |
DE69819338T2 (de) | 2004-07-15 |
EP1007002B1 (en) | 2003-10-29 |
CA2301711C (en) | 2007-04-24 |
ATE252888T1 (de) | 2003-11-15 |
WO1999009955A2 (en) | 1999-03-04 |
JP2001513544A (ja) | 2001-09-04 |
CA2301711A1 (en) | 1999-03-04 |
AU752508B2 (en) | 2002-09-19 |
NZ502839A (en) | 2003-01-31 |
AU8871498A (en) | 1999-03-16 |
DE69819338D1 (de) | 2003-12-04 |
WO1999009955A3 (en) | 1999-07-08 |
US6436905B1 (en) | 2002-08-20 |
EP1007002A1 (en) | 2000-06-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2210802T3 (es) | Composiciones que contienen lipidos y sus usos. | |
ES2208763T3 (es) | Formulaciones de emulsion para el suministro de acidos nucleicos a las celulas. | |
Azeem et al. | Niosomes in sustained and targeted drug delivery: some recent advances | |
US5744155A (en) | Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery | |
JP3577312B2 (ja) | 定義された脂質系を含有する薬剤組成物 | |
ES2643938T3 (es) | Liposoma transpulmonar para controlar la llegada del fármaco | |
EP0225130A2 (en) | Liposome composition | |
JPH11500727A (ja) | 新規なカチオン性脂質およびそれらの使用 | |
JPH11508237A (ja) | 薬物送達のための逆相フルオロカーボンエマルジョン組成物 | |
Shanmugam et al. | Nanostructured self assembled lipid materials for drug delivery and tissue engineering | |
ES2673330T3 (es) | Composiciones farmacéuticas para reducir las complicaciones de un esteroide ocular | |
Villate-Beitia et al. | First insights into non-invasive administration routes for non-viral gene therapy | |
JP3804452B2 (ja) | 肝炎治療剤 | |
RU2275899C2 (ru) | Структурированная эмульсия амфотерицина b с низкой токсичностью для парентерального введения и способ ее получения | |
WO2003015753A1 (fr) | Preparations de liposomes | |
WO2008026781A1 (fr) | Vésicule de lipide à ciblage inverse | |
ES2346048T3 (es) | Nueva utilizacion de un agente tensioactivo pulmonar. | |
Yuan et al. | Impact of physicochemical properties on biological effects of lipid nanoparticles: Are they completely safe | |
Ghode et al. | Applications perspectives of emulsomes drug delivery system | |
Villate Beitia | Development and evaluation of non-viral gene delivery vectors and their combination with hydrogel scaffold technology | |
AU2003223316A1 (en) | Transcellular drug delivery system | |
CN101134017A (zh) | 一种运送治疗眼睛药剂的脂质体组合物 | |
JP2024504814A (ja) | 経口リポソーム組成物 | |
WO2023183082A1 (en) | Silyl lipids suitable for enhanced delivery of anti-viral therapeutics | |
ES2944784A1 (es) | Microemulsión oftálmica, procedimiento de obtención y uso dado a la misma |