CN101134017A - 一种运送治疗眼睛药剂的脂质体组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种脂质体组合物,其用于将高有效负载量的治疗药剂输送至需要该治疗药剂的患病眼睛的血管新生部位。上述包封有治疗药剂的脂质体组合物包括:由具多种囊泡形成性脂质所组成的粒子形成性成分;以及可通过静电-静电间或疏水基-疏水基间的相互作用而与治疗药剂形成复合物的药剂载体成分。其中上述包含治疗药剂的脂质体组合物的平均粒径为约30至200nm,而且通过静脉注射给予病人包含治疗药剂的脂质体组合物,24小时后仍会检测到脂质体蓄积在眼睛的血管新生部位。本发明还公开一种利用上述脂质体组合物将上述治疗药剂输送至患病眼睛的方法。
Description
技术领域
概括而言,本发明涉及药物输送,尤其涉及将治疗药剂输送至患病眼睛的脂质体组合物。
背景技术
发生在眼底的眼疾(例如,老年性黄斑病变(AMD)及糖尿病性视网膜病变(DR))为造成老人及在发达国家中许多具备生产力的个人失明的主要原因(Aiello,L M.(2003)Am.J.Ophthalmol.136,122-135;Klein,R.et al.,(1992)Ophthalmology 99,933-943)。视网膜或脉络膜组织中出现血管新生或形成新血管为这种眼疾的主要特征。这种病理性血管生成会通过增加血管通透性,引起视网膜水肿,以及通过增加血管脆性,导致眼内出血或纤维-血管增生并伴随牵引性及裂孔性视网膜剥离,而造成视力减退(Ferris,F.L et al.,(1984)Arch Ophthalmol.102,1640-1642;Archer,D.B.(1999)Eye13,497-523)。目前,这种眼疾被认可的治疗法包括热-激光凝固法与光动力疗法。这种疗法具有临床优点,但会带来严重的不良反应(早期治疗糖尿病性视网膜病变试验研究组(1991)Ophthalmology 98,766-785;Ciulla,T.A.et.al.(1998)Surv.Ophthalmol.43,134-146;Verteporfin在光动力学疗法中用途的研究组(2001)Am.J.Ophthalmol.131,541-560)。此外,接受此类治疗者疾病呈顽固性与复发性的比率较高,且出现严重视力减退的频率增加(黄斑光凝固研究组(1986)Arch.Ophthalmol.104,503至512;黄斑光凝固研究组(1994)Arch.Ophthalmol.112,489-499)。许多新疗法着眼于采用可抑制血管生成过程的药剂(Das,A.et.al.(2003)Retinal and Eye Research 22,721-748)。对于有效的治疗而言,药剂必须以有效的治疗浓度存在于病灶一长段时间。
眼睛为身体的封闭式器官。眼睛的血液循环比身体其它部位的血液循环更缓慢。输送有效剂量的药物至眼睛,尤其是眼睛后端,例如视网膜或脉络膜组织,仍是一项困难的任务。目前输送眼药的方法包括局部给药(眼药水)、全身性给药(口服或静脉注射)、结膜下注射、眼周围注射、玻璃体内注射及手术植入。不过,所有这些方法在将药物输送至眼底时均有所限制。例如,使用局部眼用药水时,晶状体、巩膜、玻璃体等组织使药物不易由眼睛前侧移往眼底;通过口服或静脉注射的全身性药物输送途径,由于药物以最佳浓度抵达目标组织时有引起全身性毒性反应之虞,因而亦有所限制;通过玻璃体内注射、眼周围注射及使用持续释放性植入物而使药物在眼组织内达到治疗浓度,这种侵袭性方法由于可能导致出血、感染、视网膜剥离及其它局部损伤,本质上具有危险性。
目前对于脂质体以及脂质/药物复合物已进行广泛研究,并曾将其做为通过静脉注射的治疗药剂的载体(vehicle)。脂质体为由两亲性脂质组成的球形自封性囊泡。治疗药剂可被封入水性隔室或嵌入囊泡的双层脂质之间(Szoka,F.Jr.and Papahadjopoulos,D.(1980)Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9,467-508)。另一方面,脂质/药物复合物由脂质与药物之间的疏水基-疏水基间的相互作用及/或静电-静电间的相互作用而形成,例如,脂质:双性霉素B(Amphotericin B)复合物(Janoff,A.S.et al.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.85,6122-6126;Guo,L S.S.et al.(1991)In.J.Pharm.75,45-54)及美国专利第6,071,533号及第6,210,707B1号中所述的脂质:核酸复合物。研究显示,这种微米粒子或纳米粒子可降低若干抗癌及抗真菌药物的毒性且可增强其效力(Gabizon,A.A.(1992)Cancer Res.52,891-896;Northfelt,D.W.et al.(1998)J.Clin.Oncol.16,2445-2451;Oppenheim,B.A.et al.(1995)Clin.Infect.Dis.21,1145-1153)。特别地,所谓的长时间循环脂质体包括可溶性聚合物链构成的表面涂层,上述涂层可防止上述这些脂质体在活体内被单核球吞噬系统摄入(Allen,T.M.et al.(1991)Biochim.Biophys.Acta1066,29-36;Chonn,A.et al.(1992)J.Biol.Biochem.267,18759-18765;美国专利第5,013,556号)。据研究,长时间循环脂质体的治疗效果与其可使药物输送至病变组织(例如肿瘤)(Papahadjopoulos,D.et al.(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.88,11460-11464;美国专利第5,213,804号)、感染部位(Bakker-Woudenberg,IAJMet al.(1993)J.Infect.Dis.168,164-171;美国专利第5,356,633号)及发炎部位(Rosenecker,J.et al.(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.93,7236-7241;美国专利第5,843,473号)的量增加有关。
到目前为止,多种通过血流将封于脂质体内的物质输送至眼睛的方法/系统已被公开。美国专利第4,891,041号公开了一种在动物体内,在血流流经的特定部位(包括眼睛)选择性且重复性地释放物质的方法。上述方法使用包含特定脂质组合物的热敏性脂质囊泡。将上述脂质囊泡注射到血流中之后,施加激光束于上述组织的特定部位以引发所包封物质的释放。美国专利第6074,666号及US2003/0087889公开了一种用于治疗AMD病患的隐匿型脉络膜新生血管病灶(occult choroidal neovascular lesion)的光动力疗法所使用的含卟啉类光敏物质(porphyrin photosensitizers)的脂质体组合物,将上述含光敏物质的脂质体组合物通过静脉注射给予,且随后通过对眼睛施加激光而激活上述光敏物质。不过,如图1A所示,大多数所给予的疏水性卟啉化合物在血流中会离开脂质体而进入血浆脂蛋白中,上述这些血浆脂蛋白随后做为内生性载体而将卟啉化合物输送至目标组织(美国专利第5,214,036号)。已知封入脂质体内的疏水性或两亲性药物存在于血液或血液成分中时有自脂质体释出的趋向(Wasen,K.M.et al.(1993)Antimicrob.Agent Chemother.37,246-250)。所释出的药物,视上述药物的化学性质,可以游离形式保留在血液循环中或进入周围的血浆脂蛋白及蛋白质中。上述药物由于会被稀释并分布于体内以及会通过肾脏过滤作用排出体外,故采用游离药物制剂或不稳定的渗漏性脂质体制剂时,输送至目标组织(尤其是眼部组织)的药物量将极为有限。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种脂质体组合物,其用于将高有效负载量的治疗药剂输送至需要上述治疗药剂的患病眼睛的血管新生部位。本发明的脂质体组合物包括:由具多种囊泡形成性脂质所组成的粒子形成性成份;及可通过静电-静电间的相互作用或疏水基-疏水基间的相互作用而与上述治疗药剂形成复合物的药剂载体成分。上述囊泡形成性脂质为选自具有疏水性端部基团及极性端部基团的两亲性脂质所组成的组合,其可以是单种或多种的组合;而上述药剂载体成分包含具有一个或多个带负电或带正电的基团的化学物质。上述治疗药剂被包封在上述脂质体组合物内,上述包含治疗药剂的脂质体组合物的平均粒径为约30至200nm,且通过静脉注射给予病患包含治疗药剂的脂质体组合物,24小时后仍会检测到脂质体蓄积在眼睛的血管新生部位。
本发明的另一目的是提供一种将高有效负载量的治疗药剂输送至需要上述治疗药剂的患病眼睛的血管新生部位的方法,其包含将在本发明脂质体组合物内的治疗药剂通过全身性给药法给予病患。
本发明的其它特征及优点,部分记载于下文的说明中,部分可从上述说明显而易知,或者可由实施本发明中学习而得。通过本文所述的要点与组合将可了解且实现本发明的特征及优点。
应了解上文的概要说明以及下文的详细说明都只是举例及阐释本发明,而非限制本发明。
附图说明
当参照附图阅读本文时,将会更清楚了解本发明的发明内容及实施方式。为了举例说明本发明,将现属较佳的具体实施表示在附图中。然而应该明白,本发明并不限于所示的排列方式及设备装置。
附图中:
图1中A表示具有被封闭(entrapped)在粒子形成性成分内的治疗药剂的公知脂质体粒子的示意图,B表示根据本发明的一较佳具体实施例的脂质体粒子的示意图,其中上述脂质体粒子具有被封闭在粒子形成性成分内的治疗药剂及药剂载体成分;
图2A表示正常眼睛(左眼)的荧光素血管造影照片;
图2B表示具有单侧脉络膜血管新生(CNV)的老鼠的患有脉络膜血管新生的眼睛(右眼)的荧光素血管造影照片;
图3A至3D分别表示对患有单侧脉络膜血管新生的老鼠静脉注射荧光素钠(F)或标记荧光素的脂质体(FL)后各时点的老鼠眼睛外观,其中图3A为刚给予静脉注射荧光素钠后患有单侧脉络膜血管新生的老鼠眼睛外观,图3B为给予静脉注射荧光素钠三小时后患有单侧脉络膜血管新生的老鼠眼睛外观,图3C为刚给予静脉注射标记荧光素的脂质体后患有单侧脉络膜血管新生的老鼠眼睛外观,图3D为给予静脉注射标记荧光素的脂质体二十四小时后患有单侧脉络膜血管新生的老鼠眼睛外观;
图4A至4C分别表示对患有单侧脉络膜血管新生的老鼠静脉注射包封有In111的脂质体后3、24及48小时所获得的老鼠的单光子发射计算机断层(SPECT)影像;及
图5A及图5B分别表示在接受In111-DPTA(游离In111)或包封有In111的脂质体的患有单侧CNV老鼠的正常眼睛与CNV-眼睛中,在24及48小时在体内的放射活性分布。
具体实施方式
为使本发明的内容清楚易懂,以下更详细地说明本文所使用的某些专有名词。
术语“衍化”用以表示一化合物转化为其衍生物。因此,词组“以亲水性聚合物加以衍化的囊泡形成性脂质”表示脂质通过在其中添加亲水性聚合物而转化成脂质衍生物。
本文所使用的术语“血管新生”表示血管在眼睛的某些区域异常生长,这些区域包括成像区的眼底衬膜(视网膜)、眼球的透明前覆膜(角膜),甚至血管会从脉络膜通过玻璃体膜(Bruch membrane)裂口而生长到视网膜下色素上皮(sub-RPE)或视网膜下空间中。
本发明公开一种脂质体组合物,用于将高有效负载量的治疗药剂输送至需要上述治疗药剂的患病眼睛的血管新生部位。根据本发明,上述脂质体组合物为微米级或纳米级粒子,包括粒子形成性成分及药剂载体成分。微米级粒子的平均粒径在100至200nm之间,且最好在100至150nm之间。纳米级粒子的平均粒径在30至100nm范围内,且最好在50至100nm之间。粒子形成性成分构成粒子的封闭式脂质障壁。药剂载体成分通过静电-静电间的相互作用或疏水基-疏水基间的相互作用而与治疗药剂形成稳定的复合物。上述稳定的复合物可防止或减少治疗药剂在血液循环中从载体粒子释出而得以将高有效负载量的药剂输送至目标组织,包括眼睛的血管新生部位。
根据本发明的一具体实施例,将包含治疗药剂的脂质体组合物通过全身性给药方式给予需要上述治疗药剂的病患。在本发明的一较佳具体实施例中,将包含治疗药剂的脂质体组合物通过静脉注射给予病患,在给药后24小时,治疗药剂(被包封在脂质体组合物内)仍蓄积在眼睛的血管新生部位。
根据本发明的具体实施例,血管新生部位包括眼睛的脉络膜血管新生病灶及视网膜血管新生病灶。
以下详细说明用于制备脂质体组合物的粒子形成性成分及药剂载体成分:
粒子形成性成分
本发明所述的粒子形成性成分由多种具囊泡形成性脂质所组成,上述囊泡形成性脂质包括任何具有疏水性端部基团及极性端部基团的两亲性脂质,例如,磷脂、二脂酰甘油酯(diglyceride)、二脂肪基糖脂(dialiphaticglycolipid)、鞘磷脂(sphingomyelin)、鞘糖脂(glycosphingolipid)、胆固醇及其衍生物,上述两亲性脂质可以单种或多种的组合使用。
较佳的囊泡形成性脂质为具有两条烃链(通常为酰基链)及一个极性端部基团的脂质。例如,磷脂(例如,磷脂酸(PA)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝胺酸(PS)及鞘磷脂(SM))具有两条约12至22个碳原子长且有各种不饱和度的烃链。囊泡形成性脂质最好为具有以(-CH2)n(其中n至少为14)所示的长碳链的磷脂。这种磷脂可以是天然磷脂,还可以是合成磷脂。天然磷脂可予以各种程度的氢化处理而加以修饰。
粒子形成性成分可含有亲水性聚合物,上述亲水性聚合物具有可附着于脂质分子的长链高水合挠性中性聚合物。上述亲水性聚合物的范例包括,但不限于,聚乙二醇(PEG)、以吐温(tween)加以衍化的聚乙二醇、以二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺加以衍化的聚乙二醇(PEG-DSPE)、神经节苷脂GM1及合成聚合物。根据本发明的一具体实施例,上述亲水性聚合物为分子量在500至5000道尔顿之间的PEG。在一较佳具体实施例中,PEG的平均分子量约为2000道尔顿。有研究报导将PEG-PE加入脂质体可产生立体稳定性,导致在血液中的循环时间较长(Allen,T.M.et al.(1991)Biochim.Biophys.Acta 1066,29-36;Papahadjopoulos,D.et al.(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.88,11460-11464)。
此外,粒子形成性成分可包括抗体或胜肽的脂质-复合物,上述复合物作为靶向部分(targeting moiety),使上述微米或纳米粒子与带有上述抗体或胜肽所针对的标靶分子(细胞表面标记)的标靶细胞专一性地结合。细胞表面标记包括,但不限于,衍生自血小板的生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子(FGF)、白细胞介素2(IL-2,interleukin-2)、白细胞介素3(IL-3)、白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素7(IL-7)及神经生长因子(NGF)。
药剂载体成分
如上所述,药剂载体成分具有通过静电-静电间的相互作用或疏水基-疏水基间的相互作用而与治疗药剂形成复合物的能力。药剂载体成分可以是任何含有一个或多个带负电基团或带正电基团的适当化学物质。通过去质子化使化学物质成为带负电的药剂载体成分或通过质子化使其成为带正电的药剂载体成分。
带负电的药剂载体成分可以是二价阴离子、三价阴离子、多价阴离子、聚合物型多价阴离子、多阴离子化多元醇或多阴离子化糖。二价与三价阴离子的范例包括,但不限于,硫酸根、磷酸根、焦磷酸根、酒石酸根、琥珀酸根、马来酸根、硼酸根及柠檬酸根离子。多阴离子性聚合物具有有机或无机主链及多个阴离子官能基。多阴离子性聚合物的范例包括,但不限于,聚磷酸盐、聚乙烯硫酸盐、聚乙烯磺酸盐、聚碳酸盐、酸性聚氨基酸及聚核苷酸。
本发明所述的带正电的药剂载送成分可以是任何有机多阳离子性化合物,例如,多元胺、多元铵分子及碱性聚氨基酸。较佳的多元胺包括精脒(spermidine)及精胺(spermine)。已知小型多阳离子性分子可通过静电-静电间的相互作用凝聚核酸(Plum,G.E.等人(1990)Biopolymers(生物聚合物)30,631-643)。带正电的药剂载体成分还可以是两亲性阳离子脂质,只要在生理性pH带有净正电荷。此类脂质包括,但不限于,二油酰基二甲基铵氯化物(DODAC)、N-[2,3-(二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基铵氯化物(DOTMA)、二甲基二硬脂基铵溴化物(DDAB)、1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)、3β-[N-(N′,N′-二甲基胺基乙基)-胺基甲酰基]胆固醇盐酸盐(DC-Chol)及1,2-二肉荳蔻氧基丙基-3-二甲基-羟基乙基铵溴化物(DMRIE)。两亲性阳离子脂质可参与或协助粒子形成性成分形成粒子的周围脂质障壁。
此外,药剂载体成分可以是螯合剂,上述螯合剂可与二价或三价阳离子,包括过渡金属如镍、铟、铁、钴、钙、镁离子,形成螯合复合物。上述螯合剂的范例包括,但不限于,乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、氮川三乙酸(NTA,N(CH2COOH)3)、去铁胺(deferoxamine)及右雷佐生(Dexrazoxane)。
药剂载体成分还可以是环糊精。环糊精为具有亲脂性内腔与亲水性外表面的环状寡糖,能广泛地与多种水溶性不佳的治疗药剂形成非共价性包合复合物(non-covalent inclusion complexes)。环糊精的范例包括,但不限于,α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、随机二甲基化-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羧甲基乙基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精、三-O-甲基-β-环糊精、三-O-乙基-β-环糊精、三-O-丁酰基-β-环糊精、三-O-戊酰基-β-环糊精、二-O-己酰基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精及麦糖基-β-环糊精。
因此,本发明的脂质体组合物具有被包封在粒子形成性成分内的治疗药剂及药剂载体成分,如图1B所示。因此,对于水溶性治疗药剂,脂质体组合物可稳定地将其包封,以致在37℃下放置一小时之后,仅有少于10%的治疗药剂在血浆中离开粒子形成性成分。此外,对于不溶于水的治疗药剂,脂质体组合物亦可稳定地包封,使其在37℃下放置一小时之后,仅有少于10%的治疗药剂在血浆中离开粒子形成性成分。
虽然本具体实施例将高有效负载量的治疗药剂以全身性给药方式输送至眼睛的若干血管新生部位,尤其是与疾病(例如,老年性黄斑病变、脉络膜血管增生、黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变或青光眼)有关的病理性血管新生部位,但所属技术领域的技术人员应该明白,通过本发明所述系统,亦可将高有效负载量的治疗药剂输送至其它血管新生部位。
适用于本发明的治疗药剂可包括血管抑制性类固醇;或蛋白激酶C、血管内皮生长因子受体激酶、衍生自血小板的生长因子受体激酶、醛糖还原酶、基质金属蛋白酶或尿激酶等的抑制剂。而且,上述治疗药剂还可以包括似核酸成分,例如,治疗用DNA、RNA、siRNA或反义寡核苷酸。
以下实施例说明通过血流输送高有效负载量的治疗药剂至眼睛的血管新生部位的方法,但并非企图以这些实施例限制本发明的范畴。
实施例1:在罹患脉络膜血管新生(CNV)的实验老鼠中标记荧光素的脂质体的荧光素血管造影(FAG)
在老鼠中诱发单侧CNV
将由2%利多卡因(赛罗卡因;Astra,Astra S_dert_lje,Sweden)与50mg/mL开他敏(盐酸氯胺酮;Parke-Davis公司,Morris Plains,NJ)组成的等体积混合物0.15mL/kg肌肉注射至重量在200至250克之间的褐色挪威(BN)有色老鼠,以进行麻醉。麻醉之后,采用1%托品酰胺(1%Mydriacyl;AlconLaboratories,Watford,UK)扩大右瞳孔。通过玻璃酸酶钠(Healon;Pharmaciaand Upjohn,Inc.,Kalamazoo,MI)将直径为约3mm的一小片透明薄膜(3M,Minneapolis,MN)附着于角膜以作为隐形眼镜。通过狭缝灯(Carl Zeiss,Oberkochen,Germany)照射氪激光(Novus Omni;Coherent,Palo Alto,CA)。所使用的激光参数如下:光点尺寸为100mm、功率为120至160mW且照射时间为0.1秒。此尝试会使玻璃体膜破裂(临床上可由形成中央泡状物而确认),伴随或未伴随视网膜内或脉络膜内出血。此实验会在大鼠右眼底的主要视网膜血管间产生四个病灶。第14天时通过眼底镜检(ophthalmoscpy)、眼底照相术(fundus photography)及经(DiLoreto D,GroverDA,Del Cerro C.(1994)Curr Eye Res.13,157-61)修改的公知荧光素血管造影术评估CNV。本实验是根据视力与眼科研究协会(ARVO)所发表的眼科与视力研究用动物的使用指南处理上述这些动物。
激光凝固后14天,将荧光素钠(10%;0.1mL/kg;FluoresciteTM;Alcon,Fort Worth,TX)注射入已麻醉老鼠的尾部静脉。采用数码眼底相机(视网膜血管造影术;Heidelberg Engineering,Heidelberg,Germany)记录CNV病灶。在注射后8分钟取得后期血管造影照片,且在1分钟内拍摄完两侧眼睛的数码眼底照片。图2显示光凝固后第14天所获得的正常眼睛(A)及有脉络膜血管新生(B)眼睛的荧光素血管造影。在正常眼睛中视网膜血管完整无损伤,而在所有经激光处理过的眼睛中,在病灶位置附近皆观察到荧光素渗漏点。
材料
由NOF Corp.(日本东京)获得脂质原料,即二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、胆固醇及1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰基乙醇胺-N-甲氧基-(聚乙二醇)-2000(MPEG2000-DSPE)。由Avanti Polar Lipids(Alabaster,AL)购买N-(甲氧基-(聚乙二醇)-氧羰基)-DSPE。
包封荧光素的脂质体的制备
将DSPC、胆固醇及MPEG2000-DSPE(摩尔比为60∶40∶6)的脂质混合物溶解于氯仿中,接着在真空下通过旋转式蒸发器蒸干。在62℃至65℃使脂质薄膜重新混悬于10%荧光素钠溶液(FluoresciteTM;Alcon,Fort Worth,TX)以形成脂质混悬液。冷冻并融化所得脂质混悬液7次后,在62℃至65℃,使用压力挤压机(Lipex Biomembranes Inc.,Vancouver,Canada)在氩气环境下重复挤压混悬液使其通过孔径尺寸为200nm的聚碳酸酯过滤膜(Coming Nucleopore,WA,USA)10次,接着挤压使其通过孔径尺寸为100nm的过滤膜10次。脂质体的脂质浓度最后为15μmol/mL且脂质体的平均粒径以动态激光粒子筛选器(N4+;Coulter Electronics,Hialeah,FL,USA)测定时为99.3(99.3±20)nm,以下为脂质体的特征。
参数 包封有荧光素的脂质体
总脂质浓度 15μmol/mL
平均粒径 99.3±20nm
标记荧光素的脂质体的制备
将DSPC、胆固醇及MPEG2000-DSPE及N-(甲氧基-(聚乙二醇)-氧羰基)-DSPE(摩尔比为60∶40∶6∶0.5)的脂质混合物及标记荧光素的脂质溶解于氯仿中,接着在真空下通过旋转式蒸发器将其蒸发至干燥状态。在62℃至65℃下使脂质薄膜重新混悬于0.9%NaCl中以形成脂质混悬液。使所得脂质混悬液冷冻并融化7次之后,在62℃至65℃使用挤压机(LipexBiomembranes Inc.,Vancouver,Canada)在氩气环境下重复挤压混悬液使其通过孔径尺寸为200nm的聚碳酸酯过滤膜(Corning Nucleopore,WA,USA)10次,接着挤压使其通过孔径尺寸为100nm的过滤膜10次。脂质体的脂质浓度最后为64μmol/mL且脂质体的平均粒径以动态激光粒子筛选器测定时为99.6(99.6±29.8)nm,以下为脂质体的特征。
参数 标记荧光素的脂质体
总脂质浓度 64μmol/mL
平均粒径 99.6±29.8nm
活体内研究
由于研究脉络膜血管新生时广泛采用荧光素血管造影,故使用荧光素血管造影技术进行活体内研究,以证明在脉络膜血管新生部位存在标记荧光素的脂质体。首先测试包封荧光素的脂质体。然而,所包封的荧光素钠会从脂质体快速扩散并释放到血流中,从接受包封荧光素的脂质体的老鼠的血管造影照片仅观察到极少的荧光素(图中未显示)。另一方面,在随后的实验使用嵌入双层脂质间的标记荧光素的脂质。标记荧光素的脂质体显示在BALB/c老鼠中的循环半衰期(t1/2)约为10小时。
在此研究中,所使用的四只老鼠患有单侧脉络膜血管新生。一只老鼠被静脉注射0.1mL的荧光素钠,以作为对照组。剩余三只老鼠被注射0.95mL标记荧光素的脂质体。如下表I所示,在不同时间点执行荧光素血管造影。
表I
老鼠编号 | 治疗 | 荧光素血管造影 |
1 | 荧光素钠(0.1mL) | 静脉注射后24小时 |
2 | 标记荧光素的脂质体(0.95mL) | 静脉注射后立即进行 |
3 | 标记荧光素的脂质体(0.95mL) | 静脉注射后3小时 |
4 | 标记荧光素的脂质体(0.95mL) | 静脉注射后24小时 |
给予脂质体后不久(大约5分钟)所获得的标记荧光素的脂质体组的荧光素血管造影照片仍无法令人满意(图中未显示)。图3C显示,老鼠眼睛在刚给予标记荧光素的脂质体之后,看起来很正常。不过,目测显示正常眼睛与脉络膜血管新生眼睛都会慢慢地变成奶绿色且在给予脂质体后24小时的期间一直保持此颜色(图3D)。相对于此,接受荧光素钠的对照组老鼠(图3A与3B),其中图3A为刚给予静脉注射荧光素钠后患有单侧脉络膜血管新生的老鼠眼睛外观,图3B为给予静脉注射荧光素钠三小时后患有单侧脉络膜血管新生的老鼠眼睛外观。因此,在刚给予荧光素后眼睛会变成浅绿色且在一小时内浅绿色快速消失。此结果显示,稳定地插入有标记荧光素的脂质的标记荧光素的脂质体可到达眼睛并在上述区域内停留比游离荧光素钠长的时间。
实施例2:包封In111(一小分子标记)的脂质体蓄积于眼睛的血管新生部位单侧脉络膜血管新生模型
使用与实施例1所述类型相同的单侧脉络膜血管新生模型老鼠,不同之处在于通过激光凝固而在右眼底的主要视网膜血管间产生二十个病灶。在监视这些动物的行为过程中,发现10只老鼠中有2至3只无法笔直行走。此异常行为可能与激光凝固所导致的右眼失明有关。在这些老鼠中未观察到其它明显的副作用。
In111-DTPA及包封有In111的脂质体的制备
通过将500mCi的In111Cl3(PerkinElmer,MA,USA)与20μL的DTPA(二乙烯三胺五乙酸,浓度为5mg/mL的水溶液)混合来制备In111-DTPA并在50℃保持15分钟。用以制备包封In111的脂质体的In111-8-羟基喹啉(oxine)为通过将在0.2M乙酸钠中的约2mCi In111Cl3(pH为5.5)与于乙醇中的100μg8-羟基喹啉(Sigma-Aldrich,中国上海)加以混合而制备。在50℃保持15分钟之后,以氯仿提取亲脂性产物。
制备包封In111的脂质体时,将含DSPC、胆固醇及PEG2000-DSPE(摩尔比为3∶2∶0.3)的脂质混合物溶于0.5mL乙醇。在62℃至65℃,将溶于乙醇的脂质注入到1.67mL的5mM DTPA溶液中。所得脂质混悬液在62℃至65℃及氩气下,通过使用挤压机(Lipex Biomembranes Inc.,Vancouver,Canada)挤压通过孔径尺寸为200nm的聚碳酸酯过滤膜(CorningNucleopore,WA,USA)10次,接着再挤压通过孔径尺寸为100nm的过滤膜10次。通过Sephadex G50管柱使外部DTPA溶液与0.9%氯化钠交换。In111-8-羟基喹啉与DTPA-脂质体在60℃水浴反应30分钟以将In111加载至上述脂质体,并通过Sephadex G50凝胶过滤去除未包封的In111。包封In111的脂质体的平均粒径以动态激光粒子筛选器测定时为99.2(99.2±26.3)nm,以下说明上述脂质体的特征。
参数 包封In111的脂质体
总脂质浓度 15μmol/mL
总DTPA浓度 5μmol/mL
DTPA:脂质比 0.33
平均粒径 99.2±26.3nm
单光子发射计算机断层(SPECT)造影
注射250μCi的In111-DTPA或包封In111的脂质体后3、24及48小时进行SPECT造影。在所示时间点,对每只老鼠通过肌肉注射0.15mL/kg苯巴比妥而施行麻醉并在配备有针孔准直器的e.Cam多角度心脏造影系统(Siemens,Munich,Germany)中进行SPECT造影。中央视野为25.4cm2且在159keV使用宽度为20%的单一能量集中窗口。在15分钟期间获得一系列的扫描(22分钟/讯框×6)。以128×128(像素)格式,由分布在老鼠周围180°范围内的32个投影及每一投影进行40秒扫描的数据重构影像。采用阶数为22.4以及截止频率为0.43的低通巴特沃斯滤波器,使用经滤波的背投影而通过重构来处理每一试验的投影。在像素尺寸为1.9×1.9mm且变焦比为2.0倍的128×128数组中重构每一横向影像。
In111-DTPA及包封In111的脂质体的体内分布
在进行SPECT之后,处死所有老鼠并以含2mM EDTA的生理盐水灌流。解剖动物以分离出正常眼睛(左眼)与脉络膜血管新生眼睛(右眼)。测量分离后的眼睛重量并通过γ闪烁计数器(Cobra II Autogamma,Packed,USA)记数眼睛的放射活性。眼睛或其它组织中的放射示踪剂摄取量以衰减校正后的每分钟计数(cpm)来表示,并将其标准化为每克组织的注射剂量百分比(%ID/g)。
活体内研究
该实验测定在实验用脉络膜血管新生模型中In111与包封In111的脂质体(脂质纳米粒子)的体内分布。将十只患有单侧CNV的老鼠随机分成两组,各组分别有4与6只老鼠。对于组1,静脉注射接250μCi的In111-DTPA,而对于组2,静脉注射250μCi的包封In111的脂质体。下表II列出试验的基本设计。
表II
组别 | 治疗 | 剂量 | SPECT时间〔1〕 | 动物数 |
1 | In111-DTPA | 250μCi | 3及24小时 | 2 |
3及48小时 | 2 | |||
2 | 包封In111的脂质体 | 250μCi | 3及24小时 | 3 |
3及48小时 | 3 |
注:〔1〕于静脉给药后3及24小时,或者于静脉给药后3及48小时执行SPECT造影。
在进行SPECT之后处死所有动物,灌流并进行解剖。分离眼睛并记数眼睛的放射活性。
接受In111-DTPA的老鼠的SPECT影像显示:甚至在给药之后3小时,正常眼睛与脉络膜血管新生眼睛皆无任何In111蓄积(图中未显示)。相反地,接受包封In111的脂质体的动物的SPECT影像清楚显示:甚至在注射脂质体之后48小时,放射活性仍蓄积在双眼中。参考图4A至4C,注射后3小时,脉络膜血管新生眼睛中的辐射强度比正常眼睛中的辐射强度强(图4A),而且注射后24小时双眼间的差异最大(图4B)。给予脂质体之后48小时,SPECT影像变得较不明显(图4C)。
下表III表示静脉注射In111-DTPA或包封In111的脂质体至老鼠之后,在正常眼睛与脉络膜血管新生眼睛中所分布的特定放射活性(%ID/g)。对于接受In111-DTPA的老鼠而言,注射后24与48小时在双眼分别检测到少量的In111,其范围为0.13±0.05至0.16±0.04(%ID/g),正常眼睛与脉络膜血管新生眼睛间的特定放射活性没有差别。不过,接受包封In111的脂质体的老鼠显示,注射后24与48小时脉络膜血管新生眼睛中的放射活性明显大于正常眼睛中的放射活性。注射后24与48小时自脉络膜血管新生眼睛所检测到的特定放射活性分别为4.1±1.6与2.9±0.8%ID/g,而注射后24与48小时正常眼睛的特定放射活性分别为1.9±0.6与0.9±0.5%ID/g。这些数据显示在注射后24与48小时,包封In111的脂质体将In111输送至脉络膜血管新生眼睛的量比通过In111-DTPA所输送的In111量分别大22与29倍。
表III
注:1数据的单位为每克组织的注射剂量百分比(%ID/g)。
2数值为平均值±S.D.。
应注意,就接受包封In111的脂质体的老鼠的SPECT造影而言,48小时之后正常眼睛与脉络膜血管新生眼睛间没有明显差别(图4C),但从体内分布研究中可发现明显差别,如表III所示。在分析所有数据时发现,注射后48小时,存在于血流的放射活性比蓄积于眼睛的放射活性高。高背景(background)放射活性可解释为什么SPECT造影没有差别,但灌流后双眼间有明显的差别。
上述这些资料充分支持“通过全身性注射给予的微米或纳米粒子(例如,脂质体)可到达眼底且可蓄积于眼睛的血管新生部位”的假设。既然本发明所述脂质体组合物可输送高有效负载量的药物,上述脂质体可有效地输送治疗剂量的药物,而可以治疗在眼底发生的眼疾,包括AMD与RD。
所属技术领域的技术人员由本文所公开的本发明的说明及实施例应当可以得知本发明的其它具体实施例。本说明及实施例仅应视做范例,本发明的真实范畴与精神由权利要求所界定。
所属技术领域的技术人员应当知道可以在不悖离本发明的广义发明性概念下,对上述各项具体实施例加以变化。因此,应当明白本发明并不限于本文所公开的特定具体实施例,在权利要求所定义的本发明的精神及范围内的各种改动皆涵盖于本发明中。
Claims (60)
1.一种脂质体组合物,其用于将高有效负载量的治疗药剂输送至需要上述治疗药剂的患病眼睛的血管新生部位;其特征是上述脂质体组合物包括:由具多种囊泡形成性脂质组成的粒子形成性成分,及可通过静电-静电间的相互作用或疏水基-疏水基间的相互作用而与治疗药剂形成复合物的药剂载体成分;
其中,上述囊泡形成性脂质选自具有疏水性端部基团及极性端部基团的两亲性脂质所组成的组合,其可以是单种或多种的组合;而上述药剂载体成分包含具有一个或多个带负电基团或带正电基团的化学物质;
其中,上述治疗药剂被包封于上述脂质体组合物中,以及上述包含治疗药剂的脂质体组合物的平均粒径为约30至200nm,而且将包含上述治疗药剂的脂质体组合物给予病人24小时后,仍蓄积在眼睛的血管新生部位。
2.根据权利要求1所述的脂质体组合物,其特征是上述脂质体组合物为平均粒径在100至200nm之间的微米级粒子。
3.根据权利要求2所述的脂质体组合物,其特征是上述脂质体组合物为平均粒径在100至150nm之间的微米级粒子。
4.根据权利要求1所述的脂质体组合物,其特征是上述脂质体组合物为平均粒径在30至100nm之间的纳米级粒子。
5.根据权利要求4所述的脂质体组合物,其特征是上述脂质体组合物为平均粒径在50至100nm之间的纳米级粒子。
6.根据权利要求1所述的脂质体组合物,其特征是上述囊泡形成性脂质为具有以(-CH2)n所示的长碳链的磷脂,其中n至少为14。
7.根据权利要求1所述的脂质体组合物,其特征是上述两亲性脂质包含磷脂、二脂酰甘油酯、二脂肪基糖脂、鞘磷脂、鞘糖脂、胆固醇及其衍生物中的单种或多种的组合。
8.根据权利要求7所述的脂质体组合物,其特征是上述磷脂包含磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝胺酸及鞘磷脂。
9.根据权利要求8所述的脂质体组合物,其特征是上述磷脂包含磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油及磷脂酰乙醇胺。
10.根据权利要求9所述的脂质体组合物,其特征是上述磷脂为选自卵磷脂酰胆碱、氢化卵磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二花生酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二花生酰磷脂酰乙醇胺及二棕榈酰磷脂酰甘油所组成的组合。
11.根据权利要求1所述的脂质体组合物,其特征是上述粒子形成性成分含有亲水性聚合物,上述亲水性聚合物具有可附着于脂质分子的长链高度水合挠性中性聚合物。
12.根据权利要求11所述的脂质体组合物,其特征是上述亲水性聚合物包含分子量在约500至约5000道尔顿之间的聚合物,且上述聚合物选自聚乙二醇、以吐温加以衍化的聚乙二醇、以二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺加以衍化的聚乙二醇、神经节苷脂GM1所组成的组合。
13.根据权利要求12所述的脂质体组合物,其特征是上述亲水性聚合物为分子量为2000道尔顿的聚乙二醇。
14.根据权利要求1所述的脂质体组合物,其特征是上述粒子形成性成分包括抗体或胜肽的脂质-复合物。
15.根据权利要求1所述的脂质体组合物,其特征是上述药剂载体成分为带负电的药剂载体成分,其为选自二价阴离子、三价阴离子、多价阴离子、聚合物型多价阴离子、多阴离子化聚合物所组成的组合。
16.根据权利要求15所述的脂质体组合物,其特征是上述二价与三价阴离子为硫酸根、磷酸根、焦磷酸根、酒石酸根、琥珀酸根、马来酸根、硼酸根及柠檬酸根离子。
17.根据权利要求15所述的脂质体组合物,其特征是上述多阴离子化聚合物为多阴离子化多元醇或多阴离子化糖。
18.根据权利要求15所述的脂质体组合物,其特征是上述多阴离子化聚合物为聚磷酸盐、聚乙烯硫酸盐、聚乙烯磺酸盐、聚碳酸盐、酸性聚氨基酸或聚核苷酸。
19.根据权利要求1所述的脂质体组合物,其特征是上述药剂载体成分为带正电的药剂载体成分,其包括有机多阳离子性化合物。
20.根据权利要求19所述的脂质体组合物,其特征是上述这些有机多阳离子性化合物为选自多元胺、多元铵分子及碱性聚氨基酸所组成的组合。
21.根据权利要求20所述的脂质体组合物,其特征是上述多元胺为精脒或精胺。
22.根据权利要求19所述的脂质体组合物,其特征是上述带正电的药剂载体成分包含两亲性阳离子脂质。
23.根据权利要求22所述的脂质体组合物,其特征是上述两亲性阳离子脂质为二油酰基二甲基铵氯化物、N-[2,3-(二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基铵氯化物、二甲基二硬脂基铵溴化物、1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷、3β-[N-(N′,N′-二甲基胺基乙基)-胺基甲酰基]胆固醇盐酸盐及1,2-二肉荳蔻氧基丙基-3-二甲基-羟乙基铵溴化物。
24.根据权利要求1所述的脂质体组合物,其特征是上述药剂载体成分为螯合剂。
25.根据权利要求24所述的脂质体组合物,其特征是上述螯合剂包括过渡金属。
26.根据权利要求25所述的脂质体组合物,其特征是上述过渡金属为镍、铟、铁、钴、钙或镁离子。
27.根据权利要求24所述的脂质体组合物,其特征是上述螯合剂为乙二胺四乙酸、二乙烯三胺五乙酸、氮川三乙酸、去铁胺或右雷佐生。
28.根据权利要求1所述的脂质体组合物,其特征是上述药剂载体成分为环糊精。
29.根据权利要求28所述的脂质体组合物,其特征是上述环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、随机二甲基化-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羧甲基乙基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精、三-O-甲基-β-环糊精、三-O-乙基-β-环糊精、三-O-丁酰基-β-环糊精、三-O-戊酰基-β-环糊精、二-O-己酰基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精或麦糖基-β-环糊精。
30.根据权利要求1所述的脂质体组合物,其特征是上述血管新生部位包括脉络膜血管新生病灶与视网膜血管新生病灶。
31.一种将高有效负载量的治疗药剂输送至需要上述治疗药剂的患病眼睛的血管新生部位的方法,其特征是包含:
将被包封于脂质体组合物内的上述治疗药剂通过全身性给药方式给予上述病人;
其中,上述脂质体组合物的平均粒径为约30至200nm且包括由多种囊泡形成性脂质所组成的粒子形成性成分,及可通过静电-静电间的相互作用或疏水基-疏水基间的相互作用而与上述治疗药剂形成复合物的药剂载体成分;
其中,上述这些囊泡形成性脂质为选自具有疏水性端部基团及极性端部基团的两亲性脂质所组成的组合,其可以是单种或多种的组合;而上述药剂载体成分包含具有一个或多个带负电基团或带正电基团的化学物质;
将上述包含治疗药剂的脂质体组合物给予病患后24小时,上述治疗药剂仍会蓄积在眼睛的血管新生部位。
32.根据权利要求31所述的方法,其特征是上述脂质体组合物为平均粒径在100至200nm之间的微米级粒子。
33.根据权利要求32所述的方法,其特征是上述脂质体组合物为平均粒径在100至150nm之间的微米级粒子。
34.根据权利要求31所述的方法,其特征是上述脂质体组合物为平均粒径在30至100nm之间的纳米级粒子。
35.根据权利要求34所述的方法,其特征是上述脂质体组合物为平均粒径在50至100nm之间的纳米级粒子。
36.根据权利要求31所述的方法,其特征是上述囊泡形成性脂质为具有以(-CH2)n所示的长碳链的磷脂,其中n至少为14。
37.根据权利要求31所述的方法,其特征是上述两亲性脂质包含磷脂、二脂酰甘油酯、二脂肪基糖脂、鞘磷脂、鞘糖脂、胆固醇及其衍生物中的单种或多种的组合。
38.根据权利要求37所述的方法,其特征是上述这些磷脂包含磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝胺酸及鞘磷脂。
39.根据权利要求38所述的方法,其特征是上述磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油及磷脂酰乙醇胺。
40.根据权利要求39所述的方法,其特征是上述磷脂为选自卵磷脂酰胆碱、氢化卵磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱及二硬脂酰磷脂酰胆碱、二花生酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二花生酰磷脂酰乙醇胺及二棕榈酰磷脂酰甘油所组成的组合。
41.根据权利要求31所述的方法,其特征是上述粒子形成性成分含有亲水性聚合物,上述亲水性聚合物具有可附着于脂质分子的长链高度水合挠性中性聚合物。
42.根据权利要求41所述的方法,其特征是上述亲水性聚合物包含分子量在约500至约5000道尔顿之间的聚合物,且上述聚合物为选自聚乙二醇、以吐温加以衍化的聚乙二醇、以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺加以衍化的聚乙二醇及神经节苷脂GM1所组成的组合。
43.根据权利要求42所述的方法,其特征是上述亲水性聚合物为分子量为2000道尔顿的聚乙二醇。
44.根据权利要求31所述的方法,其特征是上述粒子形成性成分包括抗体或胜肽的脂质-复合物。
45.根据权利要求31所述的方法,其特征是上述药剂载体成分为带负电的药剂载体成分,且为选自二价阴离子、三价阴离子、多价阴离子、聚合物型多价阴离子及多阴离子化聚合物所组成的组合。
46.根据权利要求45所述的方法,其特征是上述二价及三价阴离子为硫酸根、磷酸根、焦磷酸根、酒石酸根、琥珀酸根、马来酸根、硼酸根及柠檬酸根离子。
47.根据权利要求45所述的方法,其特征是上述多阴离子化聚合物为多阴离子化多元醇或多阴离子化糖。
48.根据权利要求45所述的方法,其特征是上述多阴离子化聚合物为聚磷酸盐、聚乙烯硫酸盐、聚乙烯磺酸盐、聚碳酸盐、酸性聚氨基酸或聚核苷酸。
49.根据权利要求31所述的方法,其特征是上述药剂载体成分为带正电的药剂载体成分,其包括有机多阳离子性化合物。
50.根据权利要求49所述的方法,其特征是上述这些有机多阳离子性化合物为选自多元胺、多元铵分子及碱性聚氨基酸所组成的组合。
51.根据权利要求50所述的方法,其特征是上述多元胺为精脒或精胺。
52.根据权利要求49所述的方法,其特征是上述带正电的药剂载体成分包含两亲性阳离子脂质。
53.根据权利要求52所述的方法,其特征是上述两亲性阳离子脂质为二油酰基二甲基铵氯化物、N-[2,3-(二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基铵氯化物、二甲基二硬脂基铵溴化物、1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷、3β-[N-(N′,N′-二甲基胺基乙基)-胺基甲酰基]胆固醇盐酸盐或1,2-二肉荳蔻氧基丙基-3-二甲基-羟乙基铵溴化物。
54.根据权利要求31所述的方法,其特征是上述药剂载体成分为螯合剂。
55.根据权利要求54所述的方法,其特征是上述螯合剂包括过渡金属。
56.根据权利要求55所述的方法,其特征是上述过渡金属为镍、铟、铁、钴、钙或镁离子。
57.根据权利要求57所述的方法,其特征是上述螯合剂为乙二胺四乙酸、二乙烯三胺五乙酸、氮川三乙酸、去铁胺或右雷佐生。
58.根据权利要求31所述的方法,其特征是上述药剂载体成分为环糊精。
59.根据权利要求58所述的方法,其特征是上述环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、随机二甲基化-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羧甲基乙基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精、三-O-甲基-β-环糊精、三-O-乙基-β-环糊精、三-O-丁酰基-β-环糊精、三-O-戊酰基-β-环糊精、二-O-己酰基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精或麦糖基-β-环糊精。
60.根据权利要求31所述的方法,其特征是上述血管新生部位包括脉络膜血管新生病灶与视网膜血管新生病灶。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080305 |