CN112074266A - 脂质基涂层组合物和具有脂质基涂层的物体 - Google Patents

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CN112074266A CN201980015634.5A CN201980015634A CN112074266A CN 112074266 A CN112074266 A CN 112074266A CN 201980015634 A CN201980015634 A CN 201980015634A CN 112074266 A CN112074266 A CN 112074266A
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Abstract

本发明涉及脂质基涂层组合物在涂覆医疗设备中的用途，其中该涂层组合物包括：a)脂质囊泡，所述脂质囊泡包含i)85‑95mol％的具有磷脂酰胆碱基团的磷脂(A)；ii)5‑12mol％的聚乙二醇化磷脂(B)；iii)可选地0‑3mol％的除脂质(A)和(B)以外的亲脂性化合物(C)；b)0‑5wt％的水溶性添加剂(D)；以及c)至少95wt％的水，其中脂质囊泡的数均尺寸在50至140nm之间(采用动态光散射测量)，并且其中脂质囊泡的浓度范围在0.025mg/ml至2mg/ml之间，并且其中脂质(A)、(B)和(C)的mol％是相对于脂质基涂层组合物中脂质(A)+(B)+(C)的总摩尔量计算的，并且其中水溶性添加剂(D)的wt％是相对于总组合物的重量计算的。优选地，医疗设备是隐形眼镜、导管或医疗植入物。

Description

脂质基涂层组合物和具有脂质基涂层的物体
技术领域
本发明涉及脂基涂层组合物的用途、用该涂层组合物处理的医疗设备(如隐形眼镜、导管和医疗植入物)和具有脂质基涂层的医疗设备。
背景技术
基质的涂层是本领域已知的。通常，涂层是可以应用于表面或物体上的覆盖物。涂层可以是例如装饰性的、功能性的或两者兼有。装饰性涂层包括例如油漆和/或清漆。功能性涂层包括例如粘合性的、光学的、催化的、光敏的、磁性的、电的、导电的、绝缘的、气味特性的和/或保护性的。功能性(保护性)涂层包括例如抗腐蚀的、防划伤的、防水的、抗微生物的、抗炎的、抗污的、抗血栓形成、润滑和/或生物活性的。典型的脂质基涂料，不限于，支撑脂质双层(Supported Lipid Bilayers)通常使用具有不同大小和成分的囊泡进行施用。SLBs一般通过囊泡融合制备，自从首次报道(McConnel和Tamm 1985)以来就已广泛用于研究中。由于SLBs的表面成分和功能可以改变，因此SLBs作为防污表面和可调整的涂层，已经显示出巨大的前景。SLBs的抗污性及其可调整的成分使其成为在固体材料上用作表面涂层的理想候选材料，其抗污性、润湿性、润滑性和生物功能等特性都得到了发挥。
润湿不当、低润滑性和高污垢是医疗保健和医疗设备使用中的一个已知问题。
EP 3093661描述了一种包含脂质双层的人造细胞膜。该膜作为分析装置用于研究液体环境中分子之间的相互作用。
医疗设备由生物材料、天然或合成材料(金属或聚合物)制备，这些材料适用于组织接触或与生物液体接触。医疗设备往往缺乏对表面性能的适当控制，从而导致医疗设备或生物材料界面上发生不良现象，例如润湿不当、润滑性低以及蛋白质、细胞和微生物的污垢。这可能是首次使用时的情况，也可能是设备使用过程中的变化。因此，医疗设备的舒适性、安全性和性能都会受到影响。例如，超过一半的隐形眼镜使用者会感到不适，这可能与隐形眼镜润湿不当和润滑性低有关。在某些情况下，这是受到镜片表面蛋白质污垢的影响。通常，润湿和润滑性对于进入人体孔或经常在组织界面上移动的医疗设备来说是重要的表面性能。此外，镜片表面的微生物污染会增加眼睛感染的风险--现在每500个隐形眼镜使用者中就有一个人发生眼睛感染。侵入性较强的设备上的微生物污垢会带来很高的医疗风险。住院病人的所有感染，即所谓的医疗卫生相关感染，有一半是由导管上的细菌污染引起的。结果导致住院时间增加，医疗费用增加和死亡人数增加。与隐形眼镜类似，对于导管--当它们在人体孔道中移动时，还需要增加表面湿润和润滑性，以便在不损伤组织的情况下舒适地插入和取出装置。此外，吸附蛋白质的倾向(蛋白质污染)往往会导致与血液接触时的凝血反应。对于诸如心血管导管之类的血液接触装置，不希望出现血液凝固现象，因此需要抗血栓形成的特性。同样，诸如骨科植入物之类的医用植入物，也会受到微生物污染的影响。尽管通常认为风险较低(<2％)，但在大多数情况下，细菌污垢和所导致的感染需要进行翻修手术，在此期间，应移除植入物、清除组织并将新设备放回患者体内。
隐形眼镜是一种直接放置在眼球表面的薄型镜片，可根据其主要功能、材料、佩戴和更换时间表进行分类。根据主要功能，可知隐形眼镜可以矫正视力--最常见的是矫正屈光不正。化妆性隐形眼镜是为了改变眼睛的外观，但也可以矫正屈光不正。治疗性隐形眼镜是已知的，用于治疗和管理眼睛的非屈光性疾病。
隐形眼镜通常是柔软的、刚性的或混合的。柔性隐形眼镜的例子是水凝胶和硅水凝胶隐形眼镜。刚性隐形眼镜的例子是刚性透气性隐形眼镜。混合隐形眼镜的例子是结合了柔性和刚性材料的镜片。
隐形眼镜可以在不同的时间段内使用，例如白天使用，晚上或过夜使用(在长时间配戴的情况下)。
此外，隐形眼镜可以有不同的更换周期，例如，它们可以每天丢弃(每日一次性镜片)，每两个星期，每几个月或每半年或更长时间(大多数情况下是刚性透气性隐形眼镜)。一类特殊的刚性镜片，即所谓的Ortho K镜片，仅在夜间佩戴，以矫正白天的视力。除了日抛型隐形眼镜外，大多数类型的隐形眼镜都需要使用镜片护理产品进行清洁和储存。
导管是一种细长的管子，可以插入人体，用于治疗疾病、诊断或进行手术。通过改变材料或调整导管的制造方式，可以为不同的用途定制导管，例如心血管、泌尿、胃肠、神经血管和眼科的用途。
制造植入物以替代缺失的生物结构，支持受损的生物结构或增强现有的生物结构。在某些情况下，植入物包含电子元件，例如人工心脏起搏器和人工耳蜗。有些植入物具有生物活性，例如可植入药丸或药物洗脱支架形式的皮下给药装置。
植入物按用途可大致分为几组，如感觉和神经系统、心血管、骨科、避孕、美容及其他器官和系统。
为了控制医疗设备或生物材料的固有表面特性并使它们与应用需求相匹配，研究了涂层和新材料。在本领域中，医疗设备表面涂层用于改善所述医疗设备的性能，例如减少(生物)污染。这些包括可商购获得的涂层，例如用于导管的
Figure BDA0002651615640000031
(DSM)和用于隐形眼镜的Tangible Hydra-PEGTM(Contamac)。
尽管使用目前的涂层可以提高性能，但许多终端用户仍然受到并发症的困扰。例如，尽管在隐形眼镜材料(例如PC TechnologyTM，CooperVision)和隐形眼镜表面处理方面(例如HydraPEGTM涂层)取得了进步，但由于蛋白质和/或微生物对隐形眼镜表面的污染、不合适和缺乏(持续的)润湿性，大量隐形眼镜用户仍会感到不适和安全风险。同样，尽管使用了新的导管材料和涂层，但与医疗保健相关的感染仍然主要是由受污染的导管引起的。因此，有必要进一步改善和定制医疗设备的表面性能。除了医疗设备的应用之外，食品、制药、海运和消费产品也可以从本发明中受益。
发明内容
本发明涉及脂质基涂层组合物在涂覆医疗设备中的用途，其中该涂层组合物包括：
a)脂质囊泡，所述脂质囊泡包含：
ⅰ)85-95mol％的具有磷脂酰胆碱基团的磷脂(A)；
ⅱ)5-12mol％的聚乙二醇化磷脂(B)；
ⅲ)可选的0-3mol％的除脂质(A)和(B)以外的亲脂性化合物(C)；
b)0-5wt％的水溶性添加剂(D)；以及
c)至少95wt％的水，
其中，脂质囊泡的数均尺寸在50至140nm之间(根据动态光散射测量)，并且
其中，脂质囊泡浓度范围在0.025mg/ml至2mg/ml之间，并且
其中，脂质(A)、(B)和(C)的mol％是相对于脂质基涂层组合物中脂质(A)+(B)+(C)的总摩尔量计算的，其中水溶性添加剂D的wt％是相对于总组合物的重量计算的，并且其中医疗设备选自隐形眼镜、导管和医疗植入物。
脂质基涂层组合物可以施用到医疗设备的表面，产生包含以下成分的涂层：
ⅰ、85-95mol％的具有磷脂酰胆碱基团的磷脂(A)；
ⅱ、5-12mol％的聚乙二醇化磷脂(B)；
ⅲ、可选的0-3摩尔％的除脂质(A)和(B)以外的亲脂性化合物(C)。
其中脂质(A)、(B)和(C)的mol％是相对于涂层中脂质(A)+(B)+(C)的量计算的。
令人惊讶的是，如上所定义的涂层是空气稳定的，并显示出改进的表面性能：脂质基涂层可用于改善表面润湿性和润滑性，并定制以减少蛋白质和微生物的污垢。
或者，可以调节涂层以包括生物活性。在所有情况下，脂基涂料可以与包含脂基涂层组合物的补充剂一起使用，以保持涂层质量。
详细描述
本发明涉及使用脂质基涂层组合物来涂覆医疗设备，其中该涂层组合物包括：
a)脂质囊泡，所述脂质囊泡包含：
ⅰ、85-95mol％的具有磷脂酰胆碱基团的磷脂(A)；
ⅱ、5-12mol％的聚乙二醇化磷脂(B)；
ⅲ、可选的0-3mol％的除脂质(A)和(B)以外的亲脂性化合物(C)；
b)0-5wt％的水溶性添加剂(D)；和
c)至少95wt％的水，
其中，脂质囊泡的数目平均尺寸在50至140nm之间(采用动态光散射测量)，并且
其中，脂质囊泡的浓度范围在0.025mg/ml至2mg/ml之间，并且
其中，脂质(A)、(B)和亲脂性化合物(C)的mol％是相对于脂质基涂层组合物中(A)+(B)+(C)的量计算的，并且其中水溶性添加剂(D)和水的量是相对于脂质基涂层组合物的总重量计算的。
该医疗设备优选地选自隐形眼镜、导管和医疗植入物，更优选地选自隐形眼镜和导管，最优选地该医疗设备是隐形眼镜。
磷脂通常具有一个亲水的头部和两个疏水的尾部。当磷脂暴露在水中时，它们会自行排入例如两层片状(双层)，其所有的尾部都指向片的中心，或者作为胶束，其尾部相互指向对方。这种双层和胶束的中心是非极性的，因此几乎不含水，并排除了溶于水而不溶于油的分子。
在给定的温度下，脂质双层可以以液相或凝胶(固体)相存在。所有的脂质都有一个特征温度，即相变温度，在这个温度下，它们从凝胶相转变(融化)为液相。在这两个阶段中，脂质分子大多被阻止在双层中翻转，但是在液相双层中，给定的脂质每秒将与其相邻的脂质交换位置数百万次。与液相双层不同的是，凝胶相双层中的脂质以非常有限的流动性被锁定在适当的位置。
虽然脂质尾部主要调节双层相的行为，但决定双层表面化学性质的却是脂质的头部基团。在磷脂中，最常见的头部基团是磷脂酰胆碱(PC)。由于在磷酸基团上具有负电荷，在胆碱上具有正电荷，因此磷脂酰胆碱是两性离子的头部基团，但是由于这些局部电荷平衡，所以在生理pH值下不存在净电荷。另一个在生理pH值下没有净电荷的头部基团的例子是磷脂酰乙醇胺。
其他头部基团，例如磷脂酸、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰甘油在生理pH下带有负电荷。
由于其两性离子性质，磷脂酰胆碱衍生物优选用于涂料应用中；磷脂酰胆碱衍生物是一类带有磷脂酰胆碱头部基团的脂质，可以具有不同长度和组成(如饱和度)的天然的或合成的疏水尾部。天然疏水尾部的例子是棕榈酰、油酰、二植烷酰基和肉豆蔻酰。合成的疏水性尾部的例子是二炔(diacetylenic)和含丙烯酸酯的尾部。
磷脂(A)含有一个磷脂酰胆碱(PC)的头部基团。
磷脂(A)的实例是1,2-二癸酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DDPC)、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油3-磷酸胆碱(DOPC)，1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1,2-二芥酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DEPC)、DiynePC脂质如1,2-双(10,12-二十三碳二炔酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-bis(10,12-tricosadiynoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine)和1-棕榈酰基-2-(10,12-二十三碳二炔酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1-palmitoyl-2-(10,12-tricosadiynoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine)。优选的磷脂(A)选自由1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)组成的组。更优选地，磷脂选自由1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)和1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)组成的组。
聚乙二醇化磷脂(B)的实例是与聚乙二醇(PEG)缀合的饱和的及不饱和的(例如14：0、16：0、18：0和18：1)磷脂酰乙醇胺衍生物。聚乙二醇化磷脂中的PEG基团的Mw优选为200-10,000。PEG基团的Mw优选在300和6000道尔顿之间，更优选在500和4000道尔顿之间。在该范围内，组合物的稳定性和涂覆基质的能力之间的平衡是最佳的：在PEG的Mw较高的情况下，涂层组合物的稳定性增加，但是用该组合物涂覆基材的能力降低。在PEG的Mw较低的情况下，涂层组合物的稳定性可能不足。另外，PEG的Mw可能影响诸如润湿和润滑性的性质。优选地，聚乙二醇化磷脂B选自由1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-350](DSPE-PEG350)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-550](DSPE-PEG550)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-750](DSPE-PEG750)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-1000](DSPE-PEG1000)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](DSPE-PEG3000)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](DSPE-PEG5000)、1,2-二油酰基-sn-甘油--3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-350](DSPE-PEG350)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-550](DSPE-PEG550)、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-750](DSPE-PEG750)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-1000](DSPE-PEG1000)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)、1,2-二油酰基-sn-甘油--3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](DSPE-PEG3000)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](DSPE-PEG5000)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-350](DSPE-PEG350)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-550](DSPE-PEG550)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-750](DSPE-PEG750)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-1000](DSPE-PEG1000)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)、1,2-二醇yl-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](DSPE-PEG3000)和1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](DSPE-PEG5000)所组成的组。更优选地，聚乙二醇化的磷脂B选自1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DPPE-PEG2000)和1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DOPE-PEG2000)组成的组。
通常，磷脂由头部基团以及一个或多个脂肪酸尾部组成。磷脂的头部基团的实例包括磷脂酰胆碱、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸。脂肪酸尾部组成的碳链长度可以在12至22个碳原子之间变化，并且可以在饱和度方面变化，其中C＝C双键可以给出顺式或反式异构体。饱和脂肪酸尾部的实例包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和山萮酸。不饱和脂肪酸尾部的实例包括肉豆蔻酸、棕榈油酸和油酸。脂肪酸尾部组成的变体共同称为特定磷脂头部基团的衍生物。
因此，磷脂的实例包括磷脂酰胆碱衍生物、磷脂酸衍生物、磷脂酰甘油衍生物、磷脂酰乙醇胺衍生物、磷脂酰丝氨酸衍生物、天然磷脂衍生物、聚甘油-磷脂、官能化的磷脂、末端活化的磷脂和聚乙二醇化磷脂。
磷脂酸衍生物的实例是1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸盐(DMPA)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸盐(DPPA)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-磷酸酯3-磷酸盐(DSPA)。
磷脂酰甘油衍生物的实例是1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)(DMPG)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac(1-甘油)(DPPG)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)(DSPG)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)](POPG)。
磷脂酰乙醇胺衍生物的实例是1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺(DPPE)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)，DiynePE脂类和缀合的磷酸乙醇胺，DiynePE脂类例如为1,2-双(10,12-二十三碳二炔酰基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺和1-棕榈酰基-2-(10,12-二十三碳二炔酰基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，缀合的磷酸乙醇胺与肽、蛋白质和荧光分子结合，但不限于上述结合基团，荧光分子例如为Texas Red-1,2-二十六碳酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(TR-DHPE)。
磷脂酰丝氨酸衍生物的例子是例如1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(DOPS)。
亲脂性化合物(C)的实例可以选自磷脂酸衍生物、磷脂酰甘油衍生物、磷脂酰乙醇胺衍生物、磷脂酰丝氨酸衍生物、天然磷脂衍生物、甾醇、胆固醇、链甾醇，羊毛甾醇和甾醇的衍生物、聚甘油-磷脂、官能化的-磷脂、末端活化的-磷脂，N-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基铵甲基硫酸盐(DOTAP)、蛋白质、肽、两亲化合物、离子聚合物、糖分子、酶和药物成分。衍生物可以优选是脂肪酸尾部，其包含12至22个碳原子，并且可以在饱和度上变化，其中C＝C双键可以给出顺式或反式异构体。饱和脂肪酸尾部的例子包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和山萮酸。不饱和脂肪酸尾部的例子包括肉豆蔻脑酸、棕榈油酸和油酸。
包含磷脂(A)、聚乙二醇化磷脂(B)和亲脂性化合物(C)的脂质基涂层组合物中，脂质囊泡的浓度优选在0.025mg/ml至2mg/ml之间，更优选在0.05至1.0mg/ml之间。通过动态光散射测量，脂质基涂层组合物中脂质囊泡的数均尺寸在40-140nm之间，优选80-120nm。
可选地，脂质基涂层组合物还可以含有0-5重量％(相对于组合物的总重量)的水溶性添加剂(D)，如盐、缓冲剂、(聚)电解质和络合剂。水溶性添加剂(D)的具体例子是磷酸盐缓冲液(PBS)、HEPES、NaCl2和CaCl2。水溶性添加剂的量最好在0至2重量％之间，或0至1重量％之间。
脂质基涂层组合物可用于制备基质上的脂质涂层，或用于修复基质上脂质涂层的缺陷。
本发明还涉及可应用于基质上产生涂层的脂质基涂层组合物，该组合物包含：
I、85-95mol％的具有磷脂酰胆碱基团的磷脂(A)；
Ⅱ、5-12mol％的聚乙二醇化磷脂(B)；
Ⅲ、0-3mol％的除脂质(A)和(B)以外的亲脂化合物(C)。
其中脂质(A)、(B)和亲脂性化合物(C)的mol％是相对于脂质涂层中(A)+(B)+(C)的量计算的。
脂质涂层至少包括含有磷脂酰胆碱基的磷脂衍生物、以及与聚乙二醇(PEG)片段偶联的磷脂。脂质涂层是通过用本发明的脂质基涂层组合物涂覆物体来制备的。脂质涂层的施用是本技术中已知的，可以使用例如旋涂、囊泡融合和Langmuir-Blodgett。
更优选地，脂质涂层包含(占总脂质含量)90-95mol％的1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)以及(占总脂质含量)5-10mol％的PEG化磷脂，例如作为1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DOPE-PEG2000)。
脂质涂层可以包含除磷脂(A)和聚乙二醇化磷脂(B)以外的脂质(C)。
脂质涂层可以是单层、双层或多层的磷脂衍生物。优选地，脂质涂层是双层的。所述材料或物体可以是用于脂质涂层形成的任何合适的医疗设备或生物材料，或者可以进行预处理以允许脂质涂层的形成，例如在US2008/0241942和WO2014/184383中所述。
物体的脂质涂层具有防污、抗血栓形成、亲水和润滑的优点，这对于隐形眼镜、导管等医疗设备和医疗植入物具有优势。
脂质涂层有可能因物体受力而磨损，脂质涂层会出现缺陷。可以通过重新涂覆上述脂质基涂层组合物来修复涂层。
附图说明
图1示意性地显示了包含脂质囊泡的脂质涂层组合物，该脂质囊泡包含(A)+(B)和可选的(C)。
图2显示了在基质上的涂层，其中涂层是包含(A)、(B)和(C)的脂质双层。
图3显示了实验1-4中分散的脂质囊泡的尺寸分布。
图4显示了实验1-4中，在基质上的涂层干燥之前和之后，在脂质涂层的形成中的荧光显微镜分析。
图5显示了用于测量特定基质上的涂层润滑性的装置以及实验6的测试结果。
图6显示了根据实验7的润滑性测试结果。
图7显示了根据实验8的润滑性测试结果。
图8显示了根据实验9的润滑性测试结果。
图9显示了根据实验10的细菌防污测试结果。
图10显示了根据实验11的润滑性测试结果。
图11显示了根据实验12的血液相容性测试结果。
具体实施方式
实验
将脂质基涂层用于医疗设备的关键是要有足够的空气稳定性。只有这样，才能发挥脂质双层的有益特性，使医疗设备受益。因此，已经进行了一系列实验以说明聚乙二醇化磷脂(B)在本发明中的重要性。随后，使用本发明的组合物在医疗设备上进行了实验，从而显示出在施用涂层之后的性能改善。
通过观察脱水步骤前后的涂层覆盖率来定义空气稳定性。如果脱水前后的涂层覆盖率之差小于5％，则认为该涂层是空气稳定的。在所有其他情况下，该涂层被认为不是空气稳定的。通过添加例如TR-DHPE的亲油性化合物(C)，可以观察到涂层的覆盖率。
实验1(对照)：
进行实验1以评价使用0mol％的聚乙二醇化磷脂(B)的脂质涂层组合物中脂质囊泡的形成情况。为此，将总脂质含量99.8mol％的脂质(A)DOPC(Avanti极性脂质)、总脂质含量0mol％的聚乙二醇化磷脂(B)DSPE-PEG2000(Avanti极性脂质)和总脂质含量0.2mol％的亲脂性化合物(C)TR-DHPE(Thermo Fisher)在乙醇(乙醇绝对量≥99.8％，VWR)中以50mg/ml的浓度制备。将上述浓缩液在氩气下储存在-20℃的微量离心机容器(VWR)中，最多储存6周。所有脂质均按粉末状原料订购，并在氩气气氛下保存，在-20℃下储存，最长1年。将浓缩液分配到1mL含水溶性添加剂(D)的水中。水溶性添加剂(D)为0.01M HEPES(Sigma-Aldrich)、150mM NaCl(Sigma-Aldrich)和2mM CaCl2 pH(Sigma-Aldrich)。使用空气置换P10微量移液器(Eppendorf)以200的稀释倍数在1秒内分配浓缩液，然后使用台式涡旋仪(labdancer，VWR)搅拌并涡旋至稳态。所得脂质涂层组合物的(A)+(B)+(C)的浓度为0.25mg/ml，含有>95wt％的水，并使用动态光散射(DLS，Nanotrac波，Microtrac)进行表征。脂质囊泡的平均数量加权直径(Mn)为94.80±31.00nm，并且通过肉眼观察，溶液是透明的。结果如图3所示。
实验2：
进行实验2以评价使用5mol％的聚乙二醇化磷脂(B)的脂质涂层组合物中的脂质囊泡的形成。为此，将总脂质含量94.8mol％的脂质(A)DOPC(Avanti极性脂质)、总脂质含量5mol％的聚乙二醇化磷脂(B)DSPE-PEG2000(Avanti极性脂质)和总脂质含量0.2mol％的亲脂性化合物(C)TR-DHPE(Thermo Fisher)在乙醇(乙醇绝对量≥99.8％，VWR)中以50mg/ml的浓度制备。将上述浓缩液在氩气中于-20℃下在微型离心容器(VWR)中储存最多6周。所有脂质均按粉末状原料订购，并在氩气气氛下保存，在-20℃下储存，最长1年。将浓缩液分配到1mL含水溶性添加剂(D)的水中。水溶性添加剂(D)为0.01M HEPES(Sigma-Aldrich)、150mM NaCl(Sigma-Aldrich)和2mM CaCl2 pH(Sigma-Aldrich)。使用空气置换P10微量移液器(Eppendorf)以200的稀释倍数在1秒内分配浓缩液，然后使用台式涡旋仪(labdancer，VWR)搅拌并涡旋至稳态。所得脂质涂层组合物的(A)+(B)+(C)的浓度为0.25mg/ml，含有＞95wt％的水，并使用动态光散射(DLS，Nanotrac波，Microtrac)表征。脂质囊泡的数量加权直径(Mn)为74.80±27.37nm，并且通过肉眼观察，溶液是透明的。结果如图3所示。
实验3：
进行实验3以评价使用10mol％的聚乙二醇化磷脂(B)的脂质涂层组合物中的脂质囊泡的形成。为此，将总脂质含量89.8mol％的脂质(A)DOPC(Avanti极性脂质)、总脂质含量10mol％的聚乙二醇化磷脂(B)DSPE-PEG2000(Avanti极性脂质)和总脂质含量0.2mol％的亲脂性化合物(C)TR-DHPE(Thermo Fisher)在乙醇(乙醇绝对量≥99.8％，VWR)中以50mg/ml的浓度制备。将上述浓缩液在氩气下储存在-20℃的微量离心机容器(VWR)中，最多储存6周。所有脂质均按粉末状原料订购，并在氩气气氛下保存，在-20℃下储存，最长1年。将浓缩液分配到1mL含水溶性添加剂(D)的水中。水溶性添加剂(D)为0.01M HEPES(Sigma-Aldrich)、150mM NaCl(Sigma-Aldrich)和2mM CaCl2 pH(Sigma-Aldrich)。使用空气置换P10微量移液器(Eppendorf)以200的稀释倍数在1秒内分配浓缩液，然后使用台式涡旋仪(labdancer，VWR)搅拌并涡旋至稳态。所得脂质涂层组合物的(A)+(B)+(C)的浓度为0.25mg/ml，含有>95wt％的水，并使用动态光散射(DLS，Nanotrac波，Microtrac)表征。脂质囊泡的数量加权直径(Mn)为51.90±18.23nm，并且通过肉眼观察，溶液是透明的。结果如图3所示。
实验4(对照)：
进行实验4以评价使用20mol％的聚乙二醇化磷脂(B)在脂质涂层组合物中形成的脂质囊泡的情况。为此，将总脂质含量79.8mol％的脂质(A)DOPC(Avanti极性脂质)、总脂质含量20mol％的聚乙二醇化磷脂(B)DSPE-PEG2000(Avanti极性脂质)和总脂质含量0.2mol％的亲脂性化合物(C)TR-DHPE(Thermo Fisher)在乙醇(乙醇绝对量≥99.8％，VWR)中以50mg/ml的浓度制备。将上述浓缩液在氩气下储存在-20℃的微量离心机容器(VWR)中，最多储存6周。
所有脂质均按粉末状原料订购，并在氩气气氛下保存，在-20℃下储存，最长1年。将浓缩液分配到1mL含水溶性添加剂(D)的水中。水溶性添加剂(D)为0.01M HEPES(Sigma-Aldrich)/150mM NaCl(Sigma-Aldrich)和2mM CaCl2 pH(Sigma-Aldrich)。使用空气置换P10微量移液器(Eppendorf)以200的稀释倍数在1秒内分配浓缩液，然后使用台式涡旋仪(labdancer，VWR)搅拌并涡旋至稳态。所得脂质涂层组合物的(A)+(B)+(C)的浓度为0.25mg/ml，含有>95wt％的水，并使用动态光散射(DLS，Nanotrac波，Microtrac)表征。脂质囊泡的平均数重直径(Mn)为17.11±4.62nm，并且通过肉眼观察，溶液是透明的。结果如图3所示。
实验5：
进行实验5以评价使用不同的脂质涂层组合物在对照表面形成的脂质涂层及其空气稳定性。为此，使用了96孔玻璃底板(SensoPlates，Greiner Bio-one)。预先通过在室温下将300μL 2v/v％Hellmanex III(Sigma-Aldrich)溶液在milliQ水中孵育1小时来清洁96孔玻璃底板，然后用除盐水冲洗以除去洗涤剂。将如实验1-4中所述制备的200μL脂质涂层组合物静置孵育至少5分钟以形成脂质涂层，随后通过加入100μLmilliQ水和去除100微升溶液的连续稀释方式用milliQ水洗涤。进行至少16次连续稀释，以去除残留的脂质涂层组合物。使用荧光显微镜对玻璃孔进行表征。为此，使用奥林巴斯倒置IX71外显荧光研究显微镜，以氙灯X-cite 120PC作为光源和数字奥林巴斯DR70相机进行图像采集，以获得荧光显微照片。TR-DHPE采用510≤λex≤550nm和λem>590nm的波长进行成像。成像后，将样品暴露在空气中，以证明对于商业用途至关重要的空气稳定性。结果如图4所示。实验1-3观察到成功的脂质涂层的形成。实验4没有显示出成功的涂层形成，这很可能是由于脂质囊泡的尺寸分布不允许通过囊泡融合的方式形成涂层。仅来自实验2和3的脂质基涂层组合物显示出改善的稳定性。
实验6：
进行实验6以显示使用在隐形眼镜上形成脂质涂层的脂质涂覆组合物提高了涂覆的RGP隐形眼镜的润滑性。
为此，使用如实验2(5mol％(B))和实验3(10mol％(B))中所述的2种脂质涂层组合物。结果如图5所示。使用Menicon EX隐形眼镜来说明使用倾斜平面法改善润滑性。用乙醇清洗Menicon EX镜片，干燥后用氧等离子体在40瓦下处理60s(Plasma Prep II，SPI耗材)。将对照镜片在0.01M PBS缓冲液(Sigma-Aldrich)中孵育。另外，将新鲜处理的Menicon EX镜片在脂质涂覆组合物5mol％(B)和10mol％(B)中孵育30分钟，然后用0.01M PBS缓冲液(Sigma-Aldrich)洗涤。使用内部构建的倾斜平面系统(图5)，润滑性得到改善。在此，将玻璃板在0.1M NaOH溶液中清洗1小时，然后用去离子水冲洗。将清洁的玻璃板放置在含有0.01M PBS缓冲液(Sigma-Aldrich)的缓冲液容器中。玻璃板的一端通过电线连接到步进电机上以提起玻璃板，并且该角度设定为11.5度。选择该角度是因为未观察到对照MeniconEX镜头的移动。放置镜片时，其凹面朝向玻璃板。将0.5克钢箍加到镜片上，同时用镊子将镜片固定在适当的位置。一旦释放，通过使用ImageJ软件对实验进行电影分析就可以得出运动的速度。结果表明，如更高的速度所示，润滑性的增加与脂质涂层组合物中(因此在镜片上的脂质涂层中)的(B)的更高的mol％相关。
实验7：
进行实验7以显示使用在隐形眼镜上形成脂质涂层的脂质涂层组合物使被涂覆的软性隐形眼镜的润滑性得到改善。为此，使用实验6中最润滑的组合物，即实验3中所述的脂质涂层组合物(10mol％(B))。结果如图6所示。Midafilcon A隐形眼镜被用来说明使用倾斜平面法改善润滑性。将Midafilcon A镜片在milliQ水中洗涤，干燥后用氧等离子体在40瓦下处理60s(Plasma Prep II，SPI耗材)。将对照镜片在0.01M PBS缓冲液(Sigma-Aldrich)中孵育。另外，将新鲜处理的Midafilcon A镜片在10mol％(B)的脂质涂覆组合物中孵育30分钟，然后用0.01M PBS缓冲液(Sigma-Aldrich)洗涤。使用内部构建的倾斜平面系统(图5)，润滑性得到改善。在此，将玻璃板在0.1M NaOH溶液中清洗1小时，然后用去离子水冲洗。将清洁的玻璃板放置在含有0.01M PBS缓冲液(Sigma-Aldrich)的缓冲液容器中。玻璃板的一端通过电线连接到步进电机上以提起玻璃板，并且该角度设定为5.9度。选择该角度是因为未观察到对照Midafilcon A镜片的移动。放置镜片时，其凹面朝向玻璃板。将0.5克钢箍加到镜片上，同时用镊子将镜片固定在适当的位置。一旦释放，通过使用ImageJ软件对实验进行电影分析就可以得出运动的速度。与实验6相比，结果显示出类似的趋势，其中在含有10mol％(B)的脂质涂层组合物中观察到最高的速度。
实验8：
进行实验8以显示使用在隐形眼镜上形成脂质涂层的脂质涂层组合物改善另一种类型的镀膜硬性隐形眼镜的润滑性。
为此，使用实验2的组合物，即具有5mol％(B)的脂质涂层组合物。结果显示在图7中。使用UV1隐形眼镜来说明使用倾斜平面法改善的润滑性。UV1镜片在milliQ水中洗涤，干燥并在40瓦特下用氧气等离子体处理60s(Plasma Prep II，SPI耗材)。将对照镜片在0.01MPBS缓冲液(Sigma-Aldrich)中孵育。另外，将新鲜处理的UV1镜片在5mol％(B)的脂质涂层组合物中温育30分钟，随后用0.01M PBS缓冲液(Sigma-Aldrich)洗涤。使用内部构建的倾斜平面系统(图5)，润滑性得到改善。在此，将玻璃板在0.1M NaOH溶液中清洗1小时，然后用去离子水冲洗。将清洁的玻璃板放置在含有0.01M PBS缓冲液(Sigma-Aldrich)的缓冲液容器中。玻璃板的一端通过电线连接到步进电机上以提起玻璃板。在此，进行了动态润滑性分析，其中使用步进电机在某一时间点抬起玻璃板，从而逐渐增大角度。放置镜片时，其凹面朝向玻璃板，角度为0度。将0.5克钢套圈添加到镜片中。然后，使用步进电机以200hz的速度缓慢提起玻璃板的一端。记录实验，并使用ImageJ软件进行电影分析。与实验6和7相比，结果显示出相似的趋势，其中用5mol％(B)的脂质涂覆组合物涂覆的镜片显示出移动性，而未涂覆的对照镜片则没有。
实验9：
进行实验9以显示使用使隐形眼镜上有一层脂质涂层的脂质涂层组合物使另一种类型的镀膜软性隐形眼镜的润滑性得到改善。为此，使用实验2的组合物，即具有5和10mol％(B)的脂质涂层组合物。结果如图8所示。使用Menicon软SiHy隐形眼镜来说明使用倾斜平面法改善润滑性。将Menicon软SiHy镜片在milliQ水中洗涤，干燥，并在40瓦特下用氧气等离子体处理60s(Plasma Prep II，SPI耗材)。将包括两个的对照镜片在0.01M PBS缓冲液(Sigma-Aldrich)中孵育。此外，将新鲜处理过的Menicon软SiHy镜片在5和10mol％(B)的脂质涂层组合物中孵育30分钟，然后用0.01M PBS缓冲液(Sigma-Aldrich)洗涤。使用内部构建的倾斜平面系统(图5)，润滑性得到改善。在此，将玻璃板在0.1M NaOH溶液中清洗1小时，然后用去离子水冲洗。将清洁的玻璃板放置在含有0.01M PBS缓冲液(Sigma-Aldrich)的缓冲液容器中。玻璃板的一端通过电线连接到步进电机上以提起玻璃板。在此，进行了动态润滑性分析，其中使用步进电机在某一时间点抬起玻璃板，从而逐渐增大角度。放置镜片时，其凹面朝向玻璃板，角度为0度。将0.5克钢制密封垫圈添加到镜片中，同时镜片。然后，使用步进电机以200hz的速度缓慢提起玻璃板的一端。记录实验，并使用ImageJ软件进行电影分析。与实验6-8相比，结果显示出相似的趋势，其中用脂质涂层组合物涂覆的镜片具有改善的润滑性。与实验6在硬性隐形眼镜上的结果相似，Menicon软SiHy镜片上最润滑的组合物为10mol％(B)，然后是5mol％(B)。
实验10：
进行实验10以显示在压力测试条件下，使用在隐形眼镜上形成脂质涂层的脂质涂层组合物涂覆的镀膜硬质隐形眼镜对细菌的防污性能。为此，使用实验2的组合物，即具有5mol％(B)的脂质涂层组合物。结果如图9所示。使用Menicon Z隐形眼镜来说明涂层隐形眼镜的防污性能。使用四环素作为选择性抗生素，使细菌菌株和ORN208在LB培养基中生长过夜。然后将它们以5000g离心10分钟，并丢弃上清液。通过离心和重悬，将细菌用10×10-3MHEPES，137×10-3M NaCl，pH 7缓冲液洗涤两次。最后，将细菌在该缓冲液中重组，测量其在600nm处的光密度，并将细菌溶液设置为1.0。Menicon Z隐形眼镜在milliQ水中洗涤，干燥，并用氧等离子体在40瓦下处理60s(Plasma Prep II，SPI耗材)。将对照镜片在0.01M PBS缓冲液(Sigma-Aldrich)中孵育。另外，将新鲜处理的Menicon Z隐形眼镜在5mol％(B)的脂质涂层组合物中温育30分钟，随后用0.01M PBS缓冲液(Sigma-Aldrich)洗涤。将对照和涂覆的Menicon Z隐形眼镜在细菌溶液中温育2小时，以促进细菌污染隐形眼镜。随后用0.01MPBS缓冲液(Sigma-Aldrich)清洗镜片，并使用Hoechst(0.1μg/ml)DNA染色剂染色。使用荧光显微镜(Olympus IX-71)对样品成像，并使用ImageJ软件对附着的细菌细胞进行计数。图9中显示的数据显示，其中涂有涂层的Menicon Z隐形眼镜的细菌附着减少了95％以上。
实验11：
进行实验11以显示使用在隐形眼镜上形成脂质涂层的脂质涂层组合物改善涂覆导管的润滑性。为此，使用实验2的组合物，即具有5mol％(B)的脂质涂层组合物。结果如图10所示。使用CVC导管来说明涂覆后润滑性的改善。将CVC导管以milliQ水洗涤，干燥，并在40瓦特下用氧气等离子体处理60s(Plasma Prep II，SPI耗材)。将对照CVC导管在0.01MPBS缓冲液(Sigma-Aldrich)中孵育。另外，将新鲜处理的CVC导管在5mol％(B)的脂质涂层组合物中孵育30分钟，随后用0.01M PBS缓冲液(Sigma-Aldrich)洗涤。使用负荷计通过硅隔膜的针孔拉动导管。在100次循环后记录负荷力。观察到涂覆的CVC导管样品所需负荷力降低了20％，表明润滑性得到了改善。
实验12：
进行实验12以显示使用在隐形眼镜上形成脂质涂层的脂质涂层组合物改善涂层导管的血液相容性。为此，使用实验2的组合物，即具有5mol％(B)的脂质涂层组合物。结果如图11所示。使用CVC导管说明涂层后血液相容性的改善。将CVC导管以milliQ水洗涤，干燥，并在40瓦特下用氧气等离子体处理60s(Plasma Prep II，SPI耗材)。将对照CVC导管在0.01M PBS缓冲液(Sigma-Aldrich)中孵育。另外，将新鲜处理的CVC导管在5mol％(B)的脂质涂层组合物中温育30分钟，随后用0.01M PBS缓冲液(Sigma-Aldrich)洗涤。在血液循环中对导管进行TAT分析，以定量凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)的量。观察到涂层CVC导管样品的TAT复合物的形成减少45％，表明改善血液相容性。
实验13(对照)：
进行实验13以评价使用不同的脂质涂层组合物在对照表面形成的脂质涂层及其空气稳定性。为此，有4种脂质涂层组合物，即总脂质含量0.1、0.2、1.0和2.5mol％的脂质(B)DSPE-PEG2000(Avanti极性脂质)；和99.7、99.6、98.8和97.3mol％的总脂质含量的脂质(A)DOPC(Avanti极性脂质)；和0.2mol％的总脂质含量的亲脂性化合物(C)TR-DHPE(ThermoFisher)在乙醇中(乙醇绝对量≥99.8％，VWR)分别以50mg/ml的浓度制备。将上述浓缩液在氩气中于-20℃下在微型离心容器(VWR)中储存最多6周。所有脂质均按粉末状原料订购，并保存在氩气气氛下，在-20℃下储存，最长1年。将浓缩液分配到1mL含水溶性添加剂(D)的水中。水溶性添加剂(D)为0.01M HEPES(Sigma-Aldrich)、150mM NaCl(Sigma-Aldrich)和2mMCaCl2 pH(Sigma-Aldrich)。使用空气置换P10微量移液器(Eppendorf)在1秒内以200的稀释倍数分配浓缩液，然后使用台式涡旋仪(labdancer，VWR)进行搅拌并涡旋至稳态。所得脂质涂层组合物的(A)+(B)+(C)的浓度为0.25mg/ml，含有>95wt％的水，并使用动态光散射(DLS，Nanotrac波，Microtrac)表征。脂质囊泡的数量加权直径(Mn)如图12所示，形成了脂质囊泡，并且通过目测观察，溶液显得透明。为了研究所述组合物的空气稳定性，使用并涂布9 6孔玻璃底板(SensoPlates，Greiner Bio-one)。96孔玻璃底板事先用300μL 2v/v％Hellmanex III(Sigma-Aldrich)溶液在milliQ水中孵育1小时，在室温下清洗，随后用去离子水冲洗以去除洗涤剂。将200μL脂质涂层组合物静置孵育至少5分钟以形成脂质涂层，然后通过添加100μLmilliQ水并去除100μL溶液进行系列稀释，用milliQ水洗涤。至少进行16次连续稀释以去除残余的脂质涂层组合物。使用荧光显微镜对玻璃孔进行表征。为此，使用Olympus倒置IX71外显荧光研究显微镜，以氙灯X-cite120PC作为光源和数字OlympusDR70相机进行图像采集，以获得荧光显微照片。TR-DHPE采用510≤λex≤550nm和λem>590nm的波长进行成像。成像后，将样品暴露于空气中，以证明其对商业用途至关重要的空气稳定性。结果如表1所示。(干燥/脱水之前)观察到所有组合物成功形成脂质涂层。上述脂质基涂层组合物均未显示出改进的稳定性，并在干燥/脱水后显示出涂层的降解。
Figure BDA0002651615640000211

Claims (15)

1.脂质基涂层组合物在涂覆医疗设备中的用途，其中所述涂层组合物包括：
a、脂质囊泡，所述脂质囊泡包含：
i、85-95mol％的具有磷脂酰胆碱基团的磷脂(A)；
ii、5-12mol％的聚乙二醇化磷脂(B)；
iii、可选的0-3mol％的除脂质(A)和(B)以外的亲脂性化合物(C)；
b、0-5wt％的水溶性添加剂(D)；以及
c、至少95wt％的水，
其中，脂质囊泡的数均尺寸在50至140nm之间，所述数均尺寸采用动态光散射测量，并且
其中，所述脂质囊泡的浓度范围在0.025mg/ml至2mg/ml之间，并且
其中，脂质(A)、(B)和(C)的mol％是相对于所述脂质基涂层组合物中脂质(A)+(B)+(C)的总摩尔量计算的，其中水溶性添加剂(D)的wt％是相对于总组合物的重量计算的，并且其中所述医疗设备选自隐形眼镜、导管和医疗植入物。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述医疗设备是隐形眼镜。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述磷脂(A)选自1,2-二癸酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DDPC)、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1,2-二芥酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DEPC)，DiynePC脂质，例如1,2-双(10,12-二十三碳二炔酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱和1-棕榈酰基-2-(10,12-二十三碳二炔酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的用途，其中，所述磷脂(A)选自由1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)和1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)组成的组。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的用途，其中，所述磷脂(A)选自由1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)和1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)组成的组。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的用途，其中，所述聚乙二醇化磷脂B选自由1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-350](DSPE-PEG350)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-550](DSPE-PEG550)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-750](DSPE-PEG750)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-1000](DSPE-PEG1000)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](DSPE-PEG3000)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](DSPE-PEG5000)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-350](DSPE-PEG350)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-550](DSPE-PEG550)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-750](DSPE-PEG750)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-1000](DSPE-PEG1000)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](DSPE-PEG3000)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](DSPE-PEG5000)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-350](DSPE-PEG350)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-550](DSPE-PEG550)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-750](DSPE-PEG750)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-1000](DSPE-PEG1000)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](DSPE-PEG3000)和1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](DSPE-PEG5000)组成的组。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的用途，其中，所述聚乙二醇化磷脂B选自由1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DPPE-PEG2000)和1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DOPE-PEG2000)组成的组。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的用途，其中，所述亲脂性化合物(C)选自磷脂酸衍生物、磷脂酰甘油衍生物、磷脂酰乙醇胺衍生物、磷脂酰丝氨酸衍生物、天然磷脂衍生物、甾醇，胆固醇、链甾醇、羊毛甾醇和甾醇的衍生物、聚甘油磷脂、官能化磷脂、末端活化磷脂、N-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基铵甲基硫酸盐(DOTAP)、蛋白质、肽、两亲化合物、离子聚合物、糖分子、酶和药物成分。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的用途，其中，所述水溶性添加剂(D)选自由盐、缓冲剂、(聚)电解质和络合剂所组成的组，优选地，水溶性添加剂(D)选自磷酸盐缓冲液(PBS)、HEPES、NaCl2和CaCl2。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的用途，用于制备基质上的脂质涂层，或用于修复基质上的脂质涂层中的缺陷。
11.包括脂质基涂层的医疗设备，其中，所述涂层包含：
a、85-95mol％的具有磷脂酰胆碱基团的磷脂(A)；
b、5-12mol％的聚乙二醇化磷脂(B)；
C、0-3mol％的除脂质(A)和(B)以外的亲脂性化合物(C)。
12.根据权利要求11所述的医疗设备，其中，所述磷脂(A)选自由1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)所组成的组。
13.根据权利要求11或12所述的医疗设备，其中，所述聚乙二醇化磷脂B选自由1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DPPE-PEG2000)和1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DOPE-PEG2000)所组成的组。
14.根据权利要求11所述的医疗设备，其中，所述脂质涂层包含85-95mol％(总脂质含量)的1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)和5-12mol％(总脂质含量)的聚乙二醇化的磷脂，所述聚乙二醇化的磷脂例如为1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DOPE-PEG2000)和0-3mol％的亲脂性化合物(C)。
15.根据权利要求11至14中任意一项所述的医疗设备，其中，所述医疗设备为隐形眼镜或导管，优选为隐形眼镜。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230043700A1 (en) * 2019-12-27 2023-02-09 Luca Science Inc. Isolated mitochondria with smaller size and lipid membrane-based vesicles encapsulating isolated mitochondria
WO2023183845A1 (en) * 2022-03-22 2023-09-28 West Pharmaceutical Services, Inc. Liposome lubricant composition and preparation
US20240126101A1 (en) * 2022-09-27 2024-04-18 Coopervision International Limited Sustained fatty acid release from contact lens

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058910A2 (en) * 2000-02-10 2001-08-16 Liplasome Pharma A/S Lipid-based drug delivery systems
CN101134017A (zh) * 2006-08-31 2008-03-05 台湾微脂体股份有限公司 一种运送治疗眼睛药剂的脂质体组合物
CN107106692A (zh) * 2014-06-12 2017-08-29 埃文·C·昂格尔 磷脂组合物和微囊及使用磷脂组合物和微囊形成的乳剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9920547D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Destiny Pharma Ltd Coated implant
US7858375B2 (en) 2007-03-26 2010-12-28 Microsurfaces, Inc Air-stable supported lipid bilayer membranes
EP2803372A1 (en) 2013-05-16 2014-11-19 Universiteit Twente Process for the preparation of an object supporting a lipid bilayer
KR101568565B1 (ko) * 2014-01-06 2015-11-23 서울대학교산학협력단 이동성이 조절된 탐침이 결합된 지지형 지질 이중층을 포함하는 인공세포막 및 이를 이용하여 분자 간 상호작용을 분석하는 방법
EP3154550B1 (en) * 2014-06-15 2021-08-04 Yeda Research and Development Co. Ltd. Surface treatment by water-soluble polymers and lipids/liposomes
US9492594B2 (en) * 2014-07-18 2016-11-15 M.A. Med Alliance SA Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058910A2 (en) * 2000-02-10 2001-08-16 Liplasome Pharma A/S Lipid-based drug delivery systems
CN101134017A (zh) * 2006-08-31 2008-03-05 台湾微脂体股份有限公司 一种运送治疗眼睛药剂的脂质体组合物
CN107106692A (zh) * 2014-06-12 2017-08-29 埃文·C·昂格尔 磷脂组合物和微囊及使用磷脂组合物和微囊形成的乳剂

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AHMAD AROURI等: "Phospholipase A2-susceptible liposomes of anticancer double lipid-prodrugs", 《EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *
B.J. CRIELAARD等: "An in vitro assay based on surface plasmon resonance to predict the in vivo circulation kinetics of liposomes", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》 *
VIOLA MARIA等: "STABILIZATION OF PHOSPHOLIPID COATINGS IN CAPILLARY ELECTROPHORESIS", 《HTTPS://HELDA.HELSINKI.FI/BITSTREAM/HANDLE/10138/21125/STABILIZ.PDF?SEQUENCE=1》 *

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