ES2206749T3 - Inhibidores del reflujo. - Google Patents
Inhibidores del reflujo.Info
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE AL USO DE AGONISTAS DEL RECEPTOR DE GABA B CON EL FIN DE INHIBIR LOS RELAJAMIENTOS TRANSITORIOS DEL ESFINTER INFERIOR DEL ESOFAGO Y TRATAR LA ENFERMEDAD DE REFLUJO GASTROESOFAGICO.
Description
Inhibidores del reflujo.
La presente invención se refiere al uso de
agonistas del receptor de GABA_{B} para la fabricación de un
medicamento para la inhibición de las relajaciones transitorias del
esfínter esofágico inferior; para el tratamiento de la enfermedad
del reflujo gastroesofágico; y/o para el tratamiento de la
regurgitación en lactantes.
En algunos seres humanos, el esfínter esofágico
inferior (EEI) tiene tendencia a relajarse de forma más frecuente
que en otros seres humanos. Como consecuencia, puede pasar fluido
desde el estómago al esófago puesto que se pierde temporalmente en
esos momentos la barrera mecánica, un suceso denominado en lo
sucesivo como "reflujo".
La enfermedad del reflujo gastroesofágico (ERGE)
es la enfermedad del aparato gastrointestinal superior más
generalizada. La terapia actual se ha dirigido a reducir la
secreción del ácido gástrico, o a reducir la exposición al ácido
esofágico mejorando el aclaramiento esofágico, el tono del esfínter
esofágico inferior y el vaciado gástrico. Se ha considerado que el
mecanismo principal detrás del reflujo depende de un esfínter
esofágico inferior hipotónico. Sin embargo, la investigación
reciente (por ejemplo, Holloway y Dent (1990) Gastroenterol. Clin.
N. Amer. 19, 517-535) ha demostrado que la mayoría
de los episodios de reflujo ocurren durante relajaciones
transitorias del esfínter esofágico inferior (RTEEI), es decir
relajaciones no provocadas por degluciones. También se ha demostrado
que la secreción de ácido gástrico habitualmente es normal en
pacientes con ERGE.
En consecuencia, existe una necesidad de
compuestos que reduzcan la aparición de la RTEEI y de ese modo
prevengan el reflujo. De forma ideal, el compuesto debe tener una
duración del efecto de aproximadamente 12 h, puesto que la mayoría
del reflujo ocurre durante las horas diurnas y
postprandialmente.
En los documentos WO 87/04077 y en US 5.036.057
se describe una composición farmacéutica que comprende un anestésico
local, adaptado para inhibir la relajación del esfínter esofágico
inferior.
El GABA (ácido 4-aminobutanoico)
es un neurotransmisor endógeno en los sistemas nerviosos central y
periférico. Los receptores para GABA se han dividido
tradicionalmente en subtipos de receptores GABA_{A} y GABA_{B}.
En Brain Res. Bull. (1995), vol. 38, nº 6, p.
587-594 (Robert J. Washabau et al.), se ha descrito
que los agonistas/antagonistas del receptor de GABA_{A} aumentan
la presión del esfínter esofágico inferior (PEEI) y la secreción de
ácido gástrico. Los receptores de GABA_{B} (para un repaso véase
Kerr, D.I.B. y Ong, J. (1995) Pharmac. Ther., vol. 67, p.
187-246) pertenecen a la superfamilia de receptores
acoplados a las proteínas G. En Neurochem. Res. (1996), vol. 21, nº
2, p. 211-215 (Kyoji Nakajima et al), se visualiza
la localización celular de los receptores de GABA_{B} en el
sistema gastrointestinal de la rata. Se describe que los agonistas
de los receptores de GABA_{B} son de uso en el tratamiento de
trastornos del SNC, tales como relajación muscular en espasmicidad
espinal, trastornos cardiovasculares, asma, trastornos de la
movilidad del intestino tal como el síndrome de colon irritable y
como agentes procinéticos y antitusivos. Los agonistas de receptores
de GABA_{B} también se han descrito como útiles en el tratamiento
de la emesis (documento WO 96/11680).
El agonista de receptores de GABA_{B},
baclofeno (ácido
4-amino-3-(4-clorofenil)butanoico)
(patente Suiza nº CH 449.046), ha sido el más estudiado de los
análogos de GABA.
Otros agonistas, o agonistas parciales, de
receptores de GABA_{B} se describen en los documentos: EP 0356128;
EP 0181833; EP 0399949; EP 0463969; y FR 2.722.192. Para un repaso
de la química de los moduladores de GABA_{B}, véase Froestl, W. y
Mickel, S. J. en: The GABA Receptors, p. 271-296
(Eds. S.J. Enna and N.G. Bowery, Humana Press Inc., Totowa, NJ,
U.S.A. 1997).
Se sabe en la técnica que se puede mejorar la
detección sistemática de fármacos usando células que están
transfectadas con un gen del receptor clonado. Tales células
transfectadas pueden ofrecer varias ventajas sobre la detección
sistemática tradicional, siendo presumiblemente la más importante la
selectividad. Otra ventaja de las células transfectadas es que
permiten determinar la actividad de fármacos sobre receptores
clonados de seres humanos. El hecho de que el receptor de GABA_{B}
haya sido recientemente clonado (Kaupmann et al., Nature 386 (6622),
239-246, 20 de Marzo de 1997) ofrece de este modo la
oportunidad para desarrollar fármacos más específicos que actúen
sobre el receptor de GABA_{B}. El mencionado artículo describe dos
subtipos del receptor procedente de rata, denominados GABA_{B}R1a
y GABA_{B}R1b, pero se hizo muy claro que también se podían aislar
otros varios subtipos.
Se ha encontrado sorprendentemente que los
agonistas del receptor de GABA_{B} se pueden usar para la
inhibición de las relajaciones transitorias del esfínter esofágico
inferior, y de este modo para el tratamiento de la enfermedad del
reflujo gastroesofágico.
En consecuencia, la presente invención
proporciona el uso de un agonista de receptor de GABA_{B} para la
fabricación de un medicamento para la inhibición de relajaciones
transitorias del esfínter esofágico inferior (RTEEI), o, más
específicamente, para el tratamiento de la enfermedad del reflujo
gastroesofágico. Para el fin de esta invención, el término
"agonista" se debe entender que incluye tanto agonistas totales
así como agonistas parciales, con lo que un "agonista parcial"
se debe entender como un compuesto capaz de activar parcialmente,
pero no totalmente, al receptor de GABA_{B}.
La mencionada inhibición de la RTEEI también
implica que dichos compuestos se pueden usar para el tratamiento de
la regurgitación en lactantes. El manejo efectivo de la
regurgitación en lactantes sería una vía importante de manejar la
enfermedad del pulmón debido a la aspiración de contenidos gástricos
regurgitados, y para manejar la falta de desarrollo debida a la
pérdida excesiva de nutriente ingerido.
En una forma preferida de la invención, el
mencionado agonista del receptor de GABA_{B} es un derivado de
ácido sustituido con aminopropilo, en el que el extremo ácido es un
grupo carboxílico, un grupo fosfínico, un grupo fosfonoso o un grupo
sulfínico.
Ejemplos de compuestos que tienen afinidad
agonista o parcialmente agonista por receptores de GABA_{B}, y de
este modo se pueden usar según la invención, son:
ácido
4-amino-3-(4-clorofenil)butanoico
(baclofeno),
ácido
4-amino-3-fenilbutanoico,
ácido
4-amino-3-hidroxibutanoico,
ácido
4-amino-3-(4-clorofenil)-3-hidroxifenilbutanoico,
ácido
4-amino-3-(tien-2-il)butanoico,
ácido
4-amino-3-(5-clorotien-2-il)butanoico,
ácido
4-amino-3-(5-bromotien-2-il)butanoico,
ácido
4-amino-3-(5-metiltien-2-il)butanoico,
ácido
4-amino-3-(2-imidazolil)butanoico,
ácido
4-guanidino-3-(4-clorofenil)butanoico,
3-amino-2-(4-clorofenil)-1-nitropropano,
ácido
(3-aminopropil)fosfonoso,
ácido
(4-aminobut-2-il)fosfonoso,
ácido
(3-amino-2-metilpropil)fosfonoso,
ácido
(3-aminobutil)fosfonoso,
ácido
(3-amino-2-(4-clorofenil)propil)fosfonoso,
ácido
(3-amino-2-(4-clorofenil)-2-hidroxipropil)fosfonoso,
ácido
(3-amino-2-(4-fluorofenil)propil)fosfonoso,
ácido
(3-amino-2-fenilpropil)fosfonoso,
ácido
(3-amino-2-hidroxipropil)fosfonoso,
ácido
(E)-(3-aminopropen-1-il)fosfonoso,
ácido
(3-amino-2-ciclohexilpropil)fosfonoso,
ácido
(3-amino-2-bencilpropil)fosfonoso,
ácido
[3-amino-2-(4-metilfenil)propil]fosfonoso,
ácido
[3-amino-2-(4-trifluorometilfenil)propil]fosfonoso,
ácido
[3-amino-2-(4-metoxifenil)propil]fosforoso,
ácido
[3-amino-2-(4-clorofenil)-2-hidroxipropil]fosfonoso,
ácido
(3-aminopropil)metilfosfínico,
ácido
(3-amino-2-hidroxipropil)metilfosfínico,
ácido
(3-aminopropil)(difluorometil)fosfínico,
ácido
(4-aminobut-2-il)metilfosfínico,
ácido
(3-amino-1-hidroxipropil)metilfosfínico,
ácido
(3-amino-2-hidroxipropil)(difluorometil)fosfínico,
ácido
(E)-(3-aminopropen-1-il)metilfosfínico,
ácido
(3-amino-2-oxo-propil)metilfosfínico,
ácido
(3-aminopropil)hidroximetilfosfínico,
ácido
(5-aminopent-3-il)metilfosfínico,
ácido
(4-amino-1,1,1-trifluorobut-2-il)metilfosfínico,
ácido
(3-amino-2-(4-clorofenil)propil)sulfínico,
ácido 3-aminopropilsulfínico.
Preferiblemente, el mencionado compuesto que
tiene afinidad agonista o parcialmente agonista por un receptor de
GABA_{B} es uno cualquiera de los siguientes compuestos:
\newpage
ácido
4-amino-3-(4-clorofenil)butanoico(baclofeno),
ácido
(3-aminopropil)metilfosfínico,
ácido
(3-amino-2-hidroxipropil)metilfosfínico,
ácido
(3-amino-2-(4-clorofenil)propil)sulfínico,
ácido
(3-aminopropil)(difluorometil)fosfínico,
ácido
(3-amino-2-oxo-propil)metilfosfínico,
ácido
4-amino-3-(5-clorotien-2-il)butanoico,
ácido
(3-aminopropil)fosfonoso.
El uso de sales farmacéuticamente aceptables de
ligandos de GABA_{B} para los mencionados fines también está
incluido en la invención. La mayoría de los ligandos de GABA_{B}
conocidos, tales como, por ejemplo, baclofeno, ácido
(3-aminopropil)metilfosfínico y ácido
(3-amino-2-(S)-hidroxi-propil)-metilfosfínico,
tienen naturaleza anfótera, y pueden estar presentes en forma de
sales internas. También pueden formar sales de adición de ácidos y
sales con bases. Tales sales son particularmente sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sales
farmacéuticamente aceptables formadas con bases. Los ácidos
adecuados para la formación de tales sales incluyen, por ejemplo,
ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
sulfúrico o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como ácidos
organosulfónicos o ácidos carboxílicos orgánicos. Las sales de
ligandos de GABA_{B} con bases son, por ejemplo, sales de metales
alcalinos, por ejemplo sales de sodio o de potasio, o sales de
metales alcalino-térreos, por ejemplo sales de
calcio o de magnesio, así como sales de amonio, tales como aquellas
con amoníaco o aminas orgánicas.
El uso de isómeros ópticos de ligandos de
GABA_{B} para los fines citados también está incluido en la
invención. Muchos ligandos de GABA_{B} conocidos, tales como, por
ejemplo, baclofeno y ácido
(3-amino-2-(S)-hidroxi-propil)metilfosfínico,
son compuestos quirales debido a la presencia de un átomo de carbono
asimétrico. Dependiendo de la presencia de átomos asimétricos, los
ligandos de GABA_{B} pueden estar en forma de mezclas de isómeros,
particularmente racematos, o en forma de isómeros puros,
especialmente enantiómeros.
En otro aspecto, la invención proporciona un
método para la inhibición de las relajaciones transitorias del
esfínter esofágico inferior, que comprende la administración a un
mamífero, incluyendo al hombre, que necesite de tal tratamiento, de
una cantidad efectiva de un agonista del receptor de GABA_{B} como
se describe anteriormente.
También se incluye en la invención un uso para
fabricar una composición farmacéutica para uso en la inhibición de
las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior. Más
específicamente, la mencionada composición farmacéutica es útil para
el tratamiento de la enfermedad del reflujo gastroesofágico y/o para
el tratamiento de la regurgitación en lactantes. El ingrediente
activo en la mencionada composición farmacéutica puede ser uno
cualquiera de los agonistas del receptor de GABA_{B} como se
define anteriormente.
Para uso como un inhibidor de RTEEI y como un
inhibidor del reflujo, el agonista del receptor de GABA_{B} se
puede usar a dosis apropiadas para otros estados para los que se
sabe que los agonistas del receptor de GABA_{B} son útiles. La
dosis diaria típica de la sustancia activa varía en un amplio
intervalo, y dependerá de diversos factores tales como, por ejemplo,
el requisito individual de cada paciente y la vía de administración.
En general, las dosis estarán en el intervalo de 1 \mug a 100 mg
por día y kilo de peso corporal, preferiblemente 10 \mug a 10 mg
por día y kilo de peso corporal.
Para uso clínico, los compuestos de la invención
se formulan en formulaciones farmacéuticas para el modo de
administración oral, rectal, parenteral u otro modo de
administración. La formulación farmacéutica contiene un compuesto de
la invención en combinación con uno o más ingredientes
farmacéuticamente aceptables. El vehículo puede estar en forma de un
diluyente sólido, semisólido o líquido, o de una cápsula. Estas
preparaciones farmacéuticas son un objeto adicional de la invención.
Habitualmente, la cantidad de compuestos activos está entre
0,1-95% en peso de la preparación, preferiblemente
entre 0,2-20% en peso en preparaciones para uso
parenteral, y preferiblemente entre 1 y 50% en peso en preparaciones
para administración oral.
En la preparación de formulaciones farmacéuticas
que contienen un compuesto de la presente invención en forma de
dosis unitarias para administración oral, el compuesto seleccionado
se puede mezclar con ingredientes sólidos, en polvo, tales como
lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina,
derivados de celulosa, gelatina, u otro ingrediente adecuado, así
como con agentes disgregantes y agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de
sodio y ceras polietilenglicólicas. La mezcla se procesa entonces en
gránulos o se comprime en comprimidos.
Las cápsulas de gelatina blandas se pueden
preparar con cápsulas que contienen una mezcla del compuesto o
compuestos activos de la invención, aceite vegetal, grasa, u otro
vehículo adecuado para cápsulas de gelatina blandas. Las cápsulas de
gelatina duras pueden contener gránulos del compuesto activo. Las
cápsulas de gelatina duras pueden contener también el compuesto
activo en combinación con ingredientes en polvo sólidos tales como
lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de patata, almidón de
maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina.
Las unidades de dosificación para administración
rectal se pueden preparar (i) en forma de supositorios que contienen
la sustancia activa mezclada con una base grasa neutra; (ii) en
forma de una cápsula rectal de gelatina que contiene la sustancia
activa en una mezcla con un aceite vegetal, aceite de parafina u
otro vehículo adecuado para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en
forma de un microenema ya preparado; o (iv) en forma de una
formulación de microenema seca para ser reconstituida en un
disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las preparaciones líquidas para administración
oral se pueden preparar en forma de jarabes o suspensiones, por
ejemplo disoluciones o suspensiones que contienen de 0,2% a 20% en
peso del ingrediente activo, constando el resto de azúcar y
alcoholes de azúcares y una mezcla de etanol, agua, glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, tales preparaciones
líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes,
sacarina y carboximetilcelulosa u otro agente espesante. Las
preparaciones líquidas para administración oral también se pueden
preparar en forma de un polvo seco para ser reconstituido con un
disolvente adecuado antes del uso.
Las disoluciones para administración parenteral
se pueden preparar como una disolución de un compuesto de la
invención en un disolvente farmacéuticamente aceptable,
preferiblemente en una concentración de 0,1% a 10% en peso. Estas
disoluciones pueden contener también ingredientes estabilizantes y/o
ingredientes tamponantes, y se dispensan en dosis unitarias en forma
de ampollas o viales. Las disoluciones para administración
parenteral también se pueden preparar como una preparación seca para
ser reconstituida con un disolvente adecuado extemporáneamente antes
del uso.
Se usaron perros perdigueros Labrador adultos de
ambos sexos (5 machos, 3 hembras) que pesan 20-30
kg. Se formó una esofagostomía cervical para permitir la intubación.
Tras un período de recuperación, los perros se usaron en
experimentos de control hasta que se hubo logrado una respuesta de
control estable y fiable. Los perros se usaron en otros experimentos
antes de que se les administraran los agonistas de receptor de
GABA_{B}, pero siempre se les dio un período de lavado interno de
al menos dos días, tiempo durante el cual no se les administró
ningún fármaco. Cada cuarto experimento en cada perro fue un
experimento de control para asegurar la estabilidad y
reproducibilidad de los resultados.
Los experimentos comenzaron a alrededor de 8 a.m.
en cuyo momento los animales habían estado en ayunas durante
aproximadamente 17 h. El perro se colocó en una jaula de Pavlov a la
que se le había acostumbrado previamente. Se introdujo
retrógradamente un catéter de silicona delgado, con una abertura
distal, a través de la esofagostomía en la faringe para registrar la
deglución. El catéter se perfusionó con aire a aproximadamente 2
ml/min. Se colocó un conjunto multilumen de forma que se pudieran
registrar las presiones en el estómago proximal, en el EEI y en
cuatro sitios en el esófago distal. El conjunto se ajustó con un
manguito de 6 cm de longitud para medir fiablemente la presión de
EEI. Se sometieron a perfusión los canales gástrico y del EEI con
agua desgasificada destilada, a 0,45 ml/min, y los canales
esofágicos a 0,1 ml/min. Se usó una bomba neumohidráulica de baja
distensibilidad para lograr condiciones óptimas de perfusión. Se
midieron las presiones intraluminales con transductores de presión
externos. Las señales se amplificaron y se adquirieron usando un
programa de ordenador LabWindows/CVI (versión 3.1). Las
calibraciones de la presión se realizaron a 0 y 100 mm de Hg con los
conjuntos multilumen colocados a un nivel ligeramente por debajo de
los transductores de presión. El perro se colocó de forma que la
presión intragástrica (i.g.) media se aproximó a 0 mm Hg. Se colocó
un electrodo de antimonio para pH, 3 cm con respecto al margen
superior del EEI, y las señales se adquirieron como se describe
anteriormente. Los análisis de las señales adquiridas se realizaron
usando un programa de ordenador de Lab Windows.
La medida de la línea basal se realizó durante al
menos 10 min, y entonces se administró i.v. durante 2 min vehículo
(NaCl al 0,9%; 0,5 ml/kg) o un agonista de receptor de GABA_{B}.
Diez minutos después de la terminación de la administración, se
infundió nutriente i.g. vía el conjunto multilumen a un caudal de
100 ml/min (30 ml/kg). El GABA se administró como una infusión i.v.
continua que comenzó 10 min antes de la administración de
nutrientes; y se administró en algunos casos intragástricamente
R,S-baclofeno 30 minutos antes del nutriente. El
nutriente contenía 10% de peptona (p/v), 5% de Intralipid (v/v) y 5%
de D-glucosa (p/v), y se acidificó hasta pH 3,0 con
HCl. Inmediatamente tras la infusión, se insufló aire a 40 ml/min
para completar un tiempo total de 90 min comenzando a partir del
inicio de la infusión de nutriente. Entonces se extubó al perro, y
se realizó una medida de la línea basal para asegurar que no había
ocurrido ninguna desviación.
Se identificó una RTEEI mediante los siguientes
criterios. La diferencia entre las presiones del EEI e i.g. fue
menor que 2 mm Hg, la duración fue mayor que 0,5 s y la relajación
no fue provocada por peristalsis primaria (es decir mediante una
señal faríngea). La velocidad de caída de presión fue mayor que 10
mm Hg/s. La mayoría, pero no toda, de la RTEEI también se pudo
detectar auditivamente mediante un ruido característico en la
esofagostomía (es decir regüeldo). El número total de RTEEI se
calculó para el primer período de 45 min, y para todo el experimento
(90 min). El efecto de los agonistas del receptor de GABA_{B} se
expresó con relación a los datos de control individuales (n \geq
5). Cada agonista se ensayó en al menos dos perros diferentes.
La RTEEI nunca apareció virtualmente en el estado
de ayunas sino siempre tras la infusión de nutrientes e
insuflamiento de aire. La aparición de RTEEI varió
significativamente entre perros, pero la variación intraindividual
fue baja.
Los agonistas del receptor de GABA_{B}
redujeron de forma dependiente de la dosis la aparición de RTEEI. La
inhibición a 45 min fue mayor que la calculada para todo el período
experimental (90 min). Puesto que la distensión del estómago es el
estímulo principal para RTEEI, el valor de 45 min es claramente la
medida más habitual cuando se administran compuestos inhibidores.
Una reducción en RTEEI conduce a una distensión gástrica potenciada
inducida por gas y, en consecuencia, a un nuevo umbral. Este efecto
de confusión es menos pronunciado al comienzo del experimento (véase
a continuación).
El efecto inhibidor de los agonistas de receptor
de GABA_{B} sobre RTEEI se observó en ausencia de efectos
secundarios de comportamiento con la excepción de la dosis elevada
de R,S-baclofeno que indujo cierta sedación que
desapareció aproximadamente una hora tras la administración.
En los experimentos de control, la presión i.g.
aumentó de 0 hasta alrededor de 4 mm Hg durante la infusión de
nutriente/insuflamiento de aire. Las dosis de agonistas del receptor
de GABA_{B} que dieron una inhibición casi completa de RTEEI
fueron acompañadas por incrementos más grandes en la presión i.g.
(10-13 mm Hg). Tales presiones i.g. elevadas
produjeron ocasionalmente emesis al final del experimento. Resultan
de la incapacidad de los perros para purgar aire desde el estómago
cuando se suprimen las RTEEI.
Los resultados (Tabla I) indican que los
agonistas del receptor de GABA_{B} inhiben la aparición de RTEEI
tras una comida líquida seguida de insuflamiento de aire. El efecto
no es resultante de sedación o somnolencia. Se concluye que los
compuestos que tienen afinidad por receptores de GABA_{B} pueden
ser agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de la enfermedad
del reflujo gastroesofágico.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (11)
1. El uso de un agonista de receptor de
GABA_{B} seleccionado de uno cualquiera de:
ácido
4-amino-3-(4-clorofenil)butanoico
(baclofeno);
ácido
4-amino-3-fenilbutanoico;
ácido
4-amino-3-hidroxibutanoico;
ácido
4-amino-3-(4-clorofenil)-3-hidroxifenilbutanoico;
ácido
4-amino-3-(tien-2-il)butanoico;
ácido
4-amino-3-(5-clorotien-2-il)butanoico;
ácido
4-amino-3-(5-bromotien-2-il)butanoico;
ácido
4-amino-3-(5-metiltien-2-il)butanoico;
ácido
4-amino-3-(2-imidazolil)butanoico;
ácido
4-guanidino-3-(4-clorofenil)butanoico;
3-amino-2-(4-clorofenil)-1-nitropropano;
ácido
(3-aminopropil)fosfonoso;
ácido
(4-aminobut-2-il)fosfonoso;
ácido
(3-amino-2-metilpropil)fosfonoso;
ácido
(3-aminobutil)fosfonoso;
ácido
(3-amino-2-(4-clorofenil)propil)fosfonoso;
ácido
(3-amino-2-(4-clorofenil)-2-hidroxipropil)fosfonoso;
ácido
(3-amino-2-(4-fluorofenil)propil)fosfonoso;
ácido
(3-amino-2-fenilpropil)fosfonoso;
ácido
(3-amino-2-hidroxipropil)fosfonoso;
ácido
(E)-(3-aminopropen-1-il)fosfonoso;
ácido
(3-amino-2-ciclohexilpropil)fosfonoso;
ácido
(3-amino-2-bencilpropil)fosfonoso;
ácido
[3-amino-2-(4-metilfenil)propil]fosfonoso;
ácido
[3-amino-2-(4-trifluorometilfenil)propil]fosfonoso;
ácido
[3-amino-2-(4-metoxifenil)propil]fosforoso;
ácido
[3-amino-2-(4-clorofenil)-2-hidroxipropil]fosfonoso;
ácido
(3-aminopropil)metilfosfínico;
ácido
(3-amino-2-hidroxipropil)metilfosfínico;
ácido
(3-aminopropil)(difluorometil)fosfínico;
ácido
(4-aminobut-2-il)metilfosfínico;
ácido
(3-amino-1-hidroxipropil)metilfosfínico;
ácido
(3-amino-2-hidroxipropil)(difluorometil)fosfínico;
ácido
(E)-(3-aminopropen-1-il)metilfosfínico;
ácido
(3-amino-2-oxo-propil)metilfosfínico;
ácido
(3-aminopropil)hidroximetilfosfínico;
ácido
(5-aminopent-3-il)metilfosfínico;
ácido
(4-amino-1,1,1-trifluorobut-2-il)metilfosfínico;
ácido
(3-amino-2-(4-clorofenil)propil)sulfínico;
y
ácido 3-aminopropilsulfínico;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o
un isómero óptico de dicho agonista del receptor de GABA_{B}, para
la fabricación de un medicamento para la inhibición de las
relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior.
2. El uso según la reivindicación 1, para el
tratamiento de la enfermedad del reflujo gastroesofágico.
3. El uso según la reivindicación 1, para el
tratamiento de la regurgitación en lactantes.
4. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho agonista del receptor de
GABA_{B} es ácido
4-amino-3-(4-clorofenil)butanoico
(baclofeno).
5. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el mencionado agonista del
receptor de GABA_{B} es ácido
(3-aminopropil)metilfosfínico.
6. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el mencionado agonista del
receptor de GABA_{B} es ácido
(3-amino-2-hidroxipropil)metilfosfínico.
7. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el mencionado agonista del
receptor de GABA_{B} es ácido
(3-amino-2-(4-clorofenil)propil)sulfínico.
8. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el mencionado agonista del
receptor de GABA_{B} es ácido
(3-aminopropil)(difluorometil)fosfínico.
9. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el mencionado agonista del
receptor de GABA_{B} es ácido
(3-amino-2-oxo-propil)-metilfosfínico.
10. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el mencionado agonista del
receptor de GABA_{B} es ácido
4-amino-3-(5-clorotien-2-il)butanoico.
11. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el mencionado agonista del
receptor de GABA_{B} es ácido
(3-aminopropil)fosfonoso.
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