ES2204968T3 - Moduladores de piridina de receptores de acetilcolina. - Google Patents

Moduladores de piridina de receptores de acetilcolina.

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ES2204968T3 ES95937421T ES95937421T ES2204968T3 ES 2204968 T3 ES2204968 T3 ES 2204968T3 ES 95937421 T ES95937421 T ES 95937421T ES 95937421 T ES95937421 T ES 95937421T ES 2204968 T3 ES2204968 T3 ES 2204968T3
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Jeffrey P. Whitten
Nicholas D. Cosford
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Abstract

DE ACUERDO CON LA INVENCION, SE SUMINISTRA UNA CLASE DE COMPUESTOS DE PIRIDINA DE LA FORMULA (I) QUE SON MODULADORES DE LOS RECEPTORES DE LA ACETILCOLINA. ESTOS COMPUESTOS DE LA INVENCION DESPLAZAN LOS LIGANTES DE LOS RECEPTORES DE LA ACETILCOLINA DE SUS ZONAS DE UNION. LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION PUEDEN ACTUAR COMO AGONISTAS, AGONISTAS PARCIALES, ANTAGONISTAS O MODULADORES ALOSTERICOS DE LOS RECEPTORES DE LA ACETILCOLINA, Y SON UTILES PARA UNA VARIEDAD DE APLICACIONES TERAPEUTICAS, TALES COMO EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y OTROS TRASTORNOS QUE COMPRENDEN PERDIDA DE MEMORIA Y/O DEMENCIA (INCLUYENDO LA DEMENCIA DEL SIDA); TRASTORNOS DE LA ATENCION Y DEL FOCO (TALES COMO EL DEFICIT DE LA ATENCION), TRASTORNOS DE LA FUNCION MOTORA EXTRAPIRAMIDAL TALES COMO LA ENFERMEDAD DEL PARKINSON, LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON, EL SINDROME DE GILLES DE LA TOURETTE Y LA DISQUINESIA TARDIA, TRASTORNOS DEL HUMOR Y EMOCIONALES, TALES COMO LA DEPRESION, EL PANICO, LA ANSIEDAD Y LA PSICOSIS; ELABUSO DE SUSTANCIAS INCLUYENDO LOS SINDROMES DE ABSTINENCIA Y LA TERAPIA DE SUSTITUCION; TRASTORNOS NEUROENDOCRINOS Y DESREGULACION DE LA TOMA DE ALIMENTOS, INCLUYENDO LA BULIMIA Y LA ANOREXIA; TRASTORNOS DE LA NOCICEPCION Y CONTROL DEL DOLOR; TRASTORNOS AUTONOMOS INCLUYENDO LA DISFUNCION DE LA MOTILIDAD Y DE LA FUNCION GASTROINTESTINAL, TALES COMO LOS TRASTORNOS DEL COLON INFLAMATORIO, EL SINDROME DEL COLON IRRITABLE, LA DIARREA, EL ESTREÑIMIENTO, LA SECRECION DEL ACIDO GASTRICO Y LAS ULCERAS; LA FEOCROMOCITOMA; LA DISFUNCION CARDIOVASCULAR INCLUYENDO LA HIPERTENSION Y LAS ARRITMIAS CARDIACAS, LA COMEDICACION EN PROCEDIMIENTOS QUIRURGICOS Y SIMILARES.

Description

Moduladores de piridina de receptores de acetilcolina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son capaces de modular receptores de acetilcolina. Los compuestos de la invención son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de la disfunción del sistema nervioso central o autónomo incluyendo demencia, trastornos cognitivos, trastornos neurodegenerativos, trastornos extrapiramidales, trastornos convulsivos, trastornos cardiovasculares, trastornos endocrinos, dolor, trastornos gastrointestinales, trastornos alimentarios, trastornos afectivos y abuso de drogas. Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como diversos usos de los mismos.
Antecedentes de la invención
Mediante la modulación de la liberación del neurotransmisor (incluyendo dopamina, noripinefrina, acetilcolina y serotonina) de diferentes regiones del cerebro, los receptores de acetilcolina están implicados en la modulación de la función neuroendocrina, respiración, humor, control y función motora, enfoque, y atención, concentración, memoria y cognición, y los mecanismos de abuso de sustancias. Se ha demostrado que los ligandos para receptores de acetilcolina tienen efectos en la atención, la cognición, el apetito, el abuso de sustancias, la memoria, la función extrapiramidal, la función cardiovascular, el dolor, la movilidad y función gastrointestinal. La distribución de receptores de acetilcolina que unen nicotina, es decir, receptores de acetilcolina nicotínicos, están esparcidos en el cerebro, incluyendo los ganglios basales, sistema límbico, corteza cerebral y núcleos del cerebro medio y posterior. En la periferia, la distribución incluye músculo, ganglios autónomos, el tracto gastrointestinal y el sistema cardiovascular.
Se ha demostrado que los receptores de acetilcolina disminuyen, inter alia, en los cerebros de pacientes que padecen enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson, enfermedades asociadas con demencia, disfunción motora o deterioro cognitivo. Tales correlaciones entre receptores de acetilcolina y trastornos del sistema nervioso sugieren que los compuestos que modulan receptores de acetilcolina tendrán efectos terapéuticos beneficiosos para muchos trastornos del sistema nervioso humano. De esta forma, existe una necesidad continúa de compuestos que puedan modular selectivamente la actividad de receptores de acetilcolina. En respuesta a tal necesidad, la presente invención proporciona una nueva familia de compuestos que modulan receptores de acetilcolina.
El documento EP-A-0575048 (R.J. Reynolds Tobacco Company) describe derivados de piridina sustituidos en la posición 2 con una pirrolidina sustituida (compuestos de tipo alfanicotina) para tratar enfermedades neurodegenerativas por medio de un efecto agonista de los receptores de acetilcolina nicotínicos.
El documento EP-A-0568208 (R.J. Reynolds Tobacco Company) describe derivados de piridilo sustituidos en la posición 3 con una pirrolidina sustituida resuelta como (R)-(+)-enantiómero con la misma actividad terapéutica que el documento EP-A-0575048. Los derivados de cotinina para la misma utilidad se describen en el documento EP-A-0567703 (R.J. Reynolds Tobacco Company). Asimismo, los derivados de nicotina se describen con respecto a la misma utilidad en el documento EP-A-0559495 (R.J. Reynolds Tobacco Company). Ninguna de estas descripciones permite las sustituciones de alquinilo o arilo en la posición 5 del anillo de piridina.
El documento EP-A-0412798 (Merck Sharp & Dohme Ltd) describe piridina sustituidas con piridinas opcionalmente parcialmente insaturadas como agonistas del receptor de acetilcolina muscarínico para el tratamiento de la demencia. No hay una descripción específica de 3-(piperidina-2-il)piridinas.
Breve descripción de la invención
De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que la clase de compuestos piridina definidos en este documento son moduladores de receptores de acetilcolina.
Los compuestos de la presente invención son capaces de desplazar uno o más ligandos del receptor de acetilcolina, por ejemplo, ^{3}H-nicotina, de sitios de unión de la membrana cerebral de mamíferos. Los compuestos de la invención pueden actuar como agonistas, agonistas parciales, antagonistas o moduladores alostéricos de receptores de acetilcolina. Las indicaciones terapéuticas para compuestos con actividad en receptores de acetilcolina incluyen enfermedades del sistema nervioso central tal como enfermedad de Alzheimer y otros trastornos que implican pérdida de memoria y/o demencia (incluyendo demencia del SIDA); disfunción cognitiva (incluyendo trastornos de atención, enfoque y concentración), trastornos de la función motora extrapiramidal tales como enfermedad de Parkinson, parálisis supramuscular progresiva, enfermedad de Huntington, síndrome de Gilles de la Tourette y disquinesia tardía; trastornos del humor y emocionales tales como depresión, pánico, ansiedad y psicosis; abuso de sustancias incluyendo síndromes abstinencia y terapia de sustitución; trastornos neuroendocrinos y de regulación de la ingesta alimentaría, incluyendo bulimia y anorexia; trastornos de nocicepción y control del dolor; trastornos autónomos incluyendo disfunción de la movilidad y función gastrointestinal tal como enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, diarrea, estreñimiento, secreción de ácido gástrico y ulceras; feocromicitoma; disfunción cardiovascular incluyendo hipertensión y arritmias cardiacas, así como usos de co-medicación en aplicaciones quirúrgicas.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos que tienen la estructura (Fórmula I):
1
en la que
A es -CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}- o -C(O)-;
cada uno de R^{2}, R^{4} y R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, trifluorometilo, halógeno, ciano, nitro;
-S(O)R', -S(O)_{2}R' o -S(O)_{2}NHR', donde cada R' es como se ha definido anteriormente, con la condición, sin embargo, de que cuando R^{2}, R^{4} o R^{6} es -S(O)R', R' no es hidrógeno, alquenilo o alquinilo, y con la condición de que cuando R^{2}, R^{4} o R^{6} es S(O)_{2}NHR', R' no es alquenilo o alquinilo;
-C(O)R'', donde R'' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquilamino, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, arilamino, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido o trifluorometilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad carbonilo no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-OR''', donde R''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, aroílo, aroílo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, acilo, trifluorometilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -OR''' no se conjuga con una funcionalidad alquilo o alquinilo;
-NR'''_{2}, donde cada R''' es independientemente como se ha definido anteriormente, o cada R''' y el N al que están unidos pueden cooperar para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -NR'''_{2} no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-SR'''', donde R'''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido o trifluorometilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -SR'''' no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo; o
-SiR'''''_{3}, donde R''''' se selecciona entre alquilo y arilo;
R^{5} se selecciona entre alquinilo, alquinilo sustituido, arilo o arilo sustituido;
R^{7} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, arilo sustituido, alquilarilo o alquilarilo sustituido, o R^{7} está ausente cuando hay un doble enlace entre N^{7} y C^{8}; y
cada uno de R^{9} y R^{9a} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo, arilo, ariloxialquilo, fluoro, trifluorometilo, ciano, cianometilo, -OR', -NR'_{2} o -SR', donde cada R' es como se ha definido anteriormente, con la condición, sin embargo, de que ni la funcionalidad -NR'_{2} ni la funcionalidad -SR' se conjugan con una funcionalidad alquenilo o alquinilo; donde "alquilo sustituido" se refiere a radicales alquilo que llevan unidos uno o más sustituyentes tales como arilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi (de un grupo alquilo C_{1-4}), mercapto (de un grupo alquilo C_{1-4}), ariloxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, así como:
-(O)R', S(O)_{2}R' o -S(O)_{2}NHR', donde cada R' es como se ha definido anteriormente, con la condición, sin embargo, de que cuando R^{2}, R^{4}, R^{5} o R^{6} es -S(O)R', R' no es hidrógeno, alquenilo o alquinilo, y con la condición de que cuando R^{2}, R^{4}, R^{5} o R^{6} es -S(O)_{2}NHR', R' no es alquenilo o alquinilo;
-C(O)R'', donde R'' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquilamino, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, arilamino, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido o trifluorometilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad carbonilo no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-OR''', donde R''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, aroílo, aroílo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, acilo, trifluorometilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -OR''' no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-NR'''_{2}, donde cada R''' es como se ha definido anteriormente, o cada R''' y el N al que están unidos pueden cooperar para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -NR'''_{2} no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-SR'''', donde R'''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido o trifluorometilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -SR'''' no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo; o
-SiR'''''_{3}, donde R''''' se selecciona entre alquilo y arilo;
"cicloalquilo" se refiere a radicales que contienen anillos cíclicos que varían de aproximadamente 3 hasta 8 átomos de carbono, y "cicloalquilo sustituido" se refiere a radicales cicloalquilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"alquenilo" se refiere a radicales hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y que varían de aproximadamente 2 hasta 12 átomos de carbono y "alquenilo sustituido" se refiere a radicales alquenilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"alquinilo" se refiere a radicales hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono, y que varían de aproximadamente 2 hasta 12 átomos de carbono, y "alquinilo sustituido" se refiere a radicales alquinilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"arilo" se refiere a radicales aromáticos que varían de 6 hasta 14 átomos de carbono y "arilo sustituido" se refiere a radicales arilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"alquilarilo" se refiere a radicales arilo sustituidos con alquilo y "alquilarilo sustituido" se refiere a radicales alquilarilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"arilalquilo" se refiere a radicales alquilo sustituidos con arilo y "arilalquilo sustituido" se refiere a radicales arilalquilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"arilalquenilo" se refiere a radicales alquenilo sustituidos con arilo y "arilalquenilo sustituido" se refiere a radicales arilalquenilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"arilalquinilo" se refiere a radicales alquinilo sustituidos con arilo y "arilalquinilo sustituido" se refiere a radicales arilalquinilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"aroílo" se refiere a especies aril-carbonilo tales como benzoílo y "aroílo sustituido" se refiere a radicales aroílo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"heterociclilo" se refiere a radicales cíclicos (es decir, que contienen "anillos" que contienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, N, O, S o similares) como parte de la estructura del anillo, y que varían de 3 hasta 14 átomos de carbono y "heterociclilo sustituido" se refiere a radicales heterocícliclos que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"acilo" se refiere a especies alquil-carbonilo; y
"halógeno" se refiere a radicales flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se emplea en este documento, "alquilo inferior" se refiere a radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que varían de aproximadamente 1 hasta 4 átomos de carbono; "alquilo" se refiere a radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que varían de aproximadamente 1 hasta 12 átomos de carbono; "alquilo sustituido" se refiere a radicales alquilo que además tienen uno o más sustituyentes tales como arilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi (de un grupo alquilo inferior), mercapto (de un grupo alquilo inferior), ariloxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, así como:
\newpage
-S(O)R^{4}, -S(O)_{2}R' o -S(O)_{2}NHR', donde cada R' es como se ha definido anteriormente, con la condición, sin embargo, de que cuando R^{2}, R^{4}, R^{5} o R^{6} es -S(O)R', R' no es hidrógeno, alquenilo o alquinilo, y con la condición de que cuando R^{2}, R^{4}, R^{5} o R^{6} es -S(O)_{2}NHR', R' no es alquenilo o alquinilo;
-C(O)R'', donde R'' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquilamino, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, arilamino, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido o trifluorometilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad carbonilo no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-OR''', donde R''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, aroílo, aroílo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, acilo, trifluorometilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -OR''' no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-NR'''_{2}, donde cada R''' es independientemente como se ha definido anteriormente, o cada R''' y el N al que están unidos pueden cooperar para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -NR'''_{2} no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-SR'''', donde R'''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido o trifluorometilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -SR'''' no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo; o
-SiR'''''_{3}, donde R''''' se selecciona entre alquilo o arilo; y similares;
"cicloalquilo" se refiere a radicales que contienen anillos cíclicos contenidos en el rango de aproximadamente 3 hasta 8 átomos de carbono, y "cicloalquilo sustituido" se refiere a radicales cicloalquilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"alquenilo" se refiere a radicales hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y que varían de aproximadamente 2 hasta 12 átomos de carbono y "alquenilo sustituido" se refiere a radicales alquenilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"alquinilo" se refiere a radicales hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y que varían de aproximadamente 2 hasta 12 átomos de carbono y "alquinilo sustituido" se refiere a radicales alquinilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"arilo" se refiere a radicales aromáticos que varían de aproximadamente 6 hasta 14 átomos de carbono y "arilo sustituido" se refiere a radicales arilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"alquilarilo" se refiere a radicales arilo sustituidos con alquilo y "alquilarilo sustituido" se refiere a radicales alquilarilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"arilalquilo" se refiere a radicales alquilo sustituidos con arilo y "arilalquilo sustituido" se refiere a radicales arilalquilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"arilalquenilo" se refiere a radicales alquenilo sustituidos con arilo y "arilalquenilo sustituido" se refiere a radicales arilalquenilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"arilalquinilo" se refiere a radicales alquinilo sustituidos con arilo y "arilalquinilo sustituido" se refiere a radicales arilalquinilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"aroílo" se refiere a especies aril-carbonilo tales como benzoílo y "aroílo sustituido" se refiere a radicales aroílo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"heterociclilo" se refiere a radicales cíclicos (es decir, que contienen anillos) que contienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, N, O, S o similares) como parte de la estructura del anillo, y que varían de 3 hasta 14 átomos de carbono y "heterociclilo sustituido" se refiere a radicales heterociclilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"acilo" se refiere a especies alquil-carbonilo; y
"halógeno" se refiere a radicales de flúor, cloro, bromo o yodo.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, R^{5'} es alquinilo o alquinilo sustituido que tiene la estructura:
-C \equiv C - R^{5'}
en la que R^{5'} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, trifluorometilo, halógeno, ciano, nitro;
-S(O)R', -S(O)_{2}R' o -S(O)_{2}NHR', donde cada R' es como se ha definido anteriormente, con la condición, sin embargo, de que cuando R^{2}, R^{4}, R^{5} o R^{6} es -S(O)R', R' no es hidrógeno, alquenilo o alquinilo, y con la condición de que cuando R^{2}, R^{4}, R^{5} o R^{6} es -S(O)_{2}NHR', R' no es alquenilo o alquinilo;
-C(O)R'', donde R'' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquilamino, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, arilamino, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido o trifluorometilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad carbonilo no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-OR''', donde R''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, aroílo, aroílo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, acilo, trifluorometilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -OR''' no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-NR'''_{2}, donde cada R''' es independientemente como se ha definido anteriormente, o cada R''' y el N al que están unidos pueden cooperar para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -NR'''_{2} no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-SR'''', donde R'''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido o trifluorometilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -SR'''' no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo; o
-SiR'''''_{3}, donde R''''' se selecciona entre alquilo y arilo.
Además, R^{5'} también puede ser alquileno, alquileno sustituido, arileno, arileno sustituido, y similares, ya que el compuesto resultante es una especie polifuncional, que tiene dos o más estructuras piridilo sustituidas contempladas por la estructura I. De esta manera, R^{5} sirve como enlace o resto de unión para acoplar dos o más de las estructuras piridilo sustituidas contempladas por la estructura I en un único compuesto.
Los grupos R^{5'} presentemente preferidos incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-hidroxi-2-isopropilo, dimetilaminometilo y fenilo.
Los compuestos preferidos adicionales de la invención son aquellos en los que R^{2} se selecciona entre hidrógeno o amino; en los que R^{4} es hidrógeno, arilo, alcoxi o ariloxi; en los que R^{5} se selecciona entre arilo, arilo sustituido (donde los sustituyentes sobre el anillo arilo se seleccionan independientemente entre uno o más de sustituyentes bromo, cloro, flúor, fenilo, metoxi, hidroxi, mercaptometilo y se prefieren especialmente sustituyentes trifluorometilo); en los que R^{6} se selecciona entre hidrógeno, cloro, amino, alquilo o alcoxi (prefiriéndose especialmente hidrógeno, metilo o metoxi); en los que R^{7} está ausente o se selecciona entre hidrógeno o metilo; y en los que cada uno de R^{9} y R^{9a} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi o ariloxi.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen el compuesto en el que A = -CH_{2}- o 
\hbox{-CH _{2} CH _{2} -,}
B = -CH_{2}-, R^{2} = H, R^{4} = H, R^{5} se selecciona entre etinilo, metiletinilo, etiletinilo, propiletinilo, hidroximetiletinilo, 1-hidroxietiletinilo, 2-hidroxietiletinilo, metoximetiletinilo, 2-hidroxi-2-propiletinilo, dimetilaminometiletinilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-bifenilo, feniletinilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 4-metilfenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 4-aminofenilo, 4-acetamidofenilo, 4-acetoxifenilo, 3-cloro-4-acetoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 4-metanosulfonanilido o 3-cloro-4-metanosulfonanilido, R^{6} = H, R^{7} = H, metilo, o R^{7} está ausente cuando hay un doble enlace entre N^{7} y C^{8}, R^{9} = H y R^{9a} = H.
Los compuestos de la invención tienen afinidad para los receptores acetilcolina. Como se emplea en este documento, el término "receptor acetilcolina" se refiere a receptores acetilcolina nicotínicos y muscarínicos. La afinidad de los compuestos de la invención para tales receptores puede demostrarse mediante una diversidad de vías, por ejemplo, experimentos de relación de radioligandos por vía competitiva en los que los compuestos de ensayo desplazan los ligandos marcados isotópicamente (tales como nicotina, citosina, metilcarbamilcolina, bencilato de quinuclidinilo y similares) de los sitios de unión en membranas cerebrales de mamíferos. Además, la unión de los compuestos a receptores acetilcolina puede evaluarse en forma de una respuesta funcional. Por ejemplo, la actividad de los compuestos de la invención puede evaluarse empleando ensayos funcionales basados en sistemas de expresión del receptor acetilcolina neuronal recombinante (véase, por ejemplo, Williams y col., Drug News & Perspectives 7: 205-223 (1994)). Los compuestos de ensayo también pueden evaluarse para su capacidad de modular la liberación de neurotransmisores (por ejemplo, dopamina, norepinefrina y similares) de porciones cerebrales de ratas (por ejemplo, cuerpo estriado, hipocampo y similares). Véanse los Ejemplos 24 y 25 para mayor detalle de tales técnicas. Además, los compuestos de ensayo pueden evaluarse por medio de estudios conductistas que emplean modelos animales de varios trastornos del SNC, autonómicos y cardiovasculares (véase, por ejemplo, D'Amour y Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74-79 (1941) E Iwamoto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 412-421 (1989) para modelos animales de dolor; Klockgether y Turski, Ann. Neurol. 28: 539-546 (1990), Colpaert, F., Neuropharmacology 26: 1431-1440 (1987), Ungerstedt y Arbuthknott, Brain Res. 24: 845-493 (1970), Von Voigtlander y Moore, Neuropharmacology 12: 451-462 (1973), Ungerstedt y col., Adv. Neurol. 3: 257-279 (1973), Albanese y col., Neuroscience 55: 823-832 (1993), Janson y col., Clin. Investig. 70: 232-238 (1992), Sundstrom y col., Brain Res. 528: 181-188 (1990), Sershen y col., Pharmacol. Biochem. Behav. 28: 299-303 (1987) para modelos animales de enfermedad de Parkinson; Williams y col., Gastroenterology 94: 611-621 (1988), Miyata y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 261: 297-303 (1992), Yamada y col., Jpn. J. Pharmacol. 58 (Supl.): 131 (1992) para modelos animales de síndrome de intestino irritable; Coyle y col., Neurobehav. Toxicol. Tetatol. 5: 617-624 (1983), Schartz y col., Science 219: 316-318 (1983) para modelos animales de enfermedad de Huntington; Clow y col., Euro. J. Pharmacol. 57: 365-375 (1979), Christensen y col., Psychoparmacol. 48: 1-6 (1976), Rupniak y col., Psychopharmacol. 79: 226-230 (1983), Waddington y col., Science 220: 530-532 (1983) para modelos animales de disquinesia tardía; Emerich y col., Pharmacol. Biochem. Behav. 38: 875-880 (1991) para modelos animales de síndrome de Gilles de la Tourette; Brioni y col., Eur. J. Pharmacol. 238: 1-8 (1993) Pellow y col., J. Neurosci. Meth. 14: 149 (1985) para modelos animales de ansiedad; y Estrella y col., Br. J. Pharmacol 93: 759-768 (1988) para el modelo de nervio frénico en ratas que indica si un compuesto tiene efectos musculares que pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos neuromusculares).
Los especialistas en la técnica reconocen que los compuestos de la invención típicamente contienen uno o más centros quirales, y de esta manera pueden existir en forma de mezclas racémicas. Para más aplicaciones, se prefiere realizar las síntesis estereoselectivas y/o someter a los productos de reacción a las etapas de purificación apropiadas para producir sustancialmente materiales ópticamente puros. Los procedimientos sintéticos estereoselectivos apropiados para producir materiales ópticamente puros se conocen bien en la técnica, igual que los procedimientos para purificar mezclas racémicas en fracciones ópticamente puras.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporcionan procedimientos para la preparación de compuestos de piridina como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, muchos de los compuestos de piridina descritos anteriormente pueden prepararse usando técnicas de química sintética bien conocidas en la técnica a partir del precursor de acilpiridina de Fórmula II como se resume en el Esquema I.
Esquema I
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3
4
5
6
En el esquema anterior, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{9}, R^{9a}, A y B son como se han definido anteriormente, P es un grupo protector de nitrógeno y X es un grupo activador de ácido carboxílico. Los grupos protectores de nitrógeno contemplados para el uso en este documento son grupos funcionales que son estables en condiciones básicas, pero que se retiran fácilmente en condiciones ácidas. Los ejemplos de grupos protectores adecuados incluyen grupos vinilo, grupos terc-butilcarbonilo, grupos benciloxicarbonilo y grupos formilo. Los grupos activadores de ácido carboxílico, X, contemplados para el uso en este documento pueden identificarse fácilmente por los especialistas en la técnica, e incluyen ésteres, cloruros ácidos, anhídridos mezclados y amida de Weinreb.
En al Etapa A del Esquema I, la acilpiridina de Fórmula II se acopla en presencia de una base fuerte con un lactama de Fórmula III para producir un piridoillactama de Fórmula IV. La selección de la base para el uso en esta reacción de acoplamiento depende, al menos en parte, de la acidez de los átomos de hidrógeno adyacentes al grupo carbonilo del compuesto III. En general, se usan bases fuertes tales como hidruro sódico, sodamida, diisopropilamida de litio y hexametildisilazida de litio. La base presentemente preferida para el uso en la práctica de la presente invención es hexametildisilazida de litio.
La reacción de acoplamiento descrita anteriormente se realiza típicamente en un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, terc-butil metil éter, 1,2-dimetoxietano y tolueno. Los disolventes presentemente preferidos para el uso en la práctica de la presente invención son THF y terc-butil metil éter. La reacción de acoplamiento puede realizarse en una diversidad de rangos de temperaturas. Las temperaturas de reacción típicamente están en el rango de -78ºC hasta la temperatura de reflujo. Se prefieren las temperaturas en el rango de -78ºC hasta la temperatura ambiente. Los tiempos de reacción requeridos para realizar la reacción de acoplamiento deseada pueden variar ampliamente, estando típicamente en el rango de 15 minutos hasta 24 horas. Los tiempos de reacción preferidos están en el rango de 4 hasta 12 horas. No es necesario purificar el producto de la reacción de acoplamiento descrita anteriormente (por ejemplo, compuesto de Fórmula IV) y el producto de reacción resultante típicamente se somete directamente a la etapa de redisposición que se describe a continuación en la Etapa B.
En la Etapa B del Esquema I, el piridoillactama de Fórmula IV se redispone para producir la imina cíclica V. Concomitantemente con esta preparación, el grupo protector P se retira (aunque, si se desea, el grupo protector puede retirarse selectivamente del compuesto IV antes de la preparación). La preparación deseada se realiza típicamente poniendo en contacto piridoillactama con medio acuoso que contiene un ácido fuerte (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético) en condiciones de reflujo. El medio presentemente preferido de la reacción de redisposición descrita anteriormente es ácido clorhídrico acuoso al 19%. La reacción de redisposición deseada se completa típicamente en 1 hasta 24 horas, siendo generalmente suficientes de 4 hasta 12 horas.
Después, la imina cíclica de Fórmula V puede recuperarse del medio de reacción por basificación, seguido de extracción, filtración y similares. La purificación puede realizarse mediante una diversidad de técnicas, tales como, por ejemplo, cromatografía y recristalización.
La conversión de la imina cíclica V en los compuestos de la invención (como se ha definido por la Estructura I) puede realizarse empleando numerosos procedimientos sintéticos, tales como, por ejemplo, los procedimientos descritos en las etapas C y D del Esquema I. De esta manera, como se muestra en la Etapa C, la imina cíclica V se convierte en la amina cíclica VI por reducción de la imina. Esta reacción de reducción puede provocarse, por ejemplo, por adición de hidruro, empleando una fuente de hidruro adecuada (por ejemplo, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio, triacetoxiborohidruro sódico, tri-terc-butoxihidruro de litio y aluminio, trimetoxiborohidruro sódico, hidruro de diisobutilaluminio y ácido fórmico) o haciendo contactar la imina con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición (tal como, por ejemplo, paladio sobre carbono, Níquel Raney, óxido de platino, cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (I) (es decir, catalizador de Wilkinson) e hidróxido de paladio). Las condiciones reductoras presentemente preferidas comprenden tratar la imina V con borohidruro sódico en una mezcla disolvente tal como metanol/ácido acético, a una temperatura de reacción en el rango de aproximadamente -60ºC hasta la temperatura ambiente, para el rango de aproximadamente 1 hasta 24 horas. Como se reconoce por los especialistas en la técnica, la selección del agente reductor, tiempo de reducción, temperatura de reacción y medio de reacción dependerá del compuesto específico que tenga la Fórmula V que se trate.
La amina cíclica VI puede aislarse de la mezcla de reacción empleando técnicas de separación convencionales que se conocen bien por los especialistas en la técnica. De forma similar, la purificación de la amina puede realizarse empleando técnicas de purificación convencionales, tales como, por ejemplo, cromatografía, recristalización y destilación. Si se desea, la amina cíclica VI puede convertirse además en una sal de adición de ácidos.
Ya que la amina cíclica VI tiene un centro de asimetría, los reactivos para la reacción de reducción descrita anteriormente pueden seleccionarse para provocar la reducción selectiva para producir la amina VI que está enriquecida sustancialmente en uno de sus posibles enantiómeros. En algunos casos, a juicio de la selección de los agentes reductores, cada uno de los posibles enantiómeros puede prepararse con alta pureza óptica. Por ejemplo, pueden emplearse agentes reductores de borohidruro quirales, como se describe, por ejemplo, por Yamada y col., en J. Chem. Soc., Perk. 1 265 (1983), Kawate y col., en Tetrahedron Asym. 3, 227 (1992), Mathre y col., J. Org. Chem. 58: 2880 (1993) o Cho y Chun en J. Chem. Soc. Perk. 1 3200 (1990). Como alternativa, puede emplearse hidrogenación catalítica en presencia de catalizador quiral, como se describe, por ejemplo, por Kitamura y col., en J. Org. Chem. 58: 297 (1994), Burk y col., en Tetrahedron 50: 4399 (1994), Burk y col., en J. Am. Chem. Soc. 115: 10125 (1993), Willoughby y Buchwald en J. Org. Chem. 58: 7627 (1993) o Willoughby y Buchwald en J. Am. Chem. Soc. 114: 7562 (1992). Como otra alternativa, los enantiómeros ópticamente puros de los compuestos de Fórmula I pueden prepararse por resolución de una mezcla de enantiómeros por cristalización selectiva de un único enantiómero en presencia de una sal de adición de ácidos ópticamente pura. Tales procedimientos se conocen bien en la técnica, tales como, por ejemplo, la preparación de sales de adición ópticamente puras con cada isómero de ácido tartárico, de derivados de ácido tartárico (por ejemplo D-o L-dibenzoílo y ácido di-p-tolil-tartárico). Otro procedimiento que se usa ampliamente en la técnica implica la preparación de derivados diastereoméricos de aminas racémicas (por ejemplo, derivados de amida del ácido \alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)fenilacético (es decir, ácido de Mosher)). Después, los derivados diastereoméricos resultantes pueden separarse por técnicas bien conocidas, tales como cromatografía.
La separación de los respectivos enantiómeros de una mezcla racémica puede realizarse empleando técnicas cromatográficas que utilizan una fase estacionaria quiral. Los ejemplos incluyen cromatografía de gas quiral (GC quiral), cromatografía de media resolución quiral (MPLC quiral) y cromatografía líquida de alta resolución quiral (HPLC quiral).
Para los compuestos de Fórmula I, en los que R^{7} no es hidrógeno, se realiza la etapa de alquilación D del Esquema I. Los especialistas en la técnica pueden identificar fácilmente las reacciones de N-alquilación adecuadas para tal propósito. Por ejemplo, la amina cíclica de Fórmula VI puede ponerse en contacto con un aldehído (por ejemplo, formaldehído, acetaldehído y benzaldehído) en presencia de un agente reductor adecuado (tal como los agentes reductores descritos anteriormente con respecto a la Etapa C).
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Las aminas sustituidas de Fórmula I producidas mediante la reacción de alquilación/reducción descrita anteriormente pueden aislarse y purificarse empleando procedimientos convencionales que se conocen bien en la técnica (por ejemplo, extracción y cromatografía). Una técnica presentemente preferida para recuperar el producto de reacción es la extracción de la amina I del medio de reacción basificado con diclorometano. Como alternativa, la amina bruta puede convertirse en una sal de adición de ácidos (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, fumarato y tartrato) y después purificarse por recristalización.
Cuando R^{7} de Fórmula I es un grupo metilo, no es posible realizar las etapas descritas en el Esquema I en el que el grupo protector P es metilo (véase, por ejemplo, Spath y Bretschneider en Chem. Ber. 61: 327 (1928)).
Otro procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula I se representa en el Esquema II.
Esquema II
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En el esquema anterior, En el esquema anterior, Y es una funcionalidad activa que es capaz de experimentar una reacción de acoplamiento catalizado con metal de transición. Los ejemplos de Y incluyen bromo, yodo y trifluorometilsulfoniloxi. En la Etapa A del Esquema de Reacción II, se realiza una reacción de acoplamiento, típicamente provocada por un catalizador de acoplamiento organometálico. Un procedimiento presentemente preferido para realizar la reacción de acoplamiento deseada es metalizar el furano VIII con un reactivo organometálico adecuado (por ejemplo, terc-butillitio seguido de cloruro de cinc, cloruro de tributilestaño, cloruro de trimetilestaño y triisopropilborato), seguido de acoplamiento de las especies metalizadas con el derivado de piridina VII en presencia de un catalizador de metal de transición (por ejemplo, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}) en un disolvente adecuado (por ejemplo, éter o THF).
La reacción de acoplamiento se deja proceder típicamente permitiendo que temperatura de reacción se caliente lentamente de -78ºC hasta la temperatura ambiente durante un periodo de varias horas. Después, la mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante un tiempo en el rango de 4 hasta 24 horas, siendo típicamente suficientes 12 horas.
El producto de acoplamiento, piridilfurano IX, puede aislarse y purificarse empleando técnicas convencionales, tales como extracción del disolvente, cromatografía, cristalización y destilación.
La conversión del piridilfurano IX en la piridilpirrolidina de Fórmula I (en la que cada uno de A y B son CH_{2} y cada uno de R^{9} y R^{9a} son H) puede realizarse en un proceso de dos etapas, como se ilustra en las Etapas B y C del Esquema II. De esta manera, en la Etapa B, el grupo furano se hidroliza por contacto del piridilfurano IX con medio acuoso que contiene un ácido fuerte (por ejemplo, ácido sulfúrico) en condiciones de reflujo durante un tiempo en el rango de 1 hasta 48 horas. Después, el compuesto dicarbonilo resultante de Fórmula X puede ciclarse hasta la pirrolidina de Fórmula I por tratamiento con una amina adecuada, tal como R^{7}NH_{2}. La aminación/formación de anillo contemplada por la Etapa C del Esquema II se realiza típicamente en presencia de un agente reductor adecuado (tal como se ha descrito anteriormente con respecto al Esquema I, Etapa C).
Como se conoce en la técnica, la ciclación del compuesto dicarbonilo X puede realizarse en condiciones que provocan la formación del anillo estereoselectiva, por lo que se producen sustancialmente productos ópticamente puros. Véase, por ejemplo, Manescalchi, Nardi y Savoia en Tetrahedron Letters 35: 2775 (1994).
Cuando cualquiera o más de un R^{2}, R^{4} o R^{6} de los compuestos de Fórmula I son sustituyentes reactivos (por ejemplo, bromo, yodo y trifluorometilsulfoniloxi), es posible modificar además tales compuestos tomando ventaja sobre la presencia de la funcionalidad reactiva. Una de tales modificaciones se muestra en el Esquema III.
Esquema III
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En el Esquema III, el material de partida empleado es un compuesto de la Fórmula I, en la que Y es como se ha definido anteriormente. Si R^{5} en el producto final deseado es un grupo arilo o arilo sustituido, tales productos pueden prepararse empleando procedimientos organometálicos bien conocidos, tales como, por ejemplo, acoplamiento con un compuesto de arilcinc (preparado por reacción de un bromuro de arilo con un reactivo de alquillitio tal como n-butillitio o terc-butillitio, seguido de la adición de cloruro de cinc) con un compuesto de Fórmula I, en la que Y es como se ha definido anteriormente, en presencia de una cantidad catalítica de un catalizador de acoplamiento adecuado (por ejemplo, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, y similares) en un disolvente adecuado tal como tolueno, dimetilformamida y THF. Las temperaturas de reacción adecuadas están en el rango de 0ºC a 140ºC (prefiriéndose temperaturas en el rango de 0ºC hasta 80ºC), con tiempos de reacción en el rango de 4 hasta 24 horas.
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De forma similar, los procedimientos de acoplamiento pueden usarse para preparar compuestos de Fórmula I en la que R^{2}, R^{4} y R^{6} son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, alquilarilo y/o en la que R^{5} es alquinilo. Un procedimiento alternativo para provocar la reacción de acoplamiento deseada emplea química de organoborano, en la que los ácidos arilborónicos, en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo Pd(Ph_{3})_{4}) en dimetoxietano acuoso básico se acoplan con los compuestos de Fórmula I en la que uno o más de R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es Y. La reacción se realiza típicamente a una temperatura en el rango de 40ºC hasta 150ºC (prefiriéndose una temperatura en el rango de 80ºC), durante un tiempo en el rango de 1 hasta 24 horas (prefiriéndose aproximadamente 8 horas). Los ácidos arilborónicos se conocen bien en la técnica y pueden obtenerse fácilmente por los especialistas en la técnica.
Otro procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula I se describe en el Esquema IV.
Esquema IV
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En el Esquema IV, Q representa un grupo protector que aumenta la acidez del átomo de hidrógeno adyacente, y X y Z son grupos salientes (tales como halógeno). Un ejemplo de Q es el grupo terc-butiloxicarbonilo. Los grupos X y Z se seleccionan independientemente entre I, Br o Cl. Se prefiere que X sea Br, después que Z sea I, o, como alternativa, si X es Cl, Z es Br o I.
En la Etapa A del Esquema IV, la piridilamina protegida de Fórmula XI se alquila con un resto alquilante XII. Esta reacción procede en presencia de una base fuerte (por ejemplo, hidruro sódico, hexametildisilazida de litio y diisopropilamida de litio) en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, THF, éter dietílico y terc-butil metil éter). La reacción se realiza típicamente a una temperatura en el rango de -78ºC hasta 100ºC, donde la temperatura actual empleada varía dependiendo de la naturaleza de X, Z y de los sustituyentes en XII. Típicamente, la reacción se realiza a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de 1 a 24 horas.
Después, la piridilamina alquilada resultante de Fórmula III puede aislarse y purificarse usando técnicas conocidas en la técnica tales como extracción con un disolvente orgánico y concentración, seguido de cromatografía, recristalización, y similares.
La ciclación que forma el anillo contemplada por la Etapa C se provoca por una base fuerte (por ejemplo, alquillitio, sec-butillitio y terc-butillitio). La reacción se realiza en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, éter dietílico y terc-butil metil éter), inicialmente a baja temperatura (por ejemplo, -78ºC) y después dejando calentar gradualmente a temperatura ambiente. Los tiempos de reacción varían en función de los sustituyentes presentes en las especies de reacción. Generalmente, donde R^{9} sea un grupo (voluminoso) grande, se requerirán tiempos de reacción más largos. Los tiempos de reacción típicos están en el rango de 1 a 24 horas, siendo generalmente suficientes 4 horas.
La amina cíclica protegida resultante de Fórmula XIV puede aislarse y purificarse por técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, técnicas cromatográficas tales como cromatografía ultrarrápida.
La reacción de desprotección representada en la Etapa C puede realizarse usando técnicas conocidas en la técnica. Esta reacción de desprotección se realiza típicamente por tratamiento ácido (por ejemplo, empleando ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado tal como éter dietílico). Después, la amina cíclica resultante puede aislarse y purificarse mediante procedimientos bien conocidos, como se ha descrito anteriormente.
En otro ejemplo, los compuestos de Fórmula I en la que R^{7} es hidrógeno pueden prepararse usando la metodología representada en el Esquema V. Véase, por ejemplo, Nilsson y Hallberg en J. Org. Chem. 55: 2464 (1990).
Esquema V
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La Etapa A del Esquema V es una reacción de acoplamiento catalizado organometálico (también conocida como reacción de Heck). Típicamente, una piridina de Fórmula VII se pone en contacto con una enamina cíclica protegida de Fórmula XV en presencia de Pd(OAc)_{2} y trietilamina en un disolvente adecuado. La temperatura de reacción típicamente está en el rango de 0ºC hasta 140ºC (prefiriéndose una temperatura de aproximadamente 80ºC). El tiempo de reacción puede variar ampliamente, estando típicamente en el rango de 8 horas hasta varios días (requiriéndose generalmente al menos aproximadamente 24 horas para permitir que la reacción de acoplamiento se complete).
Después, la amina cíclica insaturada resultante de Fórmula XVI puede aislarse y purificarse empleando técnicas convencionales (por ejemplo, destilación, cromatografía y similares).
Si se desea el compuesto enriquecido enantioméricamente de Fórmula XVI, pueden emplearse reacciones de Heck asimétricas, que se conocen muy bien en la técnica. De esta manera, puede usarse un catalizador quiral (por ejemplo, (R)-BINAP, es decir, la configuración (R) de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo) para inducir la formación del producto quiral. Véase, por ejemplo, Ozawa, Kobatake y Hayashi en Tetrahedron Letters 34: 2507 (1993).
La conversión de la amina cíclica protegida insaturada en compuestos de Fórmula I puede realizarse en una única etapa, como se ilustra en la Etapa B. De esta manera, la hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, PtO_{2} y Pd/C) en un disolvente adecuado (por ejemplo etanol y ácido acético) proporciona compuestos de Fórmula I. Como alternativa, puede realizarse desprotección secuencial, seguida de reducción (empleando los procedimientos descritos anteriormente con respecto al Esquema I, Etapa C).
Otro procedimiento que puede usarse para preparar compuestos incluidos en la Fórmula I se describe en el Esquema VI a continuación.
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Esquema VI
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En el esquema anterior, Tf representa el grupo trifluorometilsulfonilo. En la Etapa A, las piridinas de Fórmula VII se acoplan con un triflato de enol de Fórmula XVII en presencia de un catalizador organometálico adecuado (por ejemplo, PdBA, Pd(PPh_{3})_{4}) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}), trifenilfosfina o trifenilarsina, y cloruro de litio en un disolvente aprótico (por ejemplo, dimetilformamida, THF, dimetoxietano y N-metilpirrolidona). Las temperaturas de reacción típicamente están en el rango de 0ºC hasta 140ºC (prefiriéndose aproximadamente 80ºC). Los tiempos de reacción generalmente están en el rango de 4 hasta 72 horas (siendo suficientes generalmente aproximadamente 12 horas). Después, el producto de la reacción de acoplamiento puede aislarse y purificarse empleando técnicas convencionales (por ejemplo, extracción, cromatografía y recristalización).
En la Etapa B, la hidrogenación catalítica del compuesto de Fórmula XVIII en presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado (por ejemplo, Pd/C y PtO_{2}) de manera simultánea satura el doble enlace en XVIII y retira el grupo protector de benciloxicarbonilo, por lo que produce compuestos de Fórmula I. Como se ha indicado anteriormente, pueden emplearse técnicas de hidrogenación asimétrica en la Etapa B para producir sustancialmente compuestos ópticamente puros de Fórmula I.
Otra estrategia sintética que puede emplearse para la preparación de compuestos de Fórmula I se presenta en el Esquema VII. Véase, por ejemplo, Huang, Chu y Fowler en J. Org. Chem. 1985 50: 3885.
Esquema VII
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En la Etapa A del Esquema VII, el derivado de litio de la piridina VII se acopla con lactama XIX. Esta reacción de acoplamiento se realiza en un disolvente aprótico como se indica a continuación. La piridina VII en un disolvente adecuado (por ejemplo, éter dietílico) se pone en contacto con un alquillitio (por ejemplo, terc-butillitio) a una temperatura en el rango de -78ºC hasta 0ºC. Después, a la mezcla de reacción se le añade lactama XIX y la reacción de acoplamiento se deja proceder durante un tiempo en el rango de 15 minutos hasta 8 horas. Después, la mezcla de reacción se neutraliza y se recupera el alcohol XX mediante extracción del disolvente.
En la Etapa B, el grupo alcohol del compuesto XX se retira por reducción del mismo. Mientras que pueden emplearse condiciones de reducción a hidruro o de hidrogenación, la elección de las condiciones de reducción se basa, al menos en parte, en la naturaleza química de los sustituyentes en el compuesto XX. Por ejemplo, el alcohol XX puede tratarse con hidruro de aluminio litio en éter durante 1-12 horas a temperaturas en el rango de 20ºC hasta la temperatura de reflujo. Como alternativa, el alcohol XX puede disolverse en un disolvente adecuado (por ejemplo, etanol y ácido acético) y después exponerse a hidrógeno en condiciones de hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, Pd/C y PtO_{2}). Típicamente, las condiciones de hidrogenación comprenden la temperatura ambiente a presiones en el rango de 1-10 atmósferas de hidrógeno (prefiriéndose 2-3 atmósferas).
Además de los procedimientos sintéticos descritos anteriormente, los especialistas en la técnica tienen acceso a numerosos otros procedimientos sintéticos que pueden emplearse para la preparación de compuestos de la invención. De hecho, la bibliografía está repleta de metodologías útiles para la preparación de los núcleos de nicotina y anabasina básicos, que después, pueden modificarse para introducir los sustituyentes necesarios para satisfacer los requerimientos de Fórmula I.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de piridina como se ha descrito anteriormente, en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, los compuestos de la invención pueden convertirse en sales de adición de ácidos no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes del mismo. De esta forma, los compuestos descritos anteriormente (opcionalmente en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables) pueden usarse en la fabricación de un medicamento para modular la actividad de receptores de acetilcolina.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables contemplados para uso en la práctica de la presente invención incluyen vehículos adecuados para administración oral, intravenosa, subcutánea, transcutánea, intramuscular, intracutánea, por inhalación, y vías de administración similares. Se contempla la administración en forma de cremas, lociones, comprimidos, polvos dispersables, gránulos, jarabes, elixires, soluciones acuosas o no acuosas estériles, suspensiones o emulsiones, parches y similares.
Para la preparación de líquidos orales, los vehículos adecuados incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y similares, conteniendo opcionalmente aditivos tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes de perfume.
Para la preparación de fluidos para administración parenteral, los vehículos adecuados incluyen soluciones acuosas o no acuosas estériles, suspensiones, o emulsiones. Son ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato etílico. Tales formas de dosificación también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, humectantes, emulsionantes y agentes de dispersión. Pueden estar esterilizados, por ejemplo, por filtración mediante un filtro que retiene las bacterias, incorporando agentes de esterilización en las composiciones, irradiando las composiciones, o calentando las composiciones. También pueden fabricarse en forma de agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.
Los compuestos de la invención pueden convertirse opcionalmente en sales de adición de ácidos no tóxicos. Tales sales se preparan generalmente reaccionando los compuestos de esta invención con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales representativas incluyen clorhidrato, bromhidrato, sulfato, bisulfato, metanosulfato, acetato, oxalato, valerato, oleato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato y napsilato. Tales sales pueden prepararse fácilmente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporcionan procedimientos para modular la actividad de receptores de acetilcolina, comprendiendo dichos procedimientos:
poner en contacto receptores de acetilcolina asociados a células con una concentración de un compuesto de piridina como se ha descrito anteriormente suficiente para modular la actividad de dichos receptores de acetilcolina.
Como se emplea en este documento, la expresión "modular la actividad de los receptores de acetilcolina" se refiere a varias aplicaciones terapéuticas, tales como el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos que implican pérdida de memoria y/o demencia (incluyendo demencia del SIDA); disfunción cognitiva (incluyendo trastornos de atención, enfoque y concentración), trastornos de la función motora extrapiramidal tales como enfermedad de Parkinson, parálisis supramuscular progresiva, enfermedad de Huntington, síndrome de Gilles de la Tourette y disquinesia tardía; trastornos del humor y emocionales tales como depresión, pánico, ansiedad y psicosis; abuso de sustancias incluyendo síndromes de abstinencia y terapia de sustitución; trastornos neuroendocrinos y desregulación de la ingesta alimentaria, incluyendo bulimia y anorexia; trastornos de nocicepción y control del dolor; trastornos autónomos incluyendo disfunción de la movilidad función gastrointestinal tal como enfermedad del intestino inflamatorio, síndrome del intestino irritable, diarrea, estreñimiento, secreción de ácido gástrico y úlceras; feocromocitoma; disfunción cardiovascular incluyendo hipertensión y arritmias cardíacas y co-medicación en procedimientos quirúrgicos.
Los compuestos de la presente invención son especialmente útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer así como otros tipos de demencia (incluyendo demencia asociada con SIDA), enfermedad de Parkinson, disfunción cognitiva (incluyendo trastornos de atención, enfoque y concentración), síndrome de falta de atención, trastornos afectivos y para el control del dolor. De esta forma, la modulación de la actividad de los receptores de acetilcolina presentes en o dentro de las células del paciente que padece cualquiera de las indicaciones descritas anteriormente impartirá un efecto terapéutico.
Como se emplea en este documento, la expresión "una cantidad eficaz" cuando se usa con referencia a compuestos de la invención, se refiere a dosis de compuesto suficientes para proporcionar concentraciones circulantes lo suficientemente altas como para impartir un efecto beneficioso en el receptor del mismo. Tales niveles están en el intervalo de 0,001 hasta 100 mg/kg/día; prefiriéndose niveles en el intervalo de 0,05 hasta 10 mg/kg/día.
A continuación, la invención se describirá con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1 5-Bromo-3-piridinacarboxilato de etilo
A una suspensión de ácido 5-bromo-3-piridinacarboxílico (100,0 g, 0,495 mol) en 1,2-dicloroetano (200 ml), se le añadió lentamente cloruro de tionilo (108 ml, 1,485 mmol) durante un periodo de 30 minutos con enfriamiento intermitente en un baño de hielo para mantener la temperatura por debajo de 20ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC y se añadió gota a gota más cloruro de tionilo (14,7 g, 0,12 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 6 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El cloruro de tionilo residual y el disolvente se retiraron por evaporación rotatoria seguido de alto vacío, proporcionando clorhidrato de cloruro de 56-bromo-3-piridinacarbacilo en forma de un sólido incoloro (128 g, 101%).
A una suspensión de cloruro de 5-bromo-3-piridinacarbacilo (98,5 g, 0,39 mmol) en 1,2-diclorometano a 0ºC se le añadió gota a gota etanol absoluto (50 ml) durante un periodo de 1,5 horas. La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el etanol no reaccionado y el disolvente se retiraron por evaporación rotatoria seguido de alto vacío. El sólido blanquecino restante se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 1 N y se lavó con tres porciones de 75 ml de diclorometano. La fase acuosa se ajustó a pH 12 mediante la adición de hidróxido sódico sólido y se extrajo tres veces con porciones de 75 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas de la extracción básica se trataron con sulfato de magnesio y carbono activado y se filtraron a través de Celite™. Se añadió heptano (250 ml) y la solución amarilla pálida de producto bruto se concentró hasta 300 ml por evaporación rotatoria y después se enfrió lentamente a -20ºC para inducir la cristalización. Se recogió un cultivo inicial de cristales incoloros (51,5 g). Se produjeron varios cultivos más por concentración de las aguas madre restantes que después de la purificación por cristalización fraccional en heptano proporcionaron más producto (18,9 g). Los últimos cultivos purificados se combinaron con el cultivo inicial para proporcionar 5-bromo-3-piridinacarboxilato de etilo (70,4 g, 78% neto) en forma de un sólido cristalino incoloro. P.f. 40-41ºC (heptano); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 9,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,44 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,43 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 2 5-Bromo-3-(2-pirrolin-1-il)piridina
Una mezcla de bis(trimetilsilil)amida de litio (300 ml de una solución 1 M en THF, 300 mmol) y t-butil metil éter (250 ml) en una atmósfera inerte se enfrió a -50ºC (temperatura interna) y se le añadió N-vinilpirrolidinona (32 ml, 300 mmol). La agitación se continuó durante 30 minutos a -50ºC y se añadió 5-bromo-3-piridinacarboxilato de etilo (44,5 g, 193 mmol) en t-butil metil éter (100 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC y se agitó durante 18 horas antes de interrumpir la reacción con una mezcla de ácido acético (20 ml) y metanol (20 ml). Los disolventes se retiraron al vacío, se añadieron agua (100 ml) y HCl concentrado (100 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas.
El matraz de reacción se enfrió a 0ºC y se basificó con una solución de hidróxido sódico (60 g en 250 ml de agua) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se filtró a través de una capa de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente. El filtrado se concentró al vacío y el sólido que cristalizó durante este proceso se recogió, se lavó con acetato de etilo y se secó, produciendo 5-bromo-3-(2-pirrolidin-1-il)piridina (26 g, 60%) en forma de un sólido. P.f. 98-99ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,88 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,10 (td, J = 8, 2 Hz, 2H), 2,94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 2,09 (quintuplete, J = 8 Hz, 2H).
Ejemplo 3 5-Bromo-3-(2-pirrolidinil)piridina
A una suspensión agitada de 5-bromo-3-(2-pirrolin-1-il)piridina (23,25 g, 0,103 mol) en 8:2 de metanol:ácido acético (250 ml) a -78ºC en una atmósfera inerte se le añadió lentamente en varias porciones borohidruro sódico (1,96 g, 0,052 mol) durante 1,5 horas para mantener la temperatura interna por debajo de -60ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0ºC y se agitó durante 3 horas, seguido de 17 horas más a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se diluyó con 75 ml de agua y los disolventes orgánicos se retiraron por evaporación rotatoria para dejar una solución naranja que después se diluyó con agua hasta 300 ml proporcionando una solución de pH 3,5. La solución ácida se lavó 4 veces con porciones de 75 ml de cloruro de metileno, el pH de la fase acuosa se ajustó a 12 con hidróxido sódico sólido y después se extrajo dos veces con porciones de 100 ml de cloroformo. Las fracciones de cloroformo combinadas se trataron con sulfato de magnesio y carbono activado, se filtraron a través de Celite™ y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria seguido de algo vacío. Se obtuvo 5-bromo-3-(2-pirrolidinil)piridina (20,34 g, 88%) en forma de un aceite amarillo pálido. LRMS (EI) m/e 227 (C_{9}H_{11}N_{2}^{81}Br - H^{+}), 225 (C_{9}H_{11}N_{2}^{79}Br - H^{+}); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,07 (s, 1H), 2,00-1,77 (m, 2H), 1,63 (m, 1H).
Ejemplo 4 5-Bromo-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
A una solución de 5-bromo-3-(2-pirrolidinil)piridina (18,4 g, 80,6 mmol) en acetonitrilo (250 ml) a una temperatura de 0ºC se le añadió una solución acuosa de formaldehído (60,4 ml, 37% en peso, 806 mol) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió en varias porciones cianoborohidruro sódico sólido (7,60 g, 120 mmol) durante 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 90 minutos más, después se añadieron 3,0 ml de ácido acético y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con 75 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 M y los disolventes orgánicos se retiraron por evaporación rotatoria. El residuo se ajustó a pH 2,5 mediante la adición de HCl 1 N y se extrajo tres veces con porciones de 75 ml de cloruro de metileno. La fase acuosa se basificó a pH 12 mediante la adición de hidróxido sódico sólido y se extrajo tres veces con porciones de 75 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas de la extracción básica se combinaron y se trataron con sulfato de magnesio y carbono activado y después se filtraron a través de Celite™. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el disolvente residual se retiró a alto vacío, proporcionando 5-bromo-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (18,19 g, 95%) en forma de un aceite amarillo pálido. LRMS (EI) m/e 242 (C_{10}H_{13}N_{2}^{81}Br), 241 (C_{10}H_{13}N_{2}^{79}Br - ^{+}H), 240 (C_{10}H_{13}N_{2}^{79}Br), 239 (C_{10}H_{13}N_{2}^{79}Br - ^{+}H); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 3,24 (d-t a, J = 8,1 Hz, 1H), 3,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,70 (m, 1H).
Ejemplo 5 5-Bromo-3-(2-piperidin-1-il)piridina
Se añadió \delta-valerolactama (5,95 g, 60 mmol) en THF anhidro (15 ml) a una solución agitada de diisopropilamida de litio (30 ml de una solución 2 M en THF/heptano/etilbenceno, 60 mmol) en THF (40 ml) a -78ºC en una atmósfera inerte. Después de 10 minutos, se añadió clorotrimetilsilano (7,6 ml, 60 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78ºC y se le añadió un equivalente más de diisopropilamida de litio (30 ml de una solución 2 M en THF/heptano/etilbenceno, 60 mmol). Se añadió una solución de 5-bromo-3-piridinacarboxilato de etilo (9,2 g, 40 mmol) en THF anhidro (15 ml) a -78ºC y la mezcla se agitó a 25ºC durante 18 horas.
La reacción se interrumpió con metanol (50 ml) y los disolventes se retiraron al vacío. Se añadieron cuidadosamente HCl concentrado (30 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El análisis por cromatografía de capa fina y GC/MS indicó la presencia de producto y la mezcla enfriada (0ºC) se basificó con perlas de hidróxido sódico sólido. La mezcla acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió usando gel de sílice "ultrarrápido" con acetato de etilo como eluyente, produciendo un producto que se volvió oscuro y gomoso tras el reposo. Después, éste se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LRMS (EI) m/e 240 (C_{10}H_{11}N_{2}^{81}Br), 239 (C_{10}H_{11}N_{2}^{79}Br - ^{+}H), 238 (C_{10}H_{11}N_{2}^{79}Br), 237 (C_{10}H_{11}N_{2}^{79}Br - ^{+}H).
Ejemplo 6 5-Bromo-3-(2-piperidinil)piridina
Se disolvió 5-bromo-3-(2-piperidin-1-il)piridina en una mezcla de metanol (50 ml) y ácido acético (12 ml) y se enfrió a -40ºC. Se añadió en porciones borohidruro sódico (3,2 g, 85 mmol) manteniendo la temperatura interna por debajo de -20ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora antes de la adición de HCl 1 M (10 ml) y la evaporación de los disolventes al vacío. Se añadió agua (100 ml) y la solución resultante se hizo básica con NaOH sólido. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió usando gel de sílice "ultrarrápido" con acetato de etilo seguido de metanol al 10% en acetato de etilo como eluyentes, produciendo el compuesto del título en forma de agujas incoloras, 276 g, 41%. P.f. 97-97,5ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 10, 2,5 Hz, 1H), 3,19 (dm, J = 12 Hz, 1H), 2,78 (ddd, J = 12, 12, 3 Hz, 1H), 1,4-2,0 (m, 7H).
Ejemplo 7 5-Bromo-3-(2-N-terc-butoxicarbonilpiperidinil)piridina
Se disolvieron 5-bromo-3-(2-piperidinil)piridina (3,01 g, 12,5 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (2,84 g, 13 mmol) y trietilamina (1,81 ml, 13 mmol) en diclorometano (50 ml) y se agitaron a 0ºC en un tubo de secado. Se añadió 4-dimetilaminopiridina (80 mg, 0,65 mmol) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 18 horas. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice "ultrarrápido" con acetato de etilo:hexano (1:3) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido, 3,7 g, 87%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,51 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 5,40 (s a, 1H), 4,03 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,68 (t aparente, J = 13 Hz, 1H), 2,20 (d, J = 14 Hz), 1,89 (m, 1H), 1,43 (d, 9H), 1,2-1,7 (m, 4H).
Ejemplo 8 Fumarato de 5-(4-clorofenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
A una solución de 4-bromoclorobenceno (1,91 g, 10 mmol) en éter dietílico anhidro (10 ml) a -78ºC en una atmósfera inerte se le añadió lentamente t-butillitio (11,76 ml de una solución 1,7 M en pentano, 20 mmol). Esto se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se le añadió cloruro de cinc (10 ml de una solución 1 M en éter dietílico, 10 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC durante 30 minutos antes de añadirse mediante una cánula a una solución agitada de 5-bromo-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (1 g, 4,16 mol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (175 mg, 0,25 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 25ºC en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas antes de verterse en una solución saturada de tartrato sódico potásico (50 ml).
Los sólidos se retiraron por filtración, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y los disolventes se retiraron al vacío. El aceite resultante se disolvió en metanol (50 ml) y se filtró a través de papel para retirar el catalizador sólido residual. El filtrado se concentró a presión reducida antes de la purificación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice "ultrarrápida" con acetato de etilo:hexano (1:4, 12:3, 1:1) como eluyente, produciendo 5-(4-clorofenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina, 1,01 g, 91% en forma de un aceite.
La piridina referida anteriormente se convirtió en el compuesto de la invención de Fórmula I mediante la adición de un equivalente de ácido fumárico a una solución en metanol (15 ml) de la amina libre a 25ºC. Después de 30 minutos, los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se bombeó a alto vacío. La trituración con éter dietílico seguida de la recristalización en acetato de etilo produjeron fumarato de 5-(4-clorofenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina, (72%) en forma de un sólido incoloro. P.f. 159-160ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,84 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,62 (s, 2H), 3,49 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,9 (m, 3H).
Ejemplo 9 Síntesis de compuestos adicionales de Fórmula I
Repitiendo el procedimiento del Ejemplo 8, pero usando los materiales de partida apropiados en lugar de 4-bromoclorobenceno, se obtuvieron los siguientes compuestos:
a) Fumarato de 5-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piperidina
P.f. 183-184ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,89 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 6,61 (s, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,90 (m, 4H).
b) Fumarato de 5-(3-fluorofenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piperidina
P.f. 153-185ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,86 (d, J = 3 Hz, 1H), 858 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 3 Hz, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 6,63 (s, 3H), 3,47 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,10 (m, 3H).
c) Fumarato de (E)-5-(2-fenil-1-etenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 162-163ºC (EtOH-EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,68 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,02 (t aparente, J = 2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,62 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,39 (c, J = 9 Hz, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,7-1,9 (m, 3H).
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d) Fumarato de 5-(3-clorofenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 139-141ºC (EtOH); ^{1}H RMN(CD_{3}OD, 30 MHz): \delta 8,78 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,60 (s, 2H), 4,12 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,20 (m, 4H).
e) Fumarato de 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 162-164ºC (EtOH); ^{1}H RMN(CD_{3}OD, 300 MHz): \delta 8,87 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 3 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,70 (s, 4H), 4,44 (dd, J = 10, 7,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,2-2,7 (m, 4H).
f) Fumarato de 5-fenil-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 145-146ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(D_{2}O, 300 MHz): \delta 8,55 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 6,28 (s, 3H), 4,21 (m a, 1H), 3,53 (m a, 1H), 3,03 (m a, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 1,9-2,15 (m, 3H).
Ejemplo 10 Fumarato de 5-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-2-pirrolidin)piridina
A una solución agitada de 4-bromofluorobenceno (1,75 g, 10 mmol) en éter dietílico anhidro (5 ml) a -10ºC en una atmósfera inerte se le añadió lentamente n-butillitio (6,25 ml de una solución 1,6 M en hexanos, 10 mmol). Esto se agitó a -10ºC durante 30 minutos y se le añadió cloruro de cinc (10 ml de una solución 1 M en éter dietílico, 10 mmol). La mezcla se dejó calentar a 25ºC durante 30 minutos antes de añadirse mediante una cánula a una solución agitada de 5-bromo-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (1,1 g, 4,6 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (175 mg, 0,25 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 25ºC en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas antes de verterse en una solución saturada de tartrato sódico potásico (50 ml).
La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se retiraron al vacío. El aceite resultante se disolvió en metanol (50 ml) y se filtró a través de papel para retirar el catalizador sólido residual. El filtrado se concentró a presión reducida antes de la purificación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice "ultrarrápida" con acetato de etilo:hexano (1:4, 1:3, 1:1) como eluyente, produciendo 5-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina, 793 mg, 63% en forma de un aceite.
El derivado de piridina anterior se convirtió en un compuesto de la invención que tenía la Fórmula I mediante la adición de un equivalente de ácido fumárico a una solución en metanol (15 ml) de la amina libre a 25ºC. Después de 30 minutos, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se bombeó a alto vacío. La trituración con éter dietílico seguida de la recristalización en acetato de etilo produjeron fumarato de 5-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piperidina (63%). P.f. 159-160ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(D_{2}O, 300 MHz): \delta 8,87 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8, 6 Hz, 2H), 7,30 (t aparente, J = 8 Hz, 2H), 6,61 (s, 2H), 4,56 (m a, 1H), 3,91 (m a, 1H), 3,41 (m a, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 3H).
Ejemplo 11 Síntesis de compuestos adicionales de Fórmula I
Repitiendo el procedimiento del Ejemplo 10, pero usando los materiales de partida apropiados en lugar de 4-bromofluorobenceno, se obtuvieron los siguientes compuestos:
(a) Fumarato de 5-(4-metiltiofenil)-3-81-metil-2-pirrolidinil)-piperidina
P.f. 133-134ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,81 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,26 (t aparente, J = 2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,61 (s, 2H), 3,42 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,30 (t aparente, J = 8,5 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,44 (c, J = 8 Hz, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,7-2,0 (m, 3H).
(b) Fumarato de 5-(3-metilfenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 144,5-145,5ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,78 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,55 (s a, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), ,62 (s, 3H), 3,37 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,27 (t aparente, J = 8 Hz, 1H), 2,40 (c, J = 8,5 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,7-2,0 (m, 3H).
(c) Fumarato de 5-(3-trifluorometilfenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 157,5-158,5ºC (EtOH); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,10 (m, 3H), 7,78 (m, 2H), 6,62 (s, 4H), 3,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,27 (dt, J = 8, 2 Hz, 1H), 2,41 (c, J = 9 Hz, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,8-2,0 (m, 3H).
(d) Fumarato de 5-(2-metilfenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 141-142ºC (EtOH-EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,56 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,29 (m, 4H), 6,61 (s, 3H), 3,51 (t aparente, J = 8 Hz, 1H), 3,32 (d t, J = 8, 2 Hz, 1H), 2,49 (c, J = 8,5 Hz, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,8-1,9 (m, 3H).
(e) Fumarato de 5-(2-metoxifenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 132-133ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,60 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,27 (t aparente, J = 8,5 Hz, 1H), 2,42 (c, J = 9 Hz, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,7-1,9 (m, 3H).
(f) Fumarato de 5-(4-metoxifenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 97-98ºC (EtOH); ^{1}H RMN(CD_{3}OD, 300 MHz): \delta 8,67 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 3 Hz, 1H), 7,45 (d a, J = 9 Hz, 2H), 6,86 (d a, J = 9 Hz, 2H), 6,51 (s, 4H), 4,25 (c, J = 6 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,0-2,4 (m, 4H).
(g) Fumarato de 5-(4-fenoxifenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 126-128ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(CD_{3}OD, 300 MHz): \delta 8,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 3 Hz, 1H), 7,61 (d a, J = 9 Hz, 2H), 7,28 (t aparente, J = 9 Hz, 2H), 6,9-7,1 (m, 5H), 6,60 (s, 4H), 4,34 (dd, J = 12, 9 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H).
(h) Fumarato de 5-(3,4-metilenodioxifenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 168-170ºC (EtOH); ^{1}H RMN(CD_{3}OD, 300 MHz): \delta 8,71 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,58 (s, 3H), 5,90 (s, 2H), 4,30 (t aparente, J = 7 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,1-2,5 (m, 4H).
(i) Fumarato de 5-(3,4-difluorofenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 158-160ºC (EtOH); ^{1}H RMN(CD_{3}OD, 300 MHz): \delta 8,61 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,10 (m, 1H),6,60 (s, 2H), 4,13 (t aparente, J = 7 Hz, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
(j) Fumarato de 5-(2-trifluorometilfenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 141-143ºC (EtOH); ^{1}H RMN(CD_{3}OD, 300 MHz): \delta 8,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,69 (s, 3H), 4,46 (dd, J = 12, 7,5 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,2-2,5 (m, 3H).
(k) Fumarato de 5-(4-trifluorometilfenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 159-160ºC (EtOH); ^{1}H RMN(CD_{3}OD, 300 MHz): \delta 8,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,46 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,67 (s, 3H), 4,46 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,77 (s a, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,2-2,7 (m, 4H).
(l) Fumarato de 5-(2-naftil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 142-145ºC (EtOH); ^{1}H RMN(CD_{3}OD, 300 MHz): \delta 8,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,35 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,14 (s a, 1H), 7,7-8,0 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 6,62 (s, 3H), 4,24 (dd, J = 10, 7,5 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 263 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,1-2,4 (m, 3H).
(m) Fumarato de 5-(4-bifenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 193-194ºC (EtOH); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,89 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 15, 9 Hz, 4H), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (t aparente, J = 9 Hz, 2H), 7,40 (t aparente, J = 9 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 3,48 (t aparente, J = 9 Hz, 1H), 3,34 (t aparente, J = 9 Hz, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,75-2,05 (m, 3H).
Ejemplo 12 Fumarato de 5-(4-metilfenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
Se agitaron 5-bromo-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (1,2 g, 5 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (175 mg, 0,25 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 25ºC en una atmósfera inerte. Se añadió bromuro de p-tolilmagnesio (10 ml de una solución 1 M en éter dietílico, 10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas.
La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se añadió metanol (10 ml) y los disolventes se retiraron al vacío. Al residuo se le añadió HCl concentrado (10 ml) en agua (50 ml) y éste se lavó con hexano (2 x 30 ml). La fase acuosa se basificó cuidadosamente (Na_{2}CO_{3}) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron.
El aceite resultante se disolvió en metanol (50 ml) y se filtró a través de papel para retirar el catalizador sólido residual. El filtrado se concentró a presión reducida antes de la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice "ultrarrápida" con acetato de etilo:hexano (1:3, 1:2) como eluyente, produciendo 5-(4-metilfenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina, 740 mg, 59% en forma de un aceite. Éste se convirtió en el compuesto del título mediante la adición de un equivalente de ácido fumárico a una solución en metanol (15 ml) de la amina libre al 25ºC. Después de 30 minutos, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se bombeó a alto vacío. La trituración con éter dietílico seguida de la recristalización en acetato de etilo produjeron fumarato de 5-(4-metilfenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (20%). Se obtuvo un segundo cultivo de producto cristalino a partir de las aguas madres por recristalización (40%). P.f. 155-157ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(D_{2}O, 300 MHz): \delta 8,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,54 (s, 2H), 4,45 (m a, 1H), 3,81 (m a, 1H), 3,31 (m a, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,2-2,4 (s, 3H), (m, 6H).
Ejemplo 13 Fumarato de 5-bencil-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
Repitiendo el procedimiento del Ejemplo 12, pero usando cloruro de bencilmagnesio en lugar de bromuro de p-tolilmagnesio, se obtuvo fumarato de 5-bencil-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina:
P.f. 151ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,69 (s, 1H), 8,39 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,21 (m, 4H), 6,63 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 3,60 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,35 (c, J = 8 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,80 (m, 3H), 1,55 (m, 1H).
Ejemplo 14 Fumarato de 5-(2-furanil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
A una solución agitada de furano (0,73 ml, 10 mmol) en éter dietílico anhidro (10 ml) a -78ºC en una atmósfera inerte se le añadió lentamente t-butillitio (5,9 ml de una solución 1,7 M en pentano, 10 mmol). Esto se agitó a -78ºC durante 2 horas y se le añadió cloruro de cinc (10 ml de una solución 1 M en éter dietílico, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1,5 horas y después se dejó calentar a 25ºC antes de la adición mediante una cánula a una solución agitada de 5-bromo-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (964 mg, 4 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (175 mg, 0,25 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 25ºC en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas antes de verterse en una solución saturada de tartrato sódico (100 ml) y se añadió acetato de etilo (50 ml).
La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se retiraron al vacío. El aceite resultante se disolvió en metanol (50 ml) y se filtró a través de papel para retirar el catalizador sólido residual. El filtrado se concentró a presión reducida antes de la purificación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice "ultrarrápida" con acetato de etilo:hexano (1:4, 1:2) como eluyente, produciendo 5-(furanil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina, 734 mg, 80%.
El derivado de piridina descrito anteriormente se convirtió en el compuesto de la invención de Fórmula I mediante la adición de un equivalente de ácido fumárico a una solución en metanol (15 ml) de la amina libre a 25ºC. Después de 30 minutos, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se bombeó a alto vacío. La trituración con éter dietílico seguida de la recristalización en acetato de etilo produjeron fumarato de 5-(2-furanil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (43%). P.f. 147-148ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,71 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,93 (s a, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,95 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,46 (m a, 1H), 6,42 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,39 m, 1H), 2,08 (m, 4H), 1,74 (m, 3H).
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Ejemplo 15 Fumarato de 5-(trimetilsilil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
A una solución agitada de 5-bromo-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (1,2 g, 5 mmol) en éter dietílico anhidro (20 ml) a -78ºC en una atmósfera inerte se le añadió lentamente n-butillitio (3,2 ml de una solución 1,6 M en hexanos, 5 mmol). Esto se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se le añadió clorotrimetilsilano (0,63 ml, 5 mol). La mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC y se agitó durante 2 horas en una atmósfera inerte. La reacción se interrumpió con una mezcla de una solución saturada de NaHCO_{3}(10 ml) y agua (10 ml) y se añadió acetato de etilo (10 ml).
La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se retiraron al vacío. La purificación se realizó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice "ultrarrápida" dos veces con acetato de etilo:hexano (1:3, 1:2) como eluyente, produciendo 5-(trimetilsilil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina, 385 mg, 33% en forma de un aceite.
El derivado de piridina descrito anteriormente se convirtió en el compuesto de la invención de Fórmula I mediante la adición de un equivalente de ácido fumárico a una solución en metanol (5 ml) de la amina libre a 25ºC. Después de 30 minutos, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se bombeó a alto vacío. La trituración con éter dietílico seguida de la recristalización en acetato de etilo produjeron fumarato de 5-trimetilsilil-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina, (51%). P.f. 161-162ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(D_{2}O, 300 MHz): \delta 8,48 (s, 2H), 8,26 (s, 1H), 6,25 (s, 3H), 4,24 (m a, 1H), 3,53 (m a, 1H), 3,03 (m a, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 3H), 0,0 (s, 9H).
Ejemplo 16 Fumarato de 5-feniletinil-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
Se añadió fenilacetileno (2,2 ml, 20 mmol) a una solución agitada de 5-bromo-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (2,17 g, 9 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (700 mg, 1 mmol), yoduro de cobre (I) (380 mg, 2 mmol) y trietilamina (5,6 ml, 40 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 25ºC en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 6 días antes de que se añadiese acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se vertió en agua (50 ml).
La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de isopropilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron a través de celite antes de que los disolventes se retirasen al vacío. El residuo oscuro se extrajo varias veces con metanol y los extractos combinados se concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice "ultrarrápida" con acetato de etilo:hexano (1:9, 1:4) como eluyente, produciendo 5-feniletinil-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina, 1,22 g, 52%.
El derivado de piridina descrito anteriormente se convirtió en el compuesto de la invención de Fórmula I mediante la adición de un equivalente de ácido fumárico a una solución en metanol (10 ml) de la amina libre a 25ºC. Después de 30 minutos, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se bombeó a alto vacío. La trituración con éter dietílico seguida de la recristalización en acetato de isopropilo produjeron fumarato de 5-(feniletinil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina, (56%). P.f. 152-154ºC (descomp., iPrOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 9,6-10,4 (s a, 1H), 8,5-8,9 (s a, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 6,63 (s, 3H), 3,51 (t aparente, J = 8 Hz, 1H), 3,33 (t aparente, J = 8 Hz, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,19-2,32 (m, 1H), 1,7-2,0 (m, 3H).
Ejemplo 17 Fumarato de 5-etinil-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
Repitiendo el procedimiento del Ejemplo 16, pero usando trimetilsililacetileno en lugar de fenilacetileno, se obtuvieron 5-etinil-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina y el fumarato derivado del mismo como se indica a continuación. Se disolvieron 5-trimetilsililetinil-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (516 mg, 2 mmol) y carbonato de cesio (200 mg, 0,6 mmol) en metanol (10 ml) y se calentaron a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (40 ml) y se lavó con agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (40 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice "ultrarrápido" con acetato de etilo:hexano (1:9, 1:4, 1:3), produciendo 5-etinil-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina en forma de un aceite, 218 mg, 59%.
^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,58 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,80 (t aparente, J = 2 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,18 (s, 1H), 3,08 (t aparente, J = 8,5 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 18, 9 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,65-2,00 (m, 3H).
\newpage
Fumarato de 5-etinil-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 148-150ºC (EOH/EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,57 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,83 (t aparente, J = 2 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,25 (dd aparente, J = 16, 8 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 2,33 (dd aparente, J = 16, 8 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,6-1,9 (m, 3H).
Ejemplo 18 4-Bromofenil-terc-butildimetilsilil éter
Se agitaron 4-bromofenol (5,76 g, 30 mmol), imidazol (4,08 g, 60 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (5,02 g, 33 mmol) en DMF anhidra (100 ml) a 25ºC durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua 
\hbox{(2 x 75 ml)}
y salmuera (75 ml) y se secaron (MgSO_{4}) antes de la concentración al vacío. El producto bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice "ultrarrápida" con acetato de etilo:hexano (1:4) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite, 7,9 g, 92%. ^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,33 (dt aparente, J = 9, 3, 1 Hz, 2H), 6,73 (dt aparente, J = 9, 3, 1 Hz, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,21 (s, 6H). Ejemplo 19 4-Bromo-3-halofenil-terc-butildimetilsilil éteres
Repitiendo el procedimiento del Ejemplo 18, pero usando los materiales de partida apropiados en lugar de 4-bromofenol, se obtuvieron los siguientes compuestos:
(a) 4-Bromo-3-clorofenil-terc-butildimetilsilil éter
^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,47 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 1,02 (s, 9H), 0,22 (s, 6H).
(b) 4-Bromo-3-fluorofenil-terc-butildimetilsilil éter
^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,61 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 1,01 (s, 9H), 0,23 (s, 6H).
Ejemplo 20 Fumarato de 5-(4-hidroxifenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina
A una solución agitada de 4-bromofenil-terc-butildimetilsilil éter (2,87 g, 10 mmol) en éter dietílico anhidro 
\hbox{(10
ml)}
a -78ºC en una atmósfera inerte se le añadió lentamente t-butillitio (11,75 ml de una solución 1,7 M en pentano, 20 mmol). Esto se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se le añadió cloruro de cinc (10 ml de una solución 1 M en éter dietílico, 10 mmol). La mezcla se dejó calentar a 25ºC durante 30 minutos antes de añadirse mediante una cánula a una solución agitada de 5-bromo-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (1 g, 4,16 mol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (175 mg, 0,25 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 25ºC en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas antes de verterse en una solución saturada de tartrato sódico potásico (50 ml).
Los sólidos se retiraron por filtración, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo 
\hbox{(2 x 100 ml).}
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y los disolventes se retiraron al vacío. El aceite resultante se disolvió en metanol (50 ml) y se filtró a través de papel para retirar el catalizador sólido residual. El filtrado se concentró a presión reducida antes de la purificación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice "ultrarrápida" con acetato de etilo:hexano (1:4, 1:3, 1:1) como eluyente, produciendo 5-(4-terc-butildimetilsililoxifenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina, 890 mg, 58% en forma de un aceite.
El derivado de piridina descrito anteriormente (750 mg, 2,04 mmol) se disolvió en metanol (40 ml) y se le añadió fluoruro de cesio (620 mg, 4,08 mmol). La mezcla agitada se calentó a reflujo durante 18 horas en una atmósfera inerte. Después de enfriar, el disolvente se retiró al vacío y el aceite resultante se disolvió en acetato de etilo (50 ml). Éste se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El material bruto se cromatografió sobre gel de sílice "ultrarrápido" con acetato de etilo:hexano (1:2) a metanol al 10%:acetato de etilo como eluyente, produciendo 5-(4-hidroxifenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina, 480 mg, 93% en forma de una espuma incolora. ^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,93 (m, 2H).
El derivado de piridina descrito anteriormente se convirtió en el compuesto de la invención de Fórmula I mediante la adición de un equivalente de ácido fumárico a una solución en metanol (15 ml) de la amina libre a 25ºC. Después de 30 minutos, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se bombeó a alto vacío. La trituración con éter dietílico seguida de la recristalización en acetato de etilo produjeron fumarato de 5-(4-hidroxifenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina, (46%). P.f. 136-137ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,76 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,58 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,62 (s, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,9 (m, 4H).
Ejemplo 21 Fumaratos de 5-(4-hidroxi-3-halofenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
Repitiendo el procedimiento del Ejemplo 20, pero usando los materiales de partida apropiados en lugar de 4-bromofenil-terc-butildimetilsilil éter, se obtuvieron los siguientes compuestos:
(a) 5-(4-Hidroxi-3-clorofenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,62 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,29 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,87 (m, 3H);
Fumarato de 5-(4-hidroxi-3-clorofenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 199-201ºC (descomp., EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,81 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 5 Hz, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,95 (m, 4H).
(b) 5-(4-Hidroxi-3-fluorofenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,90 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,36 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 12, 6 Hz, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,93 (m, 2H);
Fumarato de 5-(4-hidroxi-3-fluorofenil)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 192-193ºC (EtOH); ^{1}H RMN(CD_{3}OD, 300 MHz): \delta 8,66 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 3 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,18 (t, J = 10, 9 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,05-2,45 (m, 4H).
Ejemplo 22 Fumarato de 5-(4-fluorofenil)-3-(2-piperidinil)piridina
A una solución agitada de 4-bromofluorobenceno (1,75 g, 10 mmol) en éter dietílico anhidro (5 ml) a -10ºC en una atmósfera inerte se le añadió lentamente n-butillitio (6,25 ml de una solución 1,6 M en hexanos, 10 mmol). Esto se agitó a -10ºC durante 30 minutos y se le añadió cloruro de cinc (10 ml de una solución 1 M en éter dietílico, 10 mmol). La mezcla se dejó calentar a 25ºC durante 30 minutos antes de añadirse mediante una cánula a una solución agitada de 5-bromo-3-(2-N-t-butoxicarbonilpiperidinil)piperidina (1,53 g, 4,5 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (175 g, 0,25 mmol) en THF anhidro (15 ml) a 0ºC en una atmósfera inerte. Después, la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas antes de verterse en una solución saturada de tartrato sódico potásico (100 ml) y acetato de etilo (50 ml).
La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de carbonato sódico (40 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se retiraron al vacío. El aceite resultante se disolvió en metanol (50 ml) y se filtró a través de papel para retirar el catalizador sólido residual. El filtrado se concentró a presión reducida antes de la purificación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice "ultrarrápida" con acetato de etilo:hexano (1:9, 1:4) como eluyente, produciendo 5-(4-fluorofenil)-3-(2-N-terc-butoxicarbonilpiperidinil)piridina, 1,45 g, 90% en forma de un aceite.
El derivado de piridina descrito anteriormente (1,25 g, 3,5 mmol) se disolvió en una mezcla de diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml) y esto se agitó a 25ºC durante 18 horas. Los disolventes se retiraron al vacío y el material bruto se disolvió en acetato de etilo (50 ml). Se añadió una solución saturada de carbonato sódico (30 ml) y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con dos porciones más de acetato de etilo (2 x 30 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo y después con metanol:acetato de etilo (1:9) como eluyente, produciendo 5-(4-fluorofenil)-3-(2-piperidinil)piridina, 940 mg, 100%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,69 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,16 (tm aparente, J = 9 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,83 (td, J = 12, 3 Hz, 1H), 2,61 (s a intercambiable, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,45-1,75 (m, 6H).
El derivado de piridina descrito anteriormente se convirtió en el compuesto de la invención de Fórmula I mediante la adición de un equivalente de ácido fumárico a una solución en metanol (15 ml) de la amina libre a 25ºC. Después de 30 minutos, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se bombeó a alto vacío. La trituración con éter dietílico dio como resultado la formación de fumarato de 5-(4-fluorofenil)-3-(2-piperidinil)piridina (70%) en forma de un sólido incoloro. P.f. 209-210ºC (descomp., Et_{2}O); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,86 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,32 (s, 1H),7,81 (dd, J = 8, 5 Hz, 2H), 7,32 (t aparente, J = 8 Hz, 2H), 6,49 (s, 2H), 4,24 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,97 (m, 1H), 1,5-2,1 (m, 6H).
Ejemplo 23 Fumarato de 5-[3-(1-hidroxi-2-propinil)]-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piperidina
Una mezcla de 5-bromo-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (1 g, 4,15 mmol), paladio al 10% sobre carbono (106 mg, 0,1 mmol), yoduro de cobre (I) (38 mg, 0,2 mmol), trifenilfosfina (104 mg, 0,4 mmol) y carbonato potásico (1,38 g, 10 mmol) en DME (10 ml) y agua (10 ml) se agitó a 25ºC. Después de 0,5 horas, se añadió alcohol propargílico (0,58 ml, 10 mmol) y el matraz de reacción se calentó a 80ºC durante 18 horas. Después, la mezcla enfriada se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. Después, la mezcla se acidificó con HCl 1 M (50 ml) y se extrajo con tolueno (50 ml). La capa acuosa se hizo básica con carbonato potásico sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, produciendo un aceite (858 mg, 96%). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo:hexano (1:1) a acetato de etilo como eluyentes, produciendo 5-(2-propin-1-ol)-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piperidina (660 mg, 73%). Ésta se convirtió en el compuesto del título mediante la adición de un equivalente de ácido fumárico a una solución en metanol (10 ml) de la amina libre a 25ºC. Después de 30 minutos, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se bombeó a alto vacío. La trituración con éter dietílico seguida de la recristalización en acetato de etilo produjeron fumarato de 5-[3-(1-hidroxi-2-propinil)]-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (96%). P.f. 167-168ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,52 (m, 2H), 7,80 (t aparente, J = 2 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,31 (t aparente, J = 8 Hz, 1H), 3,23 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 9, 7,5 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,66 (m, 1H).
Ejemplo 24
Repitiendo el procedimiento del Ejemplo 23, pero usando el acetileno sustituido apropiado en lugar de alcohol de propargilo se obtuvieron los siguientes compuestos:
(a) Fumarato de 5-[4-(2-hidroxi-3-butinil)]-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 132-133ºC (EtOH); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,49 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 6,60 (s, 2H), 4,41 (dd aparente, J = 14, 7 Hz, 1H), 3,29 (t aparente, J = 8 Hz, 1H), 3,22 (td, J = 9, 2 Hz, 1H), 2,35 (dd, aparente, J = 9, 9 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H).
(b) Fumarato de 5-[4-(1-hidroxi-3-butinil)]-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 145-147ºC (EtOH); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,50 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,60 (s, 3H), 3,59 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,37 (t aparente, J = 8 Hz, 1H), 3,26 (td, J = 9, 2 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,42 (dd aparente, J = 9, 9 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,68 (m, 1H).
(c) Fumarato de 5-[1-(1-pentinil)]-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 105-107ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,53 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 6,64 (s a, 2H), 3,43 (t aparente, J = 9 Hz, 1H), 3,32 (t aparente, J = 8 Hz, 1H), 2,47 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,03 (t, J = 8 Hz, 3H).
(d) Fumarato de 5-[4-(2-hidroxi-2-metil-3-butinil)]-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 143-144ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,56 (a, 2H), 7,81 (s, 1H), 6,64 (s, 2H), 3,39 (t aparente, J = 8 Hz, 1H), 3,27 (td, J = 7, 2 Hz, 1H), 2,44 (dd aparente, J = 8, 8 Hz, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,48 (s, 6H).
(e) Fumarato de 5-[3-(1-dimetilamino-2-propinil)]-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 167-168ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,54 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,60 (s, 3H), 3,567 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,62 (m, 1H).
(f) Fumarato de 5-[3-(1-metoxi-2-propinil)]-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piperidina
P.f. 116-118ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,57 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 6,62 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,23 (td a, J = 8, 2,5 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,69 (m, 1H).
Ejemplo 25 Fumarato de 5-[1-(1-propinil)]-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
Un recipiente de hidrogenación Parr se cargó con 5-bromo-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piperidina (1 g, 4,15 mmol), paladio al 10% sobre carbono (106 mg, 0,1 mmol), yoduro de cobre (I) (38 mg, 0,2 mmol), trifenilfosfina (104 mg, 0,4 mmol) y carbonato potásico (1,38 g, 10 mmol), DME (10 ml) y agua (10 ml). El recipiente se evacuó y se introdujo gas propino a una presión de 137,895 kPa (20 psi). La mezcla se agitó y se calentó a 90ºC durante 6 días, readmitiendo gas propileno según sea necesario. El análisis por GC en esta etapa indicó que se había completado en un 40% y la mezcla enfriada se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. Después, la mezcla se acidificó con HCl 1 M (50 ml) y se extrajo con tolueno (50 ml). La capa acuosa se hizo básica con carbonato potásico sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, produciendo un aceite. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:1) como eluyente, produciendo 5-propinil-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piperidina (250 mg, 30%). Una porción (225 g) de este material se convirtió en el compuesto del título mediante la adición de un equivalente de ácido fumárico a una solución en metanol (10 ml) de la amina libre a 25ºC. Después de 30 minutos, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se bombeó a alto vacío. La trituración con éter dietílico seguida de la recristalización en acetato de etilo produjeron fumarato de 5-[1-(1-propinil)]-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina, 180 mg, 50%. P.f. 188-189ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,49 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,60 (s, 2H), 3,34 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,25 (t aparente, J = 9 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,69 (m, 1H).
Ejemplo 26 5-Bromo-3-(1-terc-butiloxicarbonil-2-pirrolidinil)piridina
Se disolvieron 5-bromo-3-(1-H-pirrolidinil)piperidina (4,54 g, 20 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (4,80 g, 22 mmol) y trietilamina (3,1 ml, 22 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) y se agitaron a 0ºC en un tubo de secado. Se añadió 4-dimetilaminopiridina (122 mg, 1 mmol) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío y después se añadieron agua (20 ml) y cloruro de metileno (20 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice "ultrarrápido" con acetato de etilo:hexano (1:9 a 1:4) como eluyentes, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite, 3,38 g, 52%. ^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,55 (s a, 1H), 8,39 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,64 (s a, 1H), 4,92 (m a, 0,5H), 4,76 (m a, 0,5H), 3,35-3,7 (m a, 2H), 2,39 (m a, 1H), 1,75-2,0 (m, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,22 (s, 6H).
Ejemplo 27 5-[4-(2-hidroxi-2-metil-3-butinil)]-3-(1-terc-butiloxicarbonil-2-pirrolidinil)piridina
Una mezcla de 5-bromo-3-(1-terc-butiloxicarbonil-2-pirrolidinil)piridina (1 g, 3,06 mmol), paladio al 10% sobre carbono (80 mg, 0,077 mmol), yoduro de cobre (I) (58 mg, 0,30 mmol), trifenilfosfina (80 mg, 0,30 mmol) y carbonato potásico (1,06 g, 7,65 mmol) en DME (5 ml) y agua (5 ml) se agitó a 25ºC. Después de 0,75 horas, se añadió 2-metil-3-butin-2-ol (0,74 ml, 7,65 mmol) y el matraz de reacción se calentó a 80ºC durante 18 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) y ésta se filtró a través de celite. La fase orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo:hexano (1:3 a 1:1) como eluyentes, produciendo 5-(2-hidroxi-2-metil-3-butinil)-3-(1-terc-butiloxicarbonil-2-pirrolidinil)piridina en forma de un aceite (772 mg, 76%). LRMS (EI) m/e 231 (M^{+}+H - CO_{2} e isobutileno), 230 (M^{+}+H - CO_{2} e isobutileno), 229 (M^{+} -CO_{2}tBu); ^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,56 (s a, 1H), 8,37 (d a, J = 1,5 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 4,93 (m a, 0,5H), 4,76 (m a, 0,5H), 3,5-3,7 (m a, 2H), 2,36 (m, 1H), 1,75-2,0 (m a, 3H), 1,72 (s a, 1H), 1,63 (s, 6H), 1,45 (s a, 3H), 1,21 (s a, 6H).
Ejemplo 28 5-Etinil-3-(1-terc-butiloxicarbonil-2-pirrolidinil)piridina
Se disolvió 5-(2-hidroxi-2-metil-3-butinil)-3-(1-terc-butiloxicarbonil-2-pirrolidinil)piridina (495 mg, 1,5 mmol) en tolueno (30 ml) y se añadió hidruro sódico catalítico (10 mg). La solución se calentó hasta que se retiraron por destilación varios mililitros de la mezcla de tolueno-acetona. La mezcla se enfrió a 25ºC y se añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (40 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo:hexano (1:3) como eluyente, produciendo 5-etinil-3-(1-terc-butiloxicarbonil-2-pirrolidinil)piridina en forma de un aceite (250 mg, 61%). LRMS (EI) m/e 217 (M^{+}+H - isobutileno), 216 (M^{+} - isobutileno); ^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,59 (s a, 1H), 8,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 (s a, 1H), 4,94 (m a, 0,5H), 4,77 (m a, 0,5H), 3,64 (m a, 2H), 3,21 (s, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,75-2,0 (m a, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,21 (s, 6H).
Ejemplo 29 Fumarato de 5-etinil-3-(1-H-2-pirrolidinil)piridina
Se disolvió 5-etinil-3-(1-terc-butiloxicarbonil-2-pirrolidinil)piridina (217 mg, 0,8 mmol) en una mezcla de cloruro de metileno (9 ml) y ácido trifluoroacético (6 ml). La solución se agitó durante 3 horas a 25ºC y después se concentró al vacío. Se añadieron metanol (20 ml) y carbonato potásico sólido y la mezcla se agitó, se filtró y se concentró. Se añadieron agua (5 ml) e hidróxido amónico (5 ml) y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (5 x 10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, produciendo el producto bruto (67 mg). La fase acuosa se concentró al vacío y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, produciendo un segundo cultivo del producto (26 mg). El material bruto se combinó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol:cloruro de metileno (1:19 a 1:9) como eluyentes, produciendo 5-etinil-3-(1-1H-2-pirrolidinil)piridina en forma de un aceite (76 mg, 67%). Éste se convirtió en el compuesto de título mediante la adición de un equivalente de ácido fumárico a una solución en metanol (10 ml) de la amina libre a 25ºC. Después de 30 minutos, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se bombeó a alto vacío. La trituración con éter dietílico seguida de la recristalización en acetato de etilo produjeron fumarato de 5-etinil-3-(1 H -2-pirrolidinil)piridina, (123 mg, 97%). P.f. 152-153ºC (EtOAc); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 2 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,46 (t aparente, J = 8 Hz, 1H), 3,1-3,3 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,80-2,05 (m, 2H).
Ejemplo 30 5-Bromo-3-(3,3-dibromo-1-metil-5-pirrolidin-2-onil)piridina
A una solución de 5-bromo-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (1,57 g, 6,5 mmol) en ácido acético glacial (12 ml) y agua (3 ml) se le añadió gota a gota bromo (2 ml) a 25ºC. La agitación se continuó durante 18 horas y después la solución se calentó a 85ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (30 ml) y la mezcla se ajustó a pH 11 mediante la adición de carbonato potásico sólido. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El material bruto se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo:hexano (1:1) como eluyente, produciendo el producto en forma de un sólido (1,63 g, 60%). P.f. 139-140ºC; ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,73 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 2 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 7,5, 6 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 15, 6 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 15, 7,5 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H).
Ejemplo 31 5-Bromo-3-(1-metil-5-pirrolidin-2-onil)piridina
Se disolvió borohidruro sódico (862 mg, 22,8 mmol) en etanol (20 ml) y se añadió en porciones polvo de metal telurio (1,45 g, 11,4 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 0,25 horas y a la solución se le añadió 5-bromo-3-(3,3-dibromo-1-metil-5-pirrolidin-2-onil)piridina (775 mg, 1,9 mmol) a 25ºC. Después de agitar durante 2 horas, se añadió acetato de etilo (50 ml) y la solución se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió HCl 1 M (10 ml) y la solución se ajustó a pH 11 con carbonato potásico sólido. Después de la extracción con acetato de etilo (50 ml), la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. Este material se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo:hexano (1:1) como eluyente, produciendo 5-bromo-3-(1-metil-5-pirrolidin-2-onil)piridina en forma de un sólido (329 mg, 68%). P.f. 85-87ºC; ^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 2 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,45-2,65 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H).
Ejemplo 32 5-[4-(2-Hidroxi-2-metil-3-butinil)]-3-(1-metil-5-pirrolidin-2-onil)piridina
Una mezcla de 5-bromo-3-(1-metil-5-pirrolidin-2-onil)piridina (225 mg, 1 mmol), paladio al 10% sobre carbono (26 mg, 0,025 mmol), yoduro de cobre (I) (19 mg, 0,1 mmol), trifenilfosfina (26 mg, 0,1 mmol) y carbonato potásico (345 mg, 2,5 mmol) en DME (3 ml) y agua (3 ml) se agitó a 25ºC. Después de 0,75 horas, se añadió 2-metil-3-butin-2-ol (0,24 ml, 2,5 mmol) y el matraz de reacción se calentó a 80ºC durante 7 horas. A la mezcla enfriada se le añadieron agua (5 ml) y acetato de etilo (20 ml) y ésta se filtró a través de celite. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo:hexano (1:1) y (3:1) a acetato de etilo como eluyentes, produciendo 5-[4-(2-hidroxi-2-metil-3-butinil)]-3-(1-metil-5-pirrolidin-2-onil)piridina en forma de un aceite (227 mg, 88%). LRMS (EI) m/e 259 (M^{+}+H), 258 (M^{+}), 257 (M^{+}+H); ^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,67 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 2 Hz, 1H), 4,56 (t aparente, 1H), 2,69 (s, 1H), 2,45-2,65 (m, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,81 (s, 1H), 1,64 (s, 6H).
Ejemplo 33 5-Etinil-3-(1-metil-5-pirrolidin-2-onil)piridina
Se disolvió 5-(2-hidroxi-2-metil-3-butinil)-3-(1-metil-5-pirrolidin-2-onil)piridina (200 mg, 0,77 mmol) en tolueno (20 ml) y se añadió hidruro sódico catalítico (5 ml). La solución se calentó hasta que se retiraron por destilación varios mililitros de la mezcla de tolueno-acetona. La mezcla se enfrió a 25ºC y se le añadieron agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente, produciendo 5-etinil-3-(1-metil-5-pirrolidin-2-onil)piridina en forma de un sólido (125 mg, 81%). P.f. 83-84ºC; ^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,69 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 2 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 7, 6 Hz, 1H), 3,28 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,45-2,65 (m, 3H), 1,88 (m, 1H).
Ejemplo 34 Fumarato de 1,10-bis-5-[3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina]-deca-1,9-diina
Una mezcla de 5-bromo-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (1,2 g, 5 mmol), paladio al 10% sobre carbono (160 mg, 0,15 mmol), yoduro de cobre (I) (57 mg, 0,3 mmol), trifenilfosfina (157 mg, 0,6 mmol) y carbonato potásico (1,73 g, 12,5 mmol) en DME (10 ml) y agua (5 ml) se agitó a 25ºC. Después de 1 hora, se añadió 1,9-decadiina (335 mg, 2,5 mmol) y el matraz de reacción se calentó a 80ºC durante 18 horas. Después, la mezcla enfriada se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. Después, la mezcla se acidificó con HCl 1 M (50 ml) y se extrajo con tolueno (50 ml). La capa acuosa se hizo básica con carbonato potásico sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol:cloruro de metileno (1:19) como eluyente, produciendo el producto en forma de un aceite (710 mg, 63%). Este material (690 mg) se convirtió en el compuesto del título mediante la adición de dos equivalentes de ácido fumárico a una solución en metanol (10 ml) de la amina libre a 25ºC. Después de 30 minutos, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se bombeó a alto vacío. La trituración con éter dietílico seguida de la recristalización en acetato de etilo produjeron fumarato de 1,10- bis -[3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina]-deca-1,9-diina, 420 mg, 31%. P.f. 170-172ºC (EtOAc); ^{1}H RMN(CD_{3}OD, 300 MHz): \delta 8,70 (s a, 4H), 7,93 (s, 2H), 6,55 (s, 8H), 4,16 (t aparente, J = 9 Hz, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,54 (s, 6H), 2,33 (m, 6H), 2,11 (s, 6H), 1,46 (m, 4H), 1,35 (m, 4H).
Ejemplo 35 5-Bromo-3-(2-pirrolidinil)piridina enriquecido enantioméricamente
Se disolvió carbobenciloxi-L-prolina (37,4 g, 150 mmol) en DME (100 ml) y se enfrió a 0ºC con agitación. Se añadió en porciones borohidruro sódico (1,89 g, 50 mmol) (desprendimiento de gas) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 25ºC produciendo una solución incolora. Los disolventes se retiraron al vacío y la goma resultante se disolvió en cloruro de metileno (50 ml). A esta solución se le añadió una mezcla de 5-bromo-3-(2-pirrolin-1-il)piridina (5,63 g, 25 mmol) y carbobenciloxi-L-prolina (6,23 g, 25 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) y esto se agitó a 25ºC durante 36 horas. El disolvente se retiró al vacío y al residuo se le añadió HCl 6 M (200 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de isopropilo (200 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa ácida se basificó con NaOH sólido a pH 14 y después se extrajo con cloruro de metileno (3 x 200 ml). Los extractos de cloruro de metileno combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo y después con metanol:acetato de etilo (1:19 a 1:9) como eluyentes, produciendo 5-bromo-3-(2-pirrolidinil)piridina (4,1 g, 72%) obtenida en forma de un sólido amarillo pálido. LRMS (EI) m/e 227 (C_{9}H_{11}N_{2}^{81}Br – H^{+}), 225 (C_{9}H_{11}N_{2}^{79}Br – H^{+}); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,07 (s, 1H), 2,00-1,77 (m, 2H), 1,63 (m, 1H).
El enriquecimiento enantiomérico de este material (ee del 30%) se calculó usando ^{1}H RMNcon ácido (R)-(+)-\alpha\alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)fenilacético en forma de un reactivo desplazamiento quiral.
Ejemplo 36 5-Bromo-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina enriquecida enantioméricamente
Se disolvió 5-bromo-3-(2-pirrolidinil)piridina enriquecida enantioméricamente (1,82 g, 8 mmol) en una mezcla de ácido fórmico al 98% (16 ml) y formaldehído acuoso al 37% (8 ml). La solución se calentó con agitación durante 3 horas a 80ºC. Después de enfriar a 25ºC, la mezcla se concentró al vacío y se le añadió agua (30 ml). La mezcla se basificó con NaOH sólido a pH 12 y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El material bruto se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo:hexano (1:3) como eluyente, produciendo 5-bromo-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina en forma de un aceite, 1,63 g, 84%. LRMS (EI) m/e 242 (C_{10}H_{13}N_{2}^{81}Br), 241 (C_{10}H_{13}N_{2}^{79}Br - ^{+}H), 240 (C_{10}H_{13}N_{2}^{79}Br), 239 (C_{10}H_{13}N_{2}^{79}Br - ^{+}H); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 3,24 (dt a, J = 8,1 Hz, 1H), 3,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,70 (m, 1H).
Una porción de este material (482 mg) se trató con ácido di-p-toluoil-D-tartárico monohidrato (534 mg) y se recristalizó en etanol-acetato de etilo (1:4), produciendo 4-bromo-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina con un ee de aproximadamente el 99% como se determinó por GC quiral. Este material, en forma de la amina libre, se elaboró como se describe en el Ejemplo 37.
Ejemplo 37
Repitiendo el procedimiento del Ejemplo 23 pero usando 2-metil-3-butin-2-ol en lugar de alcohol de propargilo se obtuvo el siguiente compuesto enriquecido enantioméricamente:
5-[4-(2-Hidroxi-2-metil-3-butinil)]-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 79-81ºC (Ciclohexano); ^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 2 Hz, 1H), 4,71 (s a, 1H), 3,24 (td aparente, J = 7,2 Hz, 1H), 3,07 (t aparente, J = 9 Hz, 1H), 2,31 (dd, aparente, J = 9, 9 Hz, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,9-2,1 (m, 1H), 1,77-1,90 (m, 1H), 1,65-1,77 (m, 1H), 1,62 (s, 6H).
Ejemplo 38
Repitiendo el procedimiento del Ejemplo 28 pero usando 5-[4-(2-hidroxi-2-metil-3-butinil)]-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina en lugar de 5-(2-hidroxi-2-metil-3-butinil)-3-(1-terc-butiloxicarbonil-2-pirrolidinil)piridina se obtuvo el siguiente producto:
LRMS (EI) m/e 187 (M^{+}+H), 186 (M^{+}), 185 (M^{+}-H); ^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,58 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,80 (t aparente, J = 2 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,18 (s, 1H), 3,08 (t aparente, J = 8,5 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,65-2,00 (m, 3H).
Una porción de este material (248 mg) se trató con ácido di-p-toluoil-D-tartárico monohidrato (485 mg) y se recristalizó en etanol, produciendo di-p-toluoil-D-tartrato de 5-etinil-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (452 mg, 66%). P.f. 163-164ºC (EtOH); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,74 (s, 2H), 4,48 (s, 1H), 3,8 (m a, 1H), 3,4 (m a, 1H), 2,73 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 2,39 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 3H).
Este producto poseía un exceso enantiomérico del 97% como se determinó por GC quiral.
Ejemplo 39
Repitiendo los procedimientos del Ejemplo 36 al Ejemplo 38 pero usando los compuestos apropiados de configuración opuesta se obtuvo el siguiente producto:
Di-p-toluoil-L-tartrato de 5-etinil-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina
P.f. 158-159ºC (EtOH); ^{1}H RMN(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,74 (s, 2H), 4,50 (s, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,65 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 2,38 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 3H).
Este producto poseía un exceso enantiomérico del 95% como se determinó por GC quiral.
Ejemplo 40 Unión a radioligando
La unión de ^{3}H-nicotina a membranas cerebrales de rata se realizó de acuerdo con las modificaciones del procedimiento de Flyn y Mash (J. Neurochem. 47 : 1948 (1986)). ^{3}H-nicotina (80 ci/mmol; New England Nuclear Corporation, Boston, MA) se usó como ligando para ensayos de unión del receptor de acetilcolina nicotínica. Todos los reactivos fueron adquiridos por Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO).
Se sacrificaron ratas Sprague-Dawley macho (250-400 g) por decapitación, los cerebros se retiraron y la cortina cerebral se disecó en hielo. Las membranas sinápticas se prepararon homogeneizando el tejido cortical en 20 volúmenes de tampón Tris modificado enfriado con hielo (Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, EDTA 2 mM, PMSF 1 mM) con un politrón (20 segundos a la potencia 5-6) seguido de centrifugación (15 min a 25.000 x g) a 4ºC. El sedimento resultante se volvió a homogeneizar y se centrifugó dos veces. El sedimento final se resuspendió en tampón de ensayo enfriado con hielo (Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM) a una concentración de membrana equivalente a 1 g de corteza en peso húmeda por 10 ml de tampón. Después de la determinación proteica, la preparación de membrana final se diluyó con tampón a 3 mg de proteína/ml. Esta preparación de membrana se usó en el estado fresco o congelado (-70ºC) después descongelado.
El ensayo de unión se realiza manualmente usando placas de 96 pocillos, o usando una estación de trabajo automática Biomek (Beckman Instrument Co.). ^{3}H-nicotina se diluyó en tampón de ensayo para dar una concentración final de 1,9 nM. La estación de trabajo automática Biomek se programó para transferir automáticamente 750 \mul de tampón de ensayo con ^{3}H-nicotina, 230 \mul de preparación de membrana y 20 \mul de solución que contenía el compuesto de interés en el tampón de ensayo, DMSO, etanol:DMSO (1:1) o un vehículo apropiado para la placa de 96 pocillos. Se añadió atropina al tampón de incubación a una concentración final de 3 \muM para bloquear la unión a sitios del receptor muscarínico de acetilcolina. Las placas se mantuvieron en hielo durante 60 minutos y la radioactividad unida al tejido se separó de la radiactividad libre por filtración rápida en un recolector Brandel en filtros GF/C impregnados previamente en polietilenoimina al 0,5% durante al menos 2 horas. Los filtros se lavaron con 4x2 ml de tampón de ensayo enfriado con hielo y los filtros se transfirieron a viales a los que se les añadió 4 ml de cóctel de centelleo. La radiactividad se midió en un contador de centelleo líquido Beckman LS-6500 en un modo autodpm. Los datos se analizaron por transformación de log-logit o por análisis de regresión no lineal (por ejemplo, empleando GraphPad Prism, disponible por GraphPad Software, San Diego, CA) para proporcionar valores de CI50. La unión no específica se definió por 10 \muM de citisina.
La capacidad de los compuestos de la invención para desplazar ^{3}H-QNB (bencilato de quinuclidinilo; 43 Ci/mmol, 60 pM) a partir de receptores de acetilcolina muscarínicos en membranas cerebrales de rata también puede ensayarse usando el procedimiento descrito anteriormente en el que ^{3}H-nicotina se reemplaza con cualquier ligando del receptor de acetilcolina radiomarcado.
Los resultados de los ensayos de unión/desplazamiento de ^{3}H-nicotina y ^{3}H-QNB de varios compuestos de la invención se resumen en la Tabla I.
TABLA I
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Como se demuestra por los valores de CI_{50} en la Tabla, cada uno de los compuestos ensayados pudo desplazar ligandos del receptor de acetilcolina a partir de sus sitios de unión en membranas cerebrales de rata.
Ejemplo 41 Liberación del neurotransmisor
La medición de la liberación de ^{3}H-dopamina a partir de cortes estriatales de rata se realizó de acuerdo con el procedimiento de Sacaan et al. (J. Neurochem. 59 : 245 (1992)). Se decapitaron ratas Sprague-Dawley macho (250- 300 g), y los cuerpos estriados o tubérculos olfatorios se diseccionaron rápidamente sobre una superficie de vidrio fría. El tejido se trituró hasta un grosor de 300 \muM con un triturador de tejidos McIlwain. Después de triturar de nuevo en ángulos exactos, el tejido se dispersó y se incubó durante 10 minutos a 37ºC en un tampón de Kreb oxigenado. Se añadió ^{3}H-dopamina (40 Ci/mmol, NEN-Dupont, Boston, Ma) (50 nM) y el tejido se incubó durante 30 minutos en tampón de Kreb que contenía 10 \muM de pargilina y ácido ascórbico 0,5 mM. Después, las alícuotas del tejido triturado se transfirieron a cámaras de un sistema de superfusión Brandel en el que el tejido se soportó sobre discos del filtro GF/B Whatman. Después, el tejido se sometió a una superfusión con tampón a un flujo constante de 0,3 ml/min mediante una bomba peristáltica Brandel. El perfundido se recogió en viales de centelleo de plástico en fracciones de 3 minutos, y la radiactividad se estimó por espectrofotometría de centelleo. Durante los 120 primeros minutos, el superfundido se desechó. Después de que se hubieran recogido dos fracciones de línea basal, el tampón de superfusión se cambió a tampón fresco con o sin compuesto de interés. Al final del experimento, el filtro y el tejido se retiraron, y el contenido del neurotransmisor radiomarcado se estimó después de la extracción en el fluido de centelleo. El eflujo fraccional del neurotransmisor neuromarcado se estimó como la cantidad de radiactividad en la fracción perfundida con relación a la cantidad total en el tejido.
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se ha establecido anteriormente, también se midió la cantidad de ^{3}H-norepinefrina liberada de los cortes del hipocampo, tálamo o de la corteza prefrontal de rata superfundidos con tampón que contenía (o que carecía) compuestos de interés.
En la Tabla II se presentan los resultados de los estudios de los efectos de un compuesto de la invención (comparados con el efecto de la nicotina) en la liberación de neurotransmisores a partir de cortes en el cerebro de rata. Los resultados presentados en la parte A de la Tabla se expresan como la liberación fraccional en porcentaje y los resultados presentados en la parte B de la Tabla se expresan como un porcentaje, con relación a la respuesta a la nicotina.
(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA II, Parte B
Datos de la liberación del neurotransmisor estimulado por ligando
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Como se muestra en la Tabla II, el compuesto de la invención induce selectivamente la liberación de catecolaminas en diferentes regiones del cerebro.
Ejemplo 42 Modelo de lesión de 6-hidroxidopamina de Parkinsonismo
Las lesiones selectivas de la ruta de dopamina cerebral usando la neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en ratas pueden usarse como un enfoque experimental a la enfermedad de Parkinson. Las lesiones unilaterales de la ruta de dopamina nigroestriatal induce una asimetría postural que se manifiesta en forma de rotación cuando los liberadores de dopamina o antagonistas de dopamina activan a los animales. Cuando se administran anfetaminas y otros fármacos estimulantes que inducen liberación presináptica de dopamina a partir de terminales del nervio intacto, las ratas rotan en una dirección ipsilateral a la lesión. Por el contrario, cuando a las ratas se les inyecta agonistas de receptores de dopamina postsinápticos, tales como apomorfina, giran en una dirección contralateral, debido al desarrollo de receptores de dopamina supersensibles en el lado lesionado. De esta forma, el modelo 6-OHDA puede usarse para determinar si un agente dopaminérgico sospechoso está activo así como para diferenciar si tal acción es pre o postsináptica.
Los efectos de los compuestos de la invención en el comportamiento rotacional en ratas denervadas con 6-hidroxidopamina se evaluaron usando el procedimiento de Ungerstedt and Arbutknott, Brain Res. 24 : 485-493 (1970). En el procedimiento de 6-OHDA, se usaron ratas Sprague-Dawley macho (Zivic Miller) con un peso de 170-200 g. La ruta de dopamina nigroestriatal ascendente se seleccionó por inyección estereotáxica unilateral de 6-OHDA (8,0 \mug) en una sustancia negra. Todas las inyecciones de 6-OHDA estaban precedidas por desmetilimipramina (25 mg/kg i.p.) y pargilina (75 mg/kg i.p.) aproximadamente 30 minutos antes de realizar una intervención estereotáxica para la infusión de 6-OHDA en la sustancia negra. Después de una semana de recuperación de la intervención quirúrgica, la eficacia de las lesiones se verificó observando la respuesta de los animales a apomorfina (0,2 mg/kg, s.c.). Se usaron únicamente ratas con una velocidad mínima de 80 giros contralaterales por 30 minutos (una señal de más de un 80-90% de agotamiento de dopamina después de una lesión de 6-OHDA). Dos semanas después, las ratas seleccionadas fueron ensayadas con compuestos de la invención o de las referencias usando un sistema rotomedidor automático para registrar el número y la dirección de las rotaciones. Para distinguir las rotaciones espontáneas (no específicas) de las rotaciones inducidas (especificas del efecto del fármaco), cada rata se usó como su propio control, empleando el siguiente procedimiento:
La rata se colocó en el sistema rotomedidor para la aclimatización durante 15 minutos, el vehículo se administró por vía subcutánea, las rotaciones de la rata se registraron durante una hora, después el compuesto de ensayo se administró s.c. y las rotaciones se volvieron a registrar durante una hora. Después, el número de rotaciones ipsilaterales inducidas por el vehículo se compararon con el número de rotaciones ipsilaterales inducidas por el compuesto de ensayo. El análisis estadístico de los datos se realizó usando el ensayo t de Student (acoplado).
Los resultados de uno de tales estudios se muestran en la Tabla III. Los resultados se presentan como el cambio de porcentaje de rotaciones ipsilaterales, con relación al control, por un intervalo de una hora. Las rotaciones contralaterales se observaron con los compuestos de ensayo.
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA III Inducción de giros en ratas con lesiones unilaterales de 6-hidroxidopamina de la ruta de dopamina nigrostriatal
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Como se muestra en la Tabla III, los compuestos de la invención pueden inducir giros significativos hacia el lado lesionado. La dirección de las rotaciones sugiere un aumento de la liberación de dopamina a partir de las restantes terminales del nervio de dopamina en el lado no lesionado del cerebro. Estos datos son consistentes con la liberación in vitro de ^{3}H-dopamina de los cortes estriatales de rata (véase el ejemplo 41).
Ejemplo 43 Ensayo de la actividad locomotora
Los efectos de los compuestos de la invención en la actividad locomotora de ratas se evaluaron usando el procedimiento de O'Neill et al. Psychopharmacology 104:343-350 (1991). Este ensayo puede usarse para evaluar el efecto principal de un compuesto en una actividad motora general. Una disminución en la actividad locomotora es indicativo de un posible efecto sedante en el animal, mientras que un aumento en la actividad locomotora es indicativo de un efecto estimulante en el animal.
La actividad locomotora de ratas (Sprague-Dawley macho (Harlan) con un peso de 200-250 g) se midió durante 2 horas en jaulas fotocelulares inmediatamente después de la administración del compuesto de la invención. Antes del día del ensayo, se colocó a los animales en cajas de actividad durante 3 horas para familiarizarlos con el medio experimental. El día del ensayo, se colocó a los animales en jaulas fotocelulares y después se les inyectó un compuesto 1,5 horas después.
Las jaulas fotocelulares eran jaulas convencionales de roedores (30 cm x 20 cm x 40 cm) con cuatro haces infrarrojos que cruzaban los ejes largos. Los animales no se encontraban bajo coacciones motivacionales y tenían libertad para moverse. Los movimientos de un haz infrarrojo a otro (paseo) se denominan "cruzamiento"; las interrupciones sucesivas del mismo haz (movimientos verticales y otros tales como al comer) se denominan "actividad general".
Los resultados de uno de tales estudios se muestran en la Tabla IV. Los resultados se presentan como el porcentaje de cambio de valores de control (es decir, inyección de solución salina) durante dos períodos de postinyección: 0-60 minutos y 60-120 minutos, respectivamente.
TABLA IV Ensayo de la actividad locomotora con diversos compuestos de la invención
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Como se muestra en la Tabla IV, los compuestos de la invención pueden inducir un aumento a la actividad locomotora de ratas.

Claims (31)

1. Un compuesto que tiene la estructura:
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en la que
A es -CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}- o -C(O)-;
cada uno de R^{2}, R^{4} y R^{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, trifluorometilo, halógeno, ciano, nitro;
-S(O)R', -S(O)_{2}R' o -S(O)_{2}NHR', en los que cada R' es como se ha definido anteriormente, con la condición, sin embargo, de que cuando R^{2}, R^{4} o R^{6} es -S(O)R', R' no es hidrógeno, alquenilo o alquinilo, y con la condición de que cuando R^{2}, R^{4} o R^{6} es S(O)_{2}NHR', R' no es alquenilo o alquinilo;
-C(O)R'', en el que R'' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquilamino, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, arilamino, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido o trifluorometilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad carbonilo no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-OR''', en el que R''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, aroílo, aroílo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, acilo, trifluorometilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -OR''' no se conjuga con una funcionalidad alquilo o alquinilo;
-NR'''_{2}, en el que cada R''' es independientemente como se ha definido anteriormente, o cada R''' y el N al que están unidos pueden cooperar para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -NR'''_{2} no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-SR'''', en el que R'''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido o trifluorometilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -SR'''' no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo; o
-SiR'''''_{3}, en el que R''''' se selecciona entre alquilo y arilo;
R^{5} se selecciona entre alquinilo, alquinilo sustituido, arilo o arilo sustituido;
R^{7} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, arilo sustituido, alquilarilo o alquilarilo sustituido, o R^{7} está ausente cuando hay un doble enlace entre N^{7} y C^{8}; y
cada uno de R^{9} y R^{9a} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo, arilo, ariloxialquilo, fluoro, trifluorometilo, ciano, cianometilo, -OR', -NR'_{2} o -SR', donde cada R' es como se ha definido anteriormente, con la condición, sin embargo, de que ni la funcionalidad -NR'_{2} ni la funcionalidad -SR' se conjugan con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
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donde "alquilo sustituido" se refiere a radicales alquilo que tienen uno o más sustituyentes tales como arilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi (de un grupo alquilo C_{1-4}), mercapto (de un grupo alquilo C_{1-4}), ariloxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, así como:
S-(O)R', S(O)_{2}R' o -S(O)_{2}NHR', en el que cada R' es como se ha definido anteriormente, con la condición, sin embargo, de que cuando R^{2}, R^{4}, R^{5} o R^{6} es -S(O)R', R' no es hidrógeno, alquenilo o alquinilo, y con la condición de que cuando R^{2}, R^{4}, R^{5} o R^{6} es -S(O)_{2}NHR', R' no es alquenilo o alquinilo;
-C(O)R'', en el que R'' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquilamino, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, arilamino, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido o trifluorometilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad carbonilo no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-OR''', donde R''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, aroílo, aroílo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, acilo, trifluorometilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -OR''' no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-NR'''_{2}, en el que cada R''' es como se ha definido anteriormente, o cada R''' y el N al que están unidos pueden cooperar para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -NR'''_{2} no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-SR'''', en el que R'''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido o trifluorometilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -SR'''' no se conjuga con una funcionalidad alquenilo o alquinilo; o
-SiR'''''_{3}, en el que R''''' se selecciona entre alquilo y arilo;
"cicloalquilo" se refiere a radicales que contienen anillos cíclicos que varían de aproximadamente 3 hasta 8 átomos de carbono, y "cicloalquilo sustituido" se refiere a radicales cicloalquilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"alquenilo" se refiere a radicales hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y que varían de aproximadamente 2 hasta 12 átomos de carbono y "alquenilo sustituido" se refiere a radicales alquenilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"alquinilo" se refiere a radicales hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono, y que varían de aproximadamente 2 hasta 12 átomos de carbono, y "alquinilo sustituido" se refiere a radicales alquinilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"arilo" se refiere a radicales aromáticos que varían de 6 hasta 14 átomos de carbono y "arilo sustituido" se refiere a radicales arilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"alquilarilo" se refiere a radicales arilo sustituidos con alquilo y "alquilarilo sustituido" se refiere a radicales alquilarilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"arilalquilo" se refiere a radicales alquilo sustituidos con arilo y "arilalquilo sustituido" se refiere a radicales arilalquilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"arilalquenilo" se refiere a radicales alquenilo sustituidos con arilo y "arilalquenilo sustituido" se refiere a radicales arilalquenilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"arilalquinilo" se refiere a radicales alquinilo sustituidos con arilo y "arilalquinilo sustituido" se refiere a radicales arilalquinilo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"aroílo" se refiere a especies aril-carbonilo tales como benzoílo y "aroílo sustituido" se refiere a radicales aroílo que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"heterociclilo" se refiere a radicales cíclicos (es decir, que contienen "anillos" que contienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, N, O, S o similares) como parte de la estructura del anillo, y que varían de 3 hasta 14 átomos de carbono y "heterociclilo sustituido" se refiere a radicales heterocícliclos que además tienen uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente;
"acilo" se refiere a especies alquil-carbonilo; y
"halógeno" se refiere a radicales flúor, cloro, bromo o yodo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} es hidrógeno o amino.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{4} se selecciona entre hidrógeno, arilo, alcoxi o ariloxi.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R^{5} es arilalquinilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que R^{5} es un resto alquinilo -C\equivC-R^{5'}, en el que R^{5'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-hidroxi-2-isopropilo, dimetilaminometilo o fenilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{6} se selecciona entre hidrógeno, cloro, amino, metilo o alcoxi.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{7} está ausente o se selecciona entre hidrógeno o metilo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada uno de R^{9} y R^{9a} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi o ariloxi.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho compuesto es sustancialmente ópticamente puro.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho compuesto es una mezcla racémica o una mezcla diastereomérica.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que A es -CH_{2}CH_{2}-.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
A = -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-,
R^{2} = hidrógeno,
R^{4} = hidrógeno,
R^{5} = un resto alquinilo que tiene la estructura:
-C\equiv C-R^{5}'
en el que R^{5'} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo, alcoxialquilo, dialquilaminoalquilo, arilo o 5-[1-(10-[5-(3-[1-metil-2-pirrolidinil]piridina)-deca-1,9-divinilo,
R^{6} = hidrógeno,
R^{7} = hidrógeno o metilo,
R^{9} = hidrógeno, y
R^{9a} = hidrógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R^{5'} se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 1-hidroxiisopropilo, dimetilaminometilo y fenilo.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
A = -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-,
R^{2} = hidrógeno,
R^{4} = hidrógeno,
R^{5} = 3-cloro-4-hidroxifenilo,
R^{6} = hidrógeno,
R^{7} = hidrógeno o metilo,
R^{9} = hidrógeno, y
R^{9a} = hidrógeno.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
A = -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-,
R^{2} = hidrógeno,
R^{4} = hidrógeno,
R^{5} = 3-clorofenilo,
R^{6} = hidrógeno,
R^{7} = hidrógeno o metilo,
R^{9} = hidrógeno, y
R^{9a} = hidrógeno.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
A = -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-,
R^{2} = hidrógeno,
R^{4} = hidrógeno,
R^{5} = 3-fluoro-4-metoxifenilo,
R^{6} = hidrógeno,
R^{7} = hidrógeno o metilo,
R^{9} = hidrógeno, y
R^{9a} = hidrógeno.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
A = -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-,
R^{2} = hidrógeno,
R^{4} = hidrógeno,
R^{5} = 4-hidroxifenilo,
R^{6} = hidrógeno,
R^{7} = hidrógeno o metilo,
R^{9} = hidrógeno, y
R^{9a} = hidrógeno.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
A = -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-,
R^{2} = hidrógeno,
R^{4} = hidrógeno,
R^{5} = 4-bifenilo,
R^{6} = hidrógeno,
R^{7} = hidrógeno o metilo,
R^{9} = hidrógeno, y
R^{9a} = hidrógeno.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
A = -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-,
R^{2} = hidrógeno,
R^{4} = hidrógeno,
R^{5} = feniletinilo,
R^{6} = hidrógeno,
R^{7} = hidrógeno o metilo,
R^{9} = hidrógeno, y
R^{9a} = hidrógeno.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
A = -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-,
R^{2} = hidrógeno,
R^{4} = hidrógeno,
R^{5} = 4-metoxifenilo,
R^{6} = hidrógeno,
R^{7} = hidrógeno o metilo,
R^{9} = hidrógeno, y
R^{9a} = hidrógeno.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
A = -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-,
R^{2} = hidrógeno,
R^{4} = hidrógeno,
R^{5} = 4-fluorofenilo,
R^{6} = hidrógeno,
R^{7} = hidrógeno o metilo,
R^{9} = hidrógeno, y
R^{9a} = hidrógeno.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
A = -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-,
R^{2} = hidrógeno,
R^{4} = hidrógeno,
R^{5} = 3-fluoro-4-hidroxifenilo,
R^{6} = hidrógeno,
R^{7} = hidrógeno o metilo,
R^{9} = hidrógeno, y
R^{9a} = hidrógeno.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
A = -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-,
R^{2} = hidrógeno,
R^{4} = hidrógeno,
R^{5} = 4-metilfenilo,
R^{6} = hidrógeno,
R^{7} = hidrógeno o metilo,
R^{9} = hidrógeno, y
R^{9a} = hidrógeno.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
A = -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-,
R^{2} = hidrógeno,
R^{4} = hidrógeno,
R^{5} se selecciona entre 3-cloro-4-metoxifenilo, 4-aminofenilo, 4-acetamidofenilo, 4-acetoxifenilo, 3-cloro-4-acetoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 4-metano sulfonanilido, o 3-cloro-4-metanosulfonanilido,
R^{6} = hidrógeno,
R^{7} = hidrógeno o metilo,
R^{9} = hidrógeno, y
R^{9a} = hidrógeno.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
A = -CH_{2}CH_{2}-,
R^{2} = hidrógeno,
R^{4} = hidrógeno,
R^{5} se selecciona entre etinilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-bifenilo, feniletinilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo o 4-metilfenilo,
R^{6} = hidrógeno,
R^{7} no está presente debido a la presencia de un doble enlace entre N^{7} y C^{8},
R^{9} = hidrógeno, y
R^{9a} = hidrógeno.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
A = -CH_{2}CH_{2}-,
R^{2} = hidrógeno,
R^{4} = hidrógeno,
R^{5} se selecciona entre 3-cloro-4-metoxifenilo, 4-aminofenilo,4-acetamidofenilo, 4-acetoxifenilo, 3-cloro-4-acetoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo,4-metanosulfonanilido o 3-cloro-4-metanosulfonanilido,
R^{6} = hidrógeno,
R^{7} no está presente debido a la presencia de un doble enlace entre N^{7} y C^{8},
R^{9} = hidrógeno, y
R^{9a} = hidrógeno.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
A = -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-,
R^{2} = hidrógeno,
R^{4} = hidrógeno,
R^{5} = -C\equivC-CH_{3},
R^{6} = hidrógeno,
R^{7} = hidrógeno o metilo,
R^{9} = hidrógeno, y
R^{9a} = hidrógeno.
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{5} es un resto alquinilo que tiene la estructura:
-C\equiv C-R^{5'}
en el que R^{5'} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, trifluorometilo, halógeno, ciano, nitro;
-S(O)R', -S(O)_{2}R' o -S(O)_{2}NHR', en los que cada R' es como se ha definido anteriormente, con la condición, sin embargo, de que cuando R^{2}, R^{4} o R^{6} es -S(O)R', R' no sea hidrógeno, alquenilo o alquinilo, y con la condición de que cuando R^{2}, R^{4} o R^{6} es -S(O)_{2}NHR', R' no sea alquenilo o alquinilo;
-C(O)R'', en el que R'' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquilamino, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, arilamino, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido o trifluorometilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad carbonilo no se conjugue con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-OR''', en el que R''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, aroílo, aroílo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, acilo, trifluorometilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -OR''' no se conjugue con una funcionalidad alquilo o alquinilo;
-NR'''_{2}, en el que cada R''' es independientemente como se ha definido anteriormente, o cada R''' y el N al que están unidos pueden cooperar para formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -NR'''_{2} no se conjugue con una funcionalidad alquenilo o alquinilo;
-SR'''', en el que R'''' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido o trifluorometilo, con la condición, sin embargo, de que la funcionalidad -SR'''' no se conjugue con una funcionalidad alquenilo o alquinilo; o
-SiR'''''_{3}, en el que R''''' se selecciona entre alquilo y arilo;
alquileno, alquileno sustituido, arileno, arileno sustituido, de forma que el compuesto resultante sea una especie polifuncional, que lleva dos o más de las estructuras piridilo sustituido contempladas por la estructura I.
29. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de una sal de adición de ácidos no tóxica farmacéuticamente aceptable.
30. Un método para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende
(a) poner en contacto un precursor de acil piridina de Fórmula II con una lactama de Fórmula III en presencia de una base fuerte, para producir la piridoillactama de Fórmula IV, en el que II es:
34
en el que III es:
35
y en el que IV es:
36
(b) redisponer IV en la imina cíclica V:
37
(c) reducir la amina cíclica V para producir la amina cíclica VI:
38
y después, opcionalmente
(d) alquilar VI para producir I.
31. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para preparar un medicamento para tratar una disfunción cognitiva, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la demencia o para controlar el dolor.
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