ES2202537T3 - Uso de sangre congelada para procedimientos biologicos de examen. - Google Patents
Uso de sangre congelada para procedimientos biologicos de examen.Info
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Abstract
UNOS PREPARADOS QUE CONTIENEN SANGRE SOBRECONGELADA SON UTILIZADOS EN PROCEDIMIENTOS DE ANALISIS PARA DETERMINAR EL GRADO DE RESPUESTA DE LA SANGRE.
Description
Uso de sangre congelada para procedimientos
biológicos de examen.
La invención se encuentra en el ámbito del uso de
sistemas biológicos para exámenes. Desde hace mucho tiempo se usan
en considerable medida sistemas biológicos para exámenes, poniendo
en contacto los materiales que han de examinarse, es decir, los
objetos, las sustancias o los agentes que han de examinarse, con el
sistema biológico y averiguando luego la respuesta del sistema, lo
que también puede ser una falta de respuesta, de forma cualitativa
y/o cuantitativa y evaluándola. Tales procedimientos son muy usuales
en dermatología, donde para llevar a cabo tal procedimiento
biológico de examen se usa la piel de voluntarios o preparados de
piel y, en contacto con un material que se ha de examinar, se
determina la respuesta de la piel o del preparado de piel. Se usan
huevos de gallina incubados para determinar irritaciones de
mucosas, se usan materiales de matadero de todo tipo como sistemas
biológicos para los más diversos exámenes.
La presente invención se refiere al campo
especial del uso de sangre como sistema biológico de examen. Por
ejemplo, es conocido que muchos materiales que entran en contacto
con tejido, líquidos corporales y células humanas pueden activar o
hiperactivar de manera dañina el sistema inmunitario, en parte,
porque en sí son estimulantes de la inmunidad, en parte, porque
contienen agentes estimulantes de la inmunidad, como los pirógenos,
que producen fiebre. A los materiales con tal potencial de peligro
pertenecen especialmente los medicamentos, ante todo, productos
inhalables, inyectables e infundibles, incluyendo materiales
suplentes de la sangre y de intercambio de sangre, plásticos en
diversos estados de agregación, formas y fines, incluyendo
dispersiones y materiales como membranas y prótesis, así como
productos aislados de sustancias naturales, inclusive de plantas,
animales y seres humanos, o sus cultivos de células y tejidos,
productos aislados como vacunas, medicamentos y productos para
terapia genética. Materiales que en contacto con tejido, células o
líquidos corporales humanos originan una liberación de factores
desde los leucocitos, como citocinas del organismo, se denominan
inmunoactivantes, en sentido más estrecho, pirógenos, cuando los
factores liberados pueden ocasionar una reacción térmica en el
organismo. La seguridad del producto, por ejemplo en el ámbito
farmacéutico, es una necesidad indispensable y por ello hace
necesarios exámenes individuales constantes en animales de
experimentación, para reconocer también lotes excepcionalmente
contaminados. Por ello, en lugar de los ensayos en conejos para
detectar pirógenos, que están indicados en las diferentes
farmacopeas, o del ensayo con lisado de amebocitos de limulus
(LAL), que sin embargo sólo detecta una parte de los
pirógenos/inmunoactivantes, a saber, las endotoxinas de las
bacterias Gram-negativas, los mismos inventores
antes ya han descrito un procedimiento (Patente Europea 0741294 A2,
Hartung und Wendel, ALTEX 12, págs. 70-75, 1995) en
el que de forma sencilla, económica y con un gran alcance se ponen
en contacto sangre o preparaciones de sangre como sistema
biológico, con el material que ha de examinarse y se mide la
liberación de citocinas, por ejemplo, factores de leucocitos como
interleuquina 1 (IL-1\beta) que median la
producción de fiebre en el organismo (pirógenos endógenos). Pero no
pocas veces, de manera muy general, en casos en los que se necesita
sangre entera como sistema biológico para el examen, se necesita muy
pronto la respuesta sanguínea, de manera que el examen del material
que se ha de examinar debe realizarse sin demora, por lo menos,
iniciarlo en el transcurso de pocas horas. No queda tiempo para un
ensayo de la capacidad de reacción de la sangre entera fresca que
se usa, de manera que no se puede excluir con la seguridad
necesaria un resultado falseado con consecuencias peligrosas o la
inutilidad de los resultados, como consecuencia de una sangre de un
ser humano donador con reacciones anormales, por ejemplo, debido a
variaciones genéticas, enfermedades o hábitos de vida. Como en el
caso ejemplar antes mencionado del examen de lotes de producción
farmacéutica, por el peligro del transporte o el almacenamiento
inadecuados con frecuencia es necesario un examen del material
antes de su uso, no siendo posible una suficiente fiabilidad de una
comparación con resultados anteriores de ensayo por los motivos
antes mencionados, cuando se usa sangre como sistema biológico.
Por lo tanto, uno de los objetivos de la
invención consiste en asegurar un transcurso reproducible, exento de
perturbaciones, cuando se usa sangre como sistema biológico para
exámenes, excluir la posibilidad de resultados falseados debidos a
reacciones anormales e indicar una vía que permita la comparabilidad
de los resultados de examen del mismo material examinado. Se debe
posibilitar el examen repetido estandarizado, en distintos lugares
y en distintos momentos. Otros objetivos resultan de las demás
ventajas que se hacen valer.
Se logra alcanzar el objetivo planteado por el
uso de sangre o preparaciones de sangre humana o animal congeladas
que contienen agentes criopreservantes, para un procedimiento
biológico de examen para determinar la respuesta sanguínea después
del contacto de la sangre descongelada o la preparación de sangre
descongelada con el material que se ha de examinar y de la
incubación.
El uso de sangre congelada o una preparación que
contiene tal sangre posibilita la disponibilidad en cualquier
momento de una sangre antes analizada y con ello exenta de
reacciones anormales, como sistema biológico, por lo menos una
capacidad de estandarización y con ello el uso de un reactivo
estandarizado. Pudiendo prepararse uniformemente una gran cantidad
de unidades idénticas congeladas a partir de un lote de sangre, se
puede cumplir con la exigencia de reproducibilidad en distintos
momentos en distintos lugares, aparte de que además una
caracterización de tal lote con datos relevantes para el examen
también abre vías para comparaciones con resultados de examen cuando
se usa otro lote de sangre, también caracterizado de manera
suficiente. Del documento
US-A-4731330 se conoce un polvo
patrón para calibrar los dispositivos. Pero aparte de la diferencia
de tarea y solución, este material desnaturalizado para calibrar no
sirve para el uso conforme a la invención.
Para la sangre congelada demostró ser apropiada
sangre entera animal o humana, sin separar componentes
individuales, especialmente sangre recién obtenida de donadores
humanos sanos. Los componentes individuales, incluyendo los
leucocitos, así se encuentran en su entorno natural, incluyendo
todos los componentes del suero, que posiblemente influyan
sobre el efecto del material que ha de examinarse. Por eso el uso de sangre entera congelada es ampliamente preferido, aunque no esté excluido el uso de leucocitos aislados de sangre. Sin embargo, la mayoría de los procedimientos de aislamiento son muy costosos para un análisis de rutina, de manera que el uso de sangre entera es más sencillo y es más seguro para el informe deseado y da un informe más preciso por la posibilidad de la influencia de interacciones de los otros componentes de la sangre.
sobre el efecto del material que ha de examinarse. Por eso el uso de sangre entera congelada es ampliamente preferido, aunque no esté excluido el uso de leucocitos aislados de sangre. Sin embargo, la mayoría de los procedimientos de aislamiento son muy costosos para un análisis de rutina, de manera que el uso de sangre entera es más sencillo y es más seguro para el informe deseado y da un informe más preciso por la posibilidad de la influencia de interacciones de los otros componentes de la sangre.
De cualquier manera, en cada caso, para llevar a
cabo el procedimiento biológico de examen se debe descongelar el
producto congelado. Se pone en contacto el material que se ha de
examinar con la sangre o sus preparaciones, durante el tiempo que
sea necesario y de tal manera como sea necesario, para lograr una
respuesta suficiente de la sangre; pueden ser suficientes tiempos de
contacto de algunos segundos o minutos, sin excluir tiempos de
contacto de varias horas. Se puede usar toda forma de contacto
apropiada para lograr el objetivo indicado precedentemente, por
ejemplo, en el caso de objetos, la inmersión, el lavado o el
escurrido, en el caso de soluciones, dispersiones, cultivos y
sustancias sólidas, el mezclado con la sangre o la adición de o a la
sangre o las preparaciones de sangre, y similares. Para averiguar
la respuesta sanguínea, regularmente después de la incubación de la
sangre o de la preparación de sangre, también de corta duración,
después del contacto con el material que se ha de examinar, pueden
usarse los procedimientos biológicos, físicos, químicos y/o
fisicoquímicos usuales de determinación y medición. A éstos
pertenecen ensayos biológicos y procedimientos RIA
(radioinmunoensayos), preferentemente procedimientos
espectrométricos, todos los procedimientos que sirvan para la
medición cualitativa y cuantitativa de sustancias liberadas o
formadas, como ELISA, además procedimientos turbidimétricos, de
quimioluminiscencia, etc.
Las preparaciones con sangre congelada o también
de leucocitos, pueden contener diluyentes, componentes
anticoagulantes, criopreservantes, y otros aditivos en sí
conocidos, mientras no influyan en el resultado del examen. Como
diluyentes demostraron ser apropiadas soluciones isotónicas, como
solución isotónica de cloruro de sodio, solución de Ringer y medios
de cultivo de células como RMPI 1640. Es conveniente adicionar los
diluyentes en el momento de efectuar el ensayo, durante o después
de la descongelación, por ejemplo, a 37ºC. Los diluyentes pueden
estar contenidos, por ejemplo, en cantidades de
5-95% en volumen en la preparación total. Con frecuencia se usa una dilución de 1:10 partes en
5-95% en volumen en la preparación total. Con frecuencia se usa una dilución de 1:10 partes en
\hbox{volumen.}
Para la preparación del reactivo de sangre
congelada se adicionan criopreservantes a la sangre o la preparación
de sangre, dado el caso, se fracciona de manera apropiada y se
congela. Como tales soluciones criopreservantes son apropiadas
soluciones orgánicas, soluciones inorgánicas, también con contenido
de sales o sus mezclas en proporciones variables. Así, por ejemplo,
demostró ser especialmente apropiado el uso de dimetilsulfóxido al
10% solo o de glicol o glicerina solos o en mezclas uno con otro o
con dimetilsulfóxido. Una congelación lenta dirigida, por ejemplo,
con un descenso de -1ºC por minuto es ventajosa. Demostró ser
apropiado un almacenamiento de la
sangre congelada a -70ºC en el congelador, o también el uso de gases condensados o sólidos, como nitrógeno líquido o hielo seco. Este último es especialmente apropiado para el transporte.
sangre congelada a -70ºC en el congelador, o también el uso de gases condensados o sólidos, como nitrógeno líquido o hielo seco. Este último es especialmente apropiado para el transporte.
Los componentes anticoagulantes pueden estar
tanto contenidos en la preparación congelada, como también pueden
adicionarse durante y después de descongelar y durante la
realización del procedimiento de examen, por ejemplo, durante una
posible incubación.
Ejemplos de anticoagulantes apropiados son
citrato de sodio, por ejemplo, en una concentración final de 0,38%
en peso o heparina, como heparina sódica, fracciones de heparina y
similares.
El uso conforme a la invención de preparaciones
que contienen sangre congelada, incluyendo sangre congelada o
leucocitos congelados, se efectúa con especial ventaja para el
examen de materiales, como los objetos, sustancias y agentes ya
descritos al principio, para detectar efectos inmunoestimulantes o
inmunomoduladores o para la determinación cualitativa y/o
cuantitativa de efectos inmunorrelevantes, averiguando,
determinando o evaluando la respuesta sanguínea por contacto de
estos materiales que se han de examinar con la sangre o la
preparación de sangre congelada que se ha descongelado.
Además de efectos inmunoestimulantes, por
ejemplo, efectos pirógenos, los materiales pueden modular la
activación subsiguiente del sistema inmunológico, lo que es deseado
en la terapéutica inmunológica, pero con frecuencia también es un
efecto tóxico indeseado. Tal efecto se debe buscar selectivamente
para el hallazgo inmunofarmacológico de principios activos, pero en
muchas otras sustancias se debe excluir. Por un lado, los
inmunoestimulantes son de interés terapéutico para la terapia de
inmunodeficiencia absoluta o relativa y, por el otro lado, lo son
los inmunosupresores y antiinflamatorios, incluyendo los
antiflogísticos, antirreumáticos, antialérgicos. Los efectos
inmunotoxicológicos de materiales, por ejemplo, sustancias, sólo en
los últimos años han llegado de forma creciente al conocimiento
público. Para el examen inmunofarmacológico, así como
inmunotoxicológico, de sustancias hasta ahora no existen sistemas de
ensayo estandarizados. Sin embargo, se usa de forma creciente la
sangre entera estimulada para ensayos científicos para caracterizar
propiedades farmacológicas de principios activos [Hartung y col.,
Blood (Sangre) 85 (1995) 2482-2489].
Justamente también en el examen para detectar
efectos inmunorrelevantes, como en la determinación de pirógenos,
inmunomoduladores e inmunotoxinas, el problema central del uso de
sangre y su liberación de factores es la estandarización de la
sangre usada.
También aquí las preparaciones de sangre antes
mencionadas, como sangre entera, dado el caso, pueden usarse
diluidas, por ejemplo, con medios de cultivo para células, tampones
o solución clínica de cloruro de sodio. Aquí con especial
frecuencia se debe comenzar la realización del examen dentro de
pocas horas, de manera que generalmente no es posible un examen
previo para averiguar si es apropiado el material sanguíneo usado.
De manera que especialmente se plantea el objetivo antes mencionado
en el examen de materiales para detectar efectos inmunorrelevantes,
como efectos pirógenos, inmunomoduladores o inmunotóxicos y se debe
posibilitar el examen previo de la sangre, así como la repetición
del examen de un material en diferentes lugares y en diferentes
momentos, con la misma sangre de ensayo. Esto se logra fiablemente
mediante el uso conforme a la invención.
La particular ventaja de la invención consiste en
la determinación de efectos y datos inmunológicos relevantes en el
uso de un sistema biológico, que provee informes relevantes para la
exposición del ser humano. Como parámetros en la medición sirven
citocinas como los pirógenos endógenos interleuquina- 1\beta,
interleuquina-6 y el factor de necrosis tumoral,
eicosanoides como el pirógeno endógeno prostaglandina E2 u otras
sustancias liberadas por leucocitos, como productos de
desgranulación, receptores solubles, proteínas o sustancias de peso
molecular bajo (véase también el documento EP 0741294 A2, haciéndose
referencia a éste). Es notable que también en el presente
procedimiento de uso no sólo los anticoagulantes citrato y heparina
no influyen falseando el resultado, sino que también la
conservación por congelación, incluyendo los criopreservantes
mencionados, conduce a una sangre que después de descongelar no
manifiesta ningún efecto desventajoso sobre el resultado de
examen.
La invención presenta toda una serie de ventajas
adicionales. Después de descongelar la sangre congelada, nuevamente
se detectan reacciones propias del cuerpo de células inmunitarias
nativas, en condiciones y proporciones de mezcla naturales.
Gracias a la conservación por congelación, se
puede usar repetidamente la misma sangre en diversos momentos y en
diversos lugares. Por ensayos previos correspondientes se pueden
reconocer reacciones anormales de la sangre y se puede descartar el
material correspondiente. Se pueden establecer de antemano normas
en condiciones estandarizadas para el lote de sangre respectivo.
Esto posibilita la realización del ensayo aún sin posibilidades
inmediatas de extracción de sangre. No sólo se pueden detectar, por
ejemplo, inmunoactivantes directos, sino que también se pueden
detectar inmunomoduladores/inmunotoxinas por su modulación del
efecto de un estímulo estándar como una endotoxina
(lipopolisacárido de bacterias Gram-negativas). La
invención también es apta para examinar terapias farmacológicas o
exposiciones ex vivo, para lo que se obtiene sangre de
pacientes, voluntarios o animales de ensayo correspondientes
después de la administración, y se congela de manera
correspondiente, por ejemplo, por criopreservación y sólo más tarde
se ensaya, por ejemplo, la capacidad de reacción contra un estímulo
estándar.
También es objeto de la invención el uso de dosis
unitarias estandarizadas que contienen sangre o una preparación de
sangre congelada que presenta criopreservantes para procedimientos
biológicos de examen, para determinar la respuesta sanguínea
después del contacto de la sangre o de la preparación de sangre
descongelada con el material que ha de ser examinado y de la
incubación.
Como sangre preferentemente se usa sangre entera
fresca de donadores sanos animales o humanos que, dado el caso,
después de adicionar criopreservantes, diluyentes y/o
anticoagulantes, como los que están descritos anteriormente de
manera ejemplar, se fracciona y se congela. La dosis unitaria
generalmente contiene entre 50 y 500 microlitros, preferentemente
100 microlitros de sangre entera, sin limitarse a esto. Para llevar
a cabo el procedimiento de examen se descongela la sangre congelada
de una dosis unitaria, se lleva a un volumen deseado, por ejemplo,
de 1 mililitro con diluyentes, por ejemplo, del tipo mencionado
anteriormente, se pone en contacto con el material que ha de
examinarse y se determina y se evalúa la respuesta sanguínea de
manera usual. El volumen de sangre entera que usualmente se puede
extraer de una vez a un dador humano sano permite la preparación de
varios miles de tales dosis unitarias de, por ejemplo, 100
microlitros de sangre. Las dosis unitarias pueden hacerse entrar en
circulación reunidas en paquetes colectivos de, por ejemplo, 5, 10
o más dosis unitarias, dado el caso, provistos de datos útiles para
el procedimiento de examen, manteniendo la congelación. Los
paquetes colectivos, para fines de uso especiales, además de
unidades con dosis unitaria también pueden contener unidades con un
múltiplo de la dosis
\hbox{unitaria.}
La respectiva dosis unitaria, por lo demás puede
contener los mismos componentes y presentar la misma composición,
así como estar preparada de igual manera y usarse de igual manera
que las preparaciones que contienen sangre congelada,
descritas
anteriormente.
anteriormente.
Inmediatamente después de la extracción se
adicionó dimetilsulfóxido al 10% (Merck, Darmstadt) a sangre
citratada de donadores sanos, se formaron alícuotas de 100 \mul
respectivamente, en recipientes de reacción de 2 ml (Eppendorf,
Hamburgo) y se transfirieron a sistemas comerciales de congelamiento
(Mr. Freezy, Nalgene) en un congelador a -70ºC. El descongelamiento
se efectúa en un termosacudidor (Eppendorf, Hamburgo) a 37ºC.
Inmediatamente después de descongelar se adicionan respectivamente
900 \mul de RPMI 1640 (Gibco, Eggenstein) calentado a 37ºC. A
continuación se adicionan las sustancias que han de examinarse, por
ejemplo, diluciones de un pirógeno, aquí un lipopolisacárido de
Salmonella abortus equi (Sigma, Deisenhofen). Después de
incubar durante cuatro horas a 37ºC, por ejemplo, en la estufa de
incubación (Heraeus, Fellbach), con 5% de dióxido de
carbono, se sacuden las incubaciones, se centrifugan. En el
sobrenadante exento de células, dado el caso, después de congelar,
se determinan pirógenos endógenos, aquí IL-1\beta.
La figura 1 muestra la formación de IL-1\beta,
que depende de la cantidad adicionada de pirógenos, en la sangre
criopreservada de cuatro donadores sanos. La cantidad de
IL-1\beta fue medida mediante un ensayo ELISA
(ensayo de inmunoabsorción con enzimas ligadas) de anticuerpos de
la empresa Pharmingen (Hamburgo). El ensayo muestra la liberación
de pirógenos endógenos, en presencia de cantidades ínfimas de
pirógenos.
Las figuras 2 y 3 muestran la liberación de
IL-1, que depende de la cantidad respectiva
adicionada de azatioprina o dexametasona, en sangre entera
congelada, estimulada con LPS (lipopolisacárido).
Claims (8)
1. Uso de sangre humana y animal congelada, que
contiene criopreservantes o de preparaciones de sangre que contienen
la misma para un procedimiento biológico de examen para o con la
determinación de la respuesta sanguínea después del contacto de la
sangre descongelada, o la preparación de sangre descongelada con
material que ha de examinarse y de la
\hbox{incubación.}
2. Uso conforme a la reivindicación 1, en el que
como sangre se usa una preparación congelada que contiene leucocitos
aislados de sangre.
3. Uso conforme a una de las reivindicaciones
precedentes, en el que la preparación contiene anticoagulantes.
4. Uso conforme a una de las reivindicaciones
precedentes para averiguar datos inmunorrelevantes.
5. Uso de sangre congelada que presenta
criopreservantes o una preparación de sangre que contiene la misma
en forma de dosis unitarias estandarizadas, para procedimientos
biológicos de examen para o con la determinación de la respuesta
sanguínea, después del contacto de la sangre o la preparación de
sangre descongelada con material que ha de examinarse y de la
incubación.
6. Uso de dosis unitarias estandarizadas conforme
a la reivindicación 5, que además de las unidades respectivas con
dosis unitaria estandarizada también contienen unidades con un
múltiplo de la dosis
unitaria.
unitaria.
7. Uso conforme a las reivindicaciones 5 ó 6, en
el que las preparaciones contienen anticoagulantes y/o
diluyentes.
8. Uso conforme a una de las reivindicaciones
precedentes para averiguar datos inmunorrelevantes.
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