JP4105793B2 - 生物系による試験法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野及び従来の技術】
本発明は、試験に使用するための生物系の使用に関する。生物系は、長い間試験のためにかなり用いられてきた。それらの試験においては、試験物質、即ち、試験される物体、物質又は装置を生物系と接触させる。次に、その生物系の応答(非応答を含む)を定性的及び/又は定量的に検出し評価する。かかる方法は、皮膚科学ではごく一般的なものである。そこでは、かかる生物学的試験を行う生物系として試験被検者の皮膚又は皮膚標品が用いられ、試験物質と接触させた皮膚又は皮膚標品の応答が求められる。粘膜刺激の試験にはインキュベートした鶏卵が用いられている。広範囲の試験には生物系として全ての種類の食肉処理場の産物が用いられている。
【0002】
本発明は、生物学的試験方法として特殊な血液使用領域に関する。例えば、多くの物質がヒト組織、体液及び細胞と接触するときに免疫系の細胞を活性化し、有害な形としては過剰活性化することがあることは既知である。応答は、物質自体がしばしば免疫系を刺激するためである。試料が熱を引き起こす発熱物質のような免疫刺激成分を含むためのこともある。そのような有害な可能性のある物質としては、特に薬剤及び特に吸入、注射及び注入される製品が含まれる。血液置換品及び血液代用品、膜及び人工臓器のような分散液及び物質を含むいろいろな凝集、形及び使用状態のプラスチック並びに植物、動物及びヒトを含む天然産物から単離した物質又はその細胞又は組織培養液、ワクチンのような単離した産物、薬剤及び遺伝子治療剤が挙げられる。ヒト組織、細胞又は体液と接触させた場合に生物の白血球からサイトカインのような因子を放出させる物質は、免疫活性化因子と呼ばれる。更に詳しくは、放出した因子が生物において熱反応を引き起し得る場合には発熱物質と呼ばれる。製品の安全は医薬剤において緊急に要求されることであるので、例外的な汚染ロットを確認するために実験動物に対する個々の通常の試験が必要とされる。
【0003】
発熱物質又は免疫活性化因子、即ち、グラム陰性菌の一部しか検出しない種々の薬局方に規定されるウサギに対する発熱物質試験又はカブトガニアメーバ様細胞溶解物(LAL)テストの代わりに、本発明者らは生物系として血液又は血液標品を試験されるべき物質と接触させると共にサイトカイン、例えば、生物内に熱を生じる(内因性発熱物質)インターロイキン(IL−1β)のような白血球因子の放出を測定する簡便で経済的で広く応用できる方法を以前に記載した(欧州特許第0 741 294 A2号, Hartung & Wendel, ALTEX 12, pp. 70-75, 1995)。できるだけ早く要求されることは血液応答が異常でないことであり、そのことは全血が試験用生物系として必要とされる場合にはごく一般的なことである。その場合、試験物質の試験は遅れずに、遅れても2、3時間以内には開始しなければならない。そのことは使用した全血の反応性を十分にチェックする時間がなく、遺伝的変異、疾患又は生活様式に起因するような正常でない反応をもつヒトドナーからの血液を使用することにより、結果が不正確で危険な結果を伴う可能性或いは又は異常である可能性を必然的な信頼性をもって除外することができない。一例として述べられる医薬剤の個々のロットの試験の場合のように、誤った輸送又は貯蔵の危険には物質が使用前に試験されることが必要であることがよくある。しかし、上記の理由のために血液が生物系として用いられる場合には十分な信頼性をもって以前の試験結果と比較できない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的の1つは、円滑で再現性のある方法を確かめ、正常でない反応による誤りの可能性を除外し、かつ血液を試験用生物系として用いる場合に同じ試験物質との試験結果を比較することができる方法を指摘することである。いろいろな場所での反復試験が標準化されかついろいろな時間に可能にすることが企図される。他の目的は、下記に指摘される利点に由来することである。
【0005】
【課題を解決するための手段】
確立した目的は、試験物質と接触するときの血液応答を求める生物学的試験法又はそのことによる生物学的試験法に使用するための急速冷凍血液又は急速冷凍血液を含む標品の使用によって得られる。
急速冷凍血液又はその血液を含む標品の使用は、以前に試験し正常でない反応を含まないいかなるときにも生物系として用いうる血液があることを可能にする。最少量で標準化され、標準試薬として用いられる。多数の完全に同一の急速冷凍単位はあるロットの血液から調製されるので、異なる時間や場所での試験の再現性に要求されることは満たされている。更に、試験に適切なデータでそのロットを確認すると、十分に確認されている別のロットの血液の使用からの結果と比較するルートも開かれている。
【0006】
【発明の実施の形態】
成分が分離されていないヒト又は動物の全血は、急速冷凍血液として良好であることがわかった。ヒトドナーから新たに採取された血液が特に良好であることがわかる。白血球を含む個々の成分は天然環境にあり、全ての血清成分が試験物質の作用に影響することができる。従って、血液から単離した白血球の使用が除外されなくても急速冷凍全血の使用は非常に好ましい。しかしながら、たいていの単離方法は通常の試験として大変高価であるので、全血の使用は簡便であり、求める結果が信頼でき、かつ他の血液成分間の相互作用の可能性があることから情報が多い。
いずれにしても急速冷凍生成物は生物学的試験法を行うために解凍しなければならない。試験物質は、十分な血液応答を生じるのに必要とされる時間及び方法で血液又はその標品と接触させる。接触時間は数秒又は数分が十分であるが数時間の触時間を除外しない。指定した目的を得るのに適した接触形態が用いられる。例としては、物体については浸漬、灌流又は流出、及び溶液、分散液、培養物及び固形物については血液又は血液標品等との混合又は添加が挙げられる。血液又は血液標品を試験物質と接触させ、簡単なインキュベーションの後に通常の血液応答を求めるために通常の生物学的、物理的、化学的及び/又は物理化学的分析及び測定方法が用いられる。その方法としては、生物学的分析及びRIA好ましくは分光法、ELISAのような放出又は形成された物質の定性的及び定量的測定を与える全ての方法、又は比濁分析又は化学発光法等が含まれる。
【0007】
急速冷凍血液又は白血球との標品は、希釈剤、凝固を遅らせる成分、凍害防止剤、及び試験結果に影響を及ぼさない限り既知の他の物質を含むことができる。塩化ナトリウム等張液のような等張液、リンゲル液及びRMPIのような細胞培養液が希釈剤として良好であることがわかった。試験を行うためにのみ又は解凍、例えば、37℃にした後に希釈剤を加えることが有利である。希釈剤は、例えば、全標品の5〜95容量%に調製される。希釈剤は、1〜10容量部がよく用いられる。
血液又は血液標品を凍害防止剤と混合して急速冷凍血液試薬を生成することができる。必要な場合には、適当に分配してから急速冷凍される。適切な凍害防止剤の例としては、有機溶液、無機溶液、塩含有溶液も、又はその可変割合の混合液が含まれる。例えば、10%ジメチルスルホキシドのみ又はグリコール又はグリセリンのみ又はジメチルスルホキシドと混合したものを用いることが特に適切であることがわかった。緩慢な凍結、例えば、−1℃/分の制御が有利である。−70℃の貯蔵温度は、急速冷凍冷蔵庫及び液体窒素又はドライアイスのような凝縮又は固化したガスの使用での冷凍血液が良好であることがわかった。後者は輸送に特に適切である。
【0008】
急速冷凍標品は、凝固遅延成分を含有することができ、解凍中又は解凍後及び試験法を行っている間、例えば、インキュベーション中に添加される。
適切な抗凝固剤の例としては、クエン酸ナトリウム、例えば、最終濃度0.38重量%、又はヘパリン、例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリン画分等が挙げられる。
本発明の急速冷凍血液又は急速冷凍白血球を含む急速冷凍血液を含有する標品の使用は、最初に述べた物体、物質及び装置のような物質についてそれらの物質と解凍した急速冷凍血液又は血液標品との接触のときの血液応答の知見、定量又は評価によって免疫刺激作用もしくは免疫調節作用又は免疫関連作用の定性及び/又は定量分析を試験するのに特に有利に用いられる。
発熱原性のような免疫刺激作用以外の物質は、免疫系の後続の活性化をモジュレートすることができる。そのことは免疫治療剤に望ましいが、望まれていない毒性作用がよくある。かかる作用は、免疫薬剤の開発において探究されなければならないが、多くの物質については除外されなければならない。一方では、免疫刺激剤が絶対的又は相対的免疫不全の治療に治療上の興味がある。他方では、免疫抑制剤及び消炎剤、抗リウマチ剤及び抗アレルギー剤を含む抗炎症剤が興味がある。サブスタンスのような物質の免疫毒性作用は、近年ますます一般に注目されるようになってきた。いままでのところ免疫薬剤又は免疫毒性物質試験の試験方法は標準化されていない。しかし、刺激された全血は、活性サブスタンスの薬理学的性質を確認する科学的使用が増加している[Hartungら, Blood 85 (1995) 2482-2489]。
【0009】
使用血液の標準化は、発熱物質、免疫モジュレーター及び免疫毒素の定量のような免疫関連作用の試験に使用するための血液の使用及びその因子放出において中心的課題である。
ここでも全血、おそらく細胞培養液、バッファー又は臨床用塩化ナトリウム液等で希釈した前述の血液標品が用いられる。これらの場合には、特に試験を2、3時間以内に開始しなければならないので使用血液物質の適合性を予め試験することは通常不可能である。前述の目的は、発熱原性、免疫調節作用又は免疫毒性作用のような免疫関連作用の試験を可能にするものであり、血液を予め試験すること及び同じ試験血液を用いていろいろな時間や場所で物質を繰り返し試験することを可能にしなければならない。そのことは、本発明の適用によって確かに達成される。
本発明の具体的な利点は、免疫関連作用の定量及びヒト曝露に適した情報を得る生物系の適用におけるデータからなる。測定したパラメーターとしては、内因性発熱物質インターロイキン−1β、インターロイキン−6及び腫瘍壊死因子のようなサイトカイン;内因性発熱物質プロスタグランジンE2 のようなエイコサノイド、又は脱顆粒産物、可溶性レセプター、タンパク質又は低分子量サブスタンスのような白血球から放出された他のサブスタンスが含まれる(欧州特許第0 741 294 A2号を参照されたい、この明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする) 。抗凝固剤のクエン酸塩やヘパリンが結果を虚偽する影響がないばかりでなく更に上述した凍害防止剤を含む急速冷凍の凍害防止剤が解凍後の試験結果に不利な影響を示さない血液を生じることは注目すべきことである。
【0010】
本発明は、全体に連続する利点もある。急速冷凍血液の解凍後に天然条件下で未変性免疫細胞の固有の生理的反応及び混合比を検出することが可能である。
急速冷凍保存により異なる時間や場所で繰り返し同じ血液を使用することが可能である。正常でない血液反応は適切な予備的試験で確認され、対応する物質が除去される。個々の血液ロットの標準値は、標準化条件下で予め求められる。血液を直接採血することが可能でない場合さえ試験を行うことを可能にする。例えば、直接免疫活性化因子だけでなく内毒素(グラム陰性菌のリポ多糖類)のような標準刺激の作用のモジュレーションによって免疫モジュレーター/免疫毒素を求めることが可能である。本発明は、また、薬剤治療又は生体外曝露を試験するのに適切である。その場合、医薬剤の投与後に対応する患者、被検者又は試験動物から血液を採取する。それを適切に急速冷凍又は凍結保存し、一例として標準刺激に対する反応性を後で試験するだけである。
本発明の他の目的は、試験物質と接触のときの血液応答を定量することを含む生物学的試験法のために標準化単位用量として急速冷凍血液を含む集合体を含む標品である。
【0011】
健常な動物又はヒトドナーからの新鮮な全血を使用することが好ましい。所望される場合には、例として記載された凍害防止剤、希釈剤及び/又は抗凝固剤と混合し、分配し、急速冷凍される。単位用量は、通常50〜500μl 、好ましくは100μl の全血を含有するが、その量に限定されない。試験法を行うために、1単位用量の急速冷凍血液が解凍される。例えば、1mlのような所望量に前述の種類のような希釈剤で調製され、試験物質と接触させる。血液応答が通常の方法で求められ、評価される。健常なヒトドナーから一度に採血される全血量は、数千単位用量、例えば、100μl の調製を可能にする。単位用量は、例えば、5、10又はそれ以上の単位用量のセットに合わせられる。所望される場合には、試験法に用いうるデータが得られる。商業ベースに導入され、急速冷却が維持される。特定の適用については、セットが単位用量による単位だけでなく多数の単位用量による単位も含むことができる。
個々の単位用量は、同じ成分を含有し、同じ組成を有し、前述の急速冷凍血液を含む標品として同じ方法で調製及び使用される。
【0012】
【実施例】
実施例1
健常なドナーからのクエン酸血液を採血直後に10%ジメチルスルホキシド(Merck, ダルムシュタット) と混合した。100μl ずつを2mlの反応容器(Eppendorf, ハンブルグ) に分配し、市販の冷凍システム (Mr. Freezy, ナルジェーネ) の−70℃低温ボックスに移した。解凍は37℃のサーモシェーカー(Eppendorf, ハンブルグ) で行った。解凍直後に37℃に加温した900μl のRPMI1640(Gibco, エッゲンシュタイン) を加えた。試験物質、例えば、発熱物質、本例ではサルモネラ・アボルツスエクィ (Salmonella abortus equi, Sigma, ダイゼンホッフェン) の希釈液を加えた。37℃で4時間、例えば、5%二酸化炭素を含むインキュベーター(Heraeus, フェルバックス) でインキュベートした後、インキュベートした試料を振盪し、遠心した。内因性発熱物質、本例ではIL−1βを、所望される場合には凍結後の細胞を含まない上清で求める。図1は、発熱物質の添加量に対する4人の健常ドナーからの凍結保存した血液におけるIL−1βの生成を示すグラフである。IL−1βは、ファーミンゲン社(ハンブルグ)製の抗体からELISA(酵素結合イムノソルベント検定法)で求めた。試験から最少量の発熱物質の存在下に内因性発熱物質を放出することがわかる。
図2及び図3は、アザチオプリン又はデキサメタゾンの添加量に対するLPSで刺激した冷凍全血におけるIL−1の放出を示すグラフである。
【図面の簡単な説明】
【図1】 発熱物質の添加量に対するLPSで刺激した10%冷凍全血からのIL−1βの放出を示すグラフである。
【図2】 アザチオプリンの添加量に対するLPSで刺激した冷凍全血におけるIL−1の放出を示すグラフである。
【図3】 デキサメタゾンの添加量に対するLPSで刺激した冷凍全血におけるIL−1の放出を示すグラフである。
Claims (8)
- ヒト又は動物急速冷凍血液又は該急速冷凍血液を含む標品を試験物質と接触させインキュベートした後、血液応答を求めることを含む生物学的試験法に使用するためのヒト又は動物急速冷凍血液又は急速冷凍血液を含む標品の使用であって、該標品が凍害防止剤を含むことを特徴とする使用。
- 血液から単離した白血球を含む急速冷凍標品が該血液として用いられる請求項1記載の使用。
- 該標品が抗凝固剤を含む請求項1又は2記載の使用。
- 免疫関連データを求めるための請求項1〜3のいずれか1項記載の使用。
- 凍害防止剤を含む急速冷凍血液又は該急速冷凍血液を含む標品を試験物質と接触させインキュベートした後、血液応答を求めることを含む生物学的試験法に使用するための、標準化単位用量形態の該凍害防止剤を含む急速冷凍血液又は該急速冷凍血液を含む標品の使用。
- 各々が標準化単位用量を含む単位と共に多数の該単位用量を含む請求項5記載の使用。
- 該標品が抗凝固剤及び/又は希釈剤を含む請求項5又は6記載の使用。
- 免疫関連データを求めるための請求項5〜7のいずれか1項記載の使用。
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