ES2201936A1 - Procedimiento para la sintesis de pantoprazol e intermedios. - Google Patents
Procedimiento para la sintesis de pantoprazol e intermedios.Info
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Abstract
Procedimiento para la síntesis de pantoprazol e intermedios. A partir del compuesto (III), en donde X es OR donde R es alquilo C1-C5, o bencilo; o bien NR''R''` donde R''y R''`, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo C1-C5, o bencilo, se pueden seguir dos alternativas para sintetizar pantoprazol. En una primera alternativa, dicho compuesto (III) es sometido a un proceso de oxidación del azufre para obtener el correspondiente sulfinil derivado que posteriormente es sometido a hidrólisis alcalina y descarboxilación para obtener el pantoprazol. En una segunda alternativa, dicho compuesto (III) es sometido a un proceso previo de hidrólisis alcalina y descarboxilación, y opcional purificación, para obtener 5-(difluorometoxi)-2-((3,4- dimetoxi-2-piridil)metiltio)-1H-benzimidazol de pureza elevada, el cual es posteriormente sometido a un proceso de oxidación para obtener el pantoprazol.
Description
Procedimiento para la síntesis de pantoprazol e
intermedios.
La invención se refiere a un procedimiento para
la síntesis de pantoprazol y a intermedios formados y/o utilizados
en dicho procedimiento.
El pantoprazol (D.C.I.)
[5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-
piridilmetil)sulfinil]- 1H-benzimidazol], de
fórmula (I)
es un inhibidor específico de la bomba ATPasa
H+/K+ de la célula parietal gástrica por lo que impide la
producción de ácido gástrico inducida tanto por acetilcolina como
por gastrina o histamina. Dicho compuesto puede utilizarse en el
tratamiento y prevención de enfermedades inflamatorias
gastrointestinales en mamíferos, incluido el hombre, por ejemplo,
esofagitis, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal así
como en el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori
(J. Med. Chem., 35(6), 1049-57,
1992).
Se han descrito diversos procedimientos de
síntesis de pantoprazol que comprenden la síntesis del tioéter
precursor,
5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-
piridilmetil)tio]-1H- benzimidazol, de
fórmula (II)
y su posterior oxidación (EP 166287, ES 2036948,
ES 2067407, CN 1045773, WO 97/29103, WO 99/47514, WO 01/68594 y WO
02/28852).
Tales procedimientos presentan algunos
inconvenientes. El tioéter de fórmula (II), aunque en estado puro
es un sólido, durante su obtención por medios convencionales se
encuentra como un aceite debido a la presencia de impurezas junto
con el producto, por lo que su purificación por cristalización
resulta difícil, complicando de ese modo también la purificación
del producto final (pantoprazol). Por otra parte, la oxidación del
tioéter de fórmula (II) puede dar lugar a productos de
sobreoxidación, tales como el N- óxido o la sulfona, que, además,
aportan color en el producto aislado. La separación del pantoprazol
de las correspondientes impurezas de sobreoxidación resulta muy
complicada, ya que el propio producto es inestable en disolución
con disolventes orgánicos tanto a temperatura ambiente como, sobre
todo, calentando. Otras técnicas de purificación, tanto del tioéter
de fórmula (II) como del pantoprazol, tales como la separación de
impurezas por pH o la extracción selectiva no resultan
eficaces.
Con el fin de evitar o minimizar la formación de
dichos productos de sobreoxidación indeseables, es necesario,
cuando se desee obtener pantoprazol mediante un procedimiento en
el que el último paso de síntesis consista en la oxidación del
tioéter de fórmula (II), disponer de dicho compuesto con un grado
de pureza lo suficientemente alto como para poder realizar la
oxidación final en condiciones controladas con el objetivo de evitar
la formación de dichos productos de sobreoxidación. De este modo
se podría obtener directamente el pantoprazol con un grado de
pureza adecuado.
Asimismo, una estrategia alternativa para evitar
dichos productos de sobreoxidación indeseados consiste en evitar
que el último paso del procedimiento de síntesis de pantoprazol lo
constituya la oxidación del tioéter de fórmula (II), para lo cual
sería necesario utilizar un sulfinil derivado intermedio que,
ventajosamente, fuera fácilmente purificable, y que permitiera
obtener el pantoprazol mediante una transformación química
sencilla.
La invención proporciona un nuevo procedimiento
para la síntesis de pantoprazol que supera, o minimiza, la
totalidad o parte de los inconvenientes previamente mencionados en
relación con los procedimientos conocidos de obtención de
pantoprazol por oxidación del tioéter de fórmula (II).
La solución proporcionada por esta invención se
basa en el empleo de unos compuestos de fórmulas (III), (IV), (V) o
(VI) [definidos más adelante], útiles como intermedios en la
síntesis de pantoprazol.
Los compuestos de fórmula general (III), análogos
del tioéter de fórmula (II), son productos sólidos fácilmente
cristalizables y purificables, por lo que se pueden obtener con un
elevado grado de pureza. A partir del compuesto de fórmula general
(III) se pueden seguir dos alternativas para la síntesis de
pantoprazol. En una primera alternativa, dicho compuesto de
fórmula general (III) es sometido a un proceso de oxidación del
azufre para obtener el correspondiente sulfinil derivado
[compuesto de fórmula general (IV)], el cual es posteriormente
sometido a hidrólisis alcalina y descarboxilación para obtener el
pantoprazol. En una segunda alternativa, el compuesto de fórmula
general (III) es sometido a un proceso previo de hidrólisis
alcalina y descarboxilación, y opcional purificación, para obtener
el correspondiente tioéter de fórmula (II) de pureza elevada, el
cual es posteriormente sometido a un proceso de oxidación para
obtener el pantoprazol.
Un procedimiento como el proporcionado por esta
invención (primera alternativa) presenta numerosas ventajas ya que
los compuestos de fórmula general (III) se pueden obtener como
productos sólidos, lo que permite su purificación por métodos
convencionales para eliminar las impurezas, por ejemplo, mediante
precipitación, cristalización y lavado, antes de ser sometidos al
proceso de oxidación. Los carboxilatos generados en la etapa de
hidrólisis alcalina, los productos de descarboxilación y de parcial
neutralización son solubles en agua, mientras que el pantoprazol no
lo es, por lo que los residuos de dichos compuestos que no han
reaccionado pueden ser retirados fácilmente mediante lavado con
agua. Todo ello simplifica la purificación del producto final y
permite obtener pantoprazol con un elevado grado de pureza.
Mediante la segunda alternativa, la hidrólisis
alcalina y la posterior descarboxilación de los compuestos de
fórmula general (III) proporcionan el correspondiente tioéter
derivado (II) de alta pureza, que puede ser purificado por
cristalización y posteriormente oxidado en condiciones controladas
para dar lugar al pantoprazol con un grado de pureza lo
suficientemente elevado como para no necesitar posteriores
purificaciones.
Por tanto, un aspecto de esta invención se
relaciona con un procedimiento para la síntesis de pantoprazol,
sus sales, o hidratos de las mismas, que comprende la oxidación de
un compuesto de fórmula general (III) y posterior hidrólisis
alcalina y descarboxilación del intermedio resultante.
Un aspecto adicional de esta invención se
relaciona con un procedimiento para la síntesis de pantoprazol, sus
sales, o hidratos de las mismas, que comprende la descarboxilación
de un compuesto de fórmula general (V). Dicho compuesto de fórmula
general (V) puede ser obtenido por oxidación de un compuesto de
fórmula general (III) e hidrólisis alcalina del intermedio de
fórmula general (IV) resultante.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
un procedimiento para la síntesis de pantoprazol, sus sales, o
hidratos de las mismas, que comprende someter dicho compuesto de
fórmula general (III) a un proceso de hidrólisis alcalina y
descarboxilación para obtener el tioéter de fórmula (II) y
posterior oxidación de dicho tioéter de fórmula (II).
Otro aspecto adicional de esta invención se
relaciona con un procedimiento para la síntesis del tioéter de
fórmula (II) que comprende la descarboxilación de un compuesto de
fórmula general (VI). Dicho compuesto de fórmula general (VI) puede
ser obtenido por hidrólisis alcalina de un compuesto de fórmula
general (III).
Otro aspecto adicional de esta invención se
relaciona con los nuevos intermedios de síntesis utilizados o
generados durante la puesta en práctica del procedimiento de
obtención de pantoprazol proporcionado por esta invención que
responden a las fórmulas (III), (IV), (V) y (VI), los cuales se
describen detalladamente más adelante.
En un primer aspecto, la invención se relaciona
con un procedimiento para la síntesis de pantoprazol, sus sales, o
hidratos de las mismas, que comprende:
a) oxidar un compuesto de fórmula general
(III)
en donde X
representa:
- -
- OR donde R es alquilo C_1-C_5, lineal o ramificado o bencilo; o
- -
- NR'R'' donde R' y R'', independientemente entre sí, iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo C_1-C_5, lineal o ramificado, o bencilo;
para obtener un compuesto de fórmula general
(IV)
en donde X tiene el significado previamente
indicado;
b) someter el compuesto de fórmula general (IV) a
hidrólisis alcalina para obtener un compuesto de fórmula general
(V)
en donde Z es hidrógeno o un metal alcalino, Y es
hidrógeno o un metal, o Z e Y conjuntamente representan un metal
divalente alcalinotérreo;
y
c) descarboxilar el compuesto de fórmula general
(V) para obtener el pantoprazol, y, si se desea,
d) convertir el pantoprazol en una sal o en un
hidrato de dicha sal.
La oxidación del compuesto de fórmula general
(III) para obtener el sulfinil derivado intermedio de fórmula
general (IV) puede realizarse utilizando una gran variedad de
agentes oxidantes, tales como los agentes oxidantes conocidos
capaces de oxidar tioéteres a sulfóxidos. Ejemplos ilustrativos de
dichos agentes oxidantes incluyen los indicados en los documentos
citados en los Antecedentes de la Invención, tales como el peróxido
de hidrógeno (con o sin catalizador), perácidos, perboratos,
metaperiodatos, hipoclorito sódico, ácido metacloroperbenzoico,
etc., y, en general, cualquier agente oxidante adecuado. La
oxidación se realiza en un medio (disolvente) acuoso u orgánico
polar, dependiendo del agente oxidante elegido, bajo las
condiciones experimentales habitualmente utilizadas cuando se
trabaja con el sistema de oxidación elegido.
En una realización particular, la oxidación del
compuesto de fórmula general (III) se realiza utilizando ácido
metacloroperbenzoico (MCPBA) como agente oxidante, en un medio
orgánico polar que comprende diclorometano y metanol, a una
temperatura comprendida entre -20°C y 20°C, en presencia de una
disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (Ejemplo 6). Si
se desea, el sulfinil derivado de fórmula general (IV) puede
obtenerse como un producto sólido que puede ser purificado
fácilmente de impurezas de sobreoxidación, en particular, de la
sulfona, mediante resuspensión en acetona o acetona/agua.
A continuación, el compuesto de fórmula general
(IV) se somete a un proceso de hidrólisis alcalina para obtener la
correspondiente sal de ácido carboxílico de fórmula general (V).
Esta etapa puede realizarse de forma convencional, por ejemplo,
calentando entre 30°C y 90°C el compuesto de fórmula general (IV),
en un medio acuoso, en presencia de una base, tal como una base
inorgánica, para obtener la correspondiente sal metálica del ácido
carboxílico. Prácticamente cualquier base inorgánica puede ser
utilizada en la realización de esta etapa, por ejemplo, un
hidróxido metálico, tal como un hidróxido de un metal alcalino,
por ejemplo, hidróxido sódico o potásico, con lo que se obtiene la
sal de metal alcalino del ácido carboxílico correspondiente. En
una realización particular, la hidrólisis alcalina del compuesto
de fórmula general (IV) se realiza calentando dicho compuesto a 50°C
en presencia de una disolución acuosa de hidróxido potásico
(Ejemplos 7 y 18).
La descarboxilación del compuesto de fórmula
general (V) se puede realizar por cualquier método convencional,
por ejemplo, mediante calentamiento a una temperatura comprendida
entre 10°C y 90°C, o bien preferentemente mediante ajuste del pH del
medio que contiene el compuesto de fórmula general (V) en
disolución a un valor de pH comprendido entre 4 y 9, o bien más
preferentemente aún mediante una combinación de ambas
alternativas, es decir, mediante calentamiento a una temperatura
comprendida entre 10°C y 90°C y ajuste del pH del medio que
contiene el compuesto de fórmula general (V) en disolución a un
valor de pH comprendido entre 4 y 9.
En una realización particular, la
descarboxilación del compuesto de fórmula general (V) se realiza a
una temperatura comprendida entre 10°C y 90°C, preferentemente,
entre 30°C y 60°C, en combinación con un ajuste del pH del medio
que contiene el compuesto de fórmula general (V) en disolución a un
valor de pH comprendido entre 4 y 9, preferentemente entre 5 y 8,
utilizando como agentes de ajuste de pH cualquier compuesto
adecuado, por ejemplo, ácido acético, metabisulfito sódico o
potásico, bifosfato sódico o potásico, o sus mezclas, o, en
general, cualquier compuesto o mezcla de compuestos que permita
obtener dicho valor de pH. A modo ilustrativo, la descarboxilación
del compuesto de fórmula general (V) se puede realizar mediante
acidificación del medio que contiene dicho compuesto de fórmula
general (V) con ácido acético hasta pH 5,5. Ventajosamente, la
descarboxilación del compuesto de fórmula general (V) se lleva a
cabo en un medio acuoso o acuoso- orgánico, tal como el constituido
por una mezcla alcohol/agua, en donde dicho alcohol es metanol,
etanol, etc., o por acetona/agua o bien en un disolvente en el que
la sal de ácido carboxílico de fórmula general (V) sea soluble
pero en el que el pantoprazol no lo sea con el fin de facilitar la
separación del pantoprazol.
La descarboxilación del compuesto de fórmula
general (V) también puede ocurrir espontáneamente, de forma parcial
o total, a lo largo del tiempo, en el mismo medio alcalino que
contiene el compuesto de fórmula general (V) tras la hidrólisis
alcalina del compuesto de fórmula general (IV). Esta
descarboxilación espontánea puede acelerarse aumentando la
temperatura hasta una temperatura comprendida entre 30°C y 90°C y/o
ajustando el pH del medio hasta un valor comprendido entre 4 y
9.
Una vez concluida la descarboxilación, se puede
ajustar el pH del medio, si es necesario, hasta un pH comprendido
entre 5 y 8, utilizando una base adecuada, tal como una base
inorgánica, por ejemplo, bicarbonato sódico, hidróxido sódico, etc.;
operando en estas condiciones el pantoprazol se puede aislar como
un sólido y puede ser retirado del medio por cualquier técnica
convencional de separación sólido-líquido, por
ejemplo, por filtración. Alternativamente el sólido obtenido
(pantoprazol) puede resuspenderse en agua y, posteriormente,
disolverse, tras alcalinización del medio hasta un pH igual o
superior a 12,4, mediante la adición de una base apropiada, tal
como una base inorgánica como hidróxido sódico, para, a
continuación, ajustar el pH del medio entre 7 y 9,5, opcionalmente
en presencia de un segundo disolvente, tal como un disolvente
orgánico, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol, etc.,
u otros disolventes no próticos tales como acetona con lo que
precipita el pantoprazol. Las impurezas, que comprenden los
carboxilatos de otras impurezas de sobreoxidación así como la sal
de ácido carboxílico de fórmula general (V) que no se hubiera
descarboxilado, al ser solubles en agua, pueden ser eliminadas
mediante lavados con agua. Prácticamente cualquier base inorgánica
puede ser utilizada para alcalinizar el medio que contiene el
pantoprazol, no obstante, en una realización particular, dicha base
es hidróxido sódico. De este modo se puede purificar fácilmente el
producto final y obtener pantoprazol con elevada pureza.
Si se desea, el compuesto de fórmula general (V)
donde Y es hidrógeno o un metal, tal como un metal alcalino, y Z
es un metal alcalino, puede ser purificado una vez transcurrida la
hidrólisis alcalina pero antes de ser sometido al proceso de
descarboxilación. En este caso, la purificación del compuesto de
fórmula general (V) puede llevarse a cabo fácilmente mediante una
descarboxilación selectiva de las impurezas de sobreoxidación, en
particular, la sulfona, y una extracción de las mismas con un
disolvente adecuado, manteniéndose el compuesto de fórmula general
(V) sin descarboxilar en el medio de reacción. De forma más
concreta, el compuesto de fórmula general (V), obtenido por
oxidación de un compuesto de fórmula general (III) e hidrólisis
alcalina de un compuesto de fórmula general (IV), puede ser
purificado mediante un procedimiento que comprende enfriar el
medio de reacción a una temperatura comprendida entre 0°C y 10°C,
preferentemente, entre 0°C y 5°C, y, a continuación, ajustar el pH
del medio a un valor de pH comprendido entre 6 y 8,
preferentemente, entre 7 y 8. Operando en estas condiciones el
compuesto de fórmula general (V) no se descarboxila pero sí lo
hacen las impurezas de sobreoxidación, en particular la sulfona,
lo que origina que se insolubilicen en el medio de la reacción y,
de ese modo, se pueden extraer y retirar mediante el empleo de un
disolvente adecuado tal como un hidrocarburo halogenado, por
ejemplo, diclorometano, etc., o un éster, por ejemplo, acetato de
etilo, etc., u otro disolvente adecuado, tal como un hidrocarburo
aromático, por ejemplo, tolueno, etc. En una realización
particular, la extracción de dichas impurezas de sobreoxidación,
en particular la sulfona, con dicho disolvente orgánico se lleva a
cabo a una temperatura comprendida entre 0°C y 10°C,
preferentemente, entre 0°C y 5°C, a un pH comprendido entre 6 y 8,
preferentemente, entre 7 y 8, con lo que dichas impurezas
permanecen en el disolvente orgánico y el producto de fórmula
general (V) queda libre de ellas en la fase acuosa. Una vez
retiradas las impurezas de sobreoxidación, la fase acuosa se puede
calentar para que el compuesto de fórmula general (V) se
descarboxile, ajustando el pH del medio a un valor de pH
comprendido entre 5 y 8 mediante la adición de un agente de ajuste
de pH apropiado, tal como se ha indicado previamente, con el fin de
provocar la descarboxilación del compuesto de fórmula general
(V).
De esta manera, se dispone de dos métodos
alternativos de purificación de intermedios de síntesis de
pantoprazol que permiten eliminar productos de sobreoxidación
antes de llegar al pantoprazol, concretamente: (i) resuspensión en
acetona o acetona/agua del compuesto de fórmula general (IV)
obtenido por oxidación del compuesto de fórmula general (III); y
(ii) descarboxilación selectiva de las impurezas de sobreoxidación,
en particular de la sulfona, frente al intermedio de fórmula
general (V), lo que permite la eliminación de dichas impurezas
mediante una simple extracción con disolventes. Ambos métodos de
purificación de intermedios de la síntesis de pantoprazol no son
excluyentes, pudiendo utilizarse cualquiera de ellos
independientemente o ambos. Alternativamente, el procedimiento
previamente definido puede llevarse a cabo sin realizar ninguno de
dichos métodos de purificación de intermedios.
El pantoprazol obtenido puede ser convertido en
sus sales, o hidratos de las mismas, en particular, en sus sales,
o hidratos de sus sales farmacéuticamente aceptables, por métodos
conocidos, tal y como se describe en EP 166287, EP 533790 o en J.
Med. Chem., 35(6), 1049-57,
1992. En el Ejemplo 15 se describe la obtención de la sal
sódica sesquihidrato de pantoprazol a partir del pantoprazol con
un método análogo al ya descrito en la literatura.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un
procedimiento para la preparación de pantoprazol, sus sales, o
hidratos de las mismas, por descarboxilación del compuesto de
fórmula general (V) previamente definido y, si se desea, convertir
el pantoprazol en una sal o en un hidrato de dicha sal. La
descarboxilación del compuesto de fórmula general (V) se puede
realizar por cualquiera de los métodos previamente mencionados, por
ejemplo, mediante calentamiento de un medio que contiene el
compuesto de fórmula general (V) a una temperatura comprendida
entre 10°C y 90°C, o bien mediante ajuste del pH del medio que
contiene el compuesto de fórmula general (V) en disolución a un
valor de pH comprendido entre 4 y 9, o bien mediante una
combinación de ambas alternativas. El compuesto de fórmula general
(V) se encuentra, en general, disuelto o suspendido en un medio
acuoso o acuoso-orgánico, tal como el constituido
por una mezcla alcohol/agua, en donde el alcohol es metanol,
etanol, etc., o por acetona/agua o bien en un disolvente en el que
dicho compuesto de fórmula general (V) es soluble pero en el que el
pantoprazol no lo es. En una realización particular, la
descarboxilación del compuesto de fórmula general (V) se realiza
mediante ajuste del pH del medio que contiene el compuesto de
fórmula general (V) en disolución a un valor de pH comprendido
entre 4 y 9, preferentemente entre 5 y 8, con calentamiento
opcional, utilizando como agentes de ajuste de pH cualquier
compuesto adecuado, por ejemplo, ácido acético, metabisulfito
sódico o potásico, bifosfato sódico o potásico, sus mezclas, o, en
general, cualquier compuesto o mezcla de compuestos que permita
obtener dicho valor de pH. A modo ilustrativo, la descarboxilación
del compuesto de fórmula general (V) en este caso se puede
realizar a una temperatura comprendida entre 10°C y 90°C,
típicamente entre 10°C y 60°C, a un pH comprendido entre 5 y 8, tras
adición de un agente de ajuste de pH tal como ácido acético,
metabisulfito sódico o potásico, bifosfato sódico o potásico, o
sus mezclas.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un
procedimiento para la síntesis de pantoprazol, sus sales, o
hidratos de las mismas, que comprende someter dicho compuesto de
fórmula general (III) a hidrólisis alcalina, seguido de
descarboxilación de la sal de ácido carboxílico formada para
obtener el
5-(difluorometoxi)-2-((3,4-dimetoxi-2-
piridil)metiltio- 1H-benzimidazol, es decir,
el tioéter de fórmula (II), y oxidación de dicho compuesto de
fórmula (II) para obtener el pantoprazol. Si se desea, el
pantoprazol así obtenido puede ser convertido en una sal o en un
hidrato de dicha sal.
Según este procedimiento, el compuesto de fórmula
general (III) previamente definido se somete a un proceso de
hidrólisis alcalina para obtener la correspondiente sal de ácido
carboxílico de fórmula general (VI)
en donde Z es hidrógeno o un metal alcalino, Y es
hidrógeno o un metal, o Z e Y conjuntamente representan un metal
divalente
alcalino-térreo.
La hidrólisis alcalina del compuesto de fórmula
general (III) para obtener el compuesto de fórmula general (VI)
puede realizarse de forma similar a como se realiza la hidrólisis
alcalina del compuesto de fórmula general (IV) para obtener el
compuesto de fórmula general (V). Por tanto, en una realización
particular, el compuesto de fórmula general (III) se calienta a una
temperatura comprendida entre 30°C y 90°C en presencia de una
base, tal como una base inorgánica, en disolución acuosa, para
obtener la correspondiente sal metálica del ácido carboxílico
(VI).
Prácticamente cualquier base inorgánica puede ser
utilizada en la realización de esta etapa, por ejemplo, un
hidróxido metálico, tal como un hidróxido de un metal alcalino,
preferentemente, hidróxido sódico o potásico, con lo que se obtiene
la sal de metal alcalino del ácido carboxílico correspondiente. En
una realización particular, la hidrólisis alcalina del compuesto
de fórmula general (III) se realiza calentando dicho compuesto a
35°C en presencia de hidróxido potásico en disolución acuosa
(Ejemplo 11).
La descarboxilación del compuesto de fórmula
general (VI) para obtener el compuesto de fórmula general (II)
puede realizarse de forma similar a como se realiza la
descarboxilación del compuesto de fórmula general (V) para obtener
el pantoprazol. Por tanto, en una realización particular, el
compuesto de fórmula general (VI) se descarboxila mediante
calentamiento a una temperatura comprendida entre 10°C y 90°C o bien
preferentemente mediante ajuste del pH del medio que contiene el
compuesto de fórmula general (VI) en disolución a un valor de pH
comprendido entre 4 y 9, o bien más preferentemente aún mediante
una combinación de ambas alternativas, es decir, mediante
calentamiento a una temperatura comprendida entre 10°C y 90°C y
ajuste del pH del medio que contiene el compuesto de fórmula
general (VI) en disolución a un valor de pH comprendido entre 4 y
9. En una realización particular, la descarboxilación del compuesto
de fórmula general (VI) se realiza entre 10°C y 90°C,
preferentemente entre 10°C y 60°C, mediante ajuste del pH del
medio que contiene el compuesto de fórmula general (VI) en
disolución a un valor de pH comprendido entre 4 y 9, preferentemente
entre 5 y 8, utilizando como agentes de ajuste de pH cualquier
compuesto adecuado, por ejemplo, ácido acético, metabisulfito
sódico o potásico, bifosfato sódico o potásico, sus mezclas, o, en
general, cualquier compuesto o mezcla de compuestos que permita
obtener dicho valor de pH. A modo ilustrativo, la descarboxilación
del compuesto de fórmula general (VI) se puede realizar mediante
acidificación del medio que contiene dicho compuesto de fórmula
general (VI) con ácido acético hasta un pH comprendido entre 5 y 6
aproximadamente (Ejemplo 11). Ventajosamente, la descarboxilación
del compuesto de fórmula general (VI) se lleva a cabo en un medio
acuoso o acuoso-orgánico, tal como el constituido
por una mezcla alcohol/agua, en donde el alcohol es metanol,
etanol, etc., o por acetona/agua o bien en un disolvente en el que
la sal de ácido carboxílico de fórmula general (VI) sea soluble pero
en el que el tioéter de fórmula (II) no lo sea con el fin de
facilitar su separación (si se desea). Asimismo, la
descarboxilación del compuesto de fórmula general (VI) también puede
ocurrir espontáneamente, de forma parcial o total, a lo largo del
tiempo, en el mismo medio alcalino que contiene el compuesto de
fórmula general (VI) tras la hidrólisis alcalina del compuesto de
fórmula general (III). Esta descarboxilación espontánea puede
acelerarse aumentando la temperatura hasta 90°C.
Si se desea, el compuesto de fórmula general (VI)
puede ser aislado antes de ser sometido al proceso de
descarboxilación. Alternativamente, la descarboxilación del
compuesto de fórmula (VI) se puede realizar in situ, es
decir, sin aislamiento previo del mismo.
El tioéter de fórmula (II) obtenido mediante
hidrólisis alcalina y descarboxilación de un compuesto de fórmula
general (III), si se desea, puede ser aislado y purificado
adecuadamente mediante técnicas convencionales tales como
cristalización o suspensión en un disolvente adecuado. El tioéter
de fórmula (II) resultante, si se desea, o si es necesario, puede
ser sometido a una ulterior purificación mediante un procedimiento
que comprende suspender dicho compuesto en un medio acuoso
alcalino, con un pH comprendido entre 8 y 13, preferentemente
entre 9 y 12, a una temperatura comprendida entre 40°C y 90°C,
extraer dicho tioéter de fórmula (II) con un disolvente adecuado,
tal como un hidrocarburo aromático, por ejemplo, tolueno y,
posteriormente, precipitar el tioéter de fórmula (II) extraído por
destilación parcial del disolvente y posterior enfriamiento
obteniéndose un sólido blanco de elevada pureza que puede ser
separado por cualquier método convencional de separación
sólido-líquido, por ejemplo, por filtración (Ejemplo
11).
La oxidación del tioéter de fórmula (II) para
obtener el pantoprazol puede realizarse utilizando una gran
variedad de agentes oxidantes, tales como los agentes oxidantes
conocidos capaces de oxidar tioéteres a sulfóxidos, tal como se ha
mencionado previamente en relación con la oxidación del compuesto
de fórmula general (III) para obtener el sulfinil derivado de
fórmula general (IV). Ejemplos ilustrativos de dichos agentes
oxidantes incluyen los indicados en los documentos citados en los
Antecedentes de la Invención, tales como el peróxido de hidrógeno
(con o sin catalizador), perácidos, perboratos, metaperiodatos,
hipoclorito sódico, ácido metacloroperbenzoico, etc., y, en general,
cualquier agente oxidante adecuado. La oxidación se realiza en un
medio (disolvente) acuoso u orgánico polar, dependiendo del agente
oxidante elegido, bajo las condiciones experimentales habitualmente
utilizadas cuando se trabaja con el sistema de oxidación
elegido.
En una realización particular preferida, el
tioéter de fórmula (II) se oxida utilizando hipoclorito sódico
como agente oxidante, en un medio orgánico polar que comprende agua
y tetrahidrofurano (THF), a una temperatura comprendida entre 0°C y
25°C, en presencia de una base que genera un medio alcalino, por
ejemplo, hidróxido sódico, con lo que se obtiene pantoprazol como
un producto sólido cuya pureza depende de la calidad del tioéter de
fórmula (II) de partida y del control adecuado de la cantidad de
oxidante que se debe utilizar. A modo ilustrativo, la oxidación de
un tioéter de fórmula (II) de elevada pureza, obtenido según el
procedimiento de purificación previamente descrito, utilizando
preferentemente hipoclorito sódico en la cantidad adecuada, permite
obtener pantoprazol como un sólido blanco y libre de impurezas que
no requiere de posteriores tratamientos.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un
procedimiento para la preparación de
5-(difluorometoxi)-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridilmetil)tio]-1H-benzimidazol
de fórmula (II) por descarboxilación de dicho compuesto de fórmula
general (VI) previamente definido.
La descarboxilación del compuesto de fórmula
general (VI) para obtener el compuesto de fórmula general (II)
puede realizarse por cualquiera de los métodos descritos
previamente (véase el procedimiento para la obtención de
pantoprazol, sus sales, o hidratos de las mismas, basado en la
hidrólisis alcalina del compuesto de fórmula general (III) seguido
de descarboxilación del intermedio de fórmula general (VI) y
oxidación del tioéter de fórmula (II) obtenido), es decir,
mediante calentamiento a una temperatura comprendida entre 10°C y
90°C, o bien preferentemente mediante ajuste del pH del medio que
contiene el compuesto de fórmula general (VI) en disolución a un
valor de pH comprendido entre 4 y 9, o bien más preferentemente
aún mediante una combinación de ambas alternativas, es decir,
mediante calentamiento a una temperatura comprendida entre 10°C y
90°C y ajuste del pH del medio que contiene el compuesto de
fórmula general (VI) en disolución a un valor de pH comprendido
entre 4 y 9.
En una realización particular, la
descarboxilación del compuesto de fórmula general (VI) se realiza
calentando dicho compuesto de fórmula general (VI) a una
temperatura comprendida entre 10°C y 90°C, preferentemente entre
10°C y 60°C, ajustando el pH del medio a un pH comprendido entre 4
y 9, preferentemente entre 5 y 8, por adición de un agente de
ajuste de pH tal como ácido acético, metabisulfito sódico o
potásico, bifosfato sódico o potásico, sus mezclas, o, en general,
cualquier compuesto o mezcla de compuestos que permita obtener
dicho valor de pH.
Ventajosamente, la descarboxilación del compuesto
de fórmula general (VI) se lleva a cabo en un medio acuoso o
acuoso-orgánico, tal como el constituido por una
mezcla alcohol/agua, en donde el alcohol es metanol, etanol, etc.,
o por acetona/agua o bien en un disolvente en el que la sal de
ácido carboxílico de fórmula general (VI) sea soluble pero en el
que el tioéter de fórmula (II) no lo sea con el fin de facilitar su
separación (si se desea).
El tioéter de fórmula (II) así obtenido, si se
desea, puede ser aislado y purificado adecuadamente mediante
técnicas convencionales tales como recristalización o resuspensión
en un disolvente adecuado, por ejemplo, tolueno, tal como se ha
mencionado previamente (véase el procedimiento para la obtención
de pantoprazol, sus sales, o hidratos de las mismas, basado en la
hidrólisis alcalina del compuesto de fórmula general (III) seguido
de descarboxilación del intermedio de fórmula general (VI) y
oxidación del tioéter de fórmula (II) obtenido). El tioéter de
fórmula (II) resultante, si se desea, puede ser purificado mediante
un procedimiento que comprende resuspender dicho compuesto en un
medio acuoso alcalino, con un pH comprendido entre 8 y 13,
preferentemente entre 9 y 12, a una temperatura comprendida entre
40°C y 90°C, extraer dicho tioéter de fórmula (II) con un
disolvente adecuado, tal como un hidrocarburo aromático, por
ejemplo, tolueno y, posteriormente, precipitar el tioéter de
fórmula (II) extraído por destilación parcial del disolvente y
posterior enfriamiento obteniéndose un sólido blanco de elevada
pureza que puede ser separado por cualquier método convencional de
separación sólido-líquido, por ejemplo, por
filtración (Ejemplo 11).
Los compuestos de fórmula general (III)
previamente definidos no se encuentran descritos en la literatura y
constituyen un objeto adicional de la presente invención. Dichos
compuestos de fórmula general (III) pueden obtenerse fácilmente
mediante un procedimiento como el ilustrado en el Esquema de
síntesis 1:
\newpage
Esquema de síntesis 1
Como puede apreciarse en dicho Esquema de
síntesis 1, a partir del bromoéster de fórmula general (VII) se
pueden obtener los derivados de amida de fórmula general (IX) [caso
particular del compuesto de fórmula general (III) en el que X es
NR'R''] a través de una condensación en metanol con
5-difluorometoxi-2-mercapto-1H-benzimidazol
y posterior adición del derivado de amina (R'R''NH) que se desee.
El Ejemplo 12 ilustra la conversión de un bromoéster de fórmula
general (VII) en un derivado de amida de fórmula general (IX).
Para obtener los correspondientes éster derivados
de fórmula general (VIII) [caso particular del compuesto de
fórmula general (III) en el que X es OR], la condensación del
bromoéster de fórmula general (VII) con
5-difluorometoxi-2-mercapto-1H-
benzimidazol se efectúa directamente sin tratamiento adicional. El
Ejemplo 4 ilustra la conversión de un bromoéster de fórmula
general (VII) en un éster derivado de fórmula general (VIII).
Dichos éster derivados de fórmula general (VIII)
se pueden transformar, si se desea, en las correspondientes amidas
de fórmula general (IX) por adición de la correspondiente amina
(R'R''NH) en un disolvente adecuado, tal como metanol, THF, etc. Los
Ejemplos 16 y 17 ilustran la conversión de un éster derivado de
fórmula general (VIII) en un derivado de amida de fórmula general
(IX).
Tanto los éster derivados de fórmula general
(VIII) como los amido derivados de fórmula general (IX), casos
particulares de los compuestos de fórmula general (III),
constituyen un aspecto adicional de esta invención. Dichos
compuestos pueden ser utilizados en la síntesis de
pantoprazol.
Los amido derivados de fórmula general (IX) son
unos intermedios particularmente interesantes para la síntesis de
pantoprazol por su facilidad de cristalización y purificación.
Dichos amido derivados de fórmula general (IX)
también pueden ser obtenidos directamente a través de la
condensación del
5-difluorometoxi-2-mercapto-1H-
benzimidazol con la bromocarboxamida de fórmula general (XI) según
el Esquema de síntesis 2:
\newpage
Esquema de síntesis 2
El Ejemplo 10 ilustra la conversión de una
bromocarboxamida de fórmula general (XI) en un derivado de amida de
fórmula general (IX).
El bromoéster de partida (VII) o la
bromocarboxamida (XI), tampoco se encuentran descritos, pero se
pueden obtener fácilmente a partir de la
3,4-dimetoxi-2- clorometilpiridina
(un compuesto asequible comercialmente) a través del Esquema de
síntesis 3:
Esquema de síntesis 3
Tanto la reacción de sustitución nucleófila con
cianuro sódico como su posterior transformación en el éster
derivado de fórmula general (X) se pueden realizar sin aislamiento
del intermedio, con rendimientos casi cuantitativos.
El éster derivado de fórmula general (X) se
transforma en el bromoéster de fórmula general (VII) que se puede
aislar, o bien se puede llevar directamente a la obtención de los
intermedios de fórmula general (VIII) o (IX) en un proceso
"one-pot" en un disolvente apropiado, por
ejemplo, THF.
Los Ejemplos 1, 2, 3, 8, 9 y 14 ilustran el
Esquema de síntesis 3.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un
compuesto seleccionado entre
- un sulfinil derivado de fórmula (IV)
en donde X
representa:
- -
- OR donde R es alquilo C_1-C_5, lineal o ramificado, o bencilo o
- -
- NR'R'' donde R' y R'', independientemente entre sí, iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo C_1-C_5, lineal o ramificado, o bencilo;
- una sal de ácido carboxílico de fórmula (V)
en donde Z es hidrógeno o un metal alcalino, Y es
hidrógeno o un metal, o X e Y conjuntamente representan un metal
divalente alcalinotérreo;
y
- una sal de ácido carboxílico de fórmula
(VI)
en donde Z es un hidrógeno o un metal alcalino, Y
es hidrógeno o un metal, o Z e Y conjuntamente representan un metal
divalente
alcalinotérreo.
Los compuestos de fórmula (IV), (V) y (VI) son
intermedios en la síntesis de pantoprazol.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no deben ser considerados como limitativos de la misma.
A una mezcla del hidrocloruro de
2-clorometil-3,4-dimetoxipiridina
(100 g, 0,446 mol) en 300 mL de agua y 400 mL de cloruro de
metileno se le adicionó bicarbonato sódico (41,24 g, 0,49 mol) en
porciones. Después de 15 minutos de agitación a temperatura
ambiente, la mezcla se decantó y el producto se extrajo con 60 mL de
cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se llevaron a
sequedad en el rotavapor.
El aceite obtenido se disolvió en 84 mL de
dimetilsulfóxido y a la mezcla se le adicionó cianuro sódico (24,06
g, 0,49 mol) en porciones durante 30 minutos. Después de 1 hora y
30 minutos se añadió un exceso de cianuro sódico (2 g, 0,044 mol).
Tras mantener la mezcla durante 1 hora más en agitación a
temperatura ambiente, se añadieron 200 mL de agua y 240 mL de
tolueno. Las fases se decantaron y el producto se extrajo con
tolueno (1x200 mL y 2x150 mL). Las fases orgánicas reunidas se
lavaron con 170 mL de agua. Tras eliminar el disolvente a presión
reducida, el producto se obtuvo como un aceite coloreado (79,56 g,
rendimiento cuantitativo).
^1H-RMN (CDCl_3) \delta:
8,17 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 3,9 (m, 6H), 3,85 (m, 2H).
^{13}C-RMN (CDCl_3) \delta:
158,5(C), 145,8 (CH), 144,3(C), 143,4 (C), 117,1 (C),
108,0 (CH), 60,7 (CH_3), 55,8 (CH_3), 21,8 (CH_2).
Una disolución de
(3,4-dimetoxipiridin-2-il)-acetonitrilo
(79,52 g, 0,446 mol) en 39,7 mL de metanol seco se adicionó
lentamente sobre 159 mL de una disolución 5,6 M de HCl(g)
en metanol a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
15 horas y entonces se burbujeó HCl(g) sobre la misma hasta
que el material de partida hubo desaparecido. La suspensión
resultante se filtró a gravedad y la disolución obtenida se añadió
gota a gota sobre una disolución saturada de bicarbonato sódico
cuidando que la temperatura no excediese los 10°C y que el pH se
mantuviese en 7. La mezcla se filtró y el metanol se eliminó en el
rotavapor. El producto se extrajo con tolueno (3x400 mL), las fases
orgánicas reunidas se lavaron con 100 mL de agua y el disolvente
se eliminó a presión reducida. Sobre el crudo se añadió 80 mL de
acetato de n-butilo, la mezcla se calentó a 100°C
hasta completa disolución, y se enfrió lentamente. La suspensión
se filtró, y el sólido se secó en una estufa de aire forzado a
60°C para obtener el producto (X) (R=Me) como un sólido ligeramente
coloreado (64,22 g, 101% de valoración). Las aguas madres se
recristalizaron utilizando el mismo proceso, obteniendo 9,53 g de
(X) (R=Me) (109% de valoración). El rendimiento global desde
2-clorometil-3,4-dimetoxipiridina
es del 78%.
^1H-RMN (CDCl_3) \delta:
8,17 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,81 (s,
3H), 3,70 (s, 3H).
^{13}C-RMN (CDCl_3) \delta:
171,6 (C), 158,5 (C), 148,8 (C), 145,6 (CH), 143,8 (C), 107,0
(CH), 60,6 (CH_3), 55,6 (CH_3), 52,0 (CH_3), 38,5
(CH_2).
Sobre una disolución del producto (X) (R=Me)
(73,37 g, 0,347 mol) en 330 mL de diclorometano se adicionó
N-bromosuccinimida (61,83 g, 0,347 mol) en
porciones. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 10 minutos, se adicionó una disolución acuosa de
tiosulfato sódico al 5% (170 mL). Las fases se decantaron y la fase
orgánica se lavó con 20 mL de agua. El disolvente se eliminó en el
rotavapor y el producto (VII) (R=Me) obtenido como un aceite
coloreado se utilizó directamente en la siguiente reacción (105,12
g).
^1H-RMN (CDCl_3) \delta:
8,2 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s,
3H), 3,78 (s, 3H).
^{13}C-RMN (CDCl_3) \delta:
167,3 (C), 158,8 (C), 149,6 (C), 145,8 (CH), 143,1 (C), 108,2
(CH), 60,8 (CH_3), 55,8 (CH_3), 53,5 (CH_3), 44,3 (CH).
MS-BR (IQ): 292 (M^++2), 290
(M^+).
Sobre una disolución del producto (VII) (R=Me)
(57,32 g, 0,197 mol) en 230 mL de THF, se adicionó
5-difluorometoxi-2-mercapto-1H-benzimidazol
(38,44 g, 0,178 mol) en porciones. La mezcla se mantuvo en
agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se
añadió una disolución acuosa de bicarbonato sódico (25 g en 360 mL).
Se eliminó el THF en el rotavapor, el producto se extrajo con
cloruro de metileno (1x250 mL, 1x150 mL) y las fases orgánicas
reunidas se lavaron con 100 mL de agua. El disolvente se eliminó a
presión reducida obteniéndose el producto (VIII) (R=Me) como un
aceite coloreado (87,09 g) que se utilizó directamente en la
siguiente reacción.
^1H-RMN (CDCl_3) \delta:
8,2 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,83 (d,
1H), 6,48 (t, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,7 (s,
3H).
^{13}C-RMN (CDCl_3) \delta:
169,7 (C), 159,5 (C), 149,6 (C), 149,3 (C), 146,9 (C), 146,7 (C),
145,6 (C), 145,5 (CH), 143,6 (C), 116,8 (CH), 115,3 (CH), 108,4
(CH), 107,4 (CH), 102,5 (CH), 61,5 (CH_3), 56,2 (CH_3), 53,7
(CH_3), 49,4 (CH).
MS-BR (IQ): 425 (M^+), 393
(M^+-CH_3OH), 366
(M^+-CO_2Me), 216, 183.
Sobre una disolución del producto (VIII) (R=Me)
(84 g, 0,197 mol) en metanol seco (250 mL) se goteó una disolución
acuosa al 25% de amoníaco (67 mL, 0,987 mol). La mezcla de
reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 29
horas. La mezcla se enfrió y se filtró. El sólido se lavó con
acetato de etilo y se secó en una estufa de aire forzado a 60°C
para obtener la amida (IX) (R'=R''=H) como un sólido blanco (61,88
g, rendimiento desde el producto (VII) (R=Me): 76%, valoración:
98%).
^1H-RMN
(DMSO-d_6) \delta: 12,8 (s ancho, 1H), 8,15 (d,
1H), 7,56 (m, 1H), 7,46, 7,38 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H),
6,97 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
Sobre una disolución del producto (IX) (R'=R''=H)
(20 g, 0,0487 mol) en 300 mL de cloruro de metileno y 120 mL de
metanol a -10°C, se adicionó una disolución de MCPBA (13,2 g,
0,0535 mol) en 120 mL de cloruro de metileno gota a gota durante 9
horas. Aproximadamente a la mitad de la adición se comenzó a
adicionar una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(0,0975 mol). La mezcla de reacción se trató con una disolución
acuosa de tiosulfato sódico al 30% (40 mL, 0,0487 mol) y las fases
se decantaron. La fase orgánica se llevó a sequedad y el residuo
obtenido se repartió entre cloruro de metileno (150 mL) y agua
(150 mL). Las fases se decantaron y el disolvente se eliminó a
presión reducida.
El crudo se suspendió en agua y se adicionó una
disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% hasta un pH=12,7.
Sobre esta mezcla se adicionó una disolución de ácido acético al
10% hasta pH=10. Los restos del material de partida se extrajeron
con cloruro de metileno (5x24 mL). La mezcla se llevó a pH=7
mediante la adición de una disolución de ácido acético al 10%, y
el producto se extrajo con cloruro de metileno (1x24 mL, 1x120
mL).
El disolvente se eliminó obteniéndose un sólido
coloreado (15 g, 72%, pureza en HPLC 85%).
Este sólido, se puede purificar por suspensión o
cristalización en una mezcla de acetona o acetona/agua para llegar
a obtener una pureza superior al 95%.
^1H-RMN
(DMSO-d_6): 2 diastereoisómeros a (mayoritario) y
b (minoritario): \delta: 13,74 (s ancho, 1Ha, 1Hb), 8,29 (d,
1Hb), 8,01 (d, 1Ha), 7,72-6,96 (m, 6Ha, 6Hb), 7,15
(d, 1Hb), 6,97 (d, 1Ha), 6,05 (m, 1Hb), 5,75 (m, 1Ha), 3,90 (s,
3Hb), 3,77 (s, 3Ha, 3Hb), 3,62 (s, 3Ha).
Una mezcla del producto (IV) (X=NH_2) (6,08 g,
0,014 mol) e hidróxido potásico acuoso al 10% (32 mL, 0,057 mol) se
mantuvo a 50°C durante 6 h. La mezcla de reacción a 40°C se sembró
y se llevó a un pH=6 mediante la adición gota a gota de una
disolución acuosa de ácido acético al 10%. Se adicionó más
disolución acuosa de ácido acético hasta mantener el pH en 6. La
suspensión resultante se agitó durante una noche a temperatura
ambiente y entonces se adicionó una disolución acuosa de bicarbonato
sódico al 10% hasta pH=7. La suspensión se filtró y el sólido se
lavó con 30 mL de agua obteniendo pantoprazol como un sólido (4,58
g, 83%).
^1H-RMN
(DMSO-d_6) \delta: 13,7 (s ancho, 1H), 8,12 (d,
1H), 7,66 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,07
(d, 1H), 4,66 (ABq, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_6) \delta: 159,0 (C), 156,3 (C), 147,8
(C), 146,6 (CH), 145,3 (C), 144,9 (C), 129,6 (C), 128,9 (CH),
126,0 (CH), 117,4 (CH), 116,8 (CH), 116,7 (C), 109,2 (CH), 61,6
(CH_3), 58,1 (CH_2), 56,7 (CH_3).
Sobre una disolución acuosa de amoníaco al 25% (5
mL), se goteó una disolución de
(3,4-dimetoxipiridin-2-i1)-acetato
de metilo (X) (R=Me) (2 g, 9,44 mmol) en 1 m1 de metanol seco.
Después de 1 día a temperatura ambiente se añadió acetato de etilo y
se decantaron las fases. El producto se extrajo de la fase acuosa
con cloruro de metileno y el disolvente se eliminó a presión
reducida (12 g, 65%).
^1H-RMN (CDCl_3) \delta:
8,17 (d, 1H), 7,00 (s ancho, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,80 (s ancho,
1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (s, 2H).
^{13}C-RMN (CDCl_3) d: 172
(C), 159 (C), 150 (C), 146 (CH), 144 (C), 107 (CH), 62 (CH_3),
56 (CH_3), 39 (CH_2).
MS-BR (IQ): 196 (M^+), 153
(M^+-CONH_2), 138
(M^+-CONH_22-CH_3).
\newpage
Sobre una disolución de
(3,4-dimetoxipiridin-2-i1)-acetamida
(XII) (R'=R''=H) (300 mg, 1,53 mmol) en 10 ml de cloruro de
metileno, se adicionó N-bromosuccinimida (266 mg,
1,49 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 45 minutos, después de los cuales se
adicionó 10 ml de una disolución acuosa al 5% de tiosulfato
sódico. Las fases se decantaron y el producto se extrajo con cloruro
de metileno (2x5 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron
sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El producto se obtuvo como un sólido blanco (310 mg,
74%).
^1H-RMN (CDCl_3) \delta:
8,25 (d, 1H), 7,86 (s ancho, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,12 (s ancho,
1H), 5,80 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
^{13}C-RMN (CDCl_3) \delta:
170,0 (C), 159,0 (C), 150,0 (C), 146,0 (CH), 144,0 (C), 108,0
(CH), 62,0 (CH_3), 56,0 (CH_3), 42,0 (CH).
MS-BR (IQ): 277 (M^+2), 275
(M^+), 154.
Una mezcla de
2-bromo-2-(3,4-dimetoxipiridin-2-il)-acetamida
(XI) (R'=R''=H) (500 mg, 1,82 mmol) y
5-difluorometoxi-2-mercapto-1H-benzimidazol
(393 mg, 1,82 mmol) en 21 mL de THF se agitó a temperatura
ambiente durante 8 horas, después de las cuales la mezcla de
reacción se filtró y se lavó varias veces con THF frío. El producto
se obtuvo como un sólido blanco que se secó en una estufa de aire
forzado a 60°C (0,69 g, 92,5%).
^1H-RMN
(DMSO-d_6) \delta: 12,8 (s ancho, 1H), 8,15 (d,
1H), 7,56 (m, 1H), 7,46 (s ancho,1H), 7,38 (m, 1H), 7,28 (s ancho,
1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 5,99 ( s, 1H), 3,87
(s, 3H), 3,79 (s, 3H).
\newpage
Una mezcla de
2-(5-difluorometoxi-1H-2-tiobenzimidazolil)-2-(3,4-
dimetoxipiridin-2-il)-acetamida
(IX) (R'=R''=H) (20 g, 0,0487 mol) e hidróxido potásico acuoso al
10% (164 mL, 0,292 mol) se mantuvo a 35°C durante 24 horas con
agitación mecánica. La mezcla de reacción a temperatura ambiente
se llevó a pH=6,1 mediante la adición gota a gota de una
disolución acuosa de ácido acético al 10% (se sembró a
pH=10-9). Se adicionó más disolución acuosa de
acético hasta mantener el pH en 6,1. La suspensión resultante se
agitó durante una noche a temperatura ambiente y entonces se
adicionó una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% hasta
pH=12,5. La suspensión se filtró y el sólido [producto de fórmula
(II)] se lavó con agua.
Al sólido obtenido se le añadió 100 mL de agua y
200 mL de tolueno, y el pH de la mezcla se ajustó a 12,5 con una
disolución acuosa de hidróxido sódico al 10%. La suspensión se
calentó a 50°C hasta la completa disolución. Las fases se
decantaron, y el producto se extrajo con 100 mL de tolueno a 50°C.
Las fases toluénicas reunidas se destilaron a presión atmosférica
hasta un volumen de 200 mL. Tras sembrar y enfriar la disolución, el
producto precipitó y se filtró. El sólido se lavó con tolueno frío
(20 mL) y se secó en una estufa de aire forzado a 60°C obteniendo
un sólido blanco (15,07 g, 84%, pureza en HPLC 99,7%).
^1H-RMN (CDCl_3) \delta:
8,20 (d, 1H), 7,42 (s ancho, 1H), 7,27 (s ancho), 6,92 (dd, 1H),
6,80 (d, 1H), 6,47 (t, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s,
3H).
Sobre una mezcla del producto (VII) (R = Me)
(49,37 g, 0,17 mol) en metanol seco (150 mL) se adicionó
5-difluorometoxi-2-mercapto-1H-benzimidazol
(33,11 g, 0,153 mol) en porciones. Después de 5 horas se añadió
una disolución acuosa de amoníaco al 25% (60 mL, 0,85 mol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas más,
transcurridas las cuales se enfrió y se filtró. El sólido se lavó
con acetato de etilo y se secó en una estufa de aire forzado a
60°C (56,75 g). El sólido obtenido se suspendió en 160 mL de agua,
y después en 120 mL de acetato de etilo obteniendo un sólido
ligeramente coloreado que se secó en una estufa de aire forzado a
60°C (55,41 g, 79%, valoración: 97%).
\newpage
Sobre una disolución de
5-(difluorometoxi)-2-((3,4-dimetoxi-2-
piridinil)metiltio)-1-
H-benzimidazol (II) (14 g, 0,041 mol) en THF (118
mL) y una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% (24,1 mL,
0,060 mol) a 5°C se adicionó hipoclorito sódico (33,1 mL, 0,040
mol) gota a gota durante 5 horas y 30 minutos.
Tras tratar la mezcla de reacción con una
disolución acuosa de tiosulfato sódico al 10% (50 mL, 0,020 mol),
el THF se eliminó a presión reducida y sobre la mezcla se adicionó
agua hasta la completa disolución del crudo. A la disolución
resultante se le añadió acetona (150 mL) y a continuación una
disolución acuosa de ácido acético al 10% gota a gota hasta pH=7
(se sembró a pH=9). La mezcla se enfrió y se filtró obteniendo el
producto (I) como un sólido blanco.
El sólido obtenido se repartió entre agua (75 mL)
y una disolución de cloruro de metileno/diisopropiletilamina 15/1
(160 mL). Las fases se decantaron y el producto se extrajo con la
disolución de cloruro de metileno/diisopropiletilamina (80 mL). Las
fases orgánicas reunidas se lavaron con 75 mL de agua, se
anhidrificaron mediante destilación azeotrópica y se filtraron por
membrana. El disolvente se destiló hasta 60 mL, y sobre la mezcla a
5°C se adicionó diisopropiléter gota a gota. A continuación, se
filtró obteniéndose pantoprazol como un sólido blanco (11,98 g,
78%, pureza HPLC 99,63%).
^1H-RMN
(DMSO-d_6) \delta: 13,7 (s ancho, 1H), 8,12 (d,
1H), 7,66 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H),
7,07 (d, 1H), 4,66 (ABq, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_6) \delta: 159,0 (C), 156,3 (C), 147,8
(C), 146,6 (CH), 145,3 (C), 144,9 (C), 129,6 (C), 128,9 (CH),
126,0 (CH), 117,4 (CH), 116,8 (CH), 116,7 (C), 109,2 (CH), 61,6
(CH_3), 58,1 (CH_2), 56,7 (CH_3).
A una mezcla del hidrocloruro de
2-clorometil-3,4-dimetoxipiridina
(100 g, 0,446 mol) en 300 mL de agua y 400 mL de cloruro de
metileno se le adicionó bicarbonato sódico (41,24 g, 0,49 mol) en
porciones. Después de 15 minutos de agitación a temperatura
ambiente, la mezcla se decantó y el producto se extrajo con 60 mL de
cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se llevaron a
sequedad en el rotavapor.
El aceite obtenido se disolvió en 84 mL de
dimetilsulfóxido y a la mezcla se le adicionó de cianuro sódico
(24,06 g, 0,49 mol) en porciones durante 30 minutos. Después de 1
hora y 30 minutos se añadió un exceso de cianuro sódico (2 g, 0,044
mol). Tras mantener la mezcla durante 1 hora más en agitación a
temperatura ambiente, se añadieron 200 mL de agua y 240 mL de
tolueno. Las fases se decantaron y el producto se extrajo con
tolueno (1x200 mL y 2x150 mL). Las fases orgánicas reunidas se
lavaron con 170 mL de agua y el disolvente se eliminó a presión
reducida.
El aceite coloreado obtenido se disolvió en 39,7
mL de metanol seco y se adicionó lentamente sobre 159 mL de una
disolución 5,6 M de HCl(g) en metanol a 0°C. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y entonces se burbujeó
HCl(g) sobre la misma hasta que el material de partida hubo
desaparecido. La suspensión resultante se filtró a gravedad y la
disolución obtenida se añadió gota a gota sobre una disolución
saturada de bicarbonato sódico cuidando que la temperatura no
excediese los 10°C y que el pH se mantuviese en 7. La mezcla se
filtró y el metanol se eliminó en el rotavapor. El producto se
extrajo con tolueno (3x400 mL), las fases orgánicas reunidas se
lavaron con 100 mL de agua y el disolvente se eliminó a presión
reducida. Sobre el crudo se añadió 80 mL de acetato de
n-butilo, la mezcla se calentó a 100°C hasta
completa disolución, y se enfrió lentamente. La suspensión se
filtró, y el sólido se secó en una estufa de aire forzado a 60°C
para obtener el producto (X) (R=Me) como un sólido ligeramente
coloreado (64,22 g, 101% de valoración). Al concentrar las aguas
de cristalización se obtuvieron 9,53 g adicionales de producto (X)
(R=Me) (109% de valoración). El rendimiento global es del 78%.
^1H-RMN (CDCl_3) \delta:
8,17 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,81
(s,3H), 3,70 (s, 3H).
^{13}C-RMN (CDCl_3) \delta:
171,6 (C), 158,5 (C), 148,8 (C), 145,6 (CH), 143,8 (C), 107,0
(CH), 60,6 (CH_3), 55,6 (CH_3), 52,0 (CH_3), 38,5
(CH_2).
Una disolución acuosa de hidróxido sódico (6 M,
0,43 ml, 2,6 mmol) se adicionó gota a gota sobre una disolución de
pantoprazol (1,0 g, 2,6 mmol) en etanol (30 ml) y diclorometano (5
ml) a una temperatura de 20°C. Después de 10 minutos se adicionaron
lentamente 10 ml de diisopropiléter hasta que la disolución
comienza a enturbiarse. Se mantuvo en agitación durante 2 horas y
se filtró lavando con diisopropiléter. La sal sódica
sesquihidratada del pantoprazol se obtiene como un sólido blanco o
casi blanco (1,0 g, 89%).
Sobre una disolución del éster metílico (VIII)
(R=Me) (10 g, 0,0235 mol) en metanol seco (30 mL) se goteó una
disolución acuosa al 70% de etilamina (9,46 mL, 0,1175 mol). La
disolución se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 8
horas, se destila el disolvente a presión reducida, se añade
diclorometano y agua y se separan las fases.
La fase orgánica se separa y se elimina el
disolvente a presión reducida para dar un residuo que se
cromatografía en columna (eluyente acetato de etilo) para dar 8 g
del producto del título como un sólido blanco.
^1H-RMN
(DMSO-d_6) \delta: 8.14 (d, 1H),
7.15-6.80 (m, 5H), 6.00 (s, 1H), 3.87 (s, 3H),
3.77 (s, 3H), 3.04 (q, 2H), 0.91 (t, 3H).
\newpage
Sobre una disolución del éster metílico (VIII)
(R=Me) (10 g, 0,0235 mol) en metanol seco (30 mL) se goteó
dietilamina (12,3 mL, 0,1175 mol). La disolución se mantuvo en
agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se
destila a vacío para dar un residuo que se cromatografía en
columna para dar el compuesto del título en forma de aceite.
Una mezcla del producto (IV) (X=NH_2) (8,85 g,
0,02076 mol) e hidróxido potásico acuoso al 10% (46,6 mL, 0,08304
mol) se mantuvo a 50°C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió
a 4-5°C y se ajustó el pH hasta pH 7, mediante la
adición gota a gota de una disolución de ácido acético al 10%. Una
vez alcanzado el pH de 7, se añadieron 8 ml de diclorometano y se
decantaron las fases.
La fase acuosa resultante se volvió a lavar tres
veces más con 3x8 ml de diclorometano hasta eliminar la mayor parte
de las impurezas de sobreoxidación.
La fase acuosa resultante se acidula hasta pH 6
con más ácido acético al 10% en agua, y la suspensión formada se
mantuvo agitando 12 horas, se enfrió, se filtró y se lavó con agua
dos veces, obteniendo pantoprazol como un sólido casi blanco (7,15
g, 90%).
El sólido se resuspende en 35 ml de agua y se
alcaliniza hasta pH 12-12,5 con NaOH al 30%, donde
el producto se encuentra disuelto, se filtra a través de celita
para eliminar insolubles, y, a continuación, se añaden 20 m1 de
acetona, se neutraliza con ácido acético al 10% hasta un pH de
7,5, se enfría y se filtra para obtener un sólido blanco. Este
sólido se disuelve en 5 volúmenes de acetona y se añade agua hasta
su reprecipitación, para obtener un producto libre de sales. De
esta manera, se obtienen 6,5 g de pantoprazol de idénticas
características que el obtenido en el ejemplo 13.
Claims (20)
1. Un compuesto seleccionado entre:
(i) un compuesto de fórmula (III)
en donde X
representa:
- -
- OR donde R es alquilo C_1-C_5, lineal o ramificado, o bencilo; o
- -
- NR'R'' donde R' y R'', independientemente entre sí, iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo C_1-C_5, lineal o ramificado, o bencilo;
(ii) un compuesto de fórmula (IV)
en donde X
representa:
- -
- OR donde R es alquilo C_1-C_5, lineal o ramificado, o bencilo; o
- -
- NR'R'' donde R' y R'', independientemente entre sí, iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo C_1-C_5, lineal o ramificado, o bencilo ;
(iii) un compuesto de fórmula (V)
en donde Z es hidrógeno o un metal alcalino, Y es
hidrógeno o un metal, o Z e Y conjuntamente representan un metal
divalente alcalinotérreo;
y
(iv) un compuesto de fórmula (VI)
en donde Z es hidrógeno o un metal alcalino, Y es
hidrógeno o un metal, o Z e Y conjuntamente representan un metal
divalente
alcalinotérreo.
2. Un procedimiento para la síntesis de
pantoprazol, sus sales, o hidratos de las mismas, que
comprende:
a) oxidar un compuesto de fórmula general
(III)
en donde X
representa:
- -
- OR donde R es alquilo C_1-C_5, lineal o ramificado, o bencilo; o
- -
- NR'R'' donde R' y R'', independientemente entre sí, iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo C_1-C_5, lineal o ramificado, o bencilo;
para obtener un compuesto de fórmula general
(IV)
en donde X tiene el significado previamente
indicado;
b) someter el compuesto de fórmula general (IV) a
hidrólisis alcalina para obtener un compuesto de fórmula general
(V)
en donde Z es hidrógeno o un metal alcalino, Y es
hidrógeno o un metal, o Z e Y conjuntamente representan un metal
divalente alcalinotérreo;
y
c) descarboxilar el compuesto de fórmula general
(V) para obtener el pantoprazol, y, si se desea,
d) convertir el pantoprazol en una sal del mismo
o en un hidrato de dicha sal.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el
que la oxidación del compuesto de fórmula (III) se realiza con un
agente oxidante del grupo tioéter a sulfóxido.
4. Procedimiento según la reivindicación 2, en el
que la hidrólisis alcalina del compuesto de fórmula (IV) se realiza
calentando dicho compuesto de fórmula (IV) a una temperatura
comprendida entre 30°C y 90°C.
5. Procedimiento según la reivindicación 2, en el
que la descarboxilación del compuesto de fórmula (V) se realiza
mediante calentamiento a una temperatura comprendida entre 10°C y
90°C, y ajuste del pH del medio que contiene el compuesto de
fórmula general (V) a un valor de pH comprendido entre 4 y 9.
6. Procedimiento según la reivindicación 2, que
comprende, además, la purificación del compuesto de fórmula
general (IV), antes de ser sometido a hidrólisis alcalina, mediante
suspensión en acetona o acetona/agua.
7. Procedimiento según la reivindicación 2, que
comprende, además, la purificación del compuesto de fórmula
general (V), donde Y es hidrógeno o un metal, y Z es un metal
alcalino, antes de ser sometido a descarboxilación, mediante
enfriamiento del medio de reacción a una temperatura comprendida
entre 0°C y 10°C; ajuste del pH del medio a un valor de pH
comprendido entre 6 y 8; y extracción de las impurezas de
sobreoxidación con un disolvente.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el
que la extracción de dichas impurezas de sobreoxidación se realiza
con un disolvente seleccionado entre diclorometano, acetato de
etilo y tolueno, a una temperatura comprendida entre 0°C y 10°C, y a
un pH comprendido entre 6 y 8.
9. Un procedimiento para la preparación de
pantoprazol, sus sales, o hidratos de las mismas, que comprende la
descarboxilación de un compuesto de fórmula general (V)
en donde Z es hidrógeno o un metal alcalino, Y es
hidrógeno o un metal, o Z e Y conjuntamente representan un metal
divalente alcalinotérreo;
y
si se desea, convertir el pantoprazol en una sal
del mismo o en un hidrato de dicha sal.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que la descarboxilación del compuesto de fórmula general (V) se
realiza mediante calentamiento a una temperatura comprendida entre
10°C y 90°C, y ajuste del pH del medio que contiene el compuesto de
fórmula general (V) en disolución a un valor de pH comprendido
entre 4 y 9.
11. Un procedimiento para la síntesis de
pantoprazol, sus sales, o hidratos de las mismas, que
comprende:
a) someter un compuesto de fórmula general
(III)
en donde X
representa:
- -
- OR donde R es alquilo C_1-C_5, lineal o ramificado, o bencilo; o
- -
- NR'R'' donde R' y R'', independientemente entre sí, iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo C_1-C_5, lineal o ramificado, o bencilo;
a hidrólisis alcalina para obtener un compuesto
de fórmula general (VI)
en donde Z es hidrógeno o un metal alcalino, Y es
hidrógeno o un metal, o Z e Y conjuntamente representan un metal
divalente
alcalinotérreo;
b) descarboxilar dicho compuesto de fórmula
general (VI) para obtener 5-
(difluorometoxi)-2-((3,4-dimetoxi-2-piridil)metiltio-1
H-benzimidazol;
c) oxidar dicho compuesto
5-(difluorometoxi)-2-((3,4-dimetoxi-2-
piridil)metiltio-1H- benzimidazol para
obtener el pantoprazol; y, si se desea,
d) convertir el pantoprazol en una sal del mismo
o en un hidrato de dicha sal.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que la hidrólisis alcalina del compuesto de fórmula general
(III) se realiza calentando dicho compuesto de fórmula (III) a una
temperatura comprendida entre 30°C y 90°C.
13. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que la descarboxilación del compuesto de fórmula general (VI) se
realiza mediante calentamiento a una temperatura comprendida entre
10°C y 90°C, y ajuste del pH del medio que contiene el compuesto de
fórmula general (VI) a un valor de pH comprendido entre 4 y 9.
14. Procedimiento según la reivindicación 11, que
comprende, además, la purificación del compuesto
5-(difluorometoxi)-2-((3,4-dimetoxi-2-piridil)metiltio)-1H-
benzimidazol, antes de su oxidación, por resuspensión de dicho
compuesto en un medio acuoso alcalino, con un pH comprendido entre
8 y 13, a una temperatura comprendida entre 40°C y 90°C,
extracción con tolueno, y precipitación del compuesto
5-(difluorometoxi)-2-
((3,4-dimetoxi-2-
piridil)metiltio)-1H-benzimidazol
por destilación parcial del disolvente y enfriamiento.
15. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que la oxidación del compuesto 5-
(difluorometoxi)-2-((3,4-dimetoxi-2-piridil)metiltio)-1H-benzimidazol
se realiza con un agente oxidante del grupo tioéter a
sulfóxido.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en
el que dicho agente oxidante es hipoclorito sódico.
17. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que la oxidación del compuesto 5-
(difluorometoxi)-2-((3,4-dimetoxi-2-piridil)metiltio)-1H-benzimidazol
se realiza con hipoclorito sódico, en un medio que comprende agua
y tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0°C y
25°C, en presencia de una base.
18. Un procedimiento para la preparación de
5-(difluorometoxi)-2-((3,4-dimetoxi-
2-
piridil)metiltio)-1H-benzimidazol
que comprende la descarboxilación de un compuesto de fórmula
general (VI)
en donde Z es hidrógeno o un metal alcalino, Y es
hidrógeno o un metal, o Z e Y conjuntamente representan un metal
divalente
alcalinotérreo.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en
el que la descarboxilación del compuesto de fórmula general (VI) se
realiza mediante calentamiento a una temperatura comprendida entre
10°C y 90°C, y ajuste del pH del medio que contiene el compuesto de
fórmula general (VI) a un valor de pH comprendido entre 4 y 9.
20. Procedimiento según la reivindicación 18, que
comprende, además, la purificación del compuesto
5-(difluorometoxi)-2-((3,4-dimetoxi-2-piridil)metiltio)-1H-
benzimidazol por resuspensión de dicho compuesto en un medio acuoso
alcalino, con un pH comprendido entre 8 y 13, a una temperatura
comprendida entre 40°C y 90°C, extracción con tolueno, y
precipitación del compuesto
5-(difluorometoxi)-2-((3,4-dimetoxi-2-
piridil)metiltio)-1H- benzimidazol por
destilación parcial del disolvente y enfriamiento.
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ES200302608A ES2201936B1 (es) | 2003-11-10 | 2003-11-10 | Procedimiento para la sintesis de pantoprazol e intermedios. |
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WO1995012590A1 (en) * | 1993-11-04 | 1995-05-11 | Torcan Chemical Ltd. | Preparation of omeprazole and lansoprazole and intermediates useful therein |
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- 2003-11-10 ES ES200302608A patent/ES2201936B1/es not_active Expired - Fee Related
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995012590A1 (en) * | 1993-11-04 | 1995-05-11 | Torcan Chemical Ltd. | Preparation of omeprazole and lansoprazole and intermediates useful therein |
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