ES2201188T3 - Conjugados moleculares ionicos de derivados n-acilados de poli(2-amino-2-deoxi-d-glucosa) y polipeptidos. - Google Patents
Conjugados moleculares ionicos de derivados n-acilados de poli(2-amino-2-deoxi-d-glucosa) y polipeptidos.Info
- Publication number
- ES2201188T3 ES2201188T3 ES96920510T ES96920510T ES2201188T3 ES 2201188 T3 ES2201188 T3 ES 2201188T3 ES 96920510 T ES96920510 T ES 96920510T ES 96920510 T ES96920510 T ES 96920510T ES 2201188 T3 ES2201188 T3 ES 2201188T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- acyl group
- percent
- copolymer
- acyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 46
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 36
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 36
- 239000008103 glucose Substances 0.000 title 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 36
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 22
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 22
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 22
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 18
- FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N Glc-NH2 Natural products O=CC(N)C(O)C(O)C(O)CO FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FZHXIRIBWMQPQF-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucosamine Chemical compound O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FZHXIRIBWMQPQF-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 14
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical group ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 claims description 5
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical group C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 5
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical group ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 125000005019 carboxyalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- -1 for example Polymers 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000035322 succinylation Effects 0.000 description 4
- 238000010613 succinylation reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 3
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 3
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 3
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 3
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 3
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 2
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 2
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 2
- 125000000739 C2-C30 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 2
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 2
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 2
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 2
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N (2-phenylacetyl) 2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)OC(=O)CC1=CC=CC=C1 JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000349 (Z)-3-carboxyprop-2-enoyl group Chemical group O=C([*])/C([H])=C([H])\C(O[H])=O 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGDZCLNEAZWRO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-acetyl-3,5-dimethyl-3h-pyrazol-2-yl)ethanone Chemical compound CC1C=C(C)N(C(C)=O)N1C(C)=O PXGDZCLNEAZWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFNISBHGPNMTMS-UHFFFAOYSA-N 3-methylideneoxolane-2,5-dione Chemical compound C=C1CC(=O)OC1=O OFNISBHGPNMTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001077 Poly(N-acetyl glucosamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- DEXPIBGCLCPUHE-UISHROKMSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 DEXPIBGCLCPUHE-UISHROKMSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N dimethylethyleneglycol Natural products CC(C)(O)CO BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940078986 somatuline Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
SE DESCRIBE UN COPOLIMERO QUE INCLUYE UN DERIVADO N LADO Y UNA COMPOSICION QUE INCLUYE DICHO COPOLIMERO Y UN POLIPEPTIDO, INCLUYENDO DICHO POLIPEPTIDO AL MENOS UNA AMINA IONOGENICA EFICAZ, ESTANDO AL MENOS UN 50 % EN PESO DE DICHO POLIPEPTIDO PRESENTE EN DICHA COMPOSICION UNIDO DE FORMA IONICA A DICHO POLIMERO.
Description
Conjugados moleculares iónicos de derivados
N-acilados de
poli(2-amino-2-deoxi-D-glucosa)
y polipéptidos.
Se han desarrollado sistemas poliméricos de
administración de fármacos para la liberación controlada de
polipéptidos farmacéuticos. Por ejemplo, se han usado poliésteres
sintéticos del tipo poli(DL-ácido láctico), poli(ácido
glicólico), poli(ácido láctico-glicólico) y poli
(\varepsilon-caprolactona) en la forma de
microcápsulas, películas o varillas para liberar polipéptidos
biológicamente activos. Ver, por ejemplo, las patentes de
EEUU nº 4.767.628 y 4.675.189 y la solicitud PCT nº WO
94/00148.
Además de las cadenas poliméricas sintéticas, los
polímeros naturales y sus derivados se han usado como componentes
en composiciones de similar liberación sostenida que se disocian
mediante degradación enzimática. Un ejemplo de este tipo de
polímeros naturales son los basados en quitina, una
poli(N-acetilglucosamina). Sin embargo,
puesto que la quitina es insoluble en agua, otros autores han
examinado derivados solubilizables que están basados principalmente
en una quitina parcialmente desacetilada, por ejemplo, quitosán.
Ver, por ejemplo, Sanford, P. A. y col., Eds., Advances in
Chitin & Chitosan (1992). A pesar de que el quitosán puede
encontrarse en algunos hongos, la producción de quitosán
biodegradable se realiza generalmente de forma sintética.
Ver Mima y col., J. Appl. Polym. Sci.
28:1909-1917 (1983). Los derivados sintéticos
también se preparan para alterar in vivo las características
biológicas del polímero. Ver Muzzarelli y col., Carbohydrate
Res. 207:199-214 (1980).
El uso de quitina, así como de derivados de la
misma, se ha propuesto en numerosos sistemas de administración de
fármacos. Ver, por ejemplo, las solicitudes de patente
europea nº 486.959, 482.649, 525.813 A1, y 544.000 A1; y la patente
de EEUU nº 5.271.945.
En un aspecto, la presente invención caracteriza
un copolímero que incluye un derivado N-acilado de
poli(2-amino-2-deoxi-D-glucosa),
en el que entre 1 y 50 por ciento de las aminas libres de la
poli(2-amino-2-deoxi-D-glucosa)
están aciladas con un primer grupo acilo, el primer grupo acilo es
COE_{1}, donde E_{1} se selecciona del grupo formado por
carboxialquilo C_{3-33}, carboxialquenilo
C_{7-33}, carboxiarilalquilo
C_{7-39} y carboxiarilalquenilo
C_{9-39}; y entre 50 y 99 por ciento de la aminas
libres de la
poli(2-amino-2-deoxi-D-glucosa)
están aciladas con un segundo grupo acilo, el segundo grupo acilo es
COE_{2}, donde E_{2} se selecciona del grupo formado por
alquilo C_{1-30}, alquenilo
C_{2-30}, arilalquilo C_{6-37}
y arilalquenilo C_{8-37}; siempre que al menos una
de las aminas libres del derivado se acile con el primer grupo
acilo, y hasta 30 por ciento de los grupos hidroxilo libres de
dicha
poli(2-amino-2-deoxi-D-glucosa)
se acilen con el primer grupo acilo o el segundo grupo acilo.
El copolímero, preferiblemente, tiene un peso
molecular entre aproximadamente 3.000 a 90.000 dalton, determinado
mediante cromatografía de permeación en gel u otro procedimiento
análogo. En otra forma de realización preferida, más del 90 por
ciento de las aminas libres de la
poli(2-amino-2-deoxi-D-glucosa)
están aciladas con el primer grupo acilo o el segundo grupo acilo.
Preferiblemente entre 10 y 30 por ciento de la amina libre de la
poli(2-amino-2-deoxi-D-glucosa)
está acilada con el primer grupo acilo. Algunos de los grupos
hidroxilo libres (por ejemplo, entre 1 y 30 por ciento) en el
derivado pueden estar acilados con el primer grupo acilo o el
segundo grupo acilo.
En una realización preferida, el copolímero tiene
la fórmula:
en la
que:
R_{1}, para cada unidad individual repetida, se
selecciona del grupo formado por primer grupo acilo, segundo grupo
acilo, y H;
R_{2}, para cada unidad individual repetida, se
selecciona del grupo formado por primer grupo acilo, segundo grupo
acilo, y H;
R_{3}, para cada unidad individual repetida, se
selecciona del grupo formado por primer grupo acilo, segundo grupo
acilo, y H;
R_{4} se selecciona del grupo formado por
primer grupo acilo, segundo grupo acilo, y H;
R_{4} se selecciona del grupo formado por
primer grupo acilo, segundo grupo acilo, y H;
R_{5} se selecciona del grupo formado por
primer grupo acilo, segundo grupo acilo, y H;
R_{6} se selecciona del grupo formado por
primer grupo acilo, segundo grupo acilo, y H;
R_{7} se selecciona del grupo formado por COH y
CH_{2}OR_{8};
R_{8} se selecciona del grupo formado por
primer grupo acilo, segundo grupo acilo, y H;
n está comprendido entre 2 y 200; y
para entre 1 y 50 por ciento de las unidades
repetidas, R_{1} es primer grupo acilo, y para entre 50 y 99 por
ciento de la unidades repetidas, R_{1} es segundo grupo acilo,
siempre que para al menos una de las unidades repetidas, R_{1} sea
primer grupo acilo.
Los términos COE_{1} y COE_{2} se aplican
para
-C=O\bulletE_{1} y -C=O\bulletE_{2}, respectivamente. Los sustituyentes carboxialquilo, carboxialquenilo, carboxiarilalquilo y carboxiarilalquenilo pueden contener 1-4 funcionalidades de ácido carboxílico. Entre los ejemplos del primer grupo acilo se incluyen, pero no se limitan a, succinilo, 2-(alquilo C_{1-30})succinilo, 2-(alquenilo C_{2-30})succinilo, maleílo, ftalilo, glutarilo, e itaconilo. Entre los ejemplos del segundo grupo acilo se incluyen, pero no se limitan a, acetilo, benzoílo, propionilo y fenilacetilo.
-C=O\bulletE_{1} y -C=O\bulletE_{2}, respectivamente. Los sustituyentes carboxialquilo, carboxialquenilo, carboxiarilalquilo y carboxiarilalquenilo pueden contener 1-4 funcionalidades de ácido carboxílico. Entre los ejemplos del primer grupo acilo se incluyen, pero no se limitan a, succinilo, 2-(alquilo C_{1-30})succinilo, 2-(alquenilo C_{2-30})succinilo, maleílo, ftalilo, glutarilo, e itaconilo. Entre los ejemplos del segundo grupo acilo se incluyen, pero no se limitan a, acetilo, benzoílo, propionilo y fenilacetilo.
La presente invención también caracteriza una
composición que incluye el copolímero anterior y un polipéptido,
comprendiendo el polipéptido al menos una amina ionogénica
efectiva, en la que al menos 50 por ciento en peso del polipéptido
presente en la composición está iónicamente ligado al polímero.
Preferiblemente, la composición comprende entre 5 y 50 por ciento,
en peso, del polipéptido.
Entre los ejemplos de polipéptidos adecuados se
incluyen péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP),
hormona liberadora de la hormona luteizante (LHRH), somatostatina,
bombesina, péptido liberador de la gastrina (GRP), calcitonina,
bradiquinina, galanina, hormona estimulante del melanocito (MSH),
factor liberador de la hormona del crecimiento (GRF), hormona del
crecimiento (GH), amilina, taciquininas, secretina, hormona
paratiroidea (PTH), encefalina, endotelina, péptido liberador del
gene de la calcitonina (CGRP), neuromedinas, proteína relacionada
con la hormona paratiroidea (PTHrP), glucagón, neurotensina,
hormona adrenocorticotrófica (ACTH), péptido YY (PYY), péptido
liberador del glucagón (GLP), péptido intestinal vasoactivo (VIP),
péptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP),
motilina, sustancia P, neuropéptido Y (NPY), TSH, y sus
correspondientes análogos biológicamente activos. El término
"análogos biológicamente activos" se emplea en la presente
invención para cubrir péptidos, polipéptidos y proteínas que tengan
actividad fisiológica o terapéutica, de origen natural,
recombinante o sintético. En general, el término cubre todos los
fragmentos y derivados de un péptido, proteína o un polipéptido que
tengan un efecto agonista o antagonista cualitativamente similar al
del péptido, proteína o polipéptido de aparición natural o no
modificado, por ejemplo, aquellos en los que uno o más de los
residuos de amino ácido que aparecen en los compuestos naturales
estén sustituidos o eliminados, o en los que los residuos
terminales de N- o C- hayan sido modificados estructuralmente. El
término amina ionogénica efectiva se refiere a una amina libre
presente en el polipéptido que sea capaz de formar un enlace iónico
con los grupos carboxílicos libres del copolímero.
La liberación del polipéptido desde la
composición puede regularse cambiando la estructura química de la
misma. Incrementar el peso molecular del polímero disminuye la
velocidad de liberación del péptido desde el conjugado. Incrementar
el número de grupos de ácido carboxílico del polímero incrementará
la cantidad de polipéptido iónicamente ligado a la composición, y
en consecuencia, incrementa la velocidad de liberación del péptido
desde el conjugado.
La liberación del polipéptido puede regularse aún
más mediante (a) tratar la composición con sales solubles de iones
metálicos divalentes o polivalentes de ácido débil (por ejemplo,
calcio, hierro, magnesio o cinc); (b) recubriendo las partículas
con una capa fina absorbible hecha de un copolímero glicólido o
aceite de silicona en una configuración esférica, cilíndrica o
planar; o (c), microencapsulando la composición en un copolímero
glicólido absorbible. En una forma de realización, la composición
comprende entre 0,01 y 20 por ciento, en peso, de un metal
polivalente.
Dependiendo de la elección del polipéptido, las
composiciones pueden usarse para tratar trastornos muy variados.
Por ejemplo, somatostatina, bombesina GRP, LHRH, y sus análogos
correspondientes han demostrado ser eficaces para tratar varios
tipos de cáncer. Los factores de crecimiento, como GH, GRF y GHRP,
y sus análogos correspondientes, han demostrado estimular el
crecimiento tanto en adolescentes como en los ancianos. Calcitonina,
amilina, PTH y PTHrP, y sus análogos correspondientes, han
demostrado ser eficaces para tratar la osteoporosis y otros
trastornos óseos.
Las composiciones están diseñadas para
administración parenteral, por ejemplo, inyección intramuscular,
subcutánea, intradural, o intraperitoneal. Preferiblemente, las
composiciones se administran de forma intramuscular.
Las composiciones de la invención pueden estar en
forma de polvo o de micropartícula que se ha de administrar en forma
de suspensión con un vehículo farmacéuticamente aceptable (por
ejemplo, agua con o sin una sustancia vehicular, como manitol o
polisorbato). Las composiciones pueden también componerse en forma
de varilla para implantación parenteral mediante un trócar, por
ejemplo, implantación intramuscular.
La dosis de la composición de la presente
invención para tratar las enfermedades o trastornos anteriormente
mencionados varía en función de la vía de administración, la edad y
peso corporal del sujeto, y su dolencia, y finalmente será decidida
por el médico o veterinario a cargo del paciente. Este cantidad de
composición, determinada por el médico o veterinario a cargo del
paciente se denomina en la presente invención como 'cantidad
terapéuticamente efectiva'.
En otro aspecto, la presente invención
caracteriza un procedimiento para sintetizar un copolímero, el
procedimiento comprende las etapas de: hacer reaccionar quitosán
con un ácido débil para producir un polisacárido de peso molecular
inferior; hacer reaccionar entre 1 y 50 por ciento de las aminas
libres del polisacárido de peso molecular inferior con un primer
agente acilante, este primer agente acilante se selecciona del grupo
formado por policarboxialcano C_{4-34},
policarboxialqueno C_{4-34},
policarboxiarilalcano C_{8-40},
policarboxiarilalqueno C_{10-40}, o un derivado
acilante correspondiente; y hacer reaccionar entre 50 y 100 por
ciento de la amina libre del polisacárido de peso molecular
inferior con un segundo agente acilante, que se selecciona del grupo
formado por monocarboxialcano C_{2-31},
monocarboxialqueno C_{3-31}, monocarboxiarilalcano
C_{7-38}, monocarboxiarilalqueno
C_{9-35}, o un derivado acilante correspondiente.
La reacción entre el polisacárido de peso molecular inferior y
ambos agentes acilantes, primero y segundo, puede medirse mediante
un agente detector de aminas (por ejemplo, fluorescamina) para
asegurar que entre 1 y 50 por ciento de las aminas libres del
polisacárido de peso molecular inferior están aciladas con el
primer agente acilante, y que entre 50 y 99 por ciento de las aminas
libres del polisacárido de peso molecular inferior están aciladas
con el segundo agente acilante. Ver, por ejemplo, Bailey, P.
D., An introduction to Peptide Chemistry (Wiley, NY) (1991);
Oppenheimer, H. y col. Archives Biochem. Biophys.
120:108-118 (1967); Stein, S., Arch. Biochem.
Biophys. 155:203-212 (1973).
Hacer reaccionar quitosán con el ácido débil (por
ejemplo, ácido nitroso) rompe el polímero, de ese modo se reduce su
peso molecular (por ejemplo, 2.500-80.000 dalton).
En una forma de realización preferida, el primer grupo acilante y el
segundo agente acilante se hacen reaccionar con el polisacárido de
peso molecular inferior sucesivamente, por ejemplo el primer agente
acilante reacciona antes que el segundo lo haga, o es el segundo
agente acilante el que se hace reaccionar antes de que lo haga el
primero, o bien simultáneamente. Como resultado de la acilación de
las aminas libres, algunos de los grupos hidroxilo libres del
polisacárido de peso molecular inferior pueden acilarse. La
extensión de la acilación de estos grupos hidroxilo libres puede
alterarse cambiando el pH o los solventes o agentes usados durante
las reacciones de acilación; o bien los agentes acilantes
usados.
Entre los ejemplos de derivados acilantes se
incluyen, pero no se limitan a, anhídridos y heterociclos
N-acilados (por ejemplo, imidazoles y pirazoles).
Ver, por ejemplo, Bodansy y col., The Practice of Peptide
Síntesis, 87-150 (Springer-Verlag,
1984). Los agentes acilantes policarboxialcano, policarboxialqueno,
policarboxiarilalcano y policarboxiarilalqueno o sus
correspondientes derivados acilantes contienen, o se originan a
partir de reactivos conteniendo, 2-5 funcionalidad
de ácido carboxílico. Los sustituyentes monocarboxialcano,
monocarboxialqueno, monocarboxiarilalcano y monocarboxiarilalqueno
contienen, o se originan a partir de reactivos conteniendo,
solamente un único grupo de ácido carboxílico. Entre los ejemplos de
primeros agentes acilantes se incluyen, pero no se limitan a,
anhídrido succínico, anhídrido 2-(alquil
C_{1-30}) succínico, anhídrido 2-(alquenil
C_{2-30}) succínico, anhídrido maleico, anhídrido
glutárico, anhídrido itacónico, y anhídrido ftálico. Entre los
ejemplos de segundos agentes acilantes se incluyen, pero no se
limitan a, anhídrido acético, anhídrido benzoico.
N,N'-diacetil-3,5-dimetilpirazol,
N,N'-diacetilim-idazol, anhídrido
fenilacético, anhídrido propiónico, y anhídrido butírico.
En otro aspecto, la presente invención
caracteriza un procedimiento para sintetizar una composición,
comprendiendo el procedimiento las etapas de: hacer reaccionar
quitosán con un ácido débil para producir un polisacárido de peso
molecular inferior; hacer reaccionar entre 1 y 50 por ciento de las
aminas libres del polisacárido de peso molecular inferior con un
primer agente acilante, este primer agente acilante se selecciona
del grupo formado por policarboxialcano C_{4-34},
policarboxialqueno C_{4-34},
policarboxiarilalcano C_{8-40},
policarboxiarilalqueno C_{10-40}, o un derivado
acilante correspondiente; y hacer reaccionar entre 50 y 100 por
ciento de las aminas libres del polisacárido de peso molecular
inferior con un segundo agente acilante, que se selecciona del grupo
formado por monocarboxialcano C_{2-31},
monocarboxialqueno C_{3-31},
monocarboxiarilalcano C_{7-38},
monocarboxiarilalqueno C_{9-35}, o un derivado
acilante correspondiente; neutralizar el polisacárido de peso
molecular inferior acilado con una base; y mezclar el polisacárido
de peso molecular inferior acilado neutralizado con una sal de
polipéptido, en el que la sal de polipéptido comprende al menos una
amina ionogénica, para formar un conjugado iónico polipéptido-
copolímero
La etapa de neutralización preferiblemente
provoca que el polisacárido de peso molecular inferior sea
emulsificable o soluble en agua. En formas de realización
preferidas, la base es inorgánica (por ejemplo, hidróxido de sodio).
La sal de polipéptido es preferiblemente una sal de ácido débil
(por ejemplo, acetato, lactato o citrato). El conjugado iónico
puede asilarse por filtración o centrifugación de la mezcla
resultante.
Los conjugados de la invención pueden conformarse
fácilmente en forma de microesferas o micropartículas inyectables, y
en forma de películas o rodillos implantables, sin la necesidad de
utilizar procedimientos que conlleven emulsiones multifase.
Preferiblemente, las micropartículas se fabrican mediante (a)
disolución de la composición en un solvente orgánico aprótico
miscible con el agua; (b) mezclando el solvente orgánico en agua; y
(c) aislando las micropartículas del agua. En formas preferidas de
realización, el solvente orgánico se escoge del grupo de la acetona,
acetonitrilo, tetrahidrofurano, dietilformamida, y dimetil etilén
glicol.
Otras características y ventajas de la presente
invención aparecerán a partir de la descripción detallada y de las
reivindicaciones.
La síntesis y uso del copolímero y del conjugado
iónico copolímero-polipéptido de esta
invención caen completamente dentro de las capacidades de una
persona experta en la materia. A no ser que se defina de otra
forma, todos los térmicos técnicos y científicos usados en esta
invención tienen el mismo significado que el que normalmente
comprendería una persona experta en la materia a la que pertenece
esta invención. De la misma forma, todas las publicaciones,
solicitudes de patentes y otras referencias mencionadas en la
presente invención se incorporan mediante referencia.
Se piensa que una persona experta en la materia,
basándose en la descripción de la presente invención, puede
utilizar la presente invención en su máxima extensión. Las formas
de realización específicas siguientes son, por tanto, para ser
consultadas meramente a modo de ejemplo, y no limitan el resto de la
descripción en modo alguno.
El quitosán (Protan, Inc., Portsmouth, Holanda)
se disuelve en ácido acético acuoso mediante agitación mecánica
durante un día. Se hace burbujear gas nitrógeno a través de la
disolución, a la vez que se añade una solución acuosa de nitrito de
sodio. Tras una media hora, la solución se filtra mediante una
placa filtrante de vidrio sinterizado, a presión reducida, para
eliminar las partículas insolubles presentes en la disolución
inicial de quitosán. Se añade a la solución filtrada una disolución
acuosa de NaOH, y la disolución resultante se agita vigorosamente
en metanol para precipitar el polímero. El precipitado resultante
se filtra a continuación y se lava cinco veces alternativamente con
agua y metanol. El precipitado se seca a continuación en un horno de
vacío a 60ºC durante dos días. El quitosán despolimerizado contiene
un grupo aldehído en uno de los extremos de la cadena. El grupo
aldehído final pude reducirse a un grupo hidroxilo primario
mediante reacción con NaHH_{4}. El producto despolimerizado puede
analizarse mediante cromatografía de permeación en gel (GPC) para
determinar tanto el peso molecular como la distribución de pesos
moleculares (MWD) por comparación con los estándares de referencia
de Pullulan. Pueden usarse estudios de RMN (resonancia magnética
nuclear) e IR (infrarrojo) para determinar la cantidad de
N-hace ilación en el producto despolimerizado.
El quitosán despolimerizado del Ejemplo 1 se
disuelve en una solución acuosa de ácido acético 0,1M. A esta
disolución se le añade metanol, seguido de la adición de una
solución de anhídrido succínico en acetona. La solución resultante
se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Tras completar la
succinilación, la solución se precipita en acetona acuosa. El
precipitado resultante se recoge mediante centrifugación y se lava
cinco veces con metanol. El precipitado se disuelve a continuación
en KOH 0,5 M y se dializa frente a agua hasta pH 7. La solución
dializada se concentra posteriormente a presión reducida, se
precipita en acetona acuosa, y se seca en un horno de vacío a
60ºC.
Para obtener diferentes niveles de succinilación,
la extensión de la reacción puede monitorizarse a medida que la
acilación transcurre analizando el número de grupos amino no
acilados. Esto puede determinarse mediante inactivación de una
muestra testigo de la mezcla de reacción con un agente detector de
aminas (por ejemplo, fluorescamina). La cantidad de amina presente
puede medirse espectroforéticamente mediante una curva estándar
para el copolímero. Adicionalmente, el anhídrido succínico, también,
puede añadirse sucesivamente hasta que se alcance el porcentaje
deseado de acilación. El grado exacto de succinilación del producto
purificado puede determinarse mediante espectroscopia RMN ^{1}H y
valoración conductimétrica.
La muestra parcialmente succilinada del Ejemplo 2
se disuelve en una disolución acuosa de ácido acético 0,1M. A esta
solución se añaden a continuación metanol y anhídrido acético, y la
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante un día.
Entonces, esta solución se precipita en acetona acuosa. El
precipitado resultante se recoge mediante centrifugación y se lava
cinco veces con metanol. El precipitado se disuelve en KOH 0,1N y
se dializa frente a agua hasta pH 7. La solución final se liofiliza
para obtener el producto final. La extensión de la acilación puede
medirse espectroforéticamente de la forma descrita en el Ejemplo 2,
y el grado exacto de acilación del producto purificado puede
determinarse mediante espectroscopia RMN ^{1}H y valoración
conductimétrica.
Se disuelve en agua la sal potásica del quitosán
N-succilinado del Ejemplo 3. Se añade a la solución
polimérica agitada una solución acuosa de la sal de acetato del
polipéptido análogo a la somatostatina SOMATULINE™
(D-Nal-c
[Cis-Tir-D-Trp-Lis-Val-Cis]-Thr-NH_{2};
Kinerton, Dublín, Irlanda). La forma precipitada se filtra y
posteriormente seca en un horno de vacío a 40ºC.
El contenido en polipéptido del conjugado iónico
resultante puede determinarse por diferencia entre la cantidad del
péptido inicial añadido y la cantidad de péptido residual libre
contenido en el filtrado y en la solución de lavado. El contenido en
péptido del conjugado iónico resultante puede determinarse por
comparación de la relación carbono/ nitrógeno del quitosán
N-succilinado inicial con el del conjugado iónico
resultante. Puede usarse el análisis GPC para determinar el peso
molecular y la MWO, calorimetría diferencia del barrido (DSC) para
determinar las propiedades térmicas y RMN e IR para la
identificación química.
Debe entenderse que, aunque la invención se haya
descrito junto con la descripción detallada correspondiente, la
descripción anterior es meramente ilustrativa y no limita el alcance
de esta invención, que se define por el alcance de las
reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones
se encuentran entre las reivindicaciones.
Claims (20)
1. Un copolímero que comprende un derivado
N-acilado de poli
(2-amino-2-deoxi-D-glucosa),
en el que entre 1 y 50 por ciento de las aminas libres de dicha
poli(2-amino-2-deoxi-D-glucosa)
están aciladas con un primer grupo acilo, dicho primer grupo acilo
es COE_{1}, donde E_{1} se selecciona del grupo formado por
carboxialquilo C_{3-33}, carboxialquenilo
C_{3-33}, carboxiarilalquilo
C_{7-39} y carboxiarilalquenilo
C_{9-39}; y entre 50 y 99 por ciento de la aminas
libre de dicha
poli(2-amino-2-deoxi-D-glucosa)
están aciladas con un segundo grupo acilo, dicho segundo grupo
acilo es COE_{2}, donde E_{2} se selecciona del grupo formado
por alquilo C_{1-30}, alquenilo
C_{2-30}, arilalquilo C_{6-37} y
arilalquenilo C_{8-37}; siempre que al menos una
de las aminas libres de dicha
poli(2-amino-2-deoxi-D-glucosa)
se acile con dicho primer grupo acilo, y hasta el 30 por ciento de
los grupos hidroxilo libres de dicha
poli(2-amino-2-deoxi-D-glucosa)
se acilen con dicho primer grupo acilo o dicho segundo grupo
acilo.
2. Un copolímero de la reivindicación 1, en el
que dicho copolímero tiene un peso molecular de entre
aproximadamente 3.000 a 90.000 dalton, tal como se determina
mediante cromatografía de permeación en gel.
3. Un copolímero de la reivindicación 1, en el
que más del 90 por ciento de dichas aminas libres de dicha
poli(2-amino-2-deoxi-D-glucosa)
están aciladas bien con dicho primer grupo acilo, bien con dicho
segundo grupo acilo.
4. Un copolímero de la reivindicación 1, en el
que entre el 10 y 30 por ciento de dichas aminas libres de dicha
poli(2-amino-2-deoxi-D-glucosa)
están aciladas con dicho primer grupo acilo.
5. Un copolímero de la reivindicación 1, en el
que dicho copolímero tiene la fórmula:
en la
que:
R_{1}, para cada unidad individual repetida, se
selecciona del grupo formado por primer grupo acilo, segundo grupo
acilo, y H;
R_{2}, para cada unidad individual repetida, se
selecciona del grupo formado por primer grupo acilo, segundo grupo
acilo, y H;
R_{3}, para cada unidad individual repetida, se
selecciona del grupo formado por primer grupo acilo, segundo grupo
acilo, y H;
R_{4} se selecciona del grupo formado por
primer grupo acilo, segundo grupo acilo, y H;
R_{4} se selecciona del grupo formado por
primer grupo acilo, segundo grupo acilo, y H;
R_{5} se selecciona del grupo formado por
primer grupo acilo, segundo grupo acilo, y H;
R_{6} se selecciona del grupo formado por
primer grupo acilo, segundo grupo acilo, y H;
R_{7} se selecciona del grupo formado por COH y
CH_{2}OR_{8};
R_{8} se selecciona del grupo formado por
primer grupo acilo, segundo grupo acilo, y H;
n está comprendido entre 2 y 200; y
para entre 1 y 50 por ciento de las mencionadas
unidades, R_{1} es primer grupo acilo, y para entre 50 y 99 por
ciento de dichas unidades repetidas, R_{1} es segundo grupo acilo
siempre que para al menos una de las unidades repetidas R_{1} sea
primer grupo acilo.
6. Un copolímero de la reivindicación 1, en el
que el primer grupo acilo es COE_{1}, donde E_{1} es
carboxialquil C_{3}-C_{33}.
7. Un copolímero de la reivindicación 6, en el
que dicho primer grupo acilo es succinilo.
8. Un copolímero de la reivindicación 7, en el
que dicho segundo grupo acilo es acetilo y R_{7} es COH o
CH_{2}OH.
9. Una composición que comprende dicho
copolímero de la reivindicación 1 y un polipéptido, comprendiendo
dicho polipéptido al menos una amina ionogénica efectiva, en la que
al menos 50 por ciento en peso de dicho polipéptido presente en
dicha composición está iónicamente ligado a dicho polímero.
10. Una composición de la reivindicación 9, en la
que dicha composición comprende entre 5 y 50 por ciento en peso de
dicho polipéptido.
11. Una composición que comprende dicho
copolímero de la reivindicación 5 y un polipéptido, comprendiendo
dicho polipéptido al menos una amina ionogénica efectiva, en la que
al menos 50 por ciento en peso de dicho polipéptido presente en
dicha composición está iónicamente ligado a dicho copolímero.
12. Una composición de la reivindicación 11, en
la que dicha composición comprende entre 5 y 50 por ciento en peso
de dicho polipéptido.
13. Una composición de la reivindicación 12, en
la que dicho polipéptido es somatostatina o un análogo de la
somatostatina.
14. Una composición de la reivindicación 10, en
la que dicho primer grupo acilo es succinilo y dicho segundo grupo
acilo es acetilo.
15. Un procedimiento de síntesis de un
copolímero, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
hacer reaccionar quitosán con un ácido débil para
producir un polisacárido de peso molecular inferior;
hacer reaccionar entre 1 y 50 por ciento de las
aminas libres de dicho polisacárido de peso molecular inferior con
un primer agente acilante, seleccionado dicho primer agente acilante
del grupo formado por policarboxialcano C_{4-34},
policarboxialqueno C_{4-34}, policarboxiarilalcano
C_{8-40}, policarboxiarilalqueno
C_{10-40}, o un derivado acilante correspondiente;
y
hacer reaccionar entre 50 y 100 por ciento de las
aminas libres de dicho polisacárido de peso molecular inferior con
un segundo agente acilante, seleccionado dicho segundo agente
acilante del grupo formado por monocarboxialcano
C_{2-31}, monocarboxialqueno
C_{3-31}, monocarboxiarilalcano
C_{7-38}, monocarboxiarilalqueno
C_{9-35}, o un derivado acilante
correspondiente.
16. Un procedimiento de la reivindicación 15, en
el que el porcentaje de dichas aminas libres que están aciladas se
determina mediante el uso de un agente detector de aminas
libres.
17. Un procedimiento de la reivindicación 15, en
el que dicho primer agente acilante es anhídrido succínico y dicho
segundo agente acilante es anhídrido acético, y dicho ácido débil
es ácido nitroso.
18. Un procedimiento de síntesis de una
composición, comprendiendo dicho procedimiento las siguientes
etapas:
hacer reaccionar quitosán con un ácido débil para
producir un polisacárido de peso molecular inferior;
hacer reaccionar entre 1 y 50 por ciento de las
aminas libres de dicho polisacárido de peso molecular inferior con
un primer agente acilante, seleccionado dicho primer agente acilante
del grupo formado por policarboxialcano C_{4-34},
policarboxialqueno C_{4-34}, policarboxiarilalcano
C_{8-40}, policarboxiarilalqueno
C_{10-40}, o un derivado acilante correspondiente;
y
hacer reaccionar entre 50 y 100 por ciento de la
amina libre de dicho polisacárido de peso molecular inferior con un
segundo agente acilante, seleccionado dicho segundo agente acilante
del grupo formado por COOH, monocarboxialcano
C_{2-31}, monocarboxialqueno
C_{3-31}, monocarboxiarilalcano
C_{7-38}, monocarboxiarilalqueno
C_{9-35}, o un derivado acilante correspondiente;
neutralizar dicho polisacárido de peso molecular inferior acilado
con una base; y
agitar dicho polisacárido de peso molecular
inferior acilado neutralizado con una sal de polipéptido, en la que
dicho polipéptido comprende al menos una amina ionogénica, para
formar un conjugado iónico polipéptido- copolímero.
19. Un procedimiento de la reivindicación 18, en
el que el porcentaje de dichas aminas libres que están aciladas se
determina mediante el uso de un agente detector de aminas
libres.
20. Un procedimiento de la reivindicación 18, en
el que dicho primer agente acilante es anhídrido succínico y dicho
segundo agente acilante es anhídrido acético, y dicho ácido débil
es ácido nitroso.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US468947 | 1995-06-06 | ||
| US08/468,947 US5665702A (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2201188T3 true ES2201188T3 (es) | 2004-03-16 |
Family
ID=23861854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96920510T Expired - Lifetime ES2201188T3 (es) | 1995-06-06 | 1996-05-24 | Conjugados moleculares ionicos de derivados n-acilados de poli(2-amino-2-deoxi-d-glucosa) y polipeptidos. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5665702A (es) |
| EP (1) | EP0830137B1 (es) |
| JP (1) | JPH11508289A (es) |
| KR (1) | KR19990022399A (es) |
| CN (1) | CN1192152A (es) |
| AT (1) | ATE245031T1 (es) |
| AU (1) | AU717188B2 (es) |
| BR (1) | BR9609031A (es) |
| CA (1) | CA2222995C (es) |
| CZ (1) | CZ391697A3 (es) |
| DE (1) | DE69629114T2 (es) |
| DK (1) | DK0830137T3 (es) |
| ES (1) | ES2201188T3 (es) |
| HU (1) | HUP9901627A3 (es) |
| NZ (1) | NZ308909A (es) |
| PL (1) | PL323735A1 (es) |
| PT (1) | PT830137E (es) |
| RU (1) | RU2172323C2 (es) |
| SI (1) | SI9620090A (es) |
| SK (1) | SK168397A3 (es) |
| WO (1) | WO1996039160A1 (es) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US6479457B2 (en) * | 1995-06-06 | 2002-11-12 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides |
| US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| ES2217738T3 (es) * | 1998-01-29 | 2004-11-01 | Poly-Med Inc. | Microparticulas absorbibles. |
| PL342135A1 (en) | 1998-01-29 | 2001-05-21 | Kinerton Ltd | Method of obtaining absorbable microparticle |
| EP1992641A3 (en) | 1998-12-07 | 2009-07-29 | Ipsen Pharma | GLP-1 analogues |
| JP4532618B2 (ja) * | 1999-02-25 | 2010-08-25 | 株式会社グライコメディクス | 新規糖鎖プライマー |
| ATE552859T1 (de) | 2000-09-13 | 2012-04-15 | Praecis Pharm Inc | Pharmazeutische formulierungen zur kontinuierlichen abgabe von peptiden |
| US7122622B2 (en) * | 2002-04-16 | 2006-10-17 | Biosynthema Inc. | Peptide compounds having improved binding affinity to somatostatin receptors |
| US7244445B2 (en) | 2002-07-29 | 2007-07-17 | Poly Med, Inc | Conformable, absorbable, solid composite preforms and their use for bone tissue engineering |
| EP1556087A2 (en) * | 2002-10-31 | 2005-07-27 | Pfizer Products Inc. | Liquid conjugates of solid pharmaceuticals |
| ATE512674T1 (de) | 2003-01-06 | 2011-07-15 | Angiochem Inc | Angiopep-1, verwandte verbindungen, und deren verwnedungen |
| EP1711523B1 (en) | 2003-12-16 | 2012-10-10 | Ipsen Pharma | Analogues of glp-1 |
| EP2236151B1 (en) | 2005-07-08 | 2012-05-23 | Ipsen Pharma | Melanocortin receptor ligands |
| EP2233156B1 (en) | 2005-07-15 | 2013-05-01 | Angiochem Inc. | Use of aprotinin polypeptides as carriers in pharmaceutical conjugates |
| US9365634B2 (en) | 2007-05-29 | 2016-06-14 | Angiochem Inc. | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues |
| US20100256056A1 (en) | 2007-09-07 | 2010-10-07 | Zheng Xin Dong | Analogues of exendin-4 and exendin-3 |
| RU2453328C2 (ru) | 2007-11-05 | 2012-06-20 | Ипсен Фарма С.А.С. | Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину |
| US8841440B2 (en) * | 2008-04-01 | 2014-09-23 | Cornell University | Organo-soluble chitosan salts and chitosan-derived biomaterials prepared thereof |
| RU2509809C2 (ru) | 2008-07-04 | 2014-03-20 | Транслэшионал Кэнсэр Драгз Фарма, С.Л. | Способы лечения и диагностики рака |
| EP2328922A4 (en) | 2008-08-07 | 2013-01-02 | Ipsen Pharma Sas | ANALOGUE OF GLUCOSE-DEPENDING INSULINOTROPIC POLYPEPTIDE |
| EP2915538A3 (en) | 2008-08-07 | 2015-10-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Truncated analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
| KR20130133103A (ko) | 2008-08-07 | 2013-12-05 | 입센 파마 에스.에이.에스 | Ｎ-말단이 변형된 포도당 의존적인 인슐린 분비 자극성 폴리펩타이드(ｇｉｐ)의 유사체 |
| CN102245636A (zh) | 2008-10-15 | 2011-11-16 | 安吉奥开米公司 | 用于药物递送的依托泊苷和多柔比星结合物 |
| BRPI0920209A2 (pt) | 2008-10-15 | 2015-12-22 | Angiochem Inc | conjugados de agonistas de glp-1 e usos dos mesmos |
| AU2009322043A1 (en) | 2008-12-05 | 2011-07-07 | Angiochem Inc. | Conjugates of neurotensin or neurotensin analogs and uses thereof |
| AU2009327267A1 (en) | 2008-12-17 | 2011-07-14 | Angiochem, Inc. | Membrane type-1 matrix metalloprotein inhibitors and uses thereof |
| RU2011137413A (ru) | 2009-02-12 | 2013-03-20 | Проекто Де Биомедисина Сима, С.Л. | Применение кардиотрофина-1 для лечения метаболических заболеваний |
| CN102596993A (zh) | 2009-07-02 | 2012-07-18 | 安吉奥开米公司 | 多聚体肽结合物以及其应用 |
| UA103104C2 (ru) | 2009-07-22 | 2013-09-10 | Ипсен Фарма С.А.С. | Аналоги инсулиноподобного фактора роста-1 (igf-1), содержащие аминокислотную замену в положении 59 |
| BR112013027222B1 (pt) | 2011-06-14 | 2022-07-12 | Ipsen Pharma S.A.S. | Composição de liberação sustentada que contém peptídeos como ingrediente ativo |
| US9962401B2 (en) * | 2011-09-27 | 2018-05-08 | Purdue Research Foundation | Chitosan derivatives for inactivation of endotoxins and surface protection of nanoparticles |
| CA2989400A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-22 | Angiochem Inc. | Ang1005 for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| JPS63258579A (ja) * | 1987-04-15 | 1988-10-26 | Fuji Boseki Kk | 生理活性物質固定化用担体の製造法 |
| US5271945A (en) * | 1988-07-05 | 1993-12-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsule for water soluble drug |
| US5463022A (en) * | 1990-08-17 | 1995-10-31 | Drug Delivery System Institute, Ltd. | N-acetylcarboxymethylchitosan derivatives and process for preparation thereof |
| US5298488A (en) * | 1990-10-26 | 1994-03-29 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | CM-chitin derivatives and use thereof |
| IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
| US5344644A (en) * | 1991-08-01 | 1994-09-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Water-soluble composition for sustained-release |
-
1995
- 1995-06-06 US US08/468,947 patent/US5665702A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-24 SI SI9620090A patent/SI9620090A/sl unknown
- 1996-05-24 ES ES96920510T patent/ES2201188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-24 SK SK1683-97A patent/SK168397A3/sk unknown
- 1996-05-24 BR BR9609031-6A patent/BR9609031A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-24 EP EP96920510A patent/EP0830137B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-24 KR KR1019970708879A patent/KR19990022399A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-05-24 JP JP9500740A patent/JPH11508289A/ja not_active Withdrawn
- 1996-05-24 CZ CZ973916A patent/CZ391697A3/cs unknown
- 1996-05-24 DE DE69629114T patent/DE69629114T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-24 PT PT96920510T patent/PT830137E/pt unknown
- 1996-05-24 DK DK96920510T patent/DK0830137T3/da active
- 1996-05-24 AT AT96920510T patent/ATE245031T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-24 RU RU98100091/04A patent/RU2172323C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-24 CA CA002222995A patent/CA2222995C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-24 CN CN96195836A patent/CN1192152A/zh active Pending
- 1996-05-24 NZ NZ308909A patent/NZ308909A/xx unknown
- 1996-05-24 AU AU58789/96A patent/AU717188B2/en not_active Ceased
- 1996-05-24 WO PCT/US1996/007756 patent/WO1996039160A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-24 HU HU9901627A patent/HUP9901627A3/hu unknown
- 1996-05-24 PL PL96323735A patent/PL323735A1/xx unknown
-
1997
- 1997-09-09 US US08/929,363 patent/US5821221A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996039160A1 (en) | 1996-12-12 |
| BR9609031A (pt) | 1999-12-14 |
| US5665702A (en) | 1997-09-09 |
| DE69629114T2 (de) | 2004-04-22 |
| JPH11508289A (ja) | 1999-07-21 |
| EP0830137A1 (en) | 1998-03-25 |
| CA2222995C (en) | 2005-05-10 |
| CN1192152A (zh) | 1998-09-02 |
| DK0830137T3 (da) | 2003-11-03 |
| SK168397A3 (en) | 1998-04-08 |
| PL323735A1 (en) | 1998-04-14 |
| HUP9901627A1 (hu) | 1999-09-28 |
| KR19990022399A (ko) | 1999-03-25 |
| CZ391697A3 (cs) | 1998-05-13 |
| CA2222995A1 (en) | 1996-12-12 |
| DE69629114D1 (de) | 2003-08-21 |
| AU5878996A (en) | 1996-12-24 |
| SI9620090A (sl) | 1998-08-31 |
| RU2172323C2 (ru) | 2001-08-20 |
| HUP9901627A3 (en) | 1999-11-29 |
| EP0830137A4 (en) | 2002-06-26 |
| AU717188B2 (en) | 2000-03-23 |
| PT830137E (pt) | 2003-10-31 |
| EP0830137B1 (en) | 2003-07-16 |
| NZ308909A (en) | 1999-06-29 |
| ATE245031T1 (de) | 2003-08-15 |
| US5821221A (en) | 1998-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2201188T3 (es) | Conjugados moleculares ionicos de derivados n-acilados de poli(2-amino-2-deoxi-d-glucosa) y polipeptidos. | |
| RU2719482C2 (ru) | Пролекарства, содержащие коньюгат гиалуроновой кислоты, линкера и двойного агониста glp-1/глюкагона | |
| JP5231412B2 (ja) | ペプチドを持続的放出により送達するための薬理組成物 | |
| EP0640622A1 (en) | Polysaccharide derivative and drug carrier | |
| WO1999011703A1 (en) | Cross-linked particles | |
| JPH0834747A (ja) | コラーゲンベースの注入可能な薬剤送達製剤およびその使用 | |
| CN1956735A (zh) | 用于增强治疗剂黏膜吸收的递送剂 | |
| US7816316B2 (en) | Sustained release drug carrier | |
| CN114945600A (zh) | 透明质酸衍生物、药物组合物和透明质酸衍生物-药物结合体 | |
| US6479457B2 (en) | Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides | |
| AU738378B2 (en) | Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides | |
| MXPA97009674A (es) | Conjugados moleculares ionicos de derivados n-acilados de poli(2-amino-2-desoxi-d-glucosa) y polipeptidos | |
| AU723807B2 (en) | Cross-linked particles | |
| NZ517802A (en) | Surface cross-linked particles suitable for controlled delivery in pharmaceutical use |