ES2200474T3 - Moduladores de los receptores de los aminoacidos excitantes. - Google Patents
Moduladores de los receptores de los aminoacidos excitantes.Info
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Abstract
La invención se refiere se refiere a compuestos de la fórmula:en la que R{sup,1} se define en la especificación y los ésteres y amidas metabólicamente inestables y no tóxicos de éstos son útiles como moduladores de la función receptora del glutamato metabotrópico.
Description
Moduladores de los receptores de los aminoácidos
excitantes.
En el sistema nervioso central (SNC) de los
mamíferos, la transmisión de los impulsos nerviosos se controla
mediante la interacción entre un neurotransmisor, que es liberado
por una neurona emisora, y un receptor superficial sobre una neurona
receptora, que origina la excitación de esta neurona receptora. El
L-glutamato, que es el neurotransmisor más
abundante en el SNC, es mediador en el principal camino excitante en
los mamíferos, y se le denomina aminoácido excitante (AAE). Los
receptores que responden al glutamato se denominan receptores del
aminoácido excitante. Véase Watkins y Evans, Ann. Rev.
Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges y Cotman,
Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins,
Krogsgaard-Larsen, y Honore, Trans. Pharm.
Sci., 11, 25 (1990). Los aminoácidos excitantes son de gran
importancia fisiológica, jugando un papel en una diversidad de
procesos biológicos, tales como una potenciación a largo plazo
(aprendizaje y memoria), el desarrollo plasticidad sináptica,
control motor, respiración, regulación cardiovascular, y percepción
sensorial.
Los receptores de los aminoácidos excitantes se
clasifican en dos tipos generales. Los receptores que se acoplan
directamente a la apertura de canales catiónicos en la membrana
celular de las neuronas se denominan "ionotrópicos". Este tipo
de receptores se ha subdividido en al menos tres subtipos, que se
definen por las acciones despolarizadoras de los agonistas
selectivos
N-metil-D-aspartato
(NMDA), ácido
\alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico
(AMPA), y el ácido caínico (KA). El segundo tipo general de
receptor es la proteína G o receptor del aminoácido excitante
"metabotrópico" unido al segundo mensajero. Este segundo tipo
se acopla a múltiples sistemas de segundos mensajeros que conduce a
la aumentada hidrólisis del fosfoinosítido, la activación de la
fosfolipasa D o C, aumenta o disminuye en la formación de la
c-AMP, y cambia en la función del canal iónico.
Schoepp y Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993).
Ambos tipos de receptores parece que no solo hace de mediador en la
transmisión sináptica normal a lo largo de los caminos excitantes,
sino que también participa en la modificación de las conexiones
sinápticas durante el desarrollo y durante toda la vida. Schoepp,
Bockaert, y Sladeczek, Trens in Pharmacol. Sci., 11, 508
(1990); McDonald y Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41
(1990).
La estimulación excesiva o inapropiada de los
receptores de los aminoácidos excitantes conduce al daño o a la
pérdida de las células neuronales mediante un mecanismo conocido
como excitotoxicidad. Se ha sugerido que este proceso mediatiza la
degeneración neuronal en una diversidad de condiciones. Las
consecuencias médicas de esta degeneración neuronal hace de la
supresión de estos procesos neurológicos degenerativos un
importante objetivo terapéutico.
Los receptores del glutamato metabotrópico son
una familia muy heterogénea de receptores del glutamato que están
unidos a los múltiples caminos del segundo mensajero. Estos
receptores funcionan para modular la liberación presináptica del
glutamato, y la sensibilidad postsináptica de la célula neuronal a
la excitación del glutamato. Los compuestos que modulan la función
de estos receptores, en particular los agonistas y antagonistas del
glutamato, son útiles para el tratamiento de estados
neurodegenerativos agudos y crónicos, y como antisicóticos,
anticonvulsivos, analgésicos, ansiolíticos, antidepresivos y
agentes antieméticos.
La Publicación de Solicitud de Patente
Internacional Número WO 96/05175 describe el compuesto ácido
2-aminobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
y sus sales y ésteres como agonistas del receptor del glutamato
metabotrópico.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula
en la que R^{1} representa NO_{2}; o un éster
o su amida metabólicamente lábiles, no tóxicos; o una sal
farmacéuticamente aceptable de la
misma.
Los compuestos de fórmula I son moduladores de la
función receptora del glutamato metabotrópico, en particular
agonistas o antagonistas del glutamato en receptores del glutamato
metabotrópico.
Según se utiliza aquí, el término "mamífero"
se define como cualquier animal de sangre caliente tal como, pero
no limitado a, un ratón, cobaya, perro, caballo, o ser humano.
Preferiblemente, el mamífero es un ser humano.
\newpage
Según otro aspecto más, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como se definió
aquí anteriormente para la elaboración de un medicamento para
utilizarlo en modular la función receptora del glutamato
metabotrópico.
Se apreciará que los compuestos de fórmula I
contiene cinco átomos de carbono asimétricos; tres que están en el
anillo del ciclopropano y dos que están en el anillo del
ciclopentano.
La presente invención incluye todas las formas
estereoisómeras de los compuestos de fórmula I, que incluye cada
uno de los enantiómeros individuales y sus mezclas.
La presente invención incluye también todas las
formas físicas de los compuestos de fórmula I, que incluyen
solvatos cristalinos.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula I
tienen la configuración Ia o Ib como se muestra debajo
Un compuesto particularmente preferido de fórmula
I incluye el ácido (1S*2S*4R*5R*6R*)
2-amino-4-nitrobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
La presente invención incluye sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Estas
sales pueden existir junto con la porción ácida o básica la
molécula y puede existir sales de adición de ácido, de amonio
primario, secundario, terciario o cuaternario, de metal alcalino o
de metal alcalinotérreo. Generalmente, las sales de adición de
ácido se preparan mediante la reacción de un ácido con un compuesto
de fórmula I. Las sales de metal alcalino y de metal alcalinotérreo
se preparan generalmente mediante la reacción de la forma hidróxido
de la sal del metal deseado con un compuesto de fórmula I.
Los ácidos comúnmente empleados para formar tales
sales incluyen ácidos inorgánicos tal como el ácido clorhídrico,
bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, y sulfúrico, así como ácidos
orgánicos tales como ácido para-toluenosulfónico,
metanosulfónico, oxálico, para-bromofenilsulfónico,
carbónico, succínico, cítrico, benzoico y acético, y los ácidos
inorgánicos y orgánicos relacionados. Tales sales farmacéuticamente
aceptables incluyen, por eso, sulfato, pirosulfato, bisulfato,
sulfito, bisulfito, fosfato, amonio, monohidrogenofosfato,
dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro,
yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato,
formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato,
malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, hipurato,
butino-1,4-dioato,
hexano-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato,
fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato,
\alpha-hidroxibutirato, glicolato, maleato,
tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato, mandelato,
magnesio, tetrametil-amonio, potasio,
trimetilamonio, sodio, metil-amonio, calcio, y las
sales similares.
Según se utiliza aquí, los términos haluro, o
halo se refieren a cloro, bromo o yodo.
Los ésteres y amidas metabólicamente lábiles,
farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I son
derivados de éster o amida de compuestos de fórmula I que se
hidrolizan in vivo para dar dicho compuesto de fórmula I y un
alcohol o amina farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de ésteres
metabólicamente lábiles incluyen ésteres formados con alcanoles
(1-6C) en los que el resto alcanol puede estar
opcionalmente sustituido por un grupo alcoxilo
(1-8C), por ejemplo metanol, etanol, propanol y
metoxietanol. Ejemplos de amidas metabólicamente lábiles incluyen
amidas formadas con aminas tales como la metilamina.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
por técnicas y procedimientos fácilmente asequibles para un experto
ordinario en la materia, por ejemplo siguiendo los procedimientos
como los establecidos en los siguientes esquemas. Estos esquemas no
pretenden limitar en modo alguno el alcance de la invención. Todos
los sustituyentes, a menos que se indique potra cosa, están
definidos previamente. Los reactivos y materiales de partida, son
fácilmente asequibles para un experto ordinario en la materia. El
esquema I proporciona una síntesis de compuestos de fórmula I.
PG^{1} es un grupo protector de la amina.
PG^{2} es un grupo protector del carboxilo.
R es un grupo alquilo, grupo arilo,
p-metilfenilo, o perfluoroarilo, tal como
p-metilfenilo, fenilo, metilo y trifluorometilo.
En el esquema I, etapa A, el compuesto de
estructura (2) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto
de estructura (1) con un haluro de hidrocarbonilsulfonilo tal como
cloruro de p-toluenosulfonilo o cloruro de
metanosulfonilo, por ejemplo en piridina como disolvente de la
reacción. La reacción se lleva a cabo de forma conveniente a
temperatura ambiente. El producto se aísla luego y se purifica
mediante técnicas de extracción y cromatografía, bien conocidas en
la técnica.
En el esquema I, etapa b, el compuesto de (3) se
puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de estructura (2)
con una sal de azida, tal como azida de sodio, por ejemplo. La
reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como dimetilsulfóxido,
a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0º a 50ºC.
En el esquema I, etapa C, el compuesto de
estructura (4) se puede preparar reduciendo un compuesto de
estructura (3). Por ejemplo la reducción se puede llevar a cabo
utilizando trifenilfosfina en presencia de un éter acuoso, tal como
tetrahidrofurano acuoso a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente 0º a 100ºC. El producto se aísla luego y se purifica
mediante técnicas de extracción y cromatografía, bien conocidas en
la técnica.
En el esquema I, etapa D, la amina de estructura
(4), se oxida al derivado nitro de estructura (5). Esta oxidación
está bien documentada en la bibliografía. Por ejemplo, se ha
realizado utilizando mCPBA (Wiberg, K.B., y colaboradores, J.
Org. Chem., 58(6), página 1372, 1993. Greven, R.,
Juetten, P., Scharf, H-D. J. Org. Chem.,
58(14), página 3742., 1993), MeReO_{3}/H_{2}O_{2}
(murray, R.W., y colaboradores, Tet. Let. 37(6),
página 805, 1996). Ozono (Rainer, H., y Scharf,
H-D., Liebigs Ann. Chem., 2, página 117,
1993), t-BuOOH (Suresh y colaboradores,
Tetrahedron, 51841), página 11305, 1995), dimetildioxirano,
(Murria, R.W., Singh, M., Rath, N. Tet. Assym., 7(6),
página 1611, 1996), KMnO_{4}, o F_{2} en CH_{2}CN/H_{2}O
(Rozen, S., y Kol, M., J. Org. Chem., 57(26), página
7342, 1992. Rozen, S., Bar-Haim, A., Mischani, E.,
J. Org. Chem., 59(5), página 1208, 1994). Este
producto intermedio se puede hidrolizar luego hasta el producto
final como se perfila más adelante.
Como alternativa, el compuesto de estructura (5)
se puede preparar directamente a partir del compuesto de estructura
(3) por procedimientos documentados en la bibliografía. Por
ejemplo, el tratamiento del compuesto de estructura (3) tanto con
PPh_{3} o Pbu_{3} seguido por un oxidante, por ejemplo ozono,
proporcionará 1 compuesto de estructura (5) (Corey E.J.,
Samuelsson, B., Luzzio, F.A., J. Am. Chem. Soc.,
106(12), página 3682, 1984; Wade, P.A., Kondracki, P.A.,
Carroll, P.J., J. Am. Chem. Soc. 113(23), páginas
8807-8811, 1991). Como alternativa, esta
transformación se puede efectuar mediante el tratamiento con
oxígeno e irradiación ultravioleta (Ishikawa, S., Truji, S., Sawaki,
Y., J. Am. Chem. Soc., 113(11), páginas
4282-4288, 1991).
En el esquema 1, etapa E, los compuestos de
estructura (5) se desprotegen fácilmente por parte de un experto
ordinario en la materia, en la que PG^{1} y PG^{2} se pueden
separar por hidrólisis. La hidrólisis se puede llevar a cabo de
forma conveniente agitando una solución del compuesto de estructura
(5) y una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como
hidróxido de litio, sodio o potasio, o un hidróxido de metal
alcalinotérreo tal como hidróxido de bario, o un ácido tal como
ácido clorhídrico. La hidrólisis se realiza convenientemente a una
temperatura en el intervalo de aproximadamente 10º a 300ºC.
Además, un bencilo, grupo protector del
carboxilo, se puede separar de forma conveniente por hidrogenación.
La hidrogenación se puede efectuar convenientemente haciendo
reaccionar el compuesto protegido con hidrógeno en presencia de un
catalizador de metal del Grupo VIII, por ejemplo un catalizador de
paladio tal como paladio sobre carbón. Los disolventes adecuados
para la reacción incluyen alcoholes tales como etanol. La reacción
se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo de 0 a
100ºC.
Un azilo, grupo protector de la amina, también se
separa convenientemente por hidrólisis, por ejemplo como el
descrito para la separación del alquilo, grupo protector del
carboxilo. Un grupo t-butoxicarbonilo se separa
convenientemente utilizando cloruro de hidrógeno anhidro en un
disolvente tal como acetato de etilo.
Se apreciará que la desprotección se puede llevar
a cabo de cualquier manera que del producto final de fórmula I,
incluyendo la separación secuencial de los grupos protectores del
carboxilo y del amino.
Los compuestos de fórmula I se puede redisolver
utilizando procedimientos convencionales, por ejemplo formando una
sal cristalina con un ácido u una base ópticamente activos. Como
alternativa, los materiales de partida ópticamente activos se
pueden utilizar para preparar compuestos de fórmula I en forma
ópticamente puro.
También se apreciará que, si es necesario y/o
deseado, el compuesto de fórmula I se puede convertir en un éster o
amida metabólicamente lábiles del mismo no tóxicos; y/o el
compuesto de fórmula I o un éster o amida metabólicamente lábiles de
los mismos se pueden convertir en una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma.
El compuesto de estructura (I) se puede preparar
a partir de un compuesto de estructura
por formación de la hidantoína, hidrólisis y
protección. Por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de
estructura (6) con un cianuro de metal alcalino, tal como cianuro
de litio, sodio o potasio, y carbonato de amonio en un alcohol
acuoso, tal como etanol acuoso. La reacción se lleva a cabo,
convenientemente, a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente 35º a 150ºC. Las hidantoínas obtenidas se hidrolizan
convenientemente en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido
de metal alcalino, tal como hidróxido de litio, sodio o potasio, o
un hidróxido de metal alcalinotérreo tal como hidróxido de bario.
Los medios adecuados de reacción incluyen agua. La temperatura está
convenientemente en el intervalo de aproximadamente 50º a
150ºC.
La protección de los grupos ácido carboxílico y
amino se describe generalmente en McOmie, Protecting Groups in
Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973, y Greene y Wuts,
Protecting Groups in Organic Síntesis, 2ª edición, John Wiley &
Sons, NY, 1991. Ejemplos de grupos protectores del carboxilo
incluyen grupos alquilo tales como metilo, etilo,
t-butilo, y t-amilo; grupos
aralquilo tales como bencilo, 4-nitrobencilo,
4-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo,
2,4,6-trimetoxibencilo,
2,4,6-trimetilbencilo, benzhidrilo y tritilo; grupos
sililo tales como trimetilsililo y
t-butildimetilsililo; y grupos alilo tales como
alilo y
1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-ilo.
Ejemplos de grupos protectores del amino incluyen grupos acilo,
tales como grupos de fórmula R^{a}CO en la que R^{a} representa
alquilo (1-6C), cicloalquilo
(3-10C), fenil-alquilo
(1-6C), alcoxilo (1-6C), tal como
t-butoxilo, fenil-alcoxilo
(1-6C), o un cicloalcoxilo (3-10C),
en los que el grupo fenilo puede, opcionalmente estar sustituido por
uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de amino,
hidroxilo, nitro, halógeno, alquil (1-6C), alcoxilo
(1-6C), carboxilo, alcoxicarbonilo
(1-6C), carbamoilo, alcanoilamino,
alquilsulfonilamino ((1-6C), fenilsulfonilamino,
toluenosulfonilamino, y fluoroalquilo (1-6C).
Los compuestos de estructura (6) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de estructura (7)
con un tiol, tal como
N-acetil-L-cisteína,
una base, tal como borato de sodio y una diarildiselenida, tal como
difenil-diselenida.
Los compuestos de estructura (7) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de estructura (8)
con un peróxido, tal como hidroperóxido de
terc-butilo en presencia de una base, por ejemplo,
DBU. Un disolvente adecuado para la reacción incluye
tetrahidrofurano.
Los compuestos de estructura (8) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de estructura (9)
con yodotrimetil-silano en
presencia de trietilamina para dar un
silil-enol-éter, y haciendo reaccionar luego el
silil-enol-éter con acetato de paladio. Como
alternativa, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de
estructura (9) con carbonato de alil-metilo en
presencia de acetato de paladio (II). La reacción se lleva a cabo de
forma conveniente en acetonitrilo
anhidro.
Son conocidos los compuestos de estructura 9 y se
pueden preparar haciendo reaccionar
2-ciclopenten-1-ona
con un carboxilo protegido, acetato de
(dimetil-sulfadieno). Los disolventes adecuados
para la reacción incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como
tolueno. El producto diastomérico deseado se puede aislar mediante
cromatografía.
En los esquemas anteriores, los valores
preferidos para PG^{2}, cuando la designación representa grupos
carboxilo esterificados son grupos alcoxicarbonilo
(1-6C) tal como etoxicarbonilo.
Del mismo modo, un valor preferido para PG^{1}
es t-butoxicarbonilo.
La cantidad o dosis eficaz de compuesto
administrado según esta invención estará determinada, por supuesto,
por las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo
el compuesto administrado, la ruta de administración, el estado
concreto que se está tratando, y consideraciones similares. Los
compuestos se pueden administrar mediante una diversidad de rutas
que incluyen las rutas oral, rectal, transdérmica, subcutánea,
intravenosa, intramuscular, o intranasal. De modo alternativo, el
compuesto se puede administrar mediante infusión continua. Una dosis
diaria típica contendrá de aproximadamente 0,01 mg/kg a
aproximadamente 100 mg/kg del compuesto activo de esta invención.
Preferiblemente, las dosis diarias serán de aproximadamente 0,05
mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, más preferiblemente desde
aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg.
Se ha demostrado que una diversidad de funciones
fisiológicas van a estar sometidas a la influencia por estimulación
excesiva o inapropiada de la transmisión de aminoácidos excitantes.
Se cree que los compuestos de fórmula I de la presente invención van
a tener la capacidad de tratar una diversidad de trastornos
neurológicos en los mamíferos asociados con este estado que
incluyen trastornos neurológicos agudos tales como déficit cerebral
subsiguiente a cirugía e injerto de by-pass
cardiaco, apoplejía, isquemia cerebral, trauma de la médula
espinal, trauma cerebral, hipoxia perinatal, paro cardiaco, daño
neuronal hipoglicémico. Se cree que los compuestos de fórmula I van
a tener la capacidad de tratar una diversidad de trastornos
neurológicos crónicos, tales como enfermedad de Alzheimer, corea de
Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, demencia inducida por el
SIDA, daño ocular y retinopatía, trastornos cognitivos, y
enfermedad de Parkinson idiopática o inducida por fármacos.
Se cree también que los compuestos de fórmula I
de la presente invención van a tener la capacidad de tratar una
diversidad de otros trastornos neurológicos en mamíferos que están
asociados con la disfunción del glutamato, que incluyen espasmos
musculares, convulsiones, dolores de cabeza por migrañas,
incontinencia urinaria, retirada de nicotina, psicosis, (tal como
esquizofrenia), tolerancia y retirada de opiáceos, ansiedad,
emesis, edema cerebral, dolor crónico, disquinesia tardía. Los
compuestos de fórmula I son también útiles como agentes
antidepresivos y analgésicos.
La capacidad de los compuestos para modular la
función de los receptores del glutamato metabotrópico se puede
demostrar examinando su capacidad para influir bien en la producción
de cAMP (mGluR 2, 3, 4, 6, 7 u 8) o en la hidrólisis del
fosfoinositido (mGluR 1 ó 5) en células que expresan estos subtipos
de receptores (mGluR) individuales del glutamato metabotrópico
humano. (D. D. Schoepp, y colaboradores, Neuropharmacol.,
1996, 35, 1661-1672 y 1997, 36,
1-11).
Los compuestos de la presente invención se
formulan preferiblemente antes de la administración. Por lo tanto,
otro aspecto de la presente invención es una formulación
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las presentes
formulaciones farmacéuticas se preparan mediante conocidos
procedimientos que utilizan ingredientes bien conocidos y fáciles
de conseguir. En la elaboración de las composiciones de la presente
invención, el ingrediente activo se mezclará normalmente con un
vehículo o se diluirá mediante un vehículo, o se encapsulará dentro
de un vehículo, y puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel,
u otros recipientes. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede
ser un material sólido, semisólido, o líquido que actúa como
vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Las
composiciones pueden estar en forma de pastillas, píldoras, polvos,
tabletas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones,
soluciones, jarabes, aerosoles, ungüentos, que contienen, por
ejemplo, hasta 10% en peso de compuesto activo, cápsulas de
gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones estériles
inyectables, y polvos estériles envasados.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y
diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa,
sorbitol), manitol, almidones, goma, acacia, fosfato de calcio,
alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa
microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso,
metil-celulosa, hidroxibenzoatos de metilo y
propilo, talco, estearato de magnesio, y aceite mineral. Las
formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes,
agentes humectantes, agentes emulsionantes y formadores de
suspensiones, agentes conservantes, agentes edulcorantes, o agentes
aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular
también para proporcionar una liberación rápida, sostenida o
retardada del ingrediente activo después de la administración al
paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
forma de dosificación unidad, conteniendo cada dosificación de
aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, más preferiblemente
aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg del ingrediente
activo. El término "forma de dosificación unidad" se refiere a
una unidad físicamente discreta adecuada como dosificación unitaria
para seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una
cantidad predeterminada del material activo, calculada para
producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente adecuado. Los
siguientes ejemplos de formulaciones son únicamente ilustrativos y
no pretenden limitar, en modo alguno, el alcance de la
invención.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura utilizando
los siguientes ingredientes
| Cantidad (mg/cápsula) | |
| Ingrediente activo | 250 |
| Almidón, seco | 200 |
| Estearato de magnesio | 10 |
| Total | 460 mg |
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
cargan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
\newpage
Formulación
2
Las pastillas que contiene cada una 60 mg de
ingrediente activo se hacen como sigue:
| Ingrediente activo | 60 mg |
| Almidón | 45 mg |
| Celulosa microcristalina | 35 mg |
| Polivinilpirrolidona | 4 mg |
| Almidón de carboximetil-sodio | 4,5 mg |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg |
| Talco | 1 mg |
| Total | 150 mg |
El ingrediente activo, almidón, y celulosa, se
hacen pasar a través de un tamiz de luz de malla Nº 45 de EE.UU. y
se mezclan a fondo. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla
con los polvos resultantes que se hacen pasar luego a través de un
tamiz de luz de malla Nº 14 de EE.UU.. Los gránulos así producidos
se secan a 50ºC y se hacen pasa a través de una tamiz de luz de
malla Nº 18 de EE.UU. El almidón de
carboximetil-sodio, el estearato de magnesio, y el
talco se pasan previamente a través de un tamiz de luz de malla Nº
60 de EE.UU., luego se añaden a los gránulos que, después de
mezclarlos, se comprimen en una máquina para hacer pastillas para
producir astillas que pesen, cada una, 150 mg.
Los siguientes ejemplos ilustran más los
compuestos de la presente invención y los procedimientos para su
síntesis.
Las siguientes abreviaturas se utilizan a
continuación:
EtOAc, acetato de etilo; THF, tetrahidrofurano;
Boc, t-butoxicarbonilo; Boc_{2}O, anhídrido del
ácido t-butoxicarboxílico; EtOH, etanol; TsCl,
cloruro de p-toluenosulfonilo; Et_{2}O,
dietil-éter; DBU,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno;
y FDMS, espectrometría de masas con desorción de campo.
Preparación
1
Se agitó a temperatura ambiente una solución de
bromoacetato de etilo (265 g) y sulfuro de dimetilo (114 g) en
acetona (500 ml). Después de tres días, el compuesto del título se
aisló por filtración de la mezcla de reacción. Punto de fusión
88-90ºC.
Preparación
2
Se trato una suspensión de bromuro de
caboteoximetil-dietilsulfonio (45,5 g, 198,6 moles)
en tolueno (350 ml) con
1,8-diazabiiclo[5.4.0]undec-7-eno
(30,2 g, 198,4 milimoles). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente. Después de una hora, la mezcla de reacción se
trató con
2-ciclopenten-1-ona
(19,57 g, 238,4 milimoles). Después de un periodo adicional de 18
horas, se añadió la mezcla de reacción a una solución de ácido
clorhídrico/cloruro de sodio 1N. La mezcla resultante se extrajo con
dietil-éter. Los extractos de éter combinados se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a vacío. Se
purificó el residuo utilizando cromatografía con gel de sílice,
eluyendo con un gradiente lineal de 10% de acetato de etilo/hexanos
a 50% de acetato de etilo/hexanos, para dar 22,81 g(68%) del
compuesto del título. Punto de fusión: 36-38ºC.
FDMS: m/z = 168 (M+).
Análisis calculado para C_{9}H_{12}O_{3}:
c, 6447; H, 7,19.
Hallado: C, 6,4; H, 7,11.
Se añadió, gota a gota, yodotrimetilsilano (50 g,
250 milimoles) a una solución, a 0ºC, e
2-oxoiciclo[3.1.0]-hexano-6-carboxilato
de etilo (37 g, 220 milimoles) y trietilamina (67 g, 660 milimoles)
en CH_{2}Cl_{2} (1 l) y se agitó durante 1 hora. Se diluyó la
mezcla de reacción con Et_{2}O, se lavó con NH_{4}Cl acuoso
saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el
silil-enol-éter (97%). A una solución, a 0ºC de
silil-enol-éter en CH_{3}N (300 ml) se añadió
Pd(OAc)_{2} en una porción. Se dejó la mezcla e
reacción resultante que se calentase a temperatura ambiente a medida
que se agitaba durante una noche. Se diluyó a mezcla de reacción con
Et_{2}o, se filtró a través de celita y se absorbió el producto
sobre 250 g de SiO. El sílice absorbido se puso sobre la parte
superior de una almohadilla de sílice, se eluyó el producto con
hexanos/EtOAc (4:1) y el sólido rosa resultante e trituró con
EtO_{2} para dar 9,4 g (80%, 177 milimoles) del compuesto del
título como un sólido blanco. Mp = 78-80ºC, FDMS: M+
66. Análisis calculado para C_{9}H_{10}O_{3}: C, 65,05; H,
6,07. Hallado: C, 65,34; H, 6,10.
A un matraz de fondo redondo de 3 litros y 3
bocas, secado a la llama, equipado con una entrada de N_{2} y
condensador de reflujo se añadió una solución del producto
procedente de la Preparación 2 (102 g, 424 milimoles) en 435 ml de
CH_{3}CN anhidro, carbonato de alil-etilo (99 g,
848 milimoles), y Pd(OAc)_{2} (4,6 g, 20 milimoles).
La mezcla de reacción resultante se disminuyó en un baño calefactor
precalentado a 70ºC. Cuando la temperatura interna de reacción
alcanzó 40ºC se produjo un desprendimiento vigoroso de gas y cesó
después de que la reacción se hubo completado 30 minutos más tarde.
Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (2 l), se filtró a través
de SiO_{2} (\approx 250 g), y se concentró a presión reducida
para producir 80 g de producto crudo. La recristalización en 10% de
EtOAc/hexanos dio el producto puro, idéntico en todos los aspectos
al obtenido en la Etapa (a).
Se trató una solución, a 0ºC, del producto de la
Etapa (a) (10,1 g, 60,8 milimoles) en THF (300 ml) se forma
secuencial con DBU (27,75 g, 182 milimoles) y luego con
hidroperóxido de terc-butilo. Se agitó la mezcla de
reacción resultante a 0ºC durante 1 hora. Se diluyó con Et_{2}O, y
se repartió con HCl 1N. Se extrajo el producto con Et_{2}O, se
secó sobre MgSO_{4}, y se trituró el sólido resultante en
hexanos/EtOAc (9:1) para dar 9,83 g (89%, 54 milimoles) del
compuesto del título. Mp = 102-104ºC. FDMS: M^{+}
+ 1 = 182 Análisis calculado para C_{9}H_{10}O_{4}: C 59,34;
H, 5,53. Hallado: C, 5924; H, 5,53.
A una suspensión agitada desgasificada de
N-acetil-L-cisteína
(25,64 g, 157 milimoles), borato de sodio\cdot10 H_{2}O (59,88
g, 157 milimoles), y difenil-diselenida (0,82 g,
2,62 milimoles) en agua/etOH (1:1) (500 ml) se añadió el producto de
la etapa (b) en THF (250 ml). Una vez que se hubo completado la
adición, se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se
diluyó la mezcla de reacción con EtO_{2} y se repartió con
H_{2}O. El producto se extrajo con EtO_{2}, se lavó con
H_{2}O, luego con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El
producto se purificó por HPLC (hexanos/EtOAc) para dar 7,91 g (82%,
43 milimoles) del compuesto del título. Mp =
60-62ºC. FDMS: M^{+} = 184. Análisis calculado
para C_{9}H_{12}O_{4}: C, 58,69; H, 6,57. Hallado: C, 58,70;
H, 6,34.
A una solución agitada del producto procedente de
la etapa (c) (23,9 g, 130 milimoles) en EtOH/H_{2}O (1:1) (500 ml
de volumen total) se añadió (NH_{4})_{2}CO_{3} (30,4 g, 390
milimoles), luego KCN (12,7 g, 195 milimoles). Una vez que se hubo
completado la adición, se calentó la mezcla de reacción a 40ºC hasta
que se hubo completado. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC, se
acidificó a pH = 1 con HCl concentrado y la mezcla de
5'-espirohidantoína diastomérica se extrajo con
EtOAc. Se combinaron todas las fases orgánicas, se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentró a presión
reducida para dar una mezcla 1:1 de hidantoínas crudas. La mezcla de
5'-espirohidantoínas crudas (27,9 g, 110 milimoles)
se calentó a reflujo en NaOH 2N (275 ml) durante 5 días hasta que se
juzgó por CCF que la reacción se había completado. Se enfrió la
mezcla de reacción a 0ºC, se acidificó a pH = 1 con HCl concentrado,
y se concentró a vacío hasta sequedad. Se reconstituyeron los
sólidos resultantes en EtOH al 100% (500 ml), y se enfrió a 0ºC. Se
añadió luego, gota a gota, SOCl_{2} (120 g, 1 mol) a la mezcla de
reacción a una velocidad para mantener la temperatura de reacción a
10ºC. Una vez que se hubo completado la adición, se calentó la
reacción a reflujo durante una noche. Se concentró luego la mezcla
de reacción a vacío y se reconstituyó en una mezcla 1:1 de
THF:NaHCO_{3} acuoso saturado (500 ml) de volumen total. Se añadió
luego Boc_{2 }O (118 g, 550 milimoles) a la mezcla de reacción en
una porción y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se
redujo luego la mezcla de reacción a vacío y los
N-Boc-dieltilésteres crudos se
extrajeron con EtOAc. Se combinaron todos los extractos orgánicos,
se lavaron con H_{2}O, luego con salmuera, se secaron sobre
K_{2}CO_{3}, y se concentraron para producir 120 g de producto
crudo. Se aislaron los dos diastómeros y se purificaron mediante
prep.-HPLC (100% hexanos a 50% EtOAc/hexanos para producir 10,12 g
(26%, 28 milimoles) del producto deseado como una espuma. FDMS:
M^{+} + 1 = 358. Análisis calculado para C_{17}H_{27}NO_{2}:
C, 57,13; H, 7,61; N, 3,92. Hallado: C, 56,94; H, 7,64; N, 3,96.
\newpage
Se añadió p-toleunosulfonilo (5,3
g, 28 milimoles) a una solución del producto de la etapa (d) (5,0 g,
14 milimoles) en piridina (25 ml) y la mezcla de reacción resultante
se agitó a temperatura a temperatura ambiente durante una noche. Se
diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (100 ml) y se lavó con
CuSO_{4} acuoso saturado para separar la piridina. Se lavaron las
fases orgánicas con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentró a presión reducida para dar el producto crudo que se
purificó mediante cromatografía con SiO_{2} (HPLC: 10%
EtOAc/hexanos a 50% EtOAc/hexanos) para obtener 6,55 g (91%, 12,8
milimoles) del producto deseado como una espuma blanca. FDMS:
M^{+} + 1 = 512. Análisis calculado para
C_{24}H_{33}NO_{9}S: C, 56,35; H, 6,50; N, 2,74. Hallado: C,
56,49; H, 6,44; N, 2,60.
Se calentó una solución del producto procedente
de la etapa (e) (6,35 g, 12,4 milimoles) y NaNH_{3} (2,42 g, 37,2
milimoles) en DMSO (15 ml), a 35ºC durante 3 días. Se diluyó la
mezcla de reacción con H_{2}O y se extrajo el producto con EtOAc.
Se combinaron todas las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, y se concentró a presión reducida para
producir la azida cruda que se purificó por filtración a vacío a
través de SiO_{2} (20% EtOAc/hexanos a 50% EtOAc/hexanos) para dar
4,68 g (98%, 12,2 milimoles) del producto deseado como un sólido
céreo. FDMS: M^{+} + 1 = 512. Análisis calculado para
C_{17}H_{26}N_{4}O_{6}\cdot0,1 hexanos: C, 54,6; H, 7,06;
N, 14,33. Hallado: C, 53,94; H, 6,88; N, 14,30.
Se añadió trifenilfosfina (2,90 g, 11 milimoles)
en una porción a una solución del producto de la etapa (f) (3,5 g,
9,2 milimoles) en THF/H_{2}O (5:1) y se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. Se diluyó la mezcla de reacción con
EtOAc y se lavó con NaOH 0,5N (x3). Se combinaron las fases
orgánicas, se lavaron con H_{2}O, luego salmuera, se secaron sobre
K_{2}CO_{3}, se concentró a presión reducida y se purificó
mediante cromatografía con SiO_{2} (HPLC: SiO_{2} (10%
EtOAc/hexanos a 50% EtOAc/hexanos) para dar 2,03 g (62%, 5,7
milimoles) del producto deseado como una espuma. FDMS: M^{+} + 1 =
357. Análisis calculado para C_{17}H_{28}N_{2}O_{6}: C,
57,30; H, 7,92; N, 7,86. Hallado: C, 57,02; H, 7,73; N, 7,72.
Se trató una solución, a 0ºC, del producto de la
etapa (g) (1,1 g, 3,1 milimoles) en CHCl_{3} (30 ml) en una
porción con ácido 3-cloroperoxibenzoico (80%) (2,0
g, 9,3 milimoles) y se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. Se añadió 2-propanol a la mezcla de reacción
para calmar el oxidante y la subsiguiente mezcla de reacción
repartido entre NaHCO_{3}/EtOAc acuoso. El producto se extrajo con
EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Tras la
reducción de volumen a presión reducida, de la solución precipitó un
sólido blanco. Se separó el sólido, por filtración a vacío y se
identificó como ácido 3-clorobenzoico. Se concentró
el filtrado y se purificó mediante PC-CCF (10%
EtOAc/hexanos a 100% EtOAc) para dar 0,11 g (0,28 milimoles), 9,2%)
del producto deseado como una espuma blanca que contenía 0,10% de
impurezas de ácido 3-clorobenzoico. FDMS: M^{+} +
1 = 387. IR (KBr): 3371, 2983, 1729, 1553, 1508, 1369, 1282, 1166
cm^{-1}. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,27(2t, J = 7
Hz, 6H), 1,43(s, 9H), 2,02(m, 1H), 2,35(m, 2H),
2,55(m, 1H), 3,18(m, 1H), 4,14(q, J = 7 Hz,
2H), 4,23(m, 2H), 5,36(m, 1H), 5,46(m, 1H),
7,42(m, 0,1H), ácido 3-clorobenzoico),
7,61(m, 0,1H, ácido 3-clorobenzoico),
8,0(m, 0,2H, ácido 3-clorobenzoico).
Análisis calculado para C_{17}H_{26}N_{2}O_{9}\cdot0,1 eq.
ácido 3-clorobenzoico: C, 52,88; H, 6,64; N, 6,97.
Hallado: C, 52,52; H, 6,47; N, 6,57.
Se purgó a 0ºC, una solución del producto de la
etapa (h) (0,19 g, 0,49 milimoles) en EtOAc (10 m) con HCl anhidro
gas hasta que la solución alcanzó la saturación. Se dejó calentar la
mezcla de reacción resultante a medida que se agitaba durante 2
horas y luego concentrado a sequedad a presión reducida. Se
disolvieron los sólidos en NaHCO_{3} saturado (acuoso) y el
producto se extrajo con EtOAc. Se combinaron todas las fases
orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre
K_{2}CO_{3}, se concentró a presión reducida y se purificó
mediante PC-CCF (10% EtOAc/hexanos a 50% EtOAc) para
dar 0,10 g (0,35 milimoles, 71%) del producto deseado. FDMS: M^{+}
+ 1 = 287. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,27(t, J = 7
Hz, 3H), 1,34(t, J = 7 Hz, 3H), 1,91(br, s, 2H),
1,94(dd, J = 14 Hz, J = 5 Hz, 1H), 2,28(m, 2H),
2,58(m, 2H), 4,14(q, J = 7 Hz, 2H), 4,26(q, J =
7 Hz, 2H), 5,26(m, 1H). IR (película): 2981, 1718, 1545,
1368, 1273, 1184 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{12}H_{18}N_{2}O_{6}\cdot0,1 eq. H_{2}O: C, 50,03; H,
6,37; N, 9,72. Hallado: C, 49,91; H, 6,42; N, 9,38.
Se agitó a temperatura ambiente, durante una
noche, una solución del producto de la etapa (i) (0,08 g, 0,26
milimoles) en una mezcla 1:1 de THF/NaOH 1N (6 ml de volumen total).
Se ajustó la mezcla de reacción a pH = 7 con HCl 1N y se concentró a
sequedad. Se reconstituyeron los sólidos resultantes en H_{2}O, se
ajustó a pH = 12 con NaOH 1N y se aplicó a una resina cambiadora de
iones Bio-Rad AG1-X8 (forma de
acetato convertida a forma hidróxido). El producto se eluyó con
ácido acético 3N para dar 0,04 g (64%, 0,18 milimoles) del compuesto
del título. Mp = descomp. > 250ºC. FDMS: M^{+} + 1 = 231. IR
(KBr): 3051, 1701, 1616, 1554, 1451, 1395, 1312, 1274, 1194, 1156,
916 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{8}H_{10}N_{2}O_{6}: C, 41,75; H, 4,38; N, 12,17.
Hallado: C, 41,77; H, 4,10; N, 11,89.
Claims (4)
1. Un compuesto de la fórmula
en la que R^{1} representa NO_{2}; o un éster
o amida del mismo metabólicamente lábil, no tóxico; o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es ácido (1S*,2S*,4R*,5R*,6S*)
2-amino-4-nitrobiciclo[3.1.0]
hexano-2,6-dicarboxílico.
3. Una formulación farmacéutica, que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de un compuesto según la reivindicación
1 para la elaboración de un medicamento para uso en la modulación de
la función del receptor del glutamato metabotrópico.
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