ES2199888T3 - Benz(f)indoles para uso en el tratamiento de trastornos relacionados con el receptor 5ht. - Google Patents
Benz(f)indoles para uso en el tratamiento de trastornos relacionados con el receptor 5ht.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que X es N o CH; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6; y R1 se selecciona de un grupo de fórmula (i) o (ii) Grupo de fórmula (i) en la que P1 es fenilo, naftilo, un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, o un anillo heteroarilo condensado con benceno que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; Ra es halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, CF3, alcoxi C1-6, OCF3, hidroxi, ciano, nitro, hidroxialquilo C1- 6, CO-alquilo C1-6, CO2R5, SO2R5, NR5R6, CONR5R6, o SO2NR5R6 en los que independientemente R5 y R6 son hidrógeno o alquilo C1-6; n es 0, 1, 2 o 3; Grupo de fórmula (ii) en la que P2 y P3 independientemente son como se define para P1 más arriba; Rb y Rc independientemente son como se define para Ra más arriba, p y q independientemente son como se define para n más arriba.
Description
Ben[f]indoles para uso en el
tratamiento de trastornos relacionados con el receptor 5HT.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de naftaleno, procedimientos para su preparación,
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el
tratamiento de diversos trastornos.
Los documentos WO 98/50358, WO 98/50346, WO
98/47868, WO 98/47885, WO 98/50543 y WO 99/31086, divulgan una
serie de nuevos compuestos que se reivindican que poseen afinidad
combinada por los receptores 5-HT_{1A},
5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} y que son
útiles en el tratamiento de diversos trastornos del CNS. Los
documentos WO 97/36867 y WO 98/14433, ambos divulgan unas series de
derivados de lactama que se reivindican que son agonistas o
antagonistas selectivos de uno o ambos receptores
5-HT_{1A}, 5-HT_{1D}. Los
documentos WO 94/21619 y EP 0701819, ambos divulgan unas series de
derivados de naftaleno que se reivindican que son ligandos del
receptor 5-HT_{1A}.
Ahora se ha encontrado una clase estructuralmente
distinta de compuestos que también exhiben afinidad combinada por
los receptores 5-HT_{1A},
5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}. Se
espera que tales compuestos serán útiles para el tratamiento y
profilaxis de diversos trastornos. En un primer aspecto, la presente
invención, por lo tanto, proporciona un compuesto de fórmula (I) o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
en la
que
X es N o CH;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; y
R^{1} se selecciona de un grupo de fórmula (i)
o (ii):
Grupo de fórmula
(i)
en la que P^{1} es fenilo, naftilo, un anillo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, o un anillo
heteroarilo condensado con benceno que contiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y
azufre;
R^{a} es halógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxi,
ciano, nitro, hidroxialquilo C_{1-6},
CO-alquilo C_{1-6},
CO_{2}R_{5}, SO_{2}R_{5}, NR_{5}R_{6},
CONR_{5}R_{6}, o SO_{2}NR_{5}R_{6} en los que
independientemente R_{5} y R_{6} son hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
n es 0, 1, 2 ó 3;
Grupo de fórmula
(ii)
en la que P^{2} y P^{3} independientemente
son como se define para P^{1} más
arriba;
R^{b} y R^{c} independientemente son como se
define para R^{a} más arriba,
p y q independientemente son como se define para
n más arriba.
Los grupos alquilo C_{1-6} ora
solos o como parte de otro grupo pueden ser de cadena lineal o
ramificada. En el caso utilizado en la presente memoria el término
naftilo está pensado, a menos que se indique de otra manera, para
indicar ambos grupos, naft-1-ilo y
naft-2-ilo. El término
"halógeno" se utiliza en la presente memoria para describir, a
menos que se indique de otra manera, un grupo seleccionado de
flúor, cloro, bromo o yodo.
X es preferentemente N.
Cuando R^{2} es alquilo
C_{1-6} un grupo preferido es metilo.
Cuando P^{1} en un anillo heteroarilo de 5 ó 6
miembros ejemplos adecuados incluyen tienilo, furilo, pirrolilo,
triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridilo,
pirimidilo y pirazinilo. Cuando P^{1} es un anillo heteroarilo
condensado con benceno ejemplos adecuados incluyen indolilo,
benzofurilo, benzotienilo, quinolinilo o isoquinolinilo. Los
anillos heterocíclicos se pueden unir al resto de la molécula vía
cualquier átomo de carbono adecuado o, cuando está presente, un
átomo de nitrógeno. Preferentemente P^{1} es fenilo, naftilo,
tienilo o pirazolilo. Más preferentemente P^{1} es fenilo.
Cuando n no es 0, R^{a} es preferentemente
halógeno (particularmente flúor, cloro o bromo), un grupo alquilo
C_{1-6} (particularmente metilo, etilo,
isopropilo o t-butilo), CF_{3}, ciano, grupo
alcoxi C_{1-6} (particularmente metoxi o etoxi) o
SO_{2}R_{5} en el que R_{5} es metilo. Cuando n es 2 ó 3 los
grupos R^{a} pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente n es
1 ó 2.
Los grupos P^{2} y P^{3} adecuados incluyen
los enumerados para P^{1} más arriba. Un grupo P^{2} preferido
es fenilo.
R^{b} y R^{c} son preferentemente halógeno
(particularmente flúor, cloro o bromo), un grupo alquilo
C_{1-6} (particularmente metilo, etilo, isopropilo
o t-butilo), CF_{3}, grupo alcoxi
C_{1-6} (particularmente metoxi o etoxi). Cuando
p y/o q son 2 ó 3 los grupos R^{b} y R^{c} respectivamente
pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente p es 0 ó 1.
Preferentemente q es 0, 1 ó 2.
Los compuestos particularmente preferidos según
la invención son:
- 2,3-Dihidro-1-(4-trifluorometilbenzoil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)benz[f]indol,
- 2,3-Dihidro-1-(2,4-diclorobenzoil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)benz[f]indol,
- 2,3-Dihidro-1-(4-etoxibenzoil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)benz[f]indol,
- 2,3-Dihidro-1-(5-clorotiofen-2-carbonil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)benz[f]indol
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sus
sales de adición de ácido. Se apreciará que para uso en medicina
las sales de los compuestos de fórmula (I) sean farmacéuticamente
aceptables. Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables serán
evidentes para los expertos en la técnica e incluyen las descritas
en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como las
sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por
ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o
fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico,
maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico,
p-toluensulfónico, metanosulfónico o
naftalensulfónico.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
en forma cristalina o no cristalina, y, si es cristalina,
opcionalmente puede estar hidratada o solvatada. La presente
invención incluye dentro de su alcance hidratos estequiométricos
así como compuestos que contienen cantidades de agua variables.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de
existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo diasterómeros y
enantiómeros) y la invención se extiende a cada uno de estas formas
esteroisoméricas y a sus mezclas que incluyen racematos. Las
diferentes formas estereoisoméricas se pueden separar una de otra
por los métodos habituales, o cualquier isómero dado se puede
obtener por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención
también se extiende a cualquier forma tautomérica y sus
mezclas.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (I) que comprende acoplar un compuesto de fórmula (II):
(II)R^{1}------L
en la que R^{1} es como se define en la fórmula
(I) y L es un grupo ácido carboxílico activado con un compuesto de
fórmula
(III):
en la que R^{2} es como se define en la fórmula
(I) y opcionalmente a partir de
eso:
\bullet quitar cualquier grupo protector;
\bullet formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
Los grupos ácidos carboxílico activados adecuados
incluyen cloruros de acilo o bromuros de acilo. Los compuestos
activados de fórmula (II) también se pueden preparar por reacción
del correspondiente ácido carboxílico con un agente de acoplamiento
tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol o
difenilfosforilazida. Los compuestos de fórmulas (II) y (III)
típicamente se hacen reaccionar juntos en un disolvente inerte tal
como diclorometano o dimetilformamida a temperatura ambiente o
elevada en presencia de una base tal como trietilamina o
piridina.
Se apreciará por los expertos en la técnica que
puede ser necesario proteger ciertos sustituyentes reactivos
durante alguno de los procedimientos arriba mencionados. Se pueden
utilizar técnicas estándares de protección y desprotección, tales
como las descritas en Greene T. W. "Protective groups in organic
synthesis", New York, Wiley (1981). Por ejemplo, las aminas
primarias se pueden proteger como derivados de ftalimida, bencilo,
benciloxicarbonilo, o tritilo. Los grupos ácido carboxílico se
pueden proteger como ésteres. Los grupos aldehído o cetona se
pueden proteger como acetales, cetales, tioacetales o tiocetales.
La desprotección de tales grupos se consigue utilizando
procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Los compuestos intermedios de fórmula (II) o
(III) están comercialmente disponibles, se pueden preparar
utilizando métodos descritos en la presente memoria o por métodos
análogos a ellos o utilizando procedimientos estándares conocidos
en la técnica.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de
ácido apropiado.
La implicación de receptores de serotonina en
varios efectos farmacológicos ha sido revisada por R. A. Glennon en
"Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience and
Behavioural Reviews, 1990, 14, 35 y por L. O. Wilkinson y C.
T. Dourish en "Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical
Aspects" S. Peroutka Ed., John Wiley and Sons, New York, 1991 p.
147.
Los receptores de serotonina
(5-hidroxitriptamina; 5-HT) han
estado implicados en varios efectos farmacológicos que incluyen
trastornos del humor que incluyen depresión, trastorno afectivo
estacional y distimia, trastornos de ansiedad, que incluyen
ansiedad generalizada, trastorno de pánico, agorafobia, fobia
social, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno por estrés
postraumático; trastornos de memoria, que incluyen demencia,
trastornos amnésicos y pérdida de memoria asociada con la edad;
trastornos de comportamientos alimentarios, que incluyen anorexia
nerviosa y bulimia nerviosa, trastornos del sueño (que incluyen
alteraciones del ritmo Circadiano), trastornos motores tales como la
enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson,
discinesias de Parkinsonismo y tardía inducidas por neurolépticos,
así como otros trastornos psiquiátricos. Se ha demostrado que los
ligandos del receptor de serotonina son de utilidad en el
tratamiento del vómito y las nauseas y también pueden ser de
utilizar en trastornos endocrinos tales como hiperlactinemia,
espasmos vasculares (particularmente en la vasculatura cerebral),
ataxia cerebelosa e hipertensión, así como trastornos del tracto
gastrointestinal en los que están implicados cambios en la
motilidad y secreción. También pueden ser de utilidad en el
tratamiento de disfunción sexual e hipotermia.
Es bien conocido que los ligandos con alta
afinidad por los receptores 5-HT_{1} tienen
utilidad terapéutica para el tratamiento de las enfermedades arriba
mencionadas. Por ejemplo: el documento WO 95/31988 se refiere al uso
de un antagonista del receptor 5-HT_{1D} junto
con un antagonista del receptor 5-HT_{1A} para
tratar trastornos del CNS, endocrinos y GI; K. Rasmussen (Annual
Reports in Medicinal Chemistry, (1995) 30,1) describe la utilidad de
agonistas y agonistas parciales del receptor
5-HT_{1A} en el tratamiento de diversos
trastornos del CNS; P. Trouillas (Progress in Brain Research, C. I.
de Zeeuw, P. Stara y J. Voogd, Eds. 1997, 144, 589) y G.
Maura (J. Neurochemistry, 1996, 66, 202) proponen que la
administración de ligandos agonistas selectivos para el receptor
5-HT_{1A} o para ambos receptores
5-HT_{1A} y 5-HT_{1D} debería
proporcionar el tratamiento eficaz para las ataxias cerebelosas
humanas.
La presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable para
el uso en el tratamiento de los trastornos ya mencionados. En
particular, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable para el uso en el tratamiento o
profilaxis de la depresión.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un
medicamento para el uso en el tratamiento de trastornos
(particularmente de los trastornos ya mencionados) en los que es
beneficioso un ligando con afinidad por los receptores
5-HT_{1}.
En todavía otro aspecto más la invención
proporciona un método de tratar trastornos (particularmente los
trastornos ya mencionados) en los que es beneficioso un ligando con
afinidad por los receptores 5-HT_{1}, que
comprende administrar una cantidad segura y terapéuticamente eficaz
a un paciente que lo necesita del compuesto de fórmula (I) o de una
sal farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará por los expertos en la técnica que
los compuestos según la invención se pueden utilizar ventajosamente
junto con uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo, un
antidepresivo inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina
(SSRI).
Las afinidades de los compuestos de la invención
para los receptores 5-HT_{1A},
5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} se pueden
determinar mediante el siguiente ensayo de unión de radioligandos.
Se homogeneizan células HEK 293 que expresan receptores
5-HT_{1A} (4 x 10^{7} /ml) en tampón Tris y se
almacenan en alícuotas de 1 ml. Se homogeneizan células CHO que
expresan receptores 5-HT_{1B} (4 x 10^{7}
células/ml) en tampón Tris y se almacenan en alícuotas de 1,5 ml.
Se homogeneizan células CHO que expresan receptores
5-HT_{1D} (0,563 x 10^{8} /ml) en tampón Tris y
se almacenan en alícuotas de 1 ml. Se incuban 0,4 ml de una
suspensión de células con
[^{3}H]-5-HT (4 nM) para los
receptores 5-HT_{1B/1D} y
[^{3}H]-8-OH DPAT (1 nM) para los
receptores 5-HT_{1A} en tampón Tris Mg HCl (f
7,7) y el fármaco de prueba, a 37ºC durante 45 minutos. Cada
fármaco de prueba se ensaya a 10 concentraciones (concentración
final de 0,01 mM a 0,3 nM), con la unión no específica definida
utilizando 5-HT 0,01 mM. El volumen total de ensayo
es 0,5 ml. La incubación se para por filtración rápida utilizando
un Packard Filtermate (filtros pre-humedecidos en
polietilenimina al 0,3%) y la radioactividad se mida por conteo por
centelleo en Topcount. Los valores de pKi se calculan a partir de
la IC_{50} generada por un programa iterativo de ajuste de curvas
por mínimos cuadrados.
Todos los ejemplos se probaron de acuerdo con
este ensayo de unión de radioligandos y se encontró que tenían un
pKi mayor de 8,0 en los receptores 5-HT_{1A},
5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}.
La actividad intrínseca de los compuestos de la
presente invención se puede determinar según el siguiente
procedimiento. Se homogeneizan membranas de células HEK 293 que de
manera estable expresan receptores humanos
5-HT_{1A} y membranas de células CHO que de
manera estable expresan receptores humanos
5-HT_{1B} en tampón HEPES/EDTA y se almacenan en
alícuotas de 1ml, y se llevan a cabo estudios de unión de
[^{35}S]GTP\gammaS esencialmente como se describe por
Lazareno et al., (Life Sci., 1993, 52, 449) con algunas
modificaciones de menor importancia. Se
pre-incubaron membranas de 10^{6} células a 30ºC
durante 30 minutos en tampón HEPES 20 mM (f 7,4) en presencia de
MgCl_{2} (3 mM), NaCl (100 mM), GDP (10 M) y ascorbato (0.2 mM),
con o sin compuestos. La reacción se comienza con la adición de 10
\mul de [^{35}S]GTP\gammaS (100 pM, concentración de
ensayo) seguida de una incubación adicional de 30 minutos a 30ºC.
La unión no específica se determinó utilizando GTP\gammaS (20
\muM) no radiomarcado añadido antes de las membranas. La reacción
se termina por filtración rápida a través de filtros Whatman de
grado GF/B seguido por lavados de 5 x 1 ml con tampón HEPES (20
mM)/MgCl_{2} (3 mM) enfriado en hielo. La radioactividad se mida
utilizando espectrometría de centelleo de líquidos. Este
procedimiento de aquí en adelante se denomina como el análisis
funcional de [^{35}S]GTP\gammaS.
Se ha encontrado, utilizando el análisis
funcional de [^{35}S]GTP\gammaS, que ciertos compuestos
de fórmula (I) muestran niveles variables de eficacia intrínseca,
que se define mediante una escala que se extiende desde 1,0 a 0 (1
define la respuesta máxima provocada por el agonista de
5-HT, 0 define la eficacia intrínseca cero). Se
reconocen en la técnica las dificultades para describir la
actividad intrínseca de los fármacos que actúan en receptores
acoplados a proteína G (Hoyer y Boddeke, Trends in Pharmacological
Sciences, Julio 1993, [Vol. 14], página 270-275).
Los compuestos de fórmula (I) que tienen baja actividad intrínseca
en el análisis funcional de [^{35}S]GTP\gammaS, son más
probablemente antagonistas in vivo. Como se revela en el
documento WO 95/31988, el antagonismo simultaneo de receptores
pre-sinápticos 5-HT_{1A/1B/1D}
dará lugar a la liberación creciente de 5-HT in
vivo y esto debería mejorar la neurotransmisión
5-HT. Por consiguiente, creemos que los compuestos
de la presente invención serán útiles en el tratamiento de
trastornos del CNS y que actuarán como antidepresivos in
vivo.
Para utilizar los compuestos de fórmula (I) en
terapia, normalmente se formularan en una composición farmacéutica
de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. La presente
invención también proporciona una composición farmacéutica, que
comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente
aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención, que
se puede preparar por mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente
y presión atmosférica, normalmente se adapta para administración
oral, parenteral o rectal, como tal, puede estar en forma de
pastillas, cápsulas, preparaciones orales líquidas, polvos,
gránulos, comprimidos, polvos reconstituibles, soluciones o
suspensiones inyectables o perfundibles o supositorios.
Generalmente se prefieren las composiciones administrables
oralmente.
Las pastillas y cápsulas para administración oral
pueden estar en forma de dosis unitaria, y pueden contener
excipientes convencionales, tales como aglutinantes, materiales de
carga, lubricantes para pastillas, desintegrantes y agentes
humectantes aceptables. Las pastillas pueden estar recubiertas según
métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en
forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones,
emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un
producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo
adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener
aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes
emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
alimenticios), conservantes, y, si se desea, aromatizantes y
colorantes convencionales.
Para administración parenteral, se preparan
formas fluidas de dosificación unitaria utilizando un compuesto de
la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un
vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la
concentración utilizados, se puede o suspender o disolver en el
vehículo. En soluciones de preparación, el compuesto se puede
disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de
rellenar un vial o ampolla adecuada y sellar. Ventajosamente, en el
vehículo se disuelven adyuvantes tales como un anestésico local,
conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, la
composición se puede congelar después de rellenar los viales y el
agua eliminada a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan
sustancialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se
suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización
no se puede efectuar por filtración. El compuesto se puede
esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de la
suspensión en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye en la
composición un tensioactivo o agente humectante para facilitar la
distribución uniforme del compuesto.
La composición puede contener desde 0,1% a 99% en
peso, preferentemente desde 10 a 60% en peso, del producto activo,
dependiendo del método de administración.
La dosis del compuesto utilizada en el
tratamiento de los trastornos ya mencionados variará en la manera
habitual con la seriedad de los trastornos, el peso del paciente, y
otros factores similares. Sin embargo, como guía general las dosis
unitarias pueden ser 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente 1,0 a 200 mg,
y tales dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al
día, por ejemplo dos o tres veces al día. Tal terapia se puede
extender durante varias semanas o meses.
Todas las publicaciones, que incluyen pero no se
limitan a las patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta
memoria se incorporan en la presente memoria para referencia como
si cada publicación individual estuviera específica e
individualmente indicada para incorporarse como referencia en la
presente memoria como si se explicara completamente.
Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran
la preparación de los compuestos de la invención.
Descripción
1
Se trató una solución de
1-acetil-5-bromoindolina
(5 g, 21 mmol) en DMF desgasificada (100 ml) con vinilacetato de
isobutilo (5,7 g, 40 mmol), trietilamina (4,0 g, 40 mmol),
Pd(OAc)_{2} (250 mg, 1,1 mmol) y
tri-o-tolilfosfina (1,25 g, 4,1
mmol), y se agitó a 100ºC durante 24 h. La DMF se separó a vacío y
el residuo se repartió entre EtOAc y Na_{2}CO_{3} al 10%
acuoso. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró a sequedad a vacío. El residuo se filtró a través de
sílice eluyendo con 60:40 EtOAc/éter de petróleo, para dar un
aceite ligeramente marrón (5,7 g, 91%). MS: m/z = 302.
Descripción
2
Una solución de
4-(1-acetilindolin-5-il)but-3-enoato
de isobutilo (D1, 5,5 g, 18,2 mmol) en EtOH (200 ml) se trató con
10% Pd/C (1,0 g) y se hidrogenó (agitador Parr, 50 psi) durante 15
h. El catalizador se separó por filtración a través de tierra de
diatomeas, y el disolvente se separó a vacío para dar el producto
como un sólido cristalino blanquecino (5,2 g, 95%). MS: m/z (MH) =
304.
Descripción
3
4-(1-Acetilindolin-5-il)butanoato
de isobutilo (D2, 4,8 g, 15,7 mmol) se cubrió con PPA (50 g) y se
agitó a 130ºC durante 40 min. Después de refrigerar la mezcla se
trató con hielo (200 g) y K_{2}CO_{3} sólido a pH 9. La
suspensión resultante se extrajo con DCM (2 x 200 ml), y las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron a sequedad a vacío. La filtración a través de sílice
eluyendo con EtOAc/hexane 1:1 seguido por EtOAc/DCM 1:1 dio un
sólido amarillo claro (2,6 g, 72%).
MS: m/z (MH) = 230. 1H-NMR (250
MHz, CDCl3): \delta (ppm, mezcla 2:1 de dos rotámeros): 8,73 (s,
0,66 H), 7,75 (s, 0,33 H), 7,13 (s, 0,33 H), 7,06 (s, 0,66 H),
4,14-4,03 (m, 2 H), 3,20 (t, 1,33 H), 3,08 (t, 0,66
H), 2,90 (t, 2 H), 2,63 (t, 2 H), 2,49 (s, 1 H), 2,23 (s, 2 H),
2,14-2,04 (m, 2 H).
Descripción
4
Una solución de
1-acetil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-benz[f]indol
(D3, 1,0 g, 4,4 mmol) en
N-metil-piperazina (50 ml) se
calentó a reflujo vigoroso durante 72 h. La piperazina se separó a
vacío para dar un sólido amarillo claro que se disolvió en
\alpha-metil-naftaleno, se trató
con 10% Pd/C, y se calentó a reflujo vigoroso bajo argón durante 1
h. Después de enfriar, la solución se diluyó con DCM y se filtró a
través de tierra de diatomeas. La fase orgánica se extrajo con HCl
1M (3 x 50 ml), y las fases acuosas combinadas se llevaron a pH 9
con K_{2}CO_{3} sólido. La extracción de la fase acuosa con DCM
(3 x 50 ml) seguido por secado sobre MgSO_{4}, filtración,
concentración a sequedad a vacío y cromatografía instantánea
("flash") del residuo, eluyendo con DCM/MeOH 9: 1, dio un
sólido cristalino amarillo claro (355 mg, 22%).
MS: m/z (MH) = 310. 1H-NMR (250
MHz, CDCI3): \delta (ppm, mezcla 5:1 de rotámeros, rotámero
mayoritario): 8,94 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,29 (t,
1 H), 7,03 (d, 1 H), 4,21 (t, 2 H), 3,30 (t, 2 H), 3,17 (s ancho, 4
H), 2,80 (s ancho, 4 H), 2,44 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H).
Descripción
5
Una solución de
1-acetil-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)-benz[f]indol
(D4, 355 mg, 1,14 mmol) en HCI 2M (30 ml) se calentó a reflujo
durante 90 minutos, después se enfrió y se llevó a pH 9 con
K_{2}CO_{3} sólido. La extracción de la fase acuosa con DCM (3
x 50 ml) seguido por secado sobre MgSO_{4}, filtración, y
concentración a sequedad a vacío dio un sólido cristalino amarillo
claro (266 mg, 87%).
MS: m/z (MH) = 268. 1H-NMR (250
MHz, CDCl3): \delta (ppm): 7,51 (s, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,22 (s,
1H), 7,13 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,08 (s ancho, 1 H), 3,64 (t, 2
H), 3,17 (t, 2 H), 3,10 (s ancho, 4 H), 2,68 (s ancho, 4 H), 2,41
\hbox{(s, 3 H)}.
Una solución agitada de ácido
4-trifluorometilbenzoico (54 mg, 0,30 mmol), HOBt
(Hidroxibenzotriazole)!95!H2O (38 mg, 0,30 mmol) y
2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)-benz[f]indol
(D5, 40 mg, 0,15 mmol) en DMF (3 ml) se trató con
poliestirilmetil-ciclohexil-carbodiimida
(233 mg de resina, 0,32 mmol) y se calentó a 60ºC durante 72 h.
Después de la refrigeración y filtración, la solución se transfirió
a una columna SCX de fase sólida de intercambio catiónico, que se
lavó con MeOH seguido por DCM. El producto se eluyó con amoniaco
metanólico 1M. La concentración a vacío proporcionó un vidrio
marrón claro que se transformó en la sal de HCl por tratamiento con
HCl 1M en Et_{2}O, para dar un sólido marrón claro (20 mg,
28%).
MS: m/z (MH) = 440,1H NMR (250 MHz, CDCl3, base
libre): \delta (ppm): 9,00 (s, 1 H), 7,75 (s ancho, 4 H), 7,64
(s, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 4,05 (s
ancho, 2 H), 3,27 (t, 2 H), 3,21 (s ancho, 4 H), 2,79 (s ancho, 4
H), 2,34 (s, 3 H).
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido 2,4-diclorobenzoico y
2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)-benz[f]indol
(D5, 40 mg, 0,15 mmol) según el procedimiento para el Ejemplo 1,
dando un sólido de color ante (51 mg, 71%).
MS: m/z (MH) = 440/442. 1H NMR (250 MHz, CDCI3,
base libre): \delta (ppm): 9,06 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H),
7,49-7,25 (m, 5 H), 7,05 (d, 1 H), 3,93 (s ancho, 2
H), 3,28 (t, 2 H), 3,20 (s ancho, 4 H), 2,81 (s ancho, 4 H), 2,42
(s, 3 H).
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido 4-etoxibenzoico y
2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)-benz[f]indol
(D5, 40 mg, 0,15 mmol) según el procedimiento para el Ejemplo 1,
dando un sólido de color ante (54 mg, 80%).
MS: m/z (MH) = 416. 1H NMR (250 MHz, CDCl3):
\delta (ppm): 7,63 (d, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,27
(t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,92 (d, 2 H), 4,20 (t, 2 H), 4,09 (c, 2
H), 3,24 (t, 2 H), 2,98 (s ancho, 4 H), 2,50 (s ancho, 4 H), 2,35
(s, 3 H), 1,45 (t, 3 H), no se observa un CH aromático.
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
5-clorotiofen-2-carboxílico
y
2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)-benz[f]indol
(D5, 40 mg, 0,15 mmol) según el procedimiento para el Ejemplo 1,
dando un sólido de color ante (44 mg, 66%).
MS: m/z (MH) = 411/413. 1H NMR (250 MHz, CDCl3):
\delta (ppm): 8,65 (s ancho, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,42 (d, 1 H),
7,41 (d, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 4,40
(t, 2 H), 3,35 (t, 2 H), 3,12 (s ancho, 4 H), 2,70 (s ancho, 4 H),
2,42 (s, 3 H).
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables:
en la
que
X es N o CH;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; y
R^{1} se selecciona de un grupo de fórmula (i)
o (ii)
Grupo de fórmula
(i)
en la que P^{1} es fenilo, naftilo, un anillo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, o un anillo
heteroarilo condensado con benceno que contiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y
azufre;
R^{a} es halógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxi,
ciano, nitro, hidroxialquilo C_{1-6},
CO-alquilo C_{1-6},
CO_{2}R_{5}, SO_{2}R_{5}, NR_{5}R_{6},
CONR_{5}R_{6}, o SO_{2}NR_{5}R_{6} en los que
independientemente R_{5} y R_{6} son hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
n es 0, 1, 2 ó 3;
Grupo de fórmula
(ii)
en la que P^{2} y P^{3} independientemente
son como se define para P^{1} más
arriba;
R^{b} y R^{c} independientemente son como se
define para R^{a} más arriba,
p y q independientemente son como se define para
n más arriba.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es un grupo de fórmula (i) en la que P^{1} es
fenilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R^{2} es hidrógeno o un grupo metilo.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que X es N.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
- 2,3-Dihidro-1-(4-trifluorometilbenzoil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)benz[f]indol,
- 2,3-Dihidro-1-(2,4-diclorobenzoil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)benz[f]indol,
- 2,3-Dihidro-1-(4-etoxibenzoil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)benz[f]indol,
- 2,3-Dihidro-1-(5-clorotiofen-2-carbonil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)benz[f]indol
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, que comprende acoplar un
compuesto de fórmula (II)
(II)R^{1}------L
en la que R^{1} es como se define en la fórmula
(I) y L es un grupo ácido carboxílico activado con un compuesto de
fórmula
(III):
en la que X y R^{2} son como se definen en la
fórmula (I) y opcionalmente a partir de
eso:
\bullet quitar cualquier grupo protector;
\bullet formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para el uso en terapia.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para el uso en el tratamiento de la
depresión.
9. Una composición farmacéutica, que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
\newpage
10. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
o la profilaxis de enfermedades o trastornos en los que es
beneficioso un ligando con afinidad por los receptores
5-HT_{1}.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GBGB9926301.4A GB9926301D0 (en) | 1999-11-05 | 1999-11-05 | Novel compounds |
| GB9926301 | 1999-11-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2199888T3 true ES2199888T3 (es) | 2004-03-01 |
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ID=10864070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00987215T Expired - Lifetime ES2199888T3 (es) | 1999-11-05 | 2000-11-02 | Benz(f)indoles para uso en el tratamiento de trastornos relacionados con el receptor 5ht. |
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1999
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