ES2199421T3 - Procedimiento para la separacion de sustancias activas en preparados farmaceuticos solidos. - Google Patents
Procedimiento para la separacion de sustancias activas en preparados farmaceuticos solidos.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA LA SEPARACION FISICA DE AL MENOS DOS SUBSTANCIAS ACTIVAS, A Y B, EN FORMA DE MEDICAMENTO SOLIDO, CARACTERIZADAS PORQUE SE APLICA UN PROCESO DE FUSION DE ACUERDO CON LA PUBLICACION EP 0 043 254, CON LA CONDICION DE QUE LA SUBSTANCIA ACTIVA A SE ENTREMEZCLE DE MANERA HOMOGENEA CON LOS LIPIDOS O CONSTITUYENTES LIPOIDES DE ELEVADO PUNTO DE FUSION, Y PORQUE LA MEZCLA ASI OBTENIDA SE GRANULA O SE DIVIDE FINAMENTE DE OTRA MANERA ANTES DE QUE SE EJECUTE EL PROCEDIMIENTO DE ACUERDO CON EP 0 043 254.
Description
Procedimiento para la separación de sustancias
activas en preparados farmacéuticos sólidos.
Del documento EP 0043254 se conoce un
procedimiento para obtener una preparación medicamentosa con
liberación retardada del ingrediente activo, que se caracteriza
porque (a) se distribuye finamente el ingrediente activo; (b) se
mezcla el ingrediente activo en forma finamente distribuida, tanto
con un componente lipídico o lipoide finamente dividido de alto
punto de fusión como con un componente lipídico o lipoide finamente
dividido de bajo punto de fusión, estando la relación en peso de
ambos componentes lipídicos o lipoides en el intervalo de 1:5 a 5:1;
(c) la mezcla resultante de ingrediente activo y componentes
lipídicos o lipoides se lleva a una temperatura superior a la del
punto de fusión del componente de bajo punto de fusión, pero
inferior a la del punto de fusión del componente de alto punto de
fusión, dispersando el ingrediente activo y el componente lipídico o
lipoide de alto punto de fusión en forma homogénea en el componente
lipídico o lipoide de bajo punto de fusión totalmente fundido; (d)
la mezcla resultante se deja enfriar después de que se ha fundido el
componente de bajo punto de fusión a una temperatura inferior a la
de su punto de fusión, y (e) la mezcla resultante se granula durante
el enfriamiento o posteriormente, usándose las denominaciones ``de
bajo punto de fusión'' y ``de alto punto de fusión'' para la
relación que tienen entre sí, sin incluir cualquier punto de fusión
especial.
El procedimiento permite la preparación de
formulaciones de liberación retardada a una temperatura
relativamente baja y sirve, sobre todo, para la preservación de
ingredientes activos termosensibles.
Continuando con el desarrollo del procedimiento
de acuerdo con el documento EP 0043254, el documento EP 0641195
describe un procedimiento de extrusión, en el cual se introduce la
masa pulverulenta bien triturada y previamente mezclada de acuerdo
con el punto (b) por medio de un sinfín de extrusora en una
extrusora previamente atemperada y así, según el punto (c), se
lleva a una temperatura que está a lo sumo 4ºC por encima de la
temperatura de fusión del componente lipídico o lipoide de bajo
punto de fusión, la mezcla calentada de esta manera a una presión
de 200 a 600 kPa (N/m^{2}) se somete a un proceso de extruje y se
dispersa de este modo, extrudando la masa parcialmente fundida y
bien mezclada a través de una placa de tobera de un diámetro de
tobera de 1,2 a 4 mm, y luego, según el punto (d), se enfría y, si
se desea, finalmente se granula.
Los procedimientos descritos se refieren a
preparaciones de liberación retardada que sólo contienen un
ingrediente activo. Dado que la ventaja del estado de la técnica
descrito se basa precisamente en usar exclusivamente el componente
lipoide de bajo punto de fusión como vehículo del ingrediente
activo, ambos documentos contienen esencialmente la instrucción
para el especialista de utilizar sólo un componente lipoide al
emplear dos o más ingredientes activos y considerar al otro
componente como componente lastre que debe permanecer sin
ingredientes activos.
El documento GB 144392 describe un procedimiento
para obtener una preparación medicamentosa con liberación retardada
del ingrediente activo, en el cual se recubren, por ejemplo,
ingredientes activos antagonistas con un ácido graso, presentando
cada uno de los ácidos grasos un punto de fusión diferente.
En la práctica suele ocurrir que, al usar más de
un ingrediente activo en preparados combinados, se producen
incompatibilidades entre los ingredientes activos.
A veces, uno de los ingredientes activos también
requiere de excipientes especiales como, por ejemplo,
antioxidantes.
Se ha encontrado ahora que especialmente los
productos de liberación retardada antes descritos se adecuan de
manera excelente para separar físicamente los ingredientes activos
no compatibles de un modo extremadamente fácil, aumentando así de
modo considerable la estabilidad de los medicamentos sólidos, por
ejemplo los comprimidos o los granulados, pudiendo realizarse la
separación de modo técnicamente ventajoso y económico.
Es misión de la invención proporcionar la
estabilidad de formulaciones medicamentosas sólidas como, por
ejemplo, comprimidos, grageas o granulados, sobre todo en caso de
incompatibilidad de los ingredientes activos entre sí o
incompatibilidad con determinados excipientes por medio de una
separación física de los componentes no compatibles.
En el caso de las formulaciones medicamentosas de
acuerdo con el documento EP 043254, el problema se resuelve
incorporando el ingrediente activo y/o el excipiente no sensible a
la temperatura en el componente lipídico o lipoide de alto punto de
fusión y procesándolo en forma sólida y finamente distribuida con el
componente lipídico o lipoide de bajo punto de fusión y el segundo
ingrediente activo y/o excipiente más sensible a la temperatura, de
acuerdo con los documentos EP 0 043 254 o EP 0 641 195, para obtener
medicamentos. Del documento EP 0 452 145 se conocen ciertamente
otras composiciones recubiertas de administración oral, en las
cuales los granos de un ingrediente activo farmacéutico
termorresistente se unen por medio de pequeñas cantidades de un
primer material termofundible de modo que se adhieran entre sí y
luego se recubren con un segundo material termofundible, cuyo punto
de fusión es inferior al del primero. En este caso se producen
gránulos de cada uno de los ingredientes activos que están
recubiertos en cada caso con material lipídico. Sin embargo, se
puede apreciar que este principio no puede contribuir a solucionar
el problema de la presente invención, dado que ni se prevé un
segundo ingrediente activo o un excipiente incompatible, ni se puede
incorporar eventualmente en la composición en forma separada del
primer ingrediente activo.
Debido a que, al fundir de acuerdo con la
invención el componente de bajo punto de fusión, el componente de
mayor punto de fusión permanece inalterado en estado sólido, las
partículas de ingrediente activo del componente de alto punto de
fusión también se incorporan total y permanentemente en una fase
lipídica o lipoide sólida al fundir el componente lipídico o
lipoide de bajo punto de fusión, de modo que deben evitarse con
seguridad los contactos con las partes incompatibles del componente
de bajo punto de fusión.
El retardo se puede regular dentro de amplios
límites con la adición de componentes hidrófilos, de modo que según
el procedimiento de la presente invención también se pueden preparar
formas de liberación no retardada. El grado de retardo se puede
regular de modo particularmente sencillo por medio de polímeros
hidrófilos de acuerdo con el documento EP 0 068 446.
Por lo tanto, la invención permite preparar
formas medicamentosas sólidas con cualquier régimen regulado de
liberación de ingrediente activo que pueden obtenerse de manera
sencilla y económica, sobre todo cuando al menos uno de los
ingredientes activos no es compatible con otro ingrediente activo u
otro excipiente y debe protegerse. Dado que los ingredientes activos
pueden enmascararse prácticamente por completo con el componente de
alto punto de fusión y este enmascaramiento permanece inalterado en
el proceso ulterior y más tarde, en el almacenamiento, hasta el
consumo del medicamento terminado, también pueden usarse varios
componentes de alto punto de fusión con diferentes ingredientes
activos o diferente contenido de ingrediente activo, los cuales se
unen luego con el componente de bajo punto de fusión, en el que
pueden incluirse ingredientes activos especialmente sensibles a las
temperaturas, para formar el medicamento terminado.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención
es un procedimiento para separar físicamente al menos dos
ingredientes activos (o excipientes) no compatibles A y B en formas
medicamentosas sólidas, en el que
- (a)
- se distribuye finamente los ingredientes activos A y B;
- (b)
- se mezcla el ingrediente activo B en forma finamente distribuida, tanto con un componente lipídico o lipoide finamente dividido de alto punto de fusión como con un componente lipídico o lipoide finamente dividido de bajo punto de fusión, estando la relación en peso de ambos componentes lipídicos o lipoides en el intervalo de 1:5 a 5:1;
- (c)
- la mezcla resultante de ingrediente activo B y componentes lipídicos o lipoides se lleva a una temperatura superior a la del punto de fusión del componente de bajo punto de fusión, pero inferior a la del punto de fusión del componente de alto punto de fusión, dispersando el ingrediente activo y el componente lipídico o lipoide de alto punto de fusión en forma homogénea en el componente lipídico o lipoide de bajo punto de fusión totalmente fundido;
- (d)
- la mezcla resultante se deja enfriar, después de que se ha fundido el componente de bajo punto de fusión, a una temperatura inferior a la de su punto de fusión, y
- (e)
- la mezcla resultante se granula durante el enfriamiento o posteriormente, usándose las denominaciones ``de bajo punto de fusión'' y ``de alto punto de fusión'' para la relación que tienen entre sí, sin incluir cualquier punto de fusión especial, caracterizado porque antes la etapa (b) se incorpora el ingrediente activo A finamente distribuido en forma homogénea en el componente lipídico o lipoide de alto punto de fusión y la mezcla obtenida de esta manera se granula o se distribuye finamente de otra manera.
Las realizaciones especiales de la presente
invención se indican en las reivindicaciones subordinadas.
Se puede aumentar la protección del componente
lipídico o lipoide de alto punto de fusión a la acción oxidante al
usar ingredientes activos particularmente sensibles a la oxidación,
agregando opcionalmente antioxidantes especiales a los componentes
separados. Éstos pueden ser de tipo hidrófilo o lipófilo. A los
antioxidantes hidrófilos pertenece, por ejemplo, el ácido ascórbico.
Antioxidantes lipófilos comprenden éster de ácido ascórbico, BHA,
BHT, éster de ácido gálico, tocoferoles y/o ácido
nordihidroguajarético. Otros excipientes de este tipo son sulfitos o
bisulfitos alcalinos o alcalinotérreos en una cantidad del 0,001 al
5% en peso, con preferencia del 0,001 al 1%, referido a la cantidad
total del respectivo componente. Su efecto puede ser potenciado por
sinergistas como, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico y sus
sales, lecitina o ácido etilendiamina tetraacético.
La incorporación del ingrediente activo A en el
componente de alto punto de fusión puede realizarse por simple
fusión y granulación de la masa enfriada. Pero también es posible un
recubrimiento del ingrediente activo en el procedimiento de lecho
fluidizado (pulverización inferior, superior o tangencial). Con ello
se produce un granulado fino que puede seguirse elaborando
directamente. Además, el ingrediente activo también puede
distribuirse en forma homogénea en el componente fundido y enfriarse
en una torre de pulverización (congelación por pulverización).
Con respecto al proceso posterior, se remite a
los procedimientos del estado de la técnica mencionada al
inicio.
| Composición | |
| ASS: | 500 mg/comprimido |
| Fenilefrina: | 60 mg/comprimido |
| Lactosa: | 256 mg/comprimido |
| Aceite de ricino, hidr.: | 40 mg/comprimido |
| Ácido esteárico: | 60 mg/comprimido |
| Estearato de magnesio: | 2,0 mg/comprimido |
| Carboximetilcelulosa sódica: | 2,0 mg/comprimido |
Se recubren 30 kg de fenilefrina con 20 kg de
partículas de aceite de ricino hidrogenado. Las partículas obtenidas
se introducen luego en una mezcla previa con 250 kg de ácido
acetilsalicílico, 128 kg de lactosa y 30 kg de ácido esteárico a
través de un sinfín dosificador en una máquina extrusora. La
extrusora está dividida en varias inyecciones temperables por
separado. La mezcla se transporta a una velocidad de
170-180 rpm en la extrusora precalentada a través de
la envolvente caldeable. El diámetro del sinfín es de 50 mm. La
temperatura de la envolvente es de 58-60º C en todas
las inyecciones. Después de un tiempo de permanencia promedio de
2-4 minutos, se extruje el producto parcialmente
fundido a través de una placa de tobera. La placa de tobera
contiene 20 aberturas de tobera de 1,5-3 mm de
diámetro. El aparato transporta en las condiciones descritas
110-120 kg de producto extruido por hora. El
producto extruido se enfría a temperatura ambiente en forma de
finas hebras homogéneas sobre la cinta transportadora a baja
velocidad y luego se aporta a un granulador. El granulado terminado
llega finalmente a un receptáculo. A continuación se mezcla en forma
homogénea el granulado con 1 kg de estearato de magnesio y 1 kg de
carboximetilcelulosa sódica (fase externa) y se comprime de manera
usual para formar comprimidos con un peso total de 920 mg.
Del modo descrito en el Ejemplo 1, se forman
comprimidos con 500 kg de ácido ascórbico, 0,5 kg de vitamina B12,
50 kg de lactosa, 20 kg de aceite de ricino hidrogenado, 27,5 kg de
monoestearato de glicerina, 1 kg de hidroxietilcelulosa y 1 kg de
estearato de magnesio. Previo al proceso de extrusión, la vitamina
B12 (cianocobalamina) se recubre con las partículas de aceite de
ricino hidrogenado. Se obtienen comprimidos con un peso total de
1200 mg y un contenido de 1000 mg de ácido ascórbico y 1 mg de
vitamina B12 cada uno.
| Ácido ascórbico: | 1000 mg/comprimido |
| Cianocobalamina: | 1 mg/comprimido |
| Lactosa: | 100 mg/comprimido |
| Aceite de ricino hidrogenado: | 40 mg/comprimido |
| Monoestearato de glicerina: | 55 mg/comprimido |
| Hidroxietilcelulosa: | 2 mg/comprimido |
| Estearato de magnesio: | 2 mg/comprimido |
| Total: | 1200 mg/comprimido |
Claims (6)
1. Procedimiento para la separación física de al
menos dos ingredientes activos o excipientes A y B en formas
medicamentosas sólidas, en el que
- (a)
- se distribuye finamente los ingredientes activos A y B;
- (b)
- se mezcla el ingrediente activo B en forma finamente distribuida, tanto con un componente lipídico o lipoide finamente dividido de alto punto de fusión como con un componente lipídico o lipoide finamente dividido de bajo punto de fusión, estando la relación en peso de ambos componentes lipídicos o lipoides en el intervalo de 1:5 a 5:1;
- (c)
- la mezcla resultante de ingrediente activo B y componentes lipídicos o lipoides se lleva a una temperatura superior a la del punto de fusión del componente de bajo punto de fusión, pero inferior a la del punto de fusión del componente de alto punto de fusión, dispersando el ingrediente activo y el componente lipídico o lipoide de alto punto de fusión en forma homogénea en el componente lipídico o lipoide de bajo punto de fusión totalmente fundido;
- (d)
- la mezcla resultante se deja enfriar después de que se ha fundido el componente de bajo punto de fusión a una temperatura inferior a la de su punto de fusión, y
- (e)
- la mezcla resultante se granula durante el enfriamiento o posteriormente, usándose las denominaciones ``de bajo punto de fusión'' y ``de alto punto de fusión'' para la relación que tienen entre sí, sin incluir cualquier punto de fusión especial,
caracterizado
porque
antes de la etapa (b) se incorpora el ingrediente
activo A finamente distribuido en forma homogénea en el componente
lipídico o lipoide de alto punto de fusión, y la mezcla obtenida de
esta manera se granula o se distribuye finamente de otra manera.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque se agrega un antioxidante a al menos
uno de los componentes lipídicos o lipoides.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
2, caracterizado porque el antioxidante comprende ácido
ascórbico, éster de ácido ascórbico, BHA, BHT, éster de ácido
gálico, tocoferoles, ácido nordihidroguajarético, sulfitos o
bisulfitos alcalinos o alcalinotérreos.
4. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque como componente
lipídico o lipoide de alto punto de fusión se usa aceite vegetal
hidrogenado, en particular, aceite de ricino hidrogenado.
5. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como componente
de bajo punto de fusión se usa un ácido graso superior o un mono-,
di- o tri-éster de un ácido graso superior con un punto de fusión de
50-60ºC.
6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
5, caracterizado porque como ácido graso superior se usa
ácido palmítico y/o ácido esteárico o behenato de glicerina.
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