ES2126265T5 - Tableta de accion retardada con un cierto contenido de diclofenaco de sodio. - Google Patents

Tableta de accion retardada con un cierto contenido de diclofenaco de sodio.

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ES2126265T5 ES95913097T ES95913097T ES2126265T5 ES 2126265 T5 ES2126265 T5 ES 2126265T5 ES 95913097 T ES95913097 T ES 95913097T ES 95913097 T ES95913097 T ES 95913097T ES 2126265 T5 ES2126265 T5 ES 2126265T5
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Abstract

LA INVENCION TRATA DE UNA TABLETA DE LIBERACION RETARDADA CONTENIENDO DICLOFENAC-NA COMO PRINCIPIO ACTIVO Y METILHIDROXIPROPIL-CELULOSA COMO AGENTE RETARDANTE.

Description

Tableta de acción retardada con un cierto contenido de diclofenaco de sodio.
Es misión del presente invento proporcionar una tableta con un cierto contenido de diclofenaco de sodio (en lo sucesivo denominado algunas veces diclofenaco-Na), que libere de modo retardado la sustancia activa.
Tabletas con un cierto contenido de diclofenaco-Na como sustancia activa y de metil-hidroxipropil-celulosa como agente de vehículo y coadyuvante son conocidas a partir del documento de patente PCT WO-A-95/01.781. Se desea, sin embargo, proporcionar tabletas de acción retardada que liberen de modo retardado la sustancia activa, de manera tal que, incluso todavía después de un prolongado período de tiempo (> 12 horas), esté garantizada una concentración eficaz en plasma de diclofenaco-Na.
El problema planteado por esta misión se resuelve conforme al invento mediante una tableta de acción retardada que está caracterizado por
(a)
una porción de tableta (porción de acción retardada) con un cierto contenido de diclofenaco-Na y un cierto contenido de metil-hidroxipropil-celulosa con una relación de metil-hidroxipropil-celulosa a diclofenaco-Na de \geq 0,3, así como
(b)
una porción de tableta adicional (porción inicial) con un cierto contenido de diclofenaco-Na y de metil-hidroxipropil-celulosa con una relación de metil-hidroxipropil-celulosa a diclofenaco-Na de 0,23 hasta 0,3
con los agentes coadyuvantes en cada caso usuales,
siendo obtenible esta tableta de acción retardada mediante el recurso de que se preparan por separado entre sí las porciones (a) y (b) de tableta, después de ello se reúnen, y se obtiene la tableta de acción retardada en estado acabado.
En experimentos realizados in vitro se ha puesto de manifiesto que unas tabletas con un contenido total de 150,0 mg de diclofenaco-Na y de 35,0 mg de metil-hidroxipropil-celulosa por tableta ponen en libertad la sustancia activa en un 100% de modo retardado en el transcurso de aproximadamente ocho horas (método: USP (Farmacopea de los EE.UU.) XXII, equipo de paletas). Inesperadamente, se encontró, sin embargo, que este efecto retardador no se establece in vivo, y por lo demás se puede conseguir solamente un retardo de 1 hora. Por lo tanto, no se podía esperar que mediante una modificación de la relación de metil-hidroxipropil-celulosa a diclofenaco-Na se pudiera conseguir in vivo un retardo satisfactorio.
Para ello, se pueden comprimir una con otra las porciones (a) y (b), en particular se pueden comprimir una con otra para formar una tableta de múltiples capas.
Seguidamente, el invento se explica con más detalle con ayuda de Ejemplos y Figuras.
De ellas:
La Figura 1 muestra las liberaciones de diclofenaco-Na in vitro de tabletas que son conformes al Ejemplo comparativo 2, al Ejemplo orientativo 1 o al Ejemplo comparativo 3;
la Figura 2 muestra las liberaciones de diclofenaco-Na in vivo de una tableta conforme al Ejemplo comparativo 1, y de una tableta clásica del comercio; y
la Figura 3 muestra los niveles en plasma de una tableta conforme al Ejemplo comparativo 1 y de una tableta clásica del comercio;
y
la Figura 4 muestra los niveles en plasma (con desviación típica) de una tableta conforme al Ejemplo orientativo 1 después de una administración por vía oral en una sola vez.
\newpage
Ejemplos comparativos 1 y 2
Tabletas de acción retardada sin porción inicial
Ejemplo 1 2
[mg por tableta]
1 Diclofenaco de sodio 125,0 100,0
2 Lactosa \cdot 1 H_{2}O 70,4 50,0
3 Metil-hidroxipropil-celulosa 122,5 50,0
4 Colorante 0,1 0,0
5 Agua para la granulación
6 Estearato de magnesio 3,5 2,0
7 Dióxido de silicio muy disperso 3,5 0,0
\overline{325,0} \overline{202,0}
El colorante (4) se incorporó con agitación en agua (5). El diclofenaco-Na (1), la lactosa (2) y el metil-hidroxipropil-celulosa (3) se dispusieron previamente en un granulador de lecho fluidizado y se granularon junto con la solución acuosa del colorante. El granulado obtenido, así como el estearato de magnesio (6) y el dióxido de silicio muy disperso (7), se añadieron a través de un tamiz de paso forzado (de 1,25 mm) y se homogeneizaron en un mezclador de recipiente. La mezcla obtenida se comprimió en una máquina compresora de tabletas de movimiento circular, para formar tabletas.
La liberación de diclofenaco-Na desde una tableta según el Ejemplo comparativo 2, conforme a la USP XXII, puede deducirse de la Figura 1.
Ejemplo orientativo 1
Tableta con porciones inicial y de acción retardada (tableta de dos capas)
[mg por tableta]
1 - 7 como en el Ejemplo comparativo 1 325,0
8 Diclofenaco de sodio 25,0
9 Lactosa \cdot 1 H_{2}O 15,0
10 CaHPO_{4} \cdot 2 H_{2}O 20,0
11 Celulosa microcristalina 24,5
12 Almidón de maíz 10,0
13 Carboximetil-almidón de sodio 4,0
14 Estearato de magnesio 1,0
15 Dióxido de silicio muy disperso 0,5
\overline{425,0}
Se repitió el Ejemplo comparativo 1. Los componentes (8) hasta (15) que se han indicado precedentemente, se añadieron a través de un tamiz de paso forzado (0,8 mm) y se homogeneizaron en un mezclador de recipiente. La masa obtenida se comprimió como porción inicial o como segunda capa sobre la porción de acción retardada obtenida en el Ejemplo comparativo 1, para formar una tableta de dos capas.
La liberación de diclofenaco-Na según la USP XXII se puede deducir de la Figura 1.
\newpage
Ejemplo comparativo 3
Tableta de dos capas
[mg por tableta]
1 Diclofenaco de sodio 125,0
2 Lactosa \cdot 1 H_{2}O 87,5
3 Metil-hidroxipropil-celulosa 35,0
4 Colorante 0,0
5 Agua para la granulación
6 Estearato de magnesio 2,5
7 Dióxido de silicio disperso 0,0
8 Diclofenaco de sodio 25,0
9 Lactosa \cdot 1 H_{2}O 15,0
10 CaHPO_{4} \cdot 2 H_{2}O 20,0
11 Celulosa microcristalina 24,5
12 Almidón de maíz 10,0
13 Carboximetil-almidón de sodio 4,0
14 Estearato de magnesio 1,0
15 Dióxido de silicio muy disperso 0,5
\overline{350,0}
Con los constituyentes precedentemente indicados se produjo una tableta de dos capas, de un modo análogo al Ejemplo orientativo 1.
De la Figura 1 se puede deducir la liberación de diclofenaco-Na según la USP XXII en función del tiempo.
Ejemplo de aplicación orientativo 1
Con ocho voluntarios se determinó la concentración media en plasma de diclofenaco-Na de la siguiente manera. Concretamente, se vigiló la concentración comenzando con el cuarto día después de una administración repetida por vía oral de una tableta según el Ejemplo orientativo 3 por día (a razón de 150 mg de diclofenaco-Na por día) durante cuatro días, administrándose en cada caso una tableta a las 8,00 horas. La evolución de la concentración en plasma se reproduce en la Figura 2 mediante cuadrados blancos.
Ejemplo de aplicación comparativo 1
Con 12 voluntarios se determinó el nivel medio en plasma de diclofenaco-Na con una tableta según el Ejemplo comparativo 2, siendo reproducida la evolución en la Figura 3 con una línea continua.
Ejemplo de aplicación comparativo 2
Se repitió el Ejemplo de aplicación orientativo 1 con las siguientes excepciones. Concretamente, se determinó la concentración media de diclofenaco-Na comenzando con el cuarto día después de una administración repetida por vía oral de tabletas clásicas de diclofenaco-Na del comercio (con 50 mg de diclofenaco-Na por tableta) efectuándose la administración hacia las 8,00 horas, las 16,00 horas y las 0,00 horas. La evolución de la concentración en plasma se reproduce mediante asteriscos en la Figura 2.
Tanto en el caso del Ejemplo de aplicación orientativo 1 como también en el Ejemplo de aplicación comparativo 2 se administraron 150 mg de diclofenaco-Na por día. Una comparación de las concentraciones en plasma muestra entonces que incluso a las 15 horas después de la administración de una tableta conforme al invento se podía observar todavía una apreciable concentración en plasma, mientras que en el caso de las tabletas comparativas la concentración en plasma había disminuido a un valor comparable ya después de aproximadamente 6 horas.
Ejemplo de aplicación comparativo 3
En este Ejemplo de aplicación comparativo se determinó, igual que en el Ejemplo de aplicación 1, el nivel en plasma (promedio con 12 voluntarios) de una tableta clásica de diclofenaco-Na del comercio (con 100 mg de diclofenaco-Na por tableta). La evolución del nivel en plasma se reproduce en la Figura 3 por una línea de trazos.
Ejemplo de aplicación orientativo 2
Con 12 voluntarios se vigiló el nivel medio en plasma de diclofenaco-Na con una tableta según el Ejemplo orientativo 1 (que tenía 125,0 mg, en la porción inicial, y 25,0 mg, en la porción de acción retardada, de diclofenaco-Na) durante 24 horas, estando reproducida la evolución en la Figura 4 por cuadrados blancos. La desviación típica se representa mediante líneas verticales.

Claims (3)

1. Tableta de acción retardada con un cierto contenido de diclofenaco-Na como sustancia activa y de metil-hidroxipropil-celulosa como agente de retardo así como agentes coadyuvantes usuales, caracterizada por
(a)
una porción de tableta (porción de acción retardada) con un cierto contenido de diclofenaco-Na y un cierto contenido de metil-hidroxipropil-celulosa con una relación de metil-hidroxipropil-celulosa a diclofenaco-Na de \geq 0,3, así como
(b)
una porción de tableta adicional (porción inicial) con un cierto contenido de diclofenaco-Na y de metil-hidroxipropil-celulosa con una relación de metil-hidroxipropil-celulosa a diclofenaco-Na de 0,23 hasta 0,3
así como los agentes coadyuvantes en cada caso usuales,
obtenible mediante los recursos de que se preparan por separado entre sí las porciones (a) y (b) de tableta, se reúnen después de ello, y se obtiene la tableta de acción retardada en estado acabado.
2. Tableta de acción retardada según la reivindicación 1, caracterizada porque las porciones (a) y (b) se comprimen una con otra.
3. Tableta de acción retardada según la reivindicación 2, caracterizada porque las porciones (a) y (b) se comprimen una con otra para formar una tableta de capas múltiples.
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