ES2126265T5 - Tableta de accion retardada con un cierto contenido de diclofenaco de sodio. - Google Patents
Tableta de accion retardada con un cierto contenido de diclofenaco de sodio.Info
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Abstract
LA INVENCION TRATA DE UNA TABLETA DE LIBERACION RETARDADA CONTENIENDO DICLOFENAC-NA COMO PRINCIPIO ACTIVO Y METILHIDROXIPROPIL-CELULOSA COMO AGENTE RETARDANTE.
Description
Tableta de acción retardada con un cierto
contenido de diclofenaco de sodio.
Es misión del presente invento proporcionar una
tableta con un cierto contenido de diclofenaco de sodio (en lo
sucesivo denominado algunas veces diclofenaco-Na),
que libere de modo retardado la sustancia activa.
Tabletas con un cierto contenido de
diclofenaco-Na como sustancia activa y de
metil-hidroxipropil-celulosa como
agente de vehículo y coadyuvante son conocidas a partir del
documento de patente PCT
WO-A-95/01.781. Se desea, sin
embargo, proporcionar tabletas de acción retardada que liberen de
modo retardado la sustancia activa, de manera tal que, incluso
todavía después de un prolongado período de tiempo (> 12 horas),
esté garantizada una concentración eficaz en plasma de
diclofenaco-Na.
El problema planteado por esta misión se resuelve
conforme al invento mediante una tableta de acción retardada que
está caracterizado por
- (a)
- una porción de tableta (porción de acción retardada) con un cierto contenido de diclofenaco-Na y un cierto contenido de metil-hidroxipropil-celulosa con una relación de metil-hidroxipropil-celulosa a diclofenaco-Na de \geq 0,3, así como
- (b)
- una porción de tableta adicional (porción inicial) con un cierto contenido de diclofenaco-Na y de metil-hidroxipropil-celulosa con una relación de metil-hidroxipropil-celulosa a diclofenaco-Na de 0,23 hasta 0,3
- con los agentes coadyuvantes en cada caso usuales,
- siendo obtenible esta tableta de acción retardada mediante el recurso de que se preparan por separado entre sí las porciones (a) y (b) de tableta, después de ello se reúnen, y se obtiene la tableta de acción retardada en estado acabado.
En experimentos realizados in vitro se ha
puesto de manifiesto que unas tabletas con un contenido total de
150,0 mg de diclofenaco-Na y de 35,0 mg de
metil-hidroxipropil-celulosa por
tableta ponen en libertad la sustancia activa en un 100% de modo
retardado en el transcurso de aproximadamente ocho horas (método:
USP (Farmacopea de los EE.UU.) XXII, equipo de paletas).
Inesperadamente, se encontró, sin embargo, que este efecto
retardador no se establece in vivo, y por lo demás se puede
conseguir solamente un retardo de 1 hora. Por lo tanto, no se podía
esperar que mediante una modificación de la relación de
metil-hidroxipropil-celulosa a
diclofenaco-Na se pudiera conseguir in vivo
un retardo satisfactorio.
Para ello, se pueden comprimir una con otra las
porciones (a) y (b), en particular se pueden comprimir una con otra
para formar una tableta de múltiples capas.
Seguidamente, el invento se explica con más
detalle con ayuda de Ejemplos y Figuras.
De ellas:
La Figura 1 muestra las liberaciones de
diclofenaco-Na in vitro de tabletas que son
conformes al Ejemplo comparativo 2, al Ejemplo orientativo 1 o al
Ejemplo comparativo 3;
la Figura 2 muestra las liberaciones de
diclofenaco-Na in vivo de una tableta
conforme al Ejemplo comparativo 1, y de una tableta clásica del
comercio; y
la Figura 3 muestra los niveles en plasma de una
tableta conforme al Ejemplo comparativo 1 y de una tableta clásica
del comercio;
y
la Figura 4 muestra los niveles en plasma (con
desviación típica) de una tableta conforme al Ejemplo orientativo 1
después de una administración por vía oral en una sola vez.
\newpage
Ejemplos comparativos 1 y
2
Ejemplo | 1 | 2 | |
[mg por tableta] | |||
1 Diclofenaco de sodio | 125,0 | 100,0 | |
2 Lactosa \cdot 1 H_{2}O | 70,4 | 50,0 | |
3 Metil-hidroxipropil-celulosa | 122,5 | 50,0 | |
4 Colorante | 0,1 | 0,0 | |
5 Agua para la granulación | |||
6 Estearato de magnesio | 3,5 | 2,0 | |
7 Dióxido de silicio muy disperso | 3,5 | 0,0 | |
\overline{325,0} | \overline{202,0} |
El colorante (4) se incorporó con agitación en
agua (5). El diclofenaco-Na (1), la lactosa (2) y
el metil-hidroxipropil-celulosa (3)
se dispusieron previamente en un granulador de lecho fluidizado y
se granularon junto con la solución acuosa del colorante. El
granulado obtenido, así como el estearato de magnesio (6) y el
dióxido de silicio muy disperso (7), se añadieron a través de un
tamiz de paso forzado (de 1,25 mm) y se homogeneizaron en un
mezclador de recipiente. La mezcla obtenida se comprimió en una
máquina compresora de tabletas de movimiento circular, para formar
tabletas.
La liberación de diclofenaco-Na
desde una tableta según el Ejemplo comparativo 2, conforme a la USP
XXII, puede deducirse de la Figura 1.
Ejemplo orientativo
1
[mg por tableta] | ||
1 - 7 como en el Ejemplo comparativo 1 | 325,0 | |
8 Diclofenaco de sodio | 25,0 | |
9 Lactosa \cdot 1 H_{2}O | 15,0 | |
10 CaHPO_{4} \cdot 2 H_{2}O | 20,0 | |
11 Celulosa microcristalina | 24,5 | |
12 Almidón de maíz | 10,0 | |
13 Carboximetil-almidón de sodio | 4,0 | |
14 Estearato de magnesio | 1,0 | |
15 Dióxido de silicio muy disperso | 0,5 | |
\overline{425,0} |
Se repitió el Ejemplo comparativo 1. Los
componentes (8) hasta (15) que se han indicado precedentemente, se
añadieron a través de un tamiz de paso forzado (0,8 mm) y se
homogeneizaron en un mezclador de recipiente. La masa obtenida se
comprimió como porción inicial o como segunda capa sobre la porción
de acción retardada obtenida en el Ejemplo comparativo 1, para
formar una tableta de dos capas.
La liberación de diclofenaco-Na
según la USP XXII se puede deducir de la Figura 1.
\newpage
Ejemplo comparativo
3
[mg por tableta] | ||
1 Diclofenaco de sodio | 125,0 | |
2 Lactosa \cdot 1 H_{2}O | 87,5 | |
3 Metil-hidroxipropil-celulosa | 35,0 | |
4 Colorante | 0,0 | |
5 Agua para la granulación | ||
6 Estearato de magnesio | 2,5 | |
7 Dióxido de silicio disperso | 0,0 | |
8 Diclofenaco de sodio | 25,0 | |
9 Lactosa \cdot 1 H_{2}O | 15,0 | |
10 CaHPO_{4} \cdot 2 H_{2}O | 20,0 | |
11 Celulosa microcristalina | 24,5 | |
12 Almidón de maíz | 10,0 | |
13 Carboximetil-almidón de sodio | 4,0 | |
14 Estearato de magnesio | 1,0 | |
15 Dióxido de silicio muy disperso | 0,5 | |
\overline{350,0} |
Con los constituyentes precedentemente indicados
se produjo una tableta de dos capas, de un modo análogo al Ejemplo
orientativo 1.
De la Figura 1 se puede deducir la liberación de
diclofenaco-Na según la USP XXII en función del
tiempo.
Ejemplo de aplicación orientativo
1
Con ocho voluntarios se determinó la
concentración media en plasma de diclofenaco-Na de
la siguiente manera. Concretamente, se vigiló la concentración
comenzando con el cuarto día después de una administración repetida
por vía oral de una tableta según el Ejemplo orientativo 3 por día
(a razón de 150 mg de diclofenaco-Na por día)
durante cuatro días, administrándose en cada caso una tableta a las
8,00 horas. La evolución de la concentración en plasma se reproduce
en la Figura 2 mediante cuadrados blancos.
Ejemplo de aplicación comparativo
1
Con 12 voluntarios se determinó el nivel medio en
plasma de diclofenaco-Na con una tableta según el
Ejemplo comparativo 2, siendo reproducida la evolución en la Figura
3 con una línea continua.
Ejemplo de aplicación comparativo
2
Se repitió el Ejemplo de aplicación orientativo 1
con las siguientes excepciones. Concretamente, se determinó la
concentración media de diclofenaco-Na comenzando
con el cuarto día después de una administración repetida por vía
oral de tabletas clásicas de diclofenaco-Na del
comercio (con 50 mg de diclofenaco-Na por tableta)
efectuándose la administración hacia las 8,00 horas, las 16,00 horas
y las 0,00 horas. La evolución de la concentración en plasma se
reproduce mediante asteriscos en la Figura 2.
Tanto en el caso del Ejemplo de aplicación
orientativo 1 como también en el Ejemplo de aplicación comparativo 2
se administraron 150 mg de diclofenaco-Na por día.
Una comparación de las concentraciones en plasma muestra entonces
que incluso a las 15 horas después de la administración de una
tableta conforme al invento se podía observar todavía una
apreciable concentración en plasma, mientras que en el caso de las
tabletas comparativas la concentración en plasma había disminuido a
un valor comparable ya después de aproximadamente 6 horas.
Ejemplo de aplicación comparativo
3
En este Ejemplo de aplicación comparativo se
determinó, igual que en el Ejemplo de aplicación 1, el nivel en
plasma (promedio con 12 voluntarios) de una tableta clásica de
diclofenaco-Na del comercio (con 100 mg de
diclofenaco-Na por tableta). La evolución del nivel
en plasma se reproduce en la Figura 3 por una línea de trazos.
Ejemplo de aplicación orientativo
2
Con 12 voluntarios se vigiló el nivel medio en
plasma de diclofenaco-Na con una tableta según el
Ejemplo orientativo 1 (que tenía 125,0 mg, en la porción inicial, y
25,0 mg, en la porción de acción retardada, de
diclofenaco-Na) durante 24 horas, estando
reproducida la evolución en la Figura 4 por cuadrados blancos. La
desviación típica se representa mediante líneas verticales.
Claims (3)
1. Tableta de acción retardada con un cierto
contenido de diclofenaco-Na como sustancia activa y
de metil-hidroxipropil-celulosa como
agente de retardo así como agentes coadyuvantes usuales,
caracterizada por
- (a)
- una porción de tableta (porción de acción retardada) con un cierto contenido de diclofenaco-Na y un cierto contenido de metil-hidroxipropil-celulosa con una relación de metil-hidroxipropil-celulosa a diclofenaco-Na de \geq 0,3, así como
- (b)
- una porción de tableta adicional (porción inicial) con un cierto contenido de diclofenaco-Na y de metil-hidroxipropil-celulosa con una relación de metil-hidroxipropil-celulosa a diclofenaco-Na de 0,23 hasta 0,3
- así como los agentes coadyuvantes en cada caso usuales,
- obtenible mediante los recursos de que se preparan por separado entre sí las porciones (a) y (b) de tableta, se reúnen después de ello, y se obtiene la tableta de acción retardada en estado acabado.
2. Tableta de acción retardada según la
reivindicación 1, caracterizada porque las porciones (a) y
(b) se comprimen una con otra.
3. Tableta de acción retardada según la
reivindicación 2, caracterizada porque las porciones (a) y
(b) se comprimen una con otra para formar una tableta de capas
múltiples.
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