EP4688727A1 - Neuer l-thyroxin-radioiodmarker und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Neuer l-thyroxin-radioiodmarker und verfahren zu seiner herstellung

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EP4688727A1
EP4688727A1 EP24714857.0A EP24714857A EP4688727A1 EP 4688727 A1 EP4688727 A1 EP 4688727A1 EP 24714857 A EP24714857 A EP 24714857A EP 4688727 A1 EP4688727 A1 EP 4688727A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compound
iodine
group
radioiodine
thyronine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP24714857.0A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Birte DREWES
Dirk BIER
Marcus HOLSCHBACH
Swen HUMPERT
Daniela Schneider
Bernd Neumaier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Forschungszentrum Juelich GmbH
Original Assignee
Forschungszentrum Juelich GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Forschungszentrum Juelich GmbH filed Critical Forschungszentrum Juelich GmbH
Publication of EP4688727A1 publication Critical patent/EP4688727A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds

Definitions

  • the present invention relates to specific intermediates in the synthesis process according to the invention, the radiomarkers obtainable according to the invention and the use of the radiomarkers in imaging methods in nuclear medicine or in in vitro applications.
  • Thyroid hormones are essential for the fetal and postnatal development of the nervous system and also play an important role in maintaining brain function in adulthood. They are essential endocrine signaling molecules that regulate a variety of physiological functions. These include, for example, body temperature, heart function, metabolism and consciousness. Thyroid hormones are metabolized several times in the human organism and thus regulate hormone activity.
  • THs are synthesized by the thyroid gland primarily as a prohormone in the form of 3,5,3',5'-tetraiodo-L-thyronine in the thyroid and released into the bloodstream.
  • 3,5,3',5'-tetraiodo-L-thyronine is deiodinated enzymatically at the tissue level by deiodinases (DIOs), mainly to biologically active 3,3',5-triiodothyronine and other, non-biologically active derivatives.
  • DIOs deiodinases
  • 3,3',5-triiodothyronine is generally regarded as the biologically active form of the hormone and acts by binding to TH nuclear receptors.
  • the activation/deactivation cascade can be represented, for example, by the following scheme: In vivo, the prohormone (top compound) is reductively deiodinated by iodothyronine deiodinases, whereby an iodine atom of the outer phenol ring (3' or 5' position) is predominantly replaced by a hydrogen atom.
  • the most important deiodinase is DIO2, which is the only enzyme capable of converting the prohormone into the biologically active hormone T3 (solid arrow, left compound) by monodeiodination of the outer phenol ring.
  • THs play a crucial role not only in various thyroid diseases.
  • Allan-Herndon-Dudley syndrome (AHDS) also known as MCT8 deficiency (monocarboxylate transporter 8 deficiency) - is caused by a genetic disorder that severely affects a child's cognitive abilities, mobility and general health.
  • MCT8 deficiency monocarboxylate transporter 8 deficiency
  • MCT8 is strongly expressed in the liver and brain.
  • the syndrome is characterized by congenital hypotonia, which develops into spastic paralysis with severe psychomotor delays. Affected boys also have muscle hypoplasia, general muscle weakness and limited speech ability. Radioactively labeled thyroxines have been used as molecular probes for some time to study the in-vivo and in-vitro distribution of the biologically active hormone. However, these markers were labeled in the 3',5' position of the outer ring. These positions are unfavorable, however, because the iodine atoms in this position are metabolically very labile.
  • the method is characterized in that a sample of the blood serum, the thyroxine content of which is to be determined, is mixed with a reagent which essentially consists of a buffered solution which contains radioactive thyroxine and an inhibitor for inhibiting the binding of the thyroxine to thyroxine-binding globulin; adding to the mixture an antiserum which contains an antibody capable of having immunoreactivity with the thyroxine and which has been prepared from an immunogen which contains a conjugate of the N-acetyl derivative of thyroxine coupled to bovine serum albumin with 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide; incubating the resulting mixture at a temperature and for a time sufficient to bring the thyroxine bound to the antibody and the unbound thyroxine into substantial equilibrium; separating the unbound thyroxine from the thyroxine bound to the antibody; and determining the relative amounts of the radioactive th
  • EP 0026103A1 also describes a method for determining the concentration of the free fraction of a ligand present in a biological fluid.
  • the liquid may also contain the ligand bound to one or more natural binders, with the bound and free portions of the ligand in equilibrium.
  • the method comprises (a) mixing a sample of the liquid with a labeled derivative of the ligand and with a specific binder for the ligand; (b) causing a Reaction between the free ligand, its labeled derivative and the specific binding agent; (c) if necessary, separation of that portion of the ligand and its labeled derivative which has been bound to the specific binding agent from that portion which has not been so bound; (d) measuring the amount of labeled derivative of the ligand which is bound or not bound to the specific binding agent, and (e) using this measurement to determine the concentration of free ligand in the biological fluid, wherein the labeled derivative of the ligand is selected such that it binds to the specific binding agent, but does not bind to the natural binding agents at all or binds much more weakly than the ligand itself, and the specific binding agent is used in an amount which is insufficient to significantly disturb the equilibrium of bound to free ligand.
  • a process for producing an L-thyroxine radioiodine-labelled in the 3-position on the inner ring which comprises at least the steps: a) reacting 3,5-diiodo-L-thyronine (compound I) with one or more protective group reagents Z, Z', wherein the protective group reagent(s) react with the amine group and the carboxylic acid group of the thyronine to obtain an amino acid-protected thyronine compound (compound II), wherein the individual protective groups Z, Z' can be covalently bonded to one another and used as a single compound: b) Exchange of the two iodine atoms in the 3,5-position of the inner thyronine ring of compound II by stannylation with an organotin compound to obtain a di-3,5-stannyl compound (compound III), wherein R 3 , R 3 ' are independently selected from the group of C1-C4 alkyl or
  • the radiotracer (VII) is produced in a 6-step synthesis starting from 3,5-diiodo-L-thyronine (I). First, the 4-step organic-preparative synthesis of a monostannylated radiolabel precursor (V) takes place.
  • the process according to the invention is a process for producing an L-thyroxine radioiodine-labeled in the 3-position on the inner ring.
  • L-thyroxine is a non-proteinogenic ⁇ -amino acid and has two aromatic rings that are connected to each other via an oxygen bridge.
  • the inner ring is the ring that carries the side chain with the amino acid function.
  • the outer ring is the aromatic ring that carries the OH group.
  • the labeling position in the 3-position is named according to IUPAC nomenclature in relation to the target compound. Accordingly, a radioactive iodine atom is covalently bound to at least this position of the inner ring.
  • the compound can also be in the form of a salt or generally charged.
  • the radioactive iodine isotopes in general and in particular the radioactive iodine isotopes that can be used in medicine are known to the person skilled in the art.
  • the process comprises process step a), in which 3,5-diiodo-L-thyronine (compound I) is reacted with one or more protecting group reagents Z, Z', wherein the protecting group reagent(s) react with the amine group and the carboxylic acid group of the thyronine to obtain an amino acid-protected thyronine compound (compound II) react, whereby the individual protecting groups Z, Z' can be covalently linked and used as a single compound: I II
  • the amino acid group on the side chain of the inner ring is protected.
  • the compound I is reacted with one or more protective groups simultaneously or consecutively.
  • the process comprises process step b), in which the exchange of the two iodine atoms in the 3,5-position of the inner thyronine ring of the compound II takes place by stannylation with an organotin compound.
  • a di-3,5-stannyl compound (compound III) is obtained, where R 3 , R 3 ' are selected independently of one another from the group of C1-C4 alkyl or mixtures thereof:
  • the two iodine groups of the inner ring are replaced by organotin compounds in the form of stannyl groups.
  • the stannyl groups each carry 3 alkyl chains, whereby the alkyl chains can have the same or different numbers of carbon atoms.
  • the alkyl chains can preferably have the same number of carbon atoms, whereby the alkyl chains can range from methyl, ethyl, propyl to butyl.
  • the inner ring carries a stannyl group in the 3rd and 5th positions.
  • the process comprises process step c), in which the amino acid-protected compound III is deprotected to obtain the free amino acid compound (compound IV).
  • the protective group functions on the amine group and the carboxylic acid group can be removed again.
  • the necessary reactions are a function of the protective groups selected and are known to the person skilled in the art. Depending on the function of the selected protective groups, this can be done in one or two steps, for example, whereby the intermediate product can be isolated in a two-step process, but does not have to be.
  • the process comprises process step d), in which the 5-mono-iodo compound V is obtained by selective iodination of the compound IV in the 5-position of the inner ring with elimination of a stannyl group: IV V
  • one of the stannyl groups is exchanged by reaction with an iodine compound, so that an iodine group takes up this position instead of the stannyl group.
  • the reaction of just one stannyl group can, for example, take place in an alcoholic solution by adding iodine which is also dissolved in an alcoholic solvent.
  • the reaction of just one organotin group can, for example, be controlled stoichiometrically.
  • the process comprises process step e), with exchange of the other stannyl group with radioiodine to obtain a thyroxine compound radioiodine-labeled in the 3-position on the inner ring (compound VI): V VI
  • the remaining stannyl group on the inner ring is exchanged for a radioactive iodine atom in this step.
  • This can be done, for example, by reaction with an iodine salt from the group of alkali or alkaline earth elements in aqueous solution.
  • the reaction can preferably be carried out in the presence of an acid at a pH of less than or equal to 4.0.
  • the process comprises process step f), in which the iodination of the outer ring of the compound VI takes place to obtain a compound VII iodinated in the 3' and 5' positions: .
  • VI VII As a final synthesis step, the outer ring is doubly iodinated to obtain an (S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3',5'-diiodophenoxy)-3,5-[3- * I]diiodophenyl]propanoic acid.
  • This step can be carried out, for example, in aqueous solution using an alkali or alkaline earth iodide.
  • the reaction can be started, for example, using chloramine-T.
  • a phosphate buffer can be used, for example, to control the pH of this step.
  • Suitable pH ranges for the selective diiodination of the outer ring can be between pH 5.5 and pH 9.5.
  • 9-borabicyclo[3.3.1]nonane can be used as a protecting group reagent in process step a). The use of only one protecting group reagent has proven to be particularly suitable for the simple, rapid and efficient implementation of the two amino acid functions.
  • This reagent reacts with both the amine and the carboxylic acid group to form the complex compound 4'-(4-(4-hydroxyphenoxy)-3,5-diiodobenzyl)-9 ⁇ 4 -boraspiro[bicyclo[3.3.1]-nonan-9,2'-[1,3,2]oxazaborolidin]-5'-one according to the following structural formula:
  • the reaction can be carried out with high yields in an organic, preferably alcoholic solvent under protective gas.
  • the stannylation in process step b) can be carried out with organotin compounds in a pressure range of greater than or equal to 100 MPa and less than or equal to 800 MPa.
  • the pressure range in the reaction can preferably be greater than or equal to 110 MPa and less than or equal to 700 MPa, further preferably greater than or equal to 110 MPa and less than or equal to 600 MPa.
  • the reaction can preferably be carried out under protective gas in an organic solvent, for example dioxane.
  • the radioactive iodination of the inner thyronine ring in process step e) can take place at a pH of greater than or equal to 1 and less than or equal to 2.
  • the radioactive iodination can, for example, be carried out in aqueous solution under acidic conditions. This step can preferably take place in hydrochloric acid solution in the pH range specified above. Alkali or alkaline earth iodides, for example, can be used as a radioactive iodine source. Under these conditions, very rapid and complete reactions with a high specific activity of the products result.
  • the chemical purity can thus be greater than or equal to 85%, preferably greater than or equal to 90% and further preferably greater than or equal to 95%.
  • the non-radioactive iodination of the outer thyronine ring in process step f) can take place at a pH of greater than or equal to pH 8.0 and less than or equal to pH 12.0.
  • the last step of the non-radioactive iodination of the outer ring can preferably be carried out in the pH range specified above. This pH range in particular can lead to rapid and selective iodination in the 3' and 5' positions of the outer ring.
  • the reaction can be carried out, for example, in a buffered ammonium hydroxide solution using an alkali or alkaline earth iodide.
  • the reaction can be started, for example, by adding chloramine-T.
  • the pH can preferably be, for example, greater than or equal to pH 8.5 and less than or equal to pH 11.0, further preferably greater than or equal to pH 9.5 and less than or equal to pH 10.5. Radioactive markers with very high specific activity and very high chemical purity can be obtained within these ranges. Furthermore, the invention relates to an intermediate in the preparation of radioactive iodine compounds of thyronine, wherein the intermediate is selected from the group consisting of the compounds VIII or their amino acid-protected derivatives, wherein the X is selected from the group consisting of I, * I or SnR 3 or combinations thereof, wherein X and X' are not simultaneously I: .
  • the invention provides a radioiodine label, wherein the radioiodine label comprises radioactive (S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3',5'-diiodophenoxy)-3,5-[3- * I]diiodophenyl]propanoic acid (compound VII) or a salt thereof: .
  • This radioiodine marker is characterized by a high specific activity and by an improved stability of the compound in various media.
  • the radioactive iodine compound VII can comprise the iodine isotopes iodine-120, iodine-122, iodine-123, iodine-124, iodine-125, iodine-131 or mixtures of these isotopes.
  • the radioiodine markers according to the invention can be labeled with a large number of different radioactive iodine isotopes. Very stable radioiodine markers are obtained which can be used flexibly in a large number of different environmental conditions.
  • the radioiodine marker can have a molar activity of greater than or equal to 3.5 GBq/ ⁇ mol.
  • the radioiodine markers according to the invention can have a particularly high specific initial activity. These high activities can in particular contribute to the markers according to the invention being able to deliver statistically very significant signals even in very small concentrations, for example under in vivo conditions and concentrations.
  • the invention allows the use of a radiomarker according to the invention as a marker in imaging procedures in nuclear medicine or as a radiomarker in in-vitro applications. Due to the improved chemical and radiochemical stability and the high specific activity of the radiomarkers according to the invention, these are significantly better suited for examination in comparison to known radiomarkers marked on the outer ring. physiological and non-physiological media.
  • the imaging methods of nuclear medicine can be selected from the group of positron emission tomography (PET) or single photon emission computed tomography (SPECT). Due to the improved chemical and radiochemical stability and the high specific activity of the radiomarkers according to the invention, these are significantly better suited in the field of imaging diagnostics compared to known radiomarkers marked on the outer ring.
  • PET positron emission tomography
  • SPECT single photon emission computed tomography
  • Synthesis Figure 1 shows the general 6-step synthesis scheme starting from 3,5-diiodo-L-thyronine to obtain the radioiodine marker according to the invention (S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3',5'-diiodophenoxy)-3,5-[3- * I]diiodophenyl]propanoic acid.
  • the intermediates according to the invention are prepared and the last two steps (box) show the radioiodine labeling on the inner ring and the iodination of the outer ring.
  • the protection of the amino acid group takes place in one step using a reagent which simultaneously comprises the amine and the carboxylic acid function.
  • a trimethylstannyl group is chosen for the stannylation.
  • 3,5-Diiodo-L-thyronine-9-BBN complex (II) (1.50 g, 2.33 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (270 mg, 0.23 mmol) are placed in a pressure vessel and purged with argon before the addition of 1,4-dioxane (20 mL) and hexamethyldistannane (1.207 mL, 1.91 g, 5.80 mmol).
  • 3rd stage (S)-2-amino-3-(4-(4- (3,5-Bis(trimethylstannyl)-L-thyronine (IV)) Bis(trimethylstannyl)-L-thyronine 9-BBN complex (III) (490 mg, 0.68 mmol) is dissolved in 2.35 mL methanol, diluted with 117.6 mL chloroform and stirred for 48 h at room temperature. The solvents are evaporated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography (dichloromethane/methanol, 80/20, v/v) to obtain IV as light yellow crystals.
  • the reaction is started by adding aqueous chloramine-T solution (20 ⁇ L, 8 nmol). After a reaction time of 1 min, the resulting [ 131 I]VI is further converted in situ.
  • the chemical purity of [ 131 I]VI is > 95%, the radiochemical purity is > 99% (HPLC) and the molar activity is 13 GBq/ ⁇ mol. 6th step (S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3',5'-diiodophenoxy)-3,5-[3- 131 I]diiodophenyl]propanoic acid (L-[ 131 I]thyroxine, VII) .
  • reaction solution is adjusted to a pH of 10 by adding 10 mM ammonium hydroxide solution.
  • Non-radioactive aqueous sodium iodide solution is then added (20 ⁇ L, 16.5 nmol sodium iodide).
  • the reaction is started by pipetting in a chloramine-T solution in phosphate buffer (0.1 M, pH 7.5). Care must be taken to adjust the volume of buffer used so that the final pH of the reaction solution is approximately 7.5. After a reaction time of 1 min, the reaction solution is separated by HPLC.
  • reaction solution is analyzed or purified in an acidic eluent
  • the reaction is first quenched with 1 ⁇ l concentrated formic acid.
  • An HPLC system consisting of a Kromasil column 5RP18250X4.6 mm, the eluent of methanol, water, acetic acid in a ratio of 60:40:0.1 at a flow rate of 1 ml / min and UV detection at 254 nm is suitable for separating and detecting the relevant compounds.
  • Typical capacity factors (k' values) are 1.1 for VI and 7 for VII.
  • the peak cut of the radioiodinated L-[ 131 I]thyroxine ([ 131 I]VII) is collected and measured in an activity meter.
  • the radiochemical yield is given as the ratio of the product activity to the activity used. This value is multiplied by 100 to obtain the radiochemical yield in percent. If short-lived radioiodine isotopes are used, the product activities must be calculated back to the time of measurement of the starting activity (decay correction).
  • the labeling product [ 131 I]VII in the eluent listed above proves to be stable over a period of one week.
  • Radioiodinated product can then be administered as a radiopharmaceutical.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein mehrstufiges Syntheseverfahren ausgehend von 3,5- Diiod-L-Thyronin zur Synthese eines am inneren Ring in 3-Position radioiod-markierten L-Thyroxins. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung spezifische Intermediate im erfindungsgemäßen Syntheseverfahren, die erhältlichen Radiomarker sowie die Verwendung der Radiomarker in bildgebenden Verfahren der Nuklearmedizin oder in in-vitro sowie ex-vivo Anwendungen.

Description

Forschungszentrum Jülich GmbH Unser Zeichen: FD 45189 / AL ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Forschungszentrum Jülich GmbH Wilhelm-Johnen-Straße, 52428 Jülich ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Neuer L-Thyroxin-Radioiodmarker und Verfahren zu seiner Herstellung ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Die vorliegende Erfindung betrifft ein mehrstufiges Syntheseverfahren ausgehend von 3,5- Diiod-L-Thyronin zur Synthese eines am inneren Ring in 3-Position radioiod-markierten L- Thyroxins. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung spezifische Intermediate im erfin- dungsgemäßen Syntheseverfahren, die erfindungsgemäß erhältlichen Radiomarker sowie die Verwendung der Radiomarker in bildgebenden Verfahren der Nuklearmedizin oder in in-vitro Anwendungen. Schilddrüsenhormone (Thyroid Hormones, THs) sind für die fötale und postnatale Entwicklung des Nervensystems von wesentlicher Bedeutung und spielen auch bei der Aufrechterhaltung der Gehirnfunktion im Erwachsenenalter eine wichtige Rolle. Sie stellen wesentliche endokrine Signalmoleküle dar, die eine Vielzahl physiologischer Funktionen regulieren. Darunter fallen beispielsweise Körpertemperatur, Herzfunktion, Stoffwechsel und das Bewusstsein. Schilddrü- senhormone werden im menschlichen Organismus mehrfach metabolisiert und regulieren dar- über die Hormonaktivität. THs werden von der Schilddrüse vorwiegend als Prohormon in Form des 3,5,3',5'-Tetraiod-L- Thyronins in der Schilddrüse synthetisiert und in den Blutkreislauf abgegeben. Außerhalb der Schilddrüse wird das 3,5,3',5'-Tetraiod-L-Thyronin auf Gewebeebene enzymatisch durch Deio- dinasen (DIOs) hauptsächlich zum biologisch aktiven 3,3',5-Triiodthyronin und weiteren, nicht biologisch aktiven Derivaten deiodiert. Das 3,3',5-Triiodthyronin wird allgemein als die biolo- gisch aktive Form des Hormons angesehen und wirkt durch die Bindung an TH-Kernrezeptoren und die Regulation der Transkription von TH-reaktiven Genen. Die Aktivierungs-/Deaktivie- rungskaskade kann beispielsweise durch folgendes Schema wiedergegeben werden: In-vivo wird das Prohormon (oberste Verbindung) durch Iodthyronin-Deiodinasen reduktiv deiodiert, wobei überwiegend ein Iodatom des äußeren Phenolrings (3‘- bzw.5‘-Position) durch ein Wasserstoffatom ausgetauscht wird. Die wichtigste Deiodinase ist die DIO2, welche als einziges Enzym in der Lage ist, das Prohormon durch Monodeiodierung des äußeren Phenol- rings in das biologisch aktive Hormon T3 (durchgehender Pfeil, linke Verbindung) zu überfüh- ren. Die DIOs 1 und 3 und weitere enzymatische Umsetzungen führen zu biologisch nicht ak- tiven Verbindungen (gestrichelte Pfeile, rechte, sowie untere Verbindung). Die THs spielen nicht nur bei diversen Schilddrüsenerkrankungen eine entscheidende Rolle. Das Allan-Hern- don-Dudley-Syndrom (AHDS) - auch bekannt als MCT8-Mangel (Monocarboxylat-Transpor- ter-8-Mangel) – beruht auf einer genetischen Störung, welche die kognitiven Fähigkeiten, die Mobilität und die allgemeine Gesundheit eines Kindes stark beeinträchtigt. Bei Menschen mit AHDS kann das aktive Schilddrüsenhormon aufgrund eines spezifischen Transporterdefekts von MCT8 für die aktive Verbindung, nicht in die Gehirnzellen gelangen. MCT8 wird in Leber und Gehirn stark exprimiert. Das Syndrom ist durch angeborene Hypotonie gekennzeichnet, die sich zu spastischer Lähmung mit schweren psychomotorischen Verzögerungen entwickelt. Betroffene Jungen weisen außerdem eine Muskelhypoplasie, eine allgemeine Muskelschwäche und eine eingeschränkte Sprachfähigkeit auf. Zur Untersuchung der der in-vivo und in-vitro Verteilung des biologisch aktiven Hormons wer- den schon seit längerer Zeit radioaktiv markierte Thyroxine als Molekülsonden eingesetzt. Die Markierung dieser Marker erfolgte in diesen allerdings in der 3‘,5‘-Position des äußeren Rin- ges. Diese Positionen sind allerdings ungünstig, da die in dieser Position befindlichen Iodatome metabolisch sehr labil sind. Zusätzlich dazu werden durch die phenolische Hydroxylgruppe am äußeren Ring die Iod-Kohlenstoffbindungen in den ortho-Positionen des äußeren Rings ge- schwächt, welches unter bestimmten Bedingungen zu einem ungewollten Austausch der Ioda- tome führt. Letzteres kann zu unerwünschten Artefakten in tomographischen Bildgebungsver- fahren führen. Auch in der Patentliteratur finden sich die unterschiedlichsten Ansätze im Bereich des Einsatzes und der Quantifizierung von Thyroxin in unterschiedlichen Umgebungen und mit unterschied- lichen Untersuchungsmethoden. So beschreibt beispielsweise die EP 0257352 A1 ein Verfahren zur Bestimmung der Konzent- ration des freien Anteils eines in einer biologischen Flüssigkeit vorhandenen Wirkstoffes in Gegenwart von natürlichen Bindemitteln, wobei der freie und der gebundene Anteil des Wirk- stoffes miteinander im Gleichgewicht stehen, indem man a) eine Probe der Flüssigkeit mit ei- nem unmarkierten Antikörper in Berührung bringt; b) die Probe von dem unmarkierten Anti- körper abtrennt; c) den unmarkierten Antikörper mit einer markierten, mit ihm kreuzreagieren- den Substanz (Tracer) inkubiert; d) den Anteil des Tracers misst, der an den Antikörper gebun- den oder nichtgebunden ist und daraus die Konzen­tration des freien Anteils des Wirkstoffes errechnet, wobei die Menge des unmarkierten Antikörpers und/oder seine Affinität zum Wirk- stoff so gering sind, dass sie das Gleichgewicht zwischen freiem und gebundenem Anteil des Wirkstoffes nicht wesentlich beeinflussen und der Tracer eine erheblich höhere oder eine er- heblich geringere Affinität zum Antikörper hat als der Wirkstoff selbst und ein für dieses Ver- fahren geeigneter Testkit. In einem weiteren Patentdokument, der DE 2627455 A1, wird ein Verfahren zur radioimmu- nologischen in-vitro-Bestimmung von Thyroxin in nicht-extrahiertem Blutserum beschrieben. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Probe des Blutserums, deren Gehalt an Thyroxin bestimmt werden soll, mit einem Reagens vermischt, das im Wesentlichen aus einer gepufferten Lösung besteht, die radioaktives Thyroxin und einen Inhibitor für die Inhi- bierung der Bindung des Thyroxins an thyroxinbindendes Globulin enthält; zu dem Gemisch ein Antiserum gibt, welches einen Antikörper enthält, der dazu imstande ist, mit dem Thyroxin eine Immunoreaktivität zu haben und das aus einem Immunogen hergestellt worden ist, welches ein Konjugat des N-Acetylderivats von Thyroxin, gekuppelt an Rinderserumalbumin mit 1- Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, enthält; das resultierende Gemisch bei einer Temperatur und über einen genügenden Zeitraum inkubiert, dass das an den Antikörper gebun- dene Thyroxin und das ungebundene Thyroxin praktisch ins Gleichgewicht gebracht werden; das ungebundene Thyroxin von dem an den Antikörper gebundenen Thyroxin abtrennt; und dass man die relativen Mengen des an den Antikörper gebundenen radioaktiven Thyroxins und des ungebundenen radioaktiven Thyroxins bestimmt. Auch in der EP 0026103A1 wird ein Verfahren zur Bestimmung der Konzentration des freien Anteils eines in einer biologischen Flüssigkeit vorhandenen Liganden beschrieben. Die Flüs- sigkeit kann den Liganden auch an ein oder mehrere natürliche Bindemittel gebunden enthalten, wobei der gebundene und der freie Anteil des Liganden miteinander im Gleichgewicht stehen. Das Verfahren umfasst (a) Vermischen einer Probe der Flüssigkeit mit einem markierten Deri- vat des Liganden und mit einem spezifischen Bindemittel für den Liganden; (b) Bewirken einer Umsetzung zwischen dem freien Liganden, dessen markiertem Derivat und dem spezifischen Bindemittel; (c) falls notwendig, Trennung desjenigen Anteils am Ligand und dessen markier- tem Derivat, welcher an das spezifische Bindemittel gebunden wurde, von dem nicht derart gebundenen Anteil; (d) Messung der Menge an markiertem Derivat des Liganden, welcher an das spezifische Bindemittel gebunden oder nichtgebunden ist, und (e) Verwendung dieser Mes- sung zur Bestimmung der Konzentration an freiem Liganden in der biologischen Flüssigkeit, wobei das markierte Derivat des Liganden derart ausgewählt ist, dass es sich mit dem spezifi- schen Bindemittel verbindet, sich jedoch mit den natürlichen Bindemitteln gar nicht oder viel schwächer als der Ligand selbst verbindet, und das spezifische Bindemittel in einer Menge ver- wendet wird, welche ungenügend ist, um das Gleichgewicht von gebundenem zu freiem Lig- anden wesentlich zu stören. Derartige aus dem Stand der Technik bekannte Lösungen können noch weiteres Verbesserungs- potential bieten. Dies bezieht sich insbesondere auf die Verlässlichkeit und die Effizienz in der Synthese sowie der chemischen Stabilität des Radiomarkers in unterschiedlichen physiologi- schen und nicht physiologischen Umgebungen. Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile zumindest teilweise zu überwinden. Es ist insbesondere die Aufgabe der vorliegen- den Erfindung ein Verfahren zur Synthese eines Thyroxin-Radiomarker bereitzustellen, wel- ches einfach und in hohen Ausbeuten durchführbar ist. Des Weiteren ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung einen neuen Radiomarker und seine Verwendung bereitzustellen, wo- bei sich der Radiomarker durch verbesserte in-vivo oder in-vitro Eigenschaften auszeichnet. Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch die Merkmale der unabhängigen Ansprüche, gerichtet auf das erfindungsgemäße Verfahren, die erfindungsgemäßen Intermediate und Radiomarker sowie die erfindungsgemäße Verwendung. Bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen, in der Beschreibung oder den Figuren angegeben, wobei weitere in den Unteransprüchen, in der Beschreibung oder den Figuren beschriebene oder gezeigte Merkmale einzeln oder in einer beliebigen Kombination einen Gegenstand der Erfindung darstellen kön- nen, solange sich aus dem Kontext nicht eindeutig das Gegenteil ergibt. Erfindungsgemäß ist ein Verfahren zur Herstellung eines am inneren Ring in 3-Position radio- iod-markierten L-Thyroxins, welches mindestens die Schritte umfasst: a) Umsetzen von 3,5-Diiod-L-Thyronin (Verbindung I) mit einem oder mehreren Schutzgrup- penreagenzien Z, Z‘, wobei das oder die Schutzgruppenreagenzien mit der Amingruppe und der Carbonsäuregruppe des Thyronins unter Erhalt einer aminosäuregeschützten Thyronin-Ver- bindung (Verbindung II) reagieren, wobei die einzelnen Schutzgruppen Z, Z‘ kovalent mitei- nander verbunden und als eine einzige Verbindung eingesetzt werden können: b) Austausch der beiden Iod-Atome in der 3,5-Position des inneren Thyronin-Rings der Ver- bindung II durch Stannylierung mit einer Organozinnverbindung, unter Erhalt einer Di-3,5- Stannylverbindung (Verbindung III), wobei die R3, R3‘ unabhängig voneinander ausgesucht sind aus der Gruppe der C1-C4 Alkyl oder Gemische dieser: c) Entschützen der aminosäuregeschützten Verbindung III unter Erhalt der freien Aminosäure- verbindung (Verbindung IV): d) Selektives Iodieren der Verbindung IV in der 5-Position des inneren Ringes unter Abspal- tung einer Stannylgruppe und erhalt der 5-Mono-Iod-Verbindung V: IV V e) Austausch der weiteren Stannylgruppe mit Radioiod unter Erhalt einer am inneren Ring in 3-Position radioiod-markierten Thyroxin-Verbindung (Verbindung VI): V VI f) Iodieren des äußeren Ringes der Verbindung VI unter Erhalt einer in der 3‘- und 5‘-Position iodierten Verbindung VII: . VI VII Es wurde festgestellt, dass sich über den definierten Syntheseweg mit hohen Ausbeuten und mit einer hohen spezifischen Aktivität sehr reproduzierbar vorteilhafte Radio-Iodverbindungen erhalten lassen, welche sich insbesondere als Marker in bildgebenden Verfahren eignen. Basie- rend auf der hohen Aktivität können die Marker in physiologischen Konzentrationen auch unter in-vivo Bedingungen eingesetzt werden. Die radioaktive Markierung am inneren Ring des Thy- ronins ist dabei im Vergleich zu alternativen Markierungsstellen am inneren und äußeren Ring stabiler, welches zu deutlich weniger Messartefakten, beispielsweise im Rahmen bildgebender Verfahren, führen kann. Der Radiotracer (VII) wird in einer 6-stufigen Synthese ausgehend von 3,5-Diiod-L-Thyronin (I) hergestellt. Zunächst erfolgt die 4-stufige organisch-präparative Synthese eines monostannylierten Radiomarkierungsvorläufers (V). Anschließend führt eine 2- Stufen-1-Topf-Radiosynthese über die Radioiodierung von V zu VI und die anschließende nicht radioaktive Diiodierung des äußeren, phenolischen Rings zu der Zielverbindung L- [*I]Thyroxin (VII), bei der ein Iodatom des inneren Rings markiert ist. Diese Syntheseroute ist deutlich effizienter durchführbar als bisher bekannte Synthesen, welche eine insgesamt gerin- gere Ausbeute und eine niedrigere spezifische Aktivität des Produktes zeigen. Die Markierung am inneren Ring des Thyronins zeigt zudem den Vorteil, dass in Kombination mit einer Mar- kierung am äußeren Ring, sämtliche Enzymkaskaden mit unterschiedlichen DIOs untersucht werden können. Am äußeren Ring markierte Tracer werden unter in-vivo Bedingungen schnell metabolisiert und sind chemisch deutlich labiler. Ein weiterer Vorteil der am inneren Ring mar- kierten Marker liegt zudem darin, dass aufgrund der hohen Aktivität und Stabilität diese träger- arm eingesetzt werden können. Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein Verfahren zur Herstellung eines am inneren Ring in 3-Position radioiod-markierten L-Thyroxins. Das L-Thyroxin ist eine nicht-proteinogene α- Aminosäure und weist zwei aromatische Ringe auf, welche über eine Sauerstoffbrücke mitei- nander verbunden sind. Der innere Ring ist der Ring, welche die Seitenkette mit der Amino- säurefunktion trägt. Der äußere Ring ist derjenige aromatische Ring, welcher die OH-Gruppe trägt. Die Benennung der Markierungsposition in der 3-Position erfolgt nach IUPAC-Nomen- klatur bezogen auf die Zielverbindung. An mindestens dieser Position des inneren Rings ist dementsprechend ein radioaktives Iodatom kovalent angebunden. Die Verbindung kann auch in Form eines Salzes oder generell geladen vorliegen. Die radioaktiven Iodisotope insgesamt und insbesondere die in Medizin einsetzbaren radioaktiven Iodisotope sind dem Fachmann be- kannt. Das Verfahren umfasst den Verfahrensschritt a), in welchem ein Umsetzen von 3,5-Diiod-L- Thyronin (Verbindung I) mit einem oder mehreren Schutzgruppenreagenzien Z, Z‘ erfolgt, wo- bei das oder die Schutzgruppenreagenzien mit der Amingruppe und der Carbonsäuregruppe des Thyronins unter Erhalt einer aminosäuregeschützten Thyronin-Verbindung (Verbindung II) reagieren, wobei die einzelnen Schutzgruppen Z, Z‘ kovalent miteinander verbunden und als eine einzige Verbindung eingesetzt werden können: I II Im ersten Verfahrensschritt erfolgt der Schutz der Aminosäuregruppe an der Seitenkette des inneren Rings. Dazu wird die Verbindung I mit einer oder mehreren Schutzgruppen gleichzeitig oder konsekutiv umgesetzt. Es können zwei unterschiedliche Schutzgruppen, eine für die A- min- und eine für die Carbonsäurefunktion eingesetzt werden. Es ist aber auch möglich, dass nur eine Schutzgruppe eingesetzt wird, welche zwei Funktionalitäten jeweils zur Reaktion mit der Amin- und zur Reaktion mit der Carbonsäurefunktion aufweist. Nach der Reaktion liegen sowohl die Aminfunktion als auch die Carbonsäurefunktion geschützt vor. Das Verfahren umfasst den Verfahrensschritt b), in welchem der Austausch der beiden Iod- Atome in der 3,5-Position des inneren Thyronin-Rings der Verbindung II durch Stannylierung mit einer Organozinnverbindung erfolgt. Es wird eine Di-3,5-Stannylverbindung (Verbindung III) erhalten, wobei die R3, R3‘ unabhängig voneinander ausgesucht sind aus der Gruppe der C1-C4 Alkyl oder Gemische dieser: Im zweiten Verfahrensschritt werden die beiden Iodgruppen des inneren Rings durch Organo- zinnverbindungen in Form von Stannylgruppen ausgetauscht. Die Stannylgruppen tragen je- weils 3 Alkylketten, wobei die Alkylketten gleiche oder unterschiedliche C-Atomzahlen auf- weisen können. Bevorzugt können die Alkylkette gleiche C-Anzahlen aufweisen, wobei die Alkylketten, von Methyl, Ethyl, Propyl bis zu Butyl reichen können. Als Resultat der Umset- zung trägt der innere Ring jeweils eine Stannylgruppe in 3 und 5 Position. Das Verfahren umfasst den Verfahrensschritt c), in welchem ein Entschützen der aminosäure- geschützten Verbindung III unter Erhalt der freien Aminosäureverbindung (Verbindung IV) Nach der Stannylierung des inneren Rings können die Schutzgruppenfunktionen an der Amin- gruppe und der Carbonsäuregruppe wieder entfernt werden. Die dazu nötigen Umsetzungen ergeben sich als Funktion der gewählten Schutzgruppen und sind dem Fachmann bekannt. Als Funktion der gewählten Schutzgruppen kann dies beispielsweise ein- oder zweischrittig erfol- gen, wobei in einem zweischrittigen Verfahren das Zwischenprodukt isoliert werden kann, aber nicht muss. Maßgeblich ist nur, dass durch die Entfernung der Schutzgruppe die Stannylgrup- pen nicht entfernt oder umgewandelt werden. Das Verfahren umfasst den Verfahrensschritt d), in welchem durch ein selektives Iodieren der Verbindung IV in der 5-Position des inneren Ringes unter Abspaltung einer Stannylgruppe die 5-Mono-Iod-Verbindung V erhalten wird: IV V Innerhalb dieses Verfahrensschritts wird eine der Stannylgruppen durch Umsetzung mit einer Iodverbindung ausgetauscht, sodass an diese Position eine Iodgruppe anstatt der Stannylgruppe tritt. Die Umsetzung nur einer Stannylgruppe kann beispielsweise in einer alkoholischen Lö- sung durch Zugabe von ebenfalls in einem alkoholischen Lösungsmittel gelöstem Iod erfolgen. Die Umsetzung nur einer Organozinngruppe kann beispielsweise stöchiometrisch gesteuert werden. Das Verfahren umfasst den Verfahrensschritt e), mit Austausch der weiteren Stannylgruppe mit Radioiod unter Erhalt einer am inneren Ring in 3-Position radioiod-markierten Thyroxin-Ver- bindung (Verbindung VI): V VI Die verbliebene Stannylgruppe am inneren Ring wird in diesem Schritt gegen ein radioaktives Iodatom ausgetauscht. Dies kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem Iodsalz aus der Gruppe der Alkali- oder Erdalkalielemente in wässriger Lösung erfolgen. Die Umsetzung kann bevorzugt in Gegenwart einer Säure bei einem pH-Wert von kleiner oder gleich 4,0 erfolgen. Das Verfahren umfasst den Verfahrensschritt f), in welchem das Iodieren des äußeren Ringes der Verbindung VI unter Erhalt einer in der 3‘- und 5‘-Position iodierten Verbindung VII er- folgt: . VI VII Als abschließender Syntheseschritt wird der äußere Ring zum Erhalt einer (S)-2-Amino-3-[4- (4-hydroxy-3’,5’-diiodphenoxy)-3,5-[3-*I]diiodphenyl]propansäure doppelt iodiert. Dieser Schritt kann beispielsweise in wässriger Lösung durch Einsatz eines Alkali- oder Erdalkaliio- dids erfolgen. Die Reaktion kann beispielsweise durch den Einsatz von Chloramin-T gestartet werden. Zur pH-Kontrolle dieses Schrittes kann beispielsweise ein Phosphatpuffer verwendet werden. Geeignete pH-Wertebereiche zur selektiven Diiodierung des äußeren Ringes können zwischen pH 5,5 und pH 9,5 liegen. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann im Verfahrensschritt a) 9-Bor- abicyclo[3.3.1]nonan als Schutzgruppenreagenz eingesetzt werden. Zur einfachen, schnellen und effizienten Umsetzung der beiden Aminosäure-Funktionen hat sich der Einsatz nur eines einzigen Schutzgruppenreagenzes als besonders geeignet herausgestellt. Dieses Reagenz rea- giert sowohl mit der Amin- wie auch mit der Carbonsäuregruppe unter Ausbildung der Kom- plexverbindung 4'-(4-(4-Hydroxyphenoxy)-3,5-diiodbenzyl)-9 ^4-boraspiro[bicyclo[3.3.1]- nonan-9,2'-[1,3,2]oxazaborolidin]-5'-on nach folgender Strukturformel: Die Reaktion kann unter hohen Ausbeuten in einem organischen, bevorzugt alkoholischen Lö- semittel unter Schutzgas durchgeführt werden. Innerhalb einer weiter bevorzugten Ausgestaltung des Verfahrens kann die Stannylierung im Verfahrensschritt b) mit Organozinnverbindungen in einem Druckbereich von größer oder gleich 100 MPa und kleiner oder gleich 800 MPa erfolgen. Zum Erhalt einer möglichst schnel- len und vollständigen Stannylierung des aminosäuregeschützen Thyroxins hat es sich als sehr günstig herausgestellt, dass die Umsetzung unter erhöhtem Druck erfolgt. Es werden unter kur- zen Reaktionszeiten vollständige Umsetzungen erreicht. Bevorzugt kann der Druckbereich in der Umsetzung größer oder gleich 110 MPa und kleiner oder gleich 700 MPa, des Weiteren bevorzugt größer oder gleich 110 MPa und kleiner oder gleich 600 MPa betragen. Bevorzugt kann die Reaktion unter Schutzgas in einem organischen Lösemittel, beispielsweise Dioxan, durchgeführt werden. Innerhalb eines weiter bevorzugten Aspektes des Verfahrens kann die radioaktive Iodierung des inneren Thyronin-Rings im Verfahrensschritt e) bei einem pH-Wert von größer oder gleich 1 und kleiner oder gleich 2 erfolgen. Die radioaktive Iodierung kann beispielsweise in wässriger Lösung unter sauren Bedingungen durchgeführt werden. Bevorzugt kann dieser Schritt in salz- saurer Lösung im oben angegebenen pH-Wertebereich erfolgen. Als radioaktive Iodquelle kön- nen beispielsweise Alkali- oder Erdalkali-Iodide eingesetzt werden. Unter diesen Bedingungen ergeben sich sehr schnelle und vollständige Umsetzungen mit einer hohen spezifischen Aktivi- tät der Produkte. So kann die chemische Reinheit größer oder gleich 85%, bevorzugt größer oder gleich 90% und weiterhin bevorzugt größer oder gleich 95% betragen. Innerhalb eines weiter bevorzugten Aspektes des Verfahrens kann die nicht radioaktive Iodie- rung des äußeren Thyronin-Ringes im Verfahrensschritt f) bei einem pH-Wert von größer oder gleich pH 8,0 und kleiner oder gleich pH 12,0 erfolgen. Der letzte Schritt der nicht-radioaktiven Iodierung des äußeren Ringes kann bevorzugt im oben angegebenen pH-Wertebereich erfolgen. Insbesondere dieser pH-Wertebereich kann zu einer schnellen und selektiven Iodierung in der 3‘ und 5‘-Position des äußeren Ringes führen. Die Umsetzung kann beispielsweise in einer gepufferten, Ammoniumhydroxidlösung unter Verwendung eines Alkali- oder Erdalkali-Iodids durchgeführt werden. Die Reaktion kann beispielsweise durch die Zugabe von Chloramin-T gestartet werden. Bevorzugt kann der pH-Wert beispielsweise größer oder gleich pH 8,5 und kleiner oder gleich pH 11,0, des Weiteren bevorzugt größer oder gleich pH 9,5 und kleiner oder gleich pH 10,5 betragen. Innerhalb dieser Bereiche lassen sich radioaktive Marker mit sehr hoher spezifischer Aktivität und einer sehr hohen chemischen Reinheit erhalten. Des Weiteren erfindungsgemäß ist ein Intermediat in der Herstellung radioaktiver Iodverbin- dungen des Thyronins, wobei das Intermediat ausgesucht ist aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen VIII oder deren aminosäuregeschützen Derivaten, wobei die X ausgesucht sind aus der Gruppe bestehend aus I, *I oder SnR3 oder Kombinationen daraus, wobei X und X‘ nicht gleichzeitig I sind: . VIII Diese Verbindungen zeigen eine außerordentlich gute Eignung, um in einem einfachen Synthe- seschritt an der 3-Position mit Radioiod-Atomen markiert zu werden. Die Umsetzungen lassen sich in einem hohen Maße steuern und zeigen eine sehr hohe Selektivität für die gewünschten Zielverbindungen mit hohen Ausbeuten innerhalb kurzer Reaktionszeiten. Die X- und X‘-Grup- pen können dabei unabhängig voneinander I-, Stannyl- oder radioiod-Gruppen sein, wobei die erfindungsgemäßen Intermediate nicht zwei Iodatome am inneren Ring tragen. Möglich sind beispielsweise X = I und X‘ = SnR3 oder X = *I und X‘ = SnR3 oder X = SnR3 und X‘ = SnR3. Des Weiteren erfindungsgemäß ist ein Radioiodmarker, wobei der Radioiodmarker radioaktive (S)-2-Amino-3-[4-(4-hydroxy-3’,5’-diiodphenoxy)-3,5-[3-*I]diiodphenyl]propansäure (Ver- bindung VII) oder ein Salz davon umfasst: . VII Dieser Radioiodmarker zeichnet sich durch eine hohe spezifische Aktivität und durch eine ver- besserte Stabilität der Verbindung in verschiedensten Medien aus. Im Vergleich zu bekannten Markern mit einer Radioiodmarkierung am äußeren Ring, ist die Anbindung des radioaktiven Iods am inneren Ring stabiler, sodass weniger Artefakte durch ein Ablösen des Radioiods vom inneren Ring erhalten werden. Dies erhöht die Verlässlichkeit von in-vitro und in-vivo Unter- suchungen mittels der erfindungsgemäßen Marker. In einer weiter bevorzugten Ausführungsform des Radioiodmarkers kann die radioaktive Iod- Verbindung VII die Iod-Isotope Iod-120, Iod-122, Iod-123, Iod-124, Iod-125, Iod-131 oder Mi- schungen dieser Isotope umfassen. Die erfindungsgemäßen Radioiodmarker lassen sich mit ei- ner Vielzahl unterschiedlicher radioaktiver Iod-Isotope markieren. Es werden sehr stabile Ra- dioiodmarker erhalten, welche flexibel in einer Vielzahl unterschiedlicher Umgebungsbedin- gen eingesetzt werden können. In einer weiteren Ausgestaltung des Radioiodmarkers kann der Radioiodmarker eine molare Aktivität von größer oder gleich 3,5 GBq/µmol aufweisen. Im Vergleich zu bekannten Radio- iodmarkern können die erfindungsgemäßen Radioiodmarker eine besonders hohe spezifische Anfangsaktivität aufweisen. Diese hohen Aktivitäten können insbesondere dazu beitragen, dass die erfindungsgemäßen Marker auch in sehr kleinen Konzentrationen, beispielsweise unter in- vivo-Bedingungen und -Konzentrationen, statistisch sehr signifikante Signale liefern können. Somit können weitere oder andere Verteilungen des Hormons im menschlichen Körper besser bestimmt werden. Die Messung der Aktivität erfolgt nach bekannten Methoden. Es ist, je nach Untersuchungszeitpunkt und verwendetem Isotop, auf die Anfangsaktivität nach Synthese zu- rückzurechnen. Des Weiteren erfindungsgemäß ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Radiomarkers als Marker in bildgebenden Verfahren der Nuklearmedizin oder als Radiomarker in in-vitro Anwendungen. Durch die verbesserte chemische und radiochemische Stabilität und die hohe spezifische Aktivität der erfindungsgemäßen Radiomarker eignen sich diese, im Vergleich zu bekannten, am äußeren Ring markierten Radiomarkern, deutlich besser zur Untersuchung in physiologischen und nicht physiologischen Medien. Es können verbesserte Aufnahmen der Verteilung der Marker erhalten werden, welche sich insbesondere aufgrund der chemischen Stabilität in der 3-Markierungsposition des inneren Rings durch verringerte Messartefakte aus- zeichnen. Im Rahmen einer weiterhin bevorzugten Ausgestaltung der Verwendung können die bildgeben- den Verfahren der Nuklearmedizin aus der Gruppe der Positronen Emission Tomography (PET) oder Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) ausgewählt sein. Durch die ver- besserte chemische und radiochemische Stabilität und die hohe spezifische Aktivität der erfin- dungsgemäßen Radiomarker eignen sich diese, im Vergleich zu bekannten, am äußeren Ring markierte Radiomarker, deutlich besser im Bereich der bildgebenden Diagnostik. Es können schon mit physiologischen Mengen sehr spezifische in-vivo und in-vitro Versuche mit einer besseren Bildgebung durchgeführt werden, welche aufgrund der chemischen Stabilität der Ra- dioiod-Anbindung zu deutlich weniger Messartefakten führt. Beispiele: Synthese Die Figur 1 zeigt das allgemeine 6-stufige Syntheseschema ausgehend vom 3,5-Diiod-L-Thy- ronin zum Erhalt des erfindungsgemäßen Radioiodmarkers (S)-2-Amino-3-[4-(4-hydroxy- 3’,5’-diiodphenoxy)-3,5-[3-*I]diiodphenyl]propansäure. In den ersten 4 Stufen werden die er- findungsgemäße Intermediate hergestellt und die beiden letzten Stufen (Kasten) zeigen die Ra- dioiodmarkierung am inneren und die Iodierung des äußeren Ringes. Das Schützen der Ami- nosäuregruppe erfolgt in diesem Beispiel einschrittig unter Verwendung eines Reagenzes, wel- che gleichzeitig die Amin- und die Carbonsäurefunktion umfasst. Für die Stannylierung wird eine Trimethylstannylgruppe gewählt. 1. Stufe 4'-(4-(4-Hydroxyphenoxy)-3,5-diiodbenzyl)-9 ^4-boraspiro[bicyclo[3.3.1]nonan-9,2'- [1,3,2]oxaza-borolidin]-5'-on 8,4 mL 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (9-BBN)-Dimer in THF (0,5 M, 4,19 mmol) werden unter Argon zu 25 mL Methanol gegeben. Das Gemisch wird ca. 30 min am Rückfluss erhitzt, bis das 9-BBN vollständig gelöst ist.3,5-Diiod-L-Thyronin (I) (2,0 g, 3.81 mmol) werden zugege- ben und die resultierende Suspension über Nacht am Rückfluss erhitzt. Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit heißem Hexan trituriert. Das Rohprodukt wird flash-säulenchromatographisch aufgereinigt (Ethylacetat/nHexan, 50/50, v/v), um die Verbindung II als farblose Kristalle zu erhalten. Ausbeute: 1,97 g, 3,05 mmol, 80%. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.54–6.47 (d, 2H), 6.49 (dd, 1H), 5.82 (dd, 1H), 3.99–3.89 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 1.83–1.33 (m, 12H), 0.50 (s, 1H). 2. Stufe 4'-(4-(4-Hydroxyphenoxy)-3,5-bis(trimethylstannyl)benzyl)-9 ^4-boraspiro[bicyclo[3.3.1] nonan- oxazaborolidin]-5'-on (3,5-Bis(trimethylstannyl)-L-Thyronin 9-BBN Komplex (III)) Diese Stufe wird am Beispiel einer exemplarischen Umsetzung mit einer Trimethylstannyl- Verbindung gezeigt. 3,5-Diiod-L-Thyronin-9-BBN-Komplex (II) (1,50 g, 2,33 mmol) und Pd(PPh3)4 (270 mg, 0,23 mmol) werden in ein Druckgefäß gegeben und vor der Zugabe von 1,4-Dioxan (20 mL) und Hexamethyldistannan (1,207 mL, 1,91 g, 5,80 mmol) mit Argon gespült. Der Druckbehälter wird verschlossen, die Suspension 1,5 h bei 150°C (p=160.000 Pa) gerührt und über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und mit Ethylacetat verdünnt, dann mit 10% wässrigem Kaliumfluorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösungsmittel werden eingedampft, und das Rohprodukt wird flash-säulen- chromatographisch aufgereinigt (Ethylacetat/nHexan, 50/50, v/v), um die Verbindung III als farblose Kristalle zu erhalten. Ausbeute: 0,746 g, 1,035 mmol, 45%. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.59 (dd, 1H), 6.42 (d, 2H), 5.35 (dd, 1H), 3.97–3.86 (m, 1H), 3.08 (dd, 2H), 1.80–1.23 (m, 12H), 0.47 (s, 1H), 0.03 (s, 18H), -0.38 (s, 1H). 3. Stufe (S)-2-Amino-3-(4-(4- (3,5-Bis(trimethylstannyl)-L-Thyronin (IV)) Bis(trimethylstannyl)-L-Thyronin 9-BBN-Komplex (III) (490 mg, 0,68 mmol) wird in 2,35 mL Methanol gelöst, mit 117,6 mL Chloroform verdünnt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol, 80/20, v/v) gereinigt, um IV als hellgelbe Kristalle zu erhalten. Die weitere Reinigung erfolgt durch präparative HPLC (Knauer Euro- spher II 100-5 C18H, 250 x 20 mm, 55% Methanol / 45% wässrige Ameisensäure (0.2%), v/v, 20 mL / min, tr = 6,0 – 7,5 min) und anschließende Lyophilisation, um die Verbindung IV als voluminöse, farblose Kristalle zu erhalten. Ausbeute: 163 mg, 0,272 mmol, 40%. 1H-NMR: (400 MHz, MeOD) δ 7.48 (s, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 3.80 (s,1H), 3.35 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 0.09 (s, 18H). MS: m/z: [M + H]+ berechnet: 600; beobachtet: 600. 4. Stufe (S)-2-Amino-3-(4-(4-hydroxyphenoxy)-3-iod-5- (trimethylstannyl)phenyl)propansäure (3-Iod-5-(trimethylstannyl)-L-Thyronin (V)) Eine gut gerührte Lösung von 3,5-Bis(trimethylstannyl)-L-Thyronin (IV) (60 mg, 0,1 mmol) in Methanol (5 mL) wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,1 M methanolischer Iodlö- sung (1 mL, 0,1 mmol) behandelt. Die braune Lösung wird 6 h gerührt. Die Entfernung von Lösungsmittel und Trimethylzinniodid unter Vakuum bei <50°C ergibt einen Rückstand, der durch semipräparative HPLC (Phenomenex Gemini 5µ C18110 Å, 250 x 10, 35% Methanol / 55% wässrige Ameisensäure (0.2%), v/v, 4.7 mL/min, tr = 6.5 – 8.0 min) gereinigt und an- schließend lyophilisiert wird. Man erhält die Verbindung V als voluminöse, farblose Kristalle. Ausbeute: 37 mg, 0,065 mmol, 65%. 1H-NMR: (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.69 (d, 2H), 6.53 (d, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 0.13 (s, 9H). MS: m/z: [M + H]+ berechnet: 564; beobachtet: 564. 5. Stufe Exemplarisch wird eine Synthese mit Iod-131 beschrieben. Dieser Syntheseschritt ist allge- meingültig und kann in dieser Art für sämtliche Iodisotope durchgeführt werden. (S)-2-Amino-3-[4-(4- ([131I]Diiod-L-Thyronin, VI) V VI Ein Aliquot einer Radioiodidlösung ([131]NaI-Lösung mit einer Radioaktivitätskonzentration > 0,4 GBq/mL von POLATOM, Polen), welches die gewünschte Aktivität an Radioiodid enthält, wird in einem Reaktionsgefäß vorgelegt. Die Aktivität wird in einem geeigneten Aktivimeter gemessen (100%, Startwert). Die Lösung wird mit Salzsäure, typischerweise 0,1 M, auf pH 1– 2 eingestellt. Danach wird die ethanolische Prekursorlösung von V (10 µL, 8 nmol) hinzu pi- pettiert. Gestartet wird die Reaktion durch Zugabe von wässriger Chloramin-T-Lösung (20 µL, 8 nmol). Nach der Reaktionszeit von 1 min wird das entstandene [131I]VI in situ weiter umge- setzt. Die chemische Reinheit von [131I]VI beträgt > 95%, die radiochemische Reinheit beträgt > 99 % (HPLC) und die molare Aktivität beträgt 13 GBq/µmol. 6. Stufe (S)-2-Amino-3-[4-(4-hydroxy-3’,5’-diiodphenoxy)-3,5-[3-131I]diiodphenyl]propansäure (L-[131I]Thyroxin, VII) . VI VII Für die Umsetzung des entstandenen [131I]VI zum [131I]VII mit nichtradioaktivem Natriumio- did wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 10 mM Ammoniumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Anschließend wird nichtradioaktive wässrige Natriumiodidlösung zugegeben (20 µL,16,5 nmol Natriumiodid). Die Reaktion wird durch das Zupipettieren einer Chloramin-T-Lösung in Phosphatpuffer (0,1 M, pH 7,5) gestartet. Hierbei ist darauf zu achten, dass das verwendete Volumen des Puffers so angepasst wird, dass der finale pH-Wert der Re- aktionslösung ca.7,5 beträgt. Nach einer Reaktionszeit von 1 min wird die Reaktionslösung per HPLC aufgetrennt. Wird die Reaktionslösung in einem sauren Eluenten analysiert bzw. gerei- nigt, wird die Reaktion vorher mit 1 µl konzentrierter Ameisensäure gequencht. Ein HPLC-System bestehend aus einer Kromasilsäule 5RP18250X4,6 mm, der Eluent aus Me- thanol, Wasser, Essigsäure im Verhältnis 60:40:0,1 bei einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml / min und einer UV-Detektion bei 254 nm ist geeignet, die relevanten Verbindungen voneinander zu trennen und zu detektieren. Typische Kapazitätsfaktoren (k‘-Werte) liegen für VI bei 1,1 und für VII bei 7. Der Peakschnitt des radioiodierten L-[131I]Thyroxins ([131I]VII) wird aufge- fangen und in einem Aktivimeter gemessen. Die radiochemische Ausbeute wird als Verhältnis der Produktaktivität zur eingesetzten Aktivität angegeben. Dieser Wert wird mit 100 multipli- ziert und so die radiochemische Ausbeute in Prozent erhalten. Werden kurzlebige Radioiodiso- tope verwendet, müssen die Produktaktivitäten auf den Zeitpunkt der Messung der Startaktivität zurückgerechnet werden (Zerfallskorrektur). Die radiochemische Ausbeute von [131I]VII be- trägt mit dem hier dargestellten Verfahren 60 +/- 5% (n=3), die chemische Reinheit ist > 95%, die radiochemische Reinheit > 99 % (HPLC) und die molare Aktivität beträgt 5 x 10-4 GBq/µmol. Das Markierungsprodukt [131I]VII im oben aufgeführten Eluenten erweist sich über den Zeitraum von einer Woche als stabil. Nicht mehr als 1 % der Radioaktivität liegt, ermittelt mit oben genannten HPLC-Bedingungen, nicht mehr als Produkt vor. Für die weitere Verwendung wird das produktenthaltende Eluat weiterverarbeitet. So kann es zur Trockne eingedampft und in geeigneten wässrigen Lösungen formuliert und sterilfiltriert werden. Nach entsprechend notwendigen Qualitätskontrolluntersuchungen kann das radioio- dierte Produkt dann als Radiopharmakon appliziert werden.

Claims

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung eines am inneren Ring in 3-Position radioiod-markierten L-Thyroxins, mindestens umfassend die Schritte: a. Umsetzen von 3,5-Diiod-L-Thyronin (Verbindung I) mit einem oder mehreren Schutzgruppenreagenzien Z, Z‘, wobei das oder die Schutzgruppenreagenzien mit der Amingruppe und der Carbonsäuregruppe des Thyronins unter Erhalt einer aminosäu- regeschützten Thyronin-Verbindung (Verbindung II) reagieren, wobei die einzelnen Schutzgruppen Z, Z‘ kovalent miteinander verbunden und als eine einzige Verbindung eingesetzt werden können: I II b. Austausch der beiden Iod-Atome in der 3,5-Position des inneren Thyronin-Rings der Verbindung II durch Stannylierung mit einer Organozinnverbindung, unter Er- halt einer Di-3,5-Stannylverbindung (Verbindung III), wobei die R3, R3‘ unabhän- gig voneinander ausgesucht sind aus der Gruppe der C1-C4 Alkyl oder Gemische dieser: c. Entschützen der aminosäuregeschützten Verbindung III unter Erhalt der freien Aminosäureverbindung (Verbindung IV): d. Selektives Iodieren der Verbindung IV in der 5-Position des inneren Ringes unter Abspaltung einer Stannylgruppe und erhalt der 5-Mono-Iod-Verbindung V: IV V e. Austausch der weiteren Stannylgruppe mit Radioiod unter Erhalt einer am inneren Ring in 3-Position radioiod-markierten Thyroxin-Verbindung (Verbindung VI): V VI f. Iodieren des äußeren Ringes der Verbindung VI unter Erhalt einer in der 3‘- und 5‘-Position iodierten Verbindung VII: . VI VII 2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei im Verfahrensschritt a) 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan als Schutzgruppenreagenz eingesetzt wird. 3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Stannylierung im Ver- fahrensschritt b) mit Organozinnverbindungen in einem Druckbereich von größer oder gleich 100 MPa und kleiner oder gleich 800 MPa erfolgt. 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die radioaktive Iodierung des inneren Thyronin-Rings im Verfahrensschritt e) bei einem pH-Wert von größer oder gleich 1 und kleiner oder gleich 2 erfolgt. 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die nicht radioaktive Io- dierung des äußeren Thyronin-Ringes im Verfahrensschritt f) bei einem pH-Wert von größer oder gleich pH 8,0 und kleiner oder gleich pH 12,0 erfolgt. 6. Intermediat in der Herstellung radioaktiver Iodverbindungen des Thyronins, dadurch gekennzeichnet, dass das Intermediat ausgesucht ist aus der Gruppe bestehend aus den Verbin- dungen VIII oder deren aminosäuregeschützen Derivaten, wobei die X ausgesucht sind aus der Gruppe bestehend aus I, *I oder SnR3 oder Kombinationen daraus, wobei X und X‘ nicht gleich- zeitig I sind: . VIII 7. Radioiodmarker, dadurch gekennzeichnet, dass der Radioiodmarker radioaktive (S)-2- Amino-3-[4-(4-hydroxy-3’,5’-diiodphenoxy)-3,5-[3-*I]diiodphenyl]propansäure (Verbindung VII) oder ein Salz davon umfasst: . 8. Radioiodmarker nach Anspruch 7, wobei die radioaktive Iod-Verbindung VII die Iod- Isotope Iod-120, Iod-122, Iod-123, Iod-124, Iod-125, Iod-131 oder Mischungen dieser Isotope umfasst. 9. Radioiodmarker nach Anspruch 7 oder 8, wobei der Radioiodmarker eine molare Akti- vität von größer oder gleich 3,5 GBq/µmol aufweist. 10. Verwendung eines Radiomarkers nach einem der Ansprüche 7-9 als Marker in bildge- benden Verfahren der Nuklearmedizin oder als Radiomarker in in-vitro oder ex-vivo Anwen- dungen. 11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die bildgebenden Verfahren der Nuklearmedizin ausgewählt sind aus der Gruppe der Positronen Emission Tomography (PET) oder Single Pho- ton Emission Computed Tomography (SPECT).
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