EP4680259A1 - Kit of parts zur therapie von medulloblastomen und diffusen astrozytomen mittels alkoholischer und/oder wässriger extrakte verschiedener cuscuta spp. - Google Patents

Kit of parts zur therapie von medulloblastomen und diffusen astrozytomen mittels alkoholischer und/oder wässriger extrakte verschiedener cuscuta spp.

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Publication number
EP4680259A1
EP4680259A1 EP23810076.2A EP23810076A EP4680259A1 EP 4680259 A1 EP4680259 A1 EP 4680259A1 EP 23810076 A EP23810076 A EP 23810076A EP 4680259 A1 EP4680259 A1 EP 4680259A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
cuscuta
extract
honey
medulloblastomas
brain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP23810076.2A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Renate Burda
Jenny Mörth-Kretschmer
Elisabeth Sand
Dirk Weickmann
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Patentpool Target GmbH
Original Assignee
Patentpool Target GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Patentpool Target GmbH filed Critical Patentpool Target GmbH
Publication of EP4680259A1 publication Critical patent/EP4680259A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/43—Cuscutaceae (Dodder family), e.g. Cuscuta epithymum or greater dodder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/56—Materials from animals other than mammals
    • A61K35/63—Arthropods
    • A61K35/64—Insects, e.g. bees, wasps or fleas
    • A61K35/644—Beeswax; Propolis; Royal jelly; Honey
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, the use of the pharmaceutical composition for treating a medulloblastoma and/or a diffuse astrocytoma, a process for preparing the pharmaceutical composition and a kit of parts containing the pharmaceutical composition.
  • glioblastomas The treatment of brain tumors is extremely difficult.
  • the prognosis for the patient is generally negative.
  • Surgical removal of the tumor can extend survival time by several months and alleviate symptoms.
  • a permanent cure is extremely rare and, from a conventional medical perspective, is currently almost impossible for glioblastomas.
  • Tumors are currently considered to be the most dangerous and feared diseases of our time. They are fought in a very radical and patient-unfriendly way. Simple keywords that can be used to describe them are: steel, radiation and chemotherapy. This means that tumors, if reasonably accessible, are in principle surgically cut out with a scalpel, destroyed by broad-spectrum radiation, or destroyed by so-called chemotherapy with aggressive chemotherapeutic agents/cytostatics that also attack healthy cells. With both normal treatments with a scalpel and with ionizing radiation, it is not possible to spatially limit the area of operation. Healthy body cells are inevitably destroyed too. The undesirable side effects of chemotherapy are well known, as are the disadvantages of radiotherapy.
  • Vaccines are not available and from a cell biological and biochemical point of view they are counterproductive when used in diseases involving cell degeneration.
  • the surgical removal of brain tumors in particular has other side effects.
  • a second operation is often necessary for the patient.
  • the first operation and removal of the brain tumor creates a large scar area.
  • diseased, ie malignant glial cells can also accumulate there. These are often cells that originate from the tumor and create metastases. This means that a diffuse recurrence is inevitable. This can no longer be treated using conventional methods. This is therefore often fatal for the patient.
  • IMATINIB is also an oral cytostatic drug that is used.
  • the problem with the above-mentioned drugs is that they have to cross the blood-brain barrier to treat the brain tumor.
  • the active substances usually only cross the blood-brain barrier at a rate of 0.4 to 5%.
  • the composition and function of the blood-brain barrier are still only partially understood. This barrier plays a role in protecting the brain from harmful substances, but also enables a regulated energy supply.
  • our body consists of individual organ systems and organs that require different but constant conditions to function, for example nutrients, hormones or electrolytes. All organs are connected to one another by the bloodstream. Since the blood contains all the components for supplying the body, but also for detoxifying it, filter systems must ensure that only the substances required by the individual organ systems are allowed through or partially retained.
  • the blood-tissue barrier also known as the blood-parenchyma barrier, the blood-liver barrier, the blood-cerebrospinal fluid barrier, the blood-brain barrier, the cerebrospinal fluid-brain barrier, the blood-nerve barrier, the blood-retina barrier and the placenta barrier.
  • barrier effect if these organ systems do not require the components or only require them in low concentrations.
  • barriers are not independent organs, but are formed from a large number of cells and intercellular spaces that filter the blood gases, nutrients and certain They can either let chemicals through or hold back macromolecules as endothelial pores. They can also act as lipid membranes in the vessel wall, inhibiting the passage of non-lipid-soluble substances or causing a selective effect on active transport processes in the capillaries.
  • the brain and nerve tissue are protected by two filter systems, the blood-cerebrospinal fluid barrier and the blood-brain barrier.
  • glial cells are used to install the nerve cells and nerve fibers and to nourish and insulate them.
  • glial cells are astrocytes. They have numerous extensions with which they attach themselves to the wall of the capillaries and form an endothelial lining that surrounds the capillaries on all sides and has almost no gaps.
  • endothelial cells are linked by connecting elements, the "tight junctions", and are equipped with a selective permeability that only allows particles with a diameter of less than 20 nm to pass through. In this way, the entire metabolism of the nerve cells passes through this endothelial network, which, like a biological filter, allows the substances present in the blood to pass through when necessary, but keeps substances harmful to brain function away from the nervous system.
  • This endothelial network and the endothelial cells that line the capillaries as a basement membrane are known as the blood-brain barrier.
  • Oxygen, carbon dioxide, D-glucose, D-hexose, some L-amino acids and lipid-soluble substances that are necessary for supplying the brain pass through unhindered. Degradation products are also released into the blood.
  • the terminal processes of the astrocytes represent a certain barrier for numerous substances such as certain hormones, non-lipid-soluble, water-soluble and chemical substances as well as proteins, thereby ensuring that a constant environment is maintained for the neurons of the nervous system.
  • the cell structure of the astrocytes is arranged in such a way that it forms an effective barrier against high molecular weight substances and organisms. However, even under normal conditions it is not completely sealed, so that some particles can always penetrate this barrier.
  • the tight junctions between the endothelial cells are stretched by the swelling of the astrocytes and become significantly more permeable to other substances. The change in the width of the clearance occurs through swelling and deflation of the endothelial cells.
  • the basement membrane of the capillaries is also not a closed layer. Depending on the density of the fiber network, pores form in the membrane that are actively involved in the exchange of substances.
  • the permeability of the blood-brain barrier was increased by artificially inducing fever, similar to the process that occurs in infections, and was used to treat syphilis of the central nervous system and to treat shock in psychiatry by delivering drugs directly to the brain. Once the conditions affecting the blood-brain barrier have ceased, the temporary permeability returns.
  • Termozolomide a lipophilic alkylating agent
  • biogenic poisons began early in human history. However, in order to use these poisons safely, certain basic knowledge about their treatment and effectiveness was required from the very beginning. Further attempts to decipher the chemical composition of biogenic poisons later led to a targeted search for certain active substances as the actual cause of the observed effects.
  • biogenic poisons from fungi, bacteria, plants and animals.
  • PCT/EP00/12902 discloses a pharmaceutical active ingredient in which it was found that components of the spider venom of spiders of the Sicariidae family can be used to treat tumor diseases.
  • the main substances used for medical purposes are a peptide toxin from the venom of this spider species, another antagonistic substance extracted from the venom and/or a combination of these components.
  • peptide toxins from, for example, the genus Sicarius for the treatment of breast cancer, lung cancer, adenocarcinoma, liver cancer and melanoma.
  • the treatability of brain tumors such as astrocytomas and glioblastomas is not mentioned. Consequently, the problem of overcoming the blood-brain barrier is not discussed either.
  • the active substances described in PCT/EP00/12902 can be used to treat tumor diseases and in parallel or as a support during tumor operations, and to destroy residual tumor tissue.
  • genetically modified body cells tumor cells
  • this known active ingredient is not effective in vivo in any combination against a brain tumor, especially not against a particular type of brain tumor, namely a diffuse astrocytoma and/or a medulloblastoma.
  • this active ingredient largely overcomes the blood-brain barrier.
  • Another object of the present invention is to provide a method which enables the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of medulloblastomas and/or diffuse astrocytomas (Mb/d A). It is a further object of the present invention to provide a combination of active ingredients that enables effective treatment of Mb/d A.
  • a first aspect of the present invention therefore relates to a pharmaceutical composition for the treatment of Mb/d A, containing in a pharmaceutically effective amount
  • An aqueous or alcoholic extract of plants of the genus Cuscuta is capable of destroying cells of Mb/d A.
  • compositions and preparation according to the invention are compositions and preparation according to the invention:
  • Cuscuta spp. Cuscuta epithymum, Cuscuta epilinum, Cuscuta europaea (Ansbach), Cuscuta campestris, Cuscuta gronovii and Cuscuta sp. (Italian Macchie), that can kill certain brain tumor cells (Mb/d A) in vitro and in vivo.
  • Cuscuta seeds have been used in TCM to treat various diseases.
  • a methanol extract or an aqueous extract of the aforementioned Cuscuta species can kill certain brain tumor cells.
  • an ethanolic or aqueous extract incorporated into honey is suitable for the treatment of Mb/d A.
  • composition according to the present invention are the same.
  • composition according to the invention is prepared according to one aspect of the present invention in the following manner: a)
  • a certain amount of stem is placed in a certain amount of 96% ethanol, or preferably 100% ethanol, or alternatively in a certain amount of aqua ad injectabilia.
  • the extract from a) is left to stand for at least 24 hours at temperatures of preferably 25 degrees Celsius.
  • the stems are then filtered off.
  • This active extract from b) is incorporated into 150 mL of liquefied organic flower honey while stirring constantly.
  • the pure extract can also be used.
  • a further aspect of the present invention relates to a kit of parts for the treatment of brain tumors (Mb/d A) comprising a pharmaceutical composition as described above and an extract from frankincense and/or bamboo.
  • the extract from frankincense and/or bamboo leaves is particularly preferably used here.
  • the main components of frankincense are resins containing boswellic acids and essential oils.
  • Boswellic acids which belong to the group of pentacyclic triterpenes, and a tetracyclic triterpene, tirucalic acid, are also found in the resins.
  • the preparation H15 Ayurmedica is preferably used in the present invention. These are tablets, each containing 400 mg of standardized dry extract of Boswellia serata. The dosage is adjusted as required. It can vary widely and is usually in the range of 3 tablets per week up to 25 tablets per day, preferably 10 tablets per week up to 20 tablets per day.
  • the frankincense extract is used as an alternative to cortisone to prevent edema in the brain during treatment with the pharmaceutical composition according to the present invention. Edema occurs more frequently during treatment of brain tumors, especially when these are destroyed quickly, i.e. when they decrease rapidly.
  • inventive compositions are impaired in their penetration into the brain by cortisones. Surprisingly, however, the inventors have found that frankincense and/or bamboo extract can be used as a full substitute against the formation of edema.
  • H15 preparations are preferred as frankincense extract.
  • bamboo extract in particular the extract of bamboo leaves, is also suitable.
  • dried frankincense leaves and/or bamboo leaves in capsule form can also be administered directly in combination with the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • an immunomodulator is additionally added prior to mixing, preferably Parapoxvirus ovis, particularly preferably strain D1701.
  • the extracts can be taken orally.
  • the active ingredients are absorbed via the digestive tract, and the active ingredients can also cross the blood-brain barrier.
  • the ethanolic extract dissolves particularly well in honey, so in addition to taking the ethanolic and/or aqueous extract directly and in its pure form, it is also advisable to take it dissolved in honey.
  • young stems have at least one of the following properties:
  • Young stems that grow from the main shoot/stem and are at least 3 to 4 cm long before they branch out again are usually not fully colored and are very light green to yellowish. In the sun they turn reddish, orange and yellow after a few days, depending on the host plants and population. The young stems are about 7 days old when harvested.
  • the amounts of Cuscuta stems to be weighed are listed in the table in terms of concentration. At 10g Cuscuta stems/100 mL ethanol, a saturated solution is obtained, which is best used for incorporation into honey.
  • Blossom honey is understood to mean honey that is not forest honey and that is not collected from just one (main) plant. So not (pure) acacia or dandelion honey, but from hectares of many plant species.
  • composition and the extract according to the invention can comprise an extract of frankincense and/or bamboo.
  • Young stem sections 1, 2, 3, 4 are shown in Figure 1; these are preferably to be harvested and used according to the invention.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Medulloblastomes und/oder eines diffusen Astrozytomes, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines wässrigen oder alkoholischen Auszuges aus Pflanzen der Gattung Cuscuta sowie die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Medulloblastomes und/oder eines Astrozytomes, ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung sowie ein Kit of parts enthaltend die pharmazeutische Zusammensetzung.

Description

Kit of Parts zur Therapie von Medulloblastomen und diffusen Astrozytomen mittels alkoholischer und/oder wässriger Extrakte verschiedener Cuscuta spp.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Medulloblastomes und/oder eines diffusen Astrozytomes, ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung sowie ein Kit of parts, enthaltend die pharmazeutische Zusammensetzung.
In Deutschland treten pro Jahr mindestens 10000 Fälle bösartiger Hirntumore auf. Dabei handelt es sich um Astrozytome mit Malignitätsgrad II und III, sowie Glioblastome des Grades IV und Glioblastoma multiforme aber auch um Medulloblastome, welche vor allem bei Kindern auftreten. Ein Hirntumor wird auch heute noch meist als Nebenbefund diagnostiziert. Regelmässig treten aber auch Blutungen im Schädel- und Hirnbereich der Patienten auf, die mit Bewusstlosigkeit und/oder starken, teilweise sehr starken Schmerzen einhergehen. Ein Klinikaufenthalt ist somit dringend notwendig.
Die Behandlung von Hirntumoren gestaltet sich als äußerst schwierig. Insbesondere bei Auftreten von Glioblastomen sind die Prognosen für den Patienten in der Regel als negativ anzusehen. Durch eine operative Tumorentfernung kann die Überlebenszeit um einige Monate verlängert werden und die Symptome gelindert werden. Eine dauerhafte Heilung ist jedoch höchst selten und bei Glioblastomen aus schulmedizinischer Sicht aktuell noch nahezu unmöglich.
Derzeit werden Tumore, als die gefährlichsten und gefürchtetsten Krankheiten unserer Zeit angesehen. Sie werden auf eine sehr radikale und den Patienten wenig schonende Weise bekämpft. Als einfache kennzeichnende Schlagworte können hier gelten: Stahl, Strahl und Chemotherapie Das bedeutet einmal, dass Tumore, falls einigermaßen erreichbar, im Prinzip operativ mit dem Skalpell herausgeschnitten, durch eine breitgefächerte Bestrahlung zerstört, oder über eine sogenannte Chemotherapie mit, auch gesunde Zellen angreifenden, aggressiven Chemotherapeutika/Zytostatika zerstört werden. Sowohl bei normalen Behandlungen mit dem Skalpell als auch mit ionisierender Strahlung ist eine räumliche Begrenzung des Operationsgebiets nicht möglich. Es werden zwangsläufig auch gesunde Körperzellen vernichtet. Die unerwünschten Nebenwirkungen der Chemotherapie sind allgemein bekannt, ebenso wie die Nachteile einer Radiotherapie. Impfstoffe stehen nicht zur Verfügung und sind aus zellbiologischer und biochemischer Sicht eher kontraproduktiv was den Einsatz bei Erkrankungen mit Zellentartungen betrifft. Insbesondere die operative Entfernung von Hirntumoren hat jedoch weitere Nebenwirkungen. Häufig wird eine zweite Operation des Patienten notwendig. Bei der ersten Operation und Entfernung des Hirntumors wird eine große Narbenfläche erzeugt. Dort können sich neben gesunden Gliazellen auch kranke, d. h. maligne Gliazellen anlagern. Dies sind häufig Zellen, die aus dem Tumor stammen und Metastasen erzeugen. Dadurch ist ein diffuses Rezidiv vorprogrammiert. Dieses kann nicht mehr auf herkömmlichen Behandlungswegen behandelt werden. Daher ist dieses für einen Patienten oft letal.
Nach einer Operation erfolgt üblicherweise eine Strahlentherapie und/oder eine Chemotherapie. Bei der Chemotherapie wird häufig Cisplatin in verschiedenen Kombinationen verwendet. Seit Anfang 2002 wird auch das oral einzunehmende Temozolomid verwendet. Auch IMATINIB ist ein oral einzunehmendes Zytostatikum, das Anwendung findet. Neben den bekannten Nebenwirkungen wie Erbrechen, Unwohlsein, Depressionen, durch die Chemotherapie hervorgerufenen Krebs und Nervenleiden besteht bei den oben genannten Mitteln das Problem, dass sie zur Behandlung des Hirntumors die Blut-Hirn-Schranke überwinden müssen. Die Wirkstoffe durchschreiten die Blut-Hirn-Schranke üblicherweise lediglich mit 0,4 bis 5%. Die Zusammensetzung und Funktionsweise der Blut-Hirn-Schranke sind bis heute nur in Ansätzen verstanden. Diese Barriere spielt beim Schutz des Gehirns vor schädlichen Stoffen eine Rolle, ermöglicht andererseits aber auch eine geregelte Energiezufuhr.
Unser Körper besteht aus einzelnen Organsystemen und Organen, die für ihre Funktion unterschiedliche aber konstante Bedingungen zum Beispiel an Nährstoffen, Hormonen oder Elektrolyten benötigen. Alle Organe sind durch den Blutkreislauf miteinander verbunden. Da im Blut alle Bestandteile für die Versorgung, aber auch für die Entschlackung des Körpers enthalten sind, müssen Filtersysteme dafür sorgen, dass für die einzelnen Organsysteme nur die benötigten Stoffe durchgelassen beziehungsweise teilweise zurückgehalten werden. In diesem Zusammenhang kennt man unter anderem die Blut-Gewebe-Schranke, auch als Blut-Parenchym- Schranke bezeichnet, die Blut-Leber-Schranke, die Blut-Liquor-Schranke, die Blut-Hirn-Schranke, die Liquor-Hirn-Schranke, die Blut-Nerven-Schranke, die Blut-Retina-Schranke und die Plazenta- Schranke.
Bei diesen Filtermechanismen wird durch einen so genannten Schrankeneffekt der Übertritt bestimmter Stoffe aus der Blutbahn in das jeweilige Organsystem verhindert oder eingeschränkt, wenn diese Organsysteme die Bestandteile nicht oder nur in geringerer Konzentration benötigen. Diese "Schranken" sind keine selbständigen Organe, sondern sie werden aus einer Vielzahl von Zellen und Zellzwischenräumen gebildet, die die Blutgase, die Nährstoffe und bestimmte Chemikalien durchlassen oder als Endothelporen Makromoleküle zurückhalten. Sie können auch als Lipidmembranen in der Gefäßwand hemmend auf den Durchtritt nicht lipidlöslicher Stoffe wirken oder eine selektive Wirkung aktiver Transportprozesse in den Kapillaren bewirken. Das Gehirn und das Nervengewebe werden durch zwei Filtersysteme geschützt, die Blut-Liquor- Schranke und die Blut-Hirn-Schranke.
Das Vorhandensein und die Funktion der so genannten Blut-Hirn-Schranke ist schon seit über 100 Jahren bekannt und von Paul Ehrlich bereits 1885 im Experiment nachgewiesen worden. Innerhalb des Zentralnervensystems sind die Räume zwischen den Neuronen fast völlig durch Gliazellen und ihre Ausläufer ausgefüllt. Der gesamte Stoffwechsel der Nervenzellen geht über diese Glia- oder Endothelzellen. Sie dienen zum Einbau der Nervenzellen und Nervenfasern und zu ihrer Ernährung und Isolation. Eine Form der Gliazellen sind die Astrocyten. Sie besitzen zahlreiche Fortsätze, mit denen sie sich an der Wand der Kapillaren befestigen und eine die Kapillaren allseitig umgebende, nahezu spaltenlose Endothelauskleidung bilden. Diese Endothelzellen sind durch Verbindungselemente, die "tight junctions", verknüpft und mit einer selektiven Stoffdurchlässigkeit ausgestatet, die nur Partikel mit einem Durchmesser kleiner 20 nm passieren lässt. Auf diese Weise geht der gesamte Stoffwechsel der Nervenzellen über dieses endotheliale Geflecht, das die im Blut vorhandenen Substanzen gleich einem biologischen Filter bei Bedarf durchlässt, aber für die Gehirnfunktion schädliche Substanzen vom Nervensystem fernhält.
Dieses Endothelgeflecht und die Endothelzellen, die die Kapillaren als eine Basalmembran auskleiden, werden als Blut-Hirn-Schranke bezeichnet. Ungehindert durchgelassen werden Sauerstoff, Kohlendioxid, D-Glukose, D-Hexose, einige L-Aminosäuren und lipidlösliche Stoffe, die für die Versorgung des Gehirns notwendig sind. Ebenso werden Abbauprodukte ins Blut abgegeben. Eine gewisse Barriere stellen die Endfortsätze der Astrocyten für zahlreiche Stoffe wie bestimmte Hormone, nicht lipidlösliche, wasserlösliche und chemische Substanzen sowie Proteine dar und sichern dadurch die Aufrechterhaltung eines konstanten Milieus für die Neuronen des Nervensystems.
Das Zellgefüge der Astrozyten ist so angeordnet, dass es eine effektive Abschottung gegen höhermolekulare Substanzen und Organismen bildet. Es ist aber auch unter Normalbedingungen nicht völlig dicht, sodass einige Partikel immer diese Schranke durchdringen können. Bei Infektionen, Traumen, Entzündungen , Vergiftungen, Hypoxidosen, Fieber und im Bereich von Tumoren werden die engen Verbindungen, die tight junctions, zwischen den Endothelzellen durch die Schwellung der Astrocythen aufgedehnt und deutlich durchlässiger für andere Stoffe. Die Änderung der Lichtungsweite erfolgt durch Quellung und Entquellung der Endothelzellen. Auch die Basalmembran der Kapillaren ist keine geschlossene Schicht. Je nach der Dichte des Fasernetzes entstehen Poren in der Membran, die aktiv am Stoffaustausch beteiligt sind. Schon lange vor der Möglichkeit einer Antibiotikabehandlung hat man die Durchlässigkeit der Blut- Hirn-Schranke durch künstliche Fiebererzeugung ähnlich dem Vorgang bei Infektionen gesteigert und zur Therapie der Syphilis des Zentralnervensystems und zur Schockbehandlung in der Psychiatrie ausgenutzt, indem man Medikamente damit direkt an das Gehirn herangeführt hat. Nach dem Ende der Einwirkung der die Blut-Hirn-Schranke beeinflussenden Bedingungen bildet sich die zeitweise Durchlässigkeit wieder zurück.
Für die Chemotherapie von Patienten mit Hirnmetastasen solider Tumoren wird derzeit Termozolomid ein lipophiles Alkylans, klinisch erforscht. Es überwindet die Blut-Hirn-Schranke und erhöht die Strahlensensibilität von Tumoren bei simultaner Radiotherapie.
Im Gegensatz hierzu wurde aber auch versucht, eine Krebstherapie auf subtilere Weise auf Basis von Naturstoffen zu ermöglichen.
Es werden hierzu, unter anderem, viele aus giftigen Lebewesen isolierte, stark wirksame Stoffe in therapeutischen Dosen als Arzneistoffe genutzt.
Die Nutzung dieser biogenen Gifte begann schon früh in der Geschichte der Menschheit. Zur gefahrlosen Anwendung dieser Gifte waren jedoch von Anfang an gewisse Grundkenntnisse über deren Behandlung und Wirksamkeit erforderlich. Die weiter durchgeführten Versuche, die Zusammensetzung des chemischen Aufbaus biogener Gifte zu entschlüsseln, führten später zur gezielten Suche bestimmter Wirkstoffe als eigentliche Verursacher beobachteter Wirkungen.
Einen gewaltigen Aufschwung in der Trenntechnik, dem Weg zur Ermittlung von Wirkstoffen zur Bekämpfung von Krankheiten, machte die Entwicklung chromatographischer Verfahren in der Mitte des 20. Jahrhunderts möglich. Ausgehend von der Verteilung zwischen einer mobilen und einer stationären flüssigen Phase, von der Adsorption, den Molekülsiebeffekten, dem lonenaustausch, der Affinität (insbesondere von Proteinen) zu bestimmten chemischen Verbindungen (z.B.
Enzymsubstraten) und der Beweglichkeit geladener Moleküle im elektrischen Feld, wurde eine Vielzahl neuer Trenntechniken entwickelt.
Gerade in neuerer Zeit wurden aus biogenen Giften (aus Pilzen, Bakterien, Pflanzen und Tieren), viele pharmazeutische Wirkstoffe isoliert und weiter entwickelt.
So ist aus der PCT/EP00/12902 ein pharmazeutischer Wirkstoff bekannt, bei dem gefunden wurde, dass Bestandteile der Spinnengifte von Spinnen der Familie Sicariidae zur Behandlung von Tumorerkrankungen verwendet werden können. Es werden hierbei in der Hauptsache ein Peptidtoxin aus dem Gift dieser Spinnenart, eine weitere, aus dem Gift gewonnene, antagonistisch wirkende Substanz und/oder eine Kombination dieser Bestandteile medizinisch genutzt.
Vorgeschlagen wird die Verwendung von Peptidtoxinen aus beispielsweise der Gattung Sicarius zur Behandlung von Mammakarzinomen, Lungenkarzinomen, Adenokarzinomen, Leberkarzinomen sowie Melanomen. Die Behandelbarkeit von Hirntumoren wie Astrozytomen und Glioblastomen wird dagegen nicht erwähnt. Konsequenterweise wird auch das Problem der Überwindung der Blut-Hirn-Schranke nicht diskutiert.
Die in der PCT/EP00/12902 beschriebenen Wirkstoffe können zur Behandlung von Tumorerkrankungen sowie parallel bzw. unterstützend bei Tumoroperationen eingesetzt und Rest- Tumorgewebe zerstört werden. Bei der Therapie können genetisch veränderte Körperzellen (Tumorzellen) zerstört werden, da der betreffende Wirkstoff die veränderte Oberflächenstruktur solcher Zellen erkennt und komplikationsfrei abtötet. Das Gesamtgift dieser Spinnenarten, sozusagen ein Cocktail verschiedener Substanzen, ist auf Grund seiner bereits in geringen Dosen letalen Wirkung nicht pharmazeutisch einsetzbar.
Dieser bekannte Wirkstoff wirkt jedoch in vivo in keiner Kombination bei einem Hirntumor, insbesondere nicht bei einer besonderen Art von Hirntumor, nämlich einem diffusen Astrozytom und/oder einem Medulloblastom. Zudem ist es für eine erfolgreiche Therapie notwendig, dass dieser Wirkstoff zu großen Teilen die Blut-Hirn-Schranke überwindet.
Eine weitere Kombination von Giftstoffen ist in der PCT/EP2006/063281 offenbart. Die darin offenbarte Kombination verschiedener Giftstoffe neutralisiert sich jedoch teilweise gegenseitig, so dass sich die erwünschte tumorzellzerstörende Wirkung nur unzureichend einstellt.
Es hat sich nämlich überraschenderweise herausgestellt, dass die Peptidtoxine von Loxosceles die Peptidtoxine von Latrodectus abbauen, so dass es zu keiner signifikanten Durchdringung der Blut- Hirn-Schranke der Loxosceles-Peptidtoxine kommt. Auf einem Elektrophoresegel zeigten sich nach einer Mischung der Peptidtoxine von Latrodectus und Loxosceles keine distinkten Banden, sondern lediglich ein Schmier, verursacht durch die Bruchstücke des Peptidverdaus der Latrodectus-Peptidtoxine. Spinnen der Gattung Loxosceles gehören wie Spinnen der Gattung Sicarius zur Familie der Sicariidae. Aufgrund der engen Verwandtschaft beider Spinnengattungen war deshalb auch für eine Mischung aus Peptidtoxinen der Gattung Sicarius mit solchen der Gattung Latrodectus keine Wirkung zu erwarten.
Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung bereitzustellen, die unter möglichst guter und hochprozentiger Überwindung der Blut-Hirn-Schranke eine komplikationslose Abtötung von kanzerösen Körperzellen aus dem Bereich des Hirngewebes, speziell von Medulloblastomen und/oder diffusen Astrozytomen, bewirkt.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren bereitzustellen, das die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Medulloblastomen und/oder diffusen Astrozytomen (Mb/d A) ermöglicht. Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Kombination von Wirkstoffen bereitzustellen, die eine wirksame Behandlung von Mb/d A ermöglicht.
Diese Aufgaben werden durch die Merkmale der unabhängigen Ansprüche gelöst. Bevorzugte Weiterbildungen und Ausgestaltungen der Erfindung finden sich in den Unteransprüchen.
Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Mb/d A, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge
1. a) wässriger oder alkoholischer Auszug aus Pflanzen der Gattung Cuscuta
Ein wässriger oder alkoholischer Auszug der Pflanzen der Gattung Cuscuta ist in der Lage Zellen eines Mb/d A zu zerstören.
Erfindungsgemäße Zusammensetzung und Herstellung:
Wir fanden nun in verschiedenen Cuscuta spp., Cuscuta epithymum, Cuscuta epilinum, Cuscuta europaea (Ansbach), Cuscuta campestris, Cuscuta gronovii und Cuscuta sp. (Ital. Macchie), Substanzen, bzw. Substanzgemische, die bestimmte Hirntumorzellen (Mb/d A) in vitro und in vivo abtöten können. Bislang verwendet man Cuscuta-Samen in der TCM gegen verschiedene Erkrankungen. Wir fanden in unseren Forschungen heraus daß ein Methanol-Extrakt, bzw. ein wässriger Extrakt von den vorgenannten Cuscuta species bestimmte Hirntumorzellen abtöten kann.
Desweiteren fanden wir heraus, dass ein Ethanol-Extrakt der frischen Stängelbereiche It. Zeichnung 1 der Cuscuta epithymum ssp., der in Honig eingearbeitet wird Mb/d A-Zellen abtöten kann.
Somit eignet sich ein in Honig eingearbeiteter ethanolischer oder wässriger Extrakt zur Therapie von Mb/d A.
Weltweit sind etwa 200 Arten Cuscuta bekannt. Viele haben pharmazeutisch-medizinisch interessante Substanzen. Nur wenige Arten wurden bislang hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirkung untersucht. Wir untersuchten Extrakte der folgenden Cuscutaarten und -Unterarten hinsichtlich ihrer Hirntumorzellen (speziell Mb/d A) abtötenden Wirkung:
Cuscuta epilinum
Cuscuta epithymum ■ Cuscuta europaea (Ansbach)
■ Cuscuta europaea (Lyon)
■ Cuscuta lupuliformis
■ Cuscuta campestris - Cuscuta gronovii
■ Cuscuta reflexa
■ Cuscuta chinensis
■ Cuscuta sp. (Ital. Macchie)
Nur Extrakte von Cuscuta epilinum, Cuscuta epithymum, Cuscuta europaea (Ansbach), Cuscuta campestris, Cuscuta gronovii und Cuscuta sp. (Ital. Macchie) zeigten einen nachweislichen erfindungsgemässen Effekt gegen Hirntumorzellen (Medulloblastom und/oder diffuses Astrozytom- Zellen.
Insbesondere bevorzugt bei der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung sind die
Arten: • Cuscuta epilinum, vom Aussterben bedrohte Art die ursprünglich zwischen Iran und Zentralasien, sowie in Europa verbreitet war. Heute gibt es noch eingeschleppte Vorkommen in Nordamerika.
• Cuscuta epithymum, weltweit verbreitet aber überall stark im Rückgang begriffen
• Cuscuta europaea, von den gemässigten Zonen Eurasiens bis ins nördliche Indien verbreitet
• Cuscuta europaea (Ansbach), im Landkreis Ansbach an der Altmühl zu finden
• Cuscuta campestris, ursprünglich in Nordamerika, in der Karibik und im westlichen Südamerika weit verbreitet
• Cuscuta gronovii, ursprünglich in Nordamerika von Kanada bis in die U.S.A, vorkommend. Auch auf Hispaniola zu finden.
• Cuscuta sp. (Ital. Macchie), in der Macchie zwischen Venedig und Istrien zerstreut zu finden
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung auf die folgende Weise hergestellt: a)
Es wird eine bestimmte Menge Stängel, in eine bestimmte Menge 96% Ethanol, bzw. bevorzugt 100% Ethanol oder wahlweise in eine bestimmte Menge Aqua ad injectabilia eingebracht. b)
Der Extrakt aus a) wird mindestens 24 Stunden bei Temperaturen von bevorzugt 25 Grad Celsius stehen gelassen. Anschließend werden die Stängel abfiltriert. c)
Dieser Wirkextrakt aus b) wird in 150 mL verflüssigten Bioblütenhonig unter ständigen Rühren eingearbeitet. Wahlweise kann auch der pure Extrakt verwendet werden.
Kultur der erfindungsgemäß bevorzugten Cuscuta sp.zur optimalen Wirkstoffsynthese:
Damit Pflanzen, vor allem die für die erfindungsgemäße Verwendung benötigten Wirkstoffe in optimaler Menge produzieren ist es optimal die jeweiligen Wirtspflanzen in Pflanztöpfen mit hochwertigen Pflanzsubstraten zu kultivieren. Mehr als 30 verschiedene Komponenten lassen sich im Ethanol-Extrakt der Cuscuta epithymum, Cuscuta epilinum, Cuscuta europaea (Ansbach), Cuscuta campestris, Cuscuta gronovii und Cuscuta sp. (Ital. Macchie), nachweisen. Die Quantität der Wirkstoffe in den Pflanzen kann durch die richtige Substratverwendung der Wirtspflanzen gesteigert werden. Eine Kultur in Pflanzgefäßen ist effizienter als eine solche direkt im Boden. Bei Pflanzung direkt im Boden werden unter ungünstigen Bedingungen viel Zuwenig der Wirkstoffe produziert um effektiv wirksame, für die Therapie verwendbare Extrakte zu erhalten. Für die Erfindungsgemäße Anwendung ist es wichtig, die frischen Stängel der Pflanzen (siehe Zeichnung 1) zu verwenden.
Wirkungen konnten wir beobachten bei folgenden Konzentrationen:
Somit sind die höheren Konzentrationen und die Auszüge in 100% Ethanol am effektivsten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Kit of parts zur Behandlung von Gehirntumoren (Mb/d A) umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung wie oben beschrieben und einen Extrakt aus Weihrauch und/oder Bambus. Insbesondere bevorzugt wird hier der Extrakt aus Weihrauch- und/oder Bambusblättern verwendet. Die Hauptbestandteile des Weihrauchs sind Harze, in denen Boswelliasäuren und ätherische Öle enthalten sind. Neben den Boswelliasäuren, die zur Gruppe der pentacyclischen Triterpene gehören, findet man auch ein tetracyclisches Triterpen, die Tirucallsäure, in den Harzen.
Bevorzugt wird in der vorliegenden Erfindung das Präparat H15 Ayurmedica verwendet. Dabei handelt es sich um Tabletten, die jeweils 400 mg standardisierten Trockenextrakt aus Boswellia serata enthalten. Die Dosierung wird je nach Bedarf angepasst. Sie kann sehr breit variieren und liegt üblicherweise im Bereich von 3 Tabletten pro Woche bis hin zu 25 Tabletten pro Tag, bevorzugt 10 Tabletten pro Woche bis 20 Tabletten pro Tag.
Der Weihrauchextrakt wird als Alternative zu Cortison verwendet, um Ödeme im Hirn bei der Behandlung mit der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zu verhindern. Ödeme treten vermehrt bei der Behandlung von Hirntumoren auf, insbesondere wenn diese schnell zerstört werden, d.h., wenn sie schnell abnehmen.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben zudem festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bei ihrer Durchgängigkeit ins Gehirn durch Cortisone gestört werden. Überraschenderweise haben die Erfinder jedoch festgestellt, dass als vollwertiger Ersatz gegen die Ödembildung Weihrauch- und/oder Bambusextrakt verwendet werden kann.
Wie bereits oben erwähnt, kommen bevorzugt H15 Präparate als Weihrauchextrakt in Betracht. Als Bambusextrakt, insbesondere der Extrakt von Bambusblättern in Betracht. Es können jedoch auch direkt getrocknete Weihrauchblätter und/oder Bambusblätter in Kapselform in Kombination mit der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
Gemäß einer bevorzugten Weiterbildung dieses Aspektes wird zusätzlich vor dem Vermischen ein Immunmodulator zugegeben, bevorzugt Parapoxvirus ovis, insbesondere bevorzugt vom Stamm D1701.
Darreichungsformen:
Es zeigt sich, dass die Extrakte oral eingenommen werden können. Die Wirkstoffaufnahme geschieht über den Verdauungstrakt, wobei auch die Blut-Hirn-Schranke von den Wirkstoffen überwunden werden kann. Der ethanolische Auszug ist besonders gut in Honig lösbar, so ist neben der direkten, puren Einnahme des ethanolischen und/oder wässrigen Extraktes auch eine solche gelöst in Honig sinnvoll.
Behandlungsverlauf anhand eines Patientenbeispiels:
Patient, geboren 1980, diffuses Astrozytom, diagnostiziert im Mai 2016. Kam nach seiner 1.
Operation zu Therapie. Erhielt nach der Operation 3 Bestrahlungen und begann parallel mit einer Temozolomid-Chemotherapie. Im Computertomogramm zeigte sich bis März 2018 eine starke Ausbreitung des Tumors diffus und vom Zelltyp maligner werdend. Er begann zunächst mit einer täglichen Dosis von 5 ml eines alkoholischen Extraktes mit der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung in Honig gelöst vom 2. bis 30. Juni 2016. Seitdem täglich alle 2 Tage 2,5 ml. Das Allgemeinbefinden des Patienten ist gut und im PET ist derzeit kein neues Tumorwachstum mehr zu sehen. Der LSA war nach der Operation 28 und hat sich seit 2020 bei ungefähr 19,8 eingependelt. Der Patient nimmt 2- täglich seit Sommer 2018 5 Tabletten H15.
Junge (oder auch sogenannte „frische“) Stängel weisen erfindungsgemäß mindestens eine der folgenden Eigenschaften auf:
Junge Stängel die vom Hauptspross /Stängel ausgehen und mindestens 3 bis 4 cm lang sind, bevor sie sich erneut verzweigen (siehe Figur 1). Meist sind diese noch nicht voll ausgefärbt und sehr hellgrün bis gelblich. In der Sonne färben diese sich nach einigen Tagen rötlich, orange und gelb, je nach Wirtspflanzen und Population. Die jungen Stängel sind bei der Ernte etwa 7 Tage alt.
Am besten sollte bei 20 bis 28 Grad bevorzugt bei 23 bis 25 Grad geerntet werden, falls dies wetterbedingt durchführbar ist.
Die Einwaage-Mengen der Cuscuta-Stängel sind in der Tabelle bezüglich der Konzentrationen aufgeführt. Bei 10g Cuscuta-Stängel/100 mL Ethanol erzielt man eine gesättigte Lösung, die am besten zur Einarbeitung in den Honig zu verwenden ist.
Bienenhonig, Bioblütenhonig und Blütenhonig kann im Sinne der vorliegenden Anmeldung als Synonym verwendet werden. Unter Blütenhonig versteht man einen Honig der kein Waldhonig ist und der nicht nur von einer (Haupt) Pflanze gesammelt wird. Also kein (reiner) Akazien- oder Löwenzahn-Honig, sondern aus Hektaren vieler Pflanzenarten bestehend.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung und der erfindungsgemäße Auszug können einen Extrakt aus Weihrauch und/ oder Bambus aufweisen.
Junge Stängelabschnitte 1 , 2, 3, 4 sind in der Figur 1 gezeigt; diese sind bevorzugt zu ernten und erfindungsgemäß zu verwenden.

Claims

Patentansprüche
1. Auszug zur Bekämpfung von Medulloblastomen und/ oder diffusen Astrozytomen aufweisend Stängel der Cuscuta epithymum, Cuscuta epilinum, Cuscuta europaea, Cuscuta campestris, Cuscuta gronovii und Cuscuta sp.
2. Auszug nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dieser Honig aufweist.
3. Auszug nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Honig als Biohonig, Bienenhonig, Blütenhonig und/ oder Bioblütenhonig vorliegt.
4. Auszug nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Stängel jung sind.
5. Auszug nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Auszug mindestens 96% Ethanol und/ oder Aqua ad injectabilia aufweist.
6. Auszug nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ethanolischer oder wässriger Auszug vorliegt.
7. Auszug nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Auszug inaktivierten Parapoxvirus ovis und/ oder Parapoxvirus ovis vom Stamm D1701 aufweist.
8. Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
9. Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, aufweisend: a) Einbringen einer bestimmten Menge Stängel der Cuscuta epithymum, Cuscuta epilinum, Cuscuta europaea, Cuscuta campestris, Cuscuta gronovii und Cuscuta sp., in eine bestimmte Menge von mindestens 96% Ethanol und/oder Aqua ad injectabilia; b) Ruhenlassen des Extrakts aus a) von mindestens 15 Stunden; c) Abfiltrieren der Blätter; und d) Einarbeiten eines aus Verfahrensschritt c) erhaltenen Wirkextrakts in eine vorbestimmte Menge verflüssigten Honigs.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Ruhenlassen bei Temperaturen von in etwa 23 bis 26 Grad Celsius erfolgt.
11. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Ruhenlassen zwischen 22 und 30 Stunden andauert.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die vorbestimmte Menge von verflüssigten Honig derart gewählt wird, dass sich beim Einarbeiten des Wirkextrakts in den Honig eine Aufnahmesättigung einstellt.
13. Kit of parts zur Behandlung von Hirntumoren wie Medulloblastomen und/oder diffusen Astrozytomen umfassend: i eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-8; und ii Extrakt aus Weihrauch und/oder Bambus.
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