EP4554569A1 - Mittel enthaltend malonsäure oder deren derivate zur wiederherstellung der metallhomöostase - Google Patents

Mittel enthaltend malonsäure oder deren derivate zur wiederherstellung der metallhomöostase

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Publication number
EP4554569A1
EP4554569A1 EP23748957.0A EP23748957A EP4554569A1 EP 4554569 A1 EP4554569 A1 EP 4554569A1 EP 23748957 A EP23748957 A EP 23748957A EP 4554569 A1 EP4554569 A1 EP 4554569A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
malonic acid
ester
adamantane
mmol
aminopropyl
Prior art date
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Pending
Application number
EP23748957.0A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Miroslav Genov
Alexander Pretsch
Dagmar Pretsch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Oxford Antibiotic Group GmbH
Original Assignee
Oxford Antibiotic Group GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Oxford Antibiotic Group GmbH filed Critical Oxford Antibiotic Group GmbH
Publication of EP4554569A1 publication Critical patent/EP4554569A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to new drugs for restoring metal homeostasis, which represent potential agents against neurodegenerative diseases.
  • Neurological diseases such as Alzheimer's, Parkinson's, Huntington's or prion diseases are age-dependent neuronal diseases characterized by an accumulation of misfolded proteins and neuronal cell death. All of these diseases are currently among the major challenges in medicine and occur worldwide.
  • Alzheimer's is at the top of these diseases with almost 50 million cases in 2020. Every 3 seconds, a person on this planet develops dementia, of which around 70% are confirmed as Alzheimer's.
  • Alzheimer's disease is a type of dementia that affects the patient's thinking, behavior and memory. The progression of the disease is moderate and reduces the neurons connected to the learning part of the cerebrum. All current approaches to the treatment of Alzheimer's disease provide only temporary symptomatic relief and do not inhibit or reverse the underlying disease mechanisms, as they were developed primarily on the basis of the amyloid cascade hypothesis, which did not result in a satisfactory cure.
  • Parkinson's disease a progressive neurological disease caused by the degeneration of dopamine receptors in the basal ganglia. It is the most common form of Parkinsonism, a group of disorders characterized by two of the four main signs: bradykinesia, rigidity, tremor and postural instability.
  • Parkinson Disease Foundation around 10 million people worldwide suffer from Parkinson's disease.
  • Parkinson's disease is the second most common neurodegenerative disorder, affecting approximately 1.2% of the world's population over 70 years of age. As with Alzheimer's, it still exists today no available treatments capable of curing Parkinson's disease. The current goal of therapy is therefore to relieve symptoms. Over 40 years after its introduction, levodopa (L-DOPA, L-3,4-dihydroxyphenyl-alanine) formula below remains the most effective therapy for reducing symptoms associated with Parkinson's disease.
  • L-DOPA L-3,4-dihydroxyphenyl-alanine
  • WO 2017/142855 A1 discloses derivatives of itaconic acid and malonic acid according to the following formulas I and II, respectively: in which R 1 to R 6 each independently represent hydrogen or optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl groups with any number of carbon atoms, the optional substituents of which, in addition to hydroxy, can also include an enormous range of sometimes (hetero)aromatic hydrocarbons.
  • R 1 to R 6 each independently represent hydrogen or optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl groups with any number of carbon atoms, the optional substituents of which, in addition to hydroxy, can also include an enormous range of sometimes (hetero)aromatic hydrocarbons.
  • These definitions also include derivatives of succinic acid and maleic or fumaric acid, with itaconic acid (also referred to as methylenesuccinic acid), malonic acid, its dimethyl ester, as well as fumaric acid and 2-methylfumaric acid (mes
  • these compounds are said to act as immunomodulators and can therefore be used against a multi-page list of various types of diseases, including neurodegenerative diseases such as Alzheimer's, Parkinson's, Huntington's and prion diseases.
  • the compounds are intended to inhibit the expression of various proteins.
  • Inhibitors of succinate dehydrogenase are being investigated, which are said to be based on the structural similarity to its substrate, succinic acid. A potential effectiveness in the treatment of neurodegenerative diseases cannot be derived from this.
  • D-penicillamine (sodium) diethyldithiocarbamate failed in a mouse test model for Parkinson's disease. While D-penicillamine did not show any neuroprotective effect in this study, the presence of diethyldithiocarbamate actually caused greater neurotoxicity.
  • the mechanism of action of emodin and clioquinol which leads to an extension of the body's own biosynthesis of metallothioneins in the C. e/egans nematode assay, must therefore be independent of the binding of heavy metal ions by chelation.
  • the aim of the invention was to use the new assay format based on C. elegans as a model organism to determine chemical compounds that are suitable as a means of promoting the body's own metallothionein biosynthesis and thereby new potential active ingredients against neurodegenerative diseases could be.
  • the present invention achieves this object by providing malonic acid and derivatives thereof of the following formula (I) for use as a medicament for promoting metallothionein biosynthesis in a patient: wherein _ are independently selected from hydrogen and saturated or unsaturated, unbranched, branched or cyclic hydrocarbon radicals with 1 to 25 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are optionally replaced by O or N, where R2 and R3 are optionally connected to one another and together with the nitrogen atom form a heterocyclic hydrocarbon residue.
  • malonic acid itself and various derivatives of formula (I), namely esters, amides and salts thereof, as agents for promoting metallothionein biosynthesis and are therefore effective for restoring metal homeostasis in the model organism C. elegans and could therefore most likely be suitable as active ingredients to combat neurodegenerative diseases.
  • unsubstituted malonic acid has often been disclosed as an agent for the treatment of neurodegenerative diseases due to its chelating properties, it was still not predictable whether it - or any of its derivatives - would have a positive effect on the promotion of metallothionein in the nematode assay -Biosynthesis in the cells would show or not.
  • X and Y are -OM + , but preferably both X and Y are -OM + , where M + is each independently selected from monovalent and polyvalent metal anions and M + preferably represents an alkali metal or alkaline earth metal ion, more preferably an alkali metal ion.
  • M + is each independently selected from monovalent and polyvalent metal anions and M + preferably represents an alkali metal or alkaline earth metal ion, more preferably an alkali metal ion.
  • R2 and R3 are preferably each independently selected from hydrogen and saturated or unsaturated, unbranched, branched or cyclic hydrocarbon radicals with 1 to 15 carbon atoms, more preferably from hydrogen and hydrocarbon radicals with 1 to 10 carbon atoms, since a lower molecular weight of the compounds reduces the amounts of active ingredient to be administered.
  • the compound according to the present invention is selected from the following: malonic acid (1), malonic acid diamide (2), disodium malonate (3), malonic acid dimethyl ester (4), malonic acid methyl ester potassium salt (5), malonic acid methyl ester amide (6), N- (3-Aminopropyl)malonic acid amide (7), malonic acid adamantane-1 -yl ester (8), malonic acid adamantane-1 -ylethyl ester (9), malonic acid adamantane-1 -yl ester-N-(3-aminopropyljamide (10), malonic acid adamantane-1 - yl ester-N-(3-aminopropyl)-N-methylamide (1 1), malonic acid adamantane-1-yl esterpiperazinamide (12), malonic acid adamantane-1-yl ester-4-(4-aminobutyryl)piperazinamide (13), malonic acid
  • the promotion of metallothionein biosynthesis in a patient serves to restore metal homeostasis and thus to treat a neurodegenerative disease of the patient, which is particularly preferably selected from Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease and in particular Alzheimer's disease is because, according to the "metal hypothesis" cited above, it can be treated most effectively by restoring metal homeostasis, which in turn according to Pretsch et al. (see above) should be possible by promoting metallothionein biosynthesis.
  • the invention therefore also provides a pharmaceutical composition for the therapeutic treatment of human or animal see body by promoting metallothionein biosynthesis in a patient, comprising a compound as defined above for use according to the first aspect and at least one pharmaceutically acceptable excipient and further optionally comprising one or more further pharmaceutically acceptable ingredients, the composition preferably also being used Treatment of a neurodegenerative disease, more preferably Alzheimer's or Parkinson's disease, in particular Alzheimer's disease.
  • a neurodegenerative disease more preferably Alzheimer's or Parkinson's disease, in particular Alzheimer's disease.
  • test compounds were synthesized using standard reaction sequences, with all starting products being commercially available or previously synthesized from commercially available reagents that were used in the syntheses without further purification.
  • the characterizations were carried out using 1 H NMR spectra recorded using a Bruker Avance AV400 spectrometer at 400 MHz and mass spectra recorded with a Shimadzu LCMS-8040.
  • Example 1 Malonic acid (1)
  • Example 2 Malonic acid diamide (malonamide) (2)
  • Example 3 Disodium malonate (3)
  • Example 4 Dimethyl malonate (4)
  • Example 8 Malonic acid adamantane-1-yl ester (malonic acid adamantyl ester) (8)
  • Example 9 Adamantyl-1-yl ethyl malonic acid (adamantyl ethyl malonic acid) (9)
  • Example 10 Adamantane-1-yl malonic acid N-(3-aminopropyl)amide (10)
  • Example 14 Malonic acid adamantane-1-yl ester-4-aminopiperidinamide (14)
  • Example 15 Adamantane-1-yl malonic acid (4-(4-aminobutyryl)amino)piperidinamide
  • Example 20 N-adamantan-1-yl-N'-piperazinemalonic acid diamide (20)
  • Example 21 N-adamantan-1-yl-N'-(4-(4-aminobutyryl)piperazine)malonic acid diamide
  • Example 25 N-(3-Aminopropyl)-N'-decahydroisoquinolinemalonic acid diamide (25)
  • Example 26 N-(3-Aminopropyl)-N'-(6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-ylmethyl)-malonic acid diamide (N-(3-aminopropyl)-N'-(pinan-10- yl)malonic acid diamide) (26)
  • Example 27 Adamantane-1-yl malonic acid N-(3-dimethylaminopropyl)amide (27)
  • Example 32 Malonic acid N-(3,5-dimethyl)adamantane-1-ylamide (32)
  • Example 33 N-(3,5-Dimethyladamantan-1-yl)-N'-(3-aminopropyl)malonic acid diamide
  • Example 35 N-(3,5-Dimethyladamantan-1-yl)-N'-piperazinemalonic acid diamide (35)
  • Example 36 N-(3,5-Dimethyladamantan-1-yl)-N'-4-(3-trifluoromethylbenzyl)piperazine-malonic acid diamide (36)
  • Example 39 N-(3,5-Dimethyladamantan-1-yl)-N'-4-(4-methoxyphenyl)piperazinemalonic acid diamide (39)
  • Example 40 N-(3,5-Dimethyladamantan-1-yl)-N'-4-(2,4-dimethoxyphenyl)piperazinemalonodiamide (40)
  • Comparative Example 2 Dimethyl methylmalonate (102)
  • Comparative Example 3 1 -adamantanecarboxylic acid N-(3-aminopropyl)amide (103)
  • Comparative Example 6 1 -adamantanol (106) 7: 1 -adamantanamine (amantadine) (107) Comparative Example 8: N-(3-Aminopropyl)-N'-tetrahydroquinolinemalonic acid diamide (108)
  • Methyl malonate chloride (322 pl, 3.005 mmol) was dissolved in 30 ml of dichloromethane under an inert gas atmosphere and cooled to -20 ° C, after which a solution of 1-adamantanamine (107) (1.0 g, 6.612 mmol) in 10 ml of dichloromethane was added with a syringe was added slowly.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, quenched with saturated aqueous NH4Cl solution and extracted with dichloromethane. The organic phase was dried over MgSCU, filtered and left to dry. ckenene was evaporated to give the title compound (760 mg) as white crystals.
  • N-adamantan-1-yl-N'-(3-aminopropyl)malonic acid diamide 18
  • N-(adamantan-1-yl)malonic acid amide (17) 50 mg, 0.211 mmol
  • 3-aminopropylcarbamic acid tert-butyl ester (104) 37 mg, 0.21 1 mmol
  • DIC diisopropylcarbodiimide
  • N-adamantan-1-yl-N'-(3-aminopropyl)-N'-methylmalonic acid diamide The synthesis was carried out analogously to Synthesis Example 4 from N-(adamantan-1-yl)malonic acid amide (17) (50 mg, 0.21 1 mmol), 3-(methylamino)propylcarbamic acid tert-butyl ester (105) ( 40 mg, 0.21 1 mmol) and triethylamine (TEA) (60 ⁇ l, 0.422 mmol) in DMF (10 ml) with 175 ⁇ l of a 1.6 M solution of T3P in ethyl acetate. Purification by column chromatography (dichloromethane/ethyl acetate 70:30) gave the Boc-protected
  • N-adamantan-1-yl-N'-piperazinemalonic acid diamide (20) The synthesis was carried out analogously to Synthesis Example 4 from commercial malonic acid 4-(tert-butoxycarbonyl)piperidinamide (250 mg, 0.918 mmol), 1-adamantanamine (107) (139 mg, 0.918 mmol) and triethylamine (TEA) (265 ⁇ l, 1 .84 mmol) in DMF (17 ml) with 750 ⁇ l of a 1.6 M solution of T3P in ethyl acetate. Purification by column chromatography (dichloromethane/ethyl acetate 90:10 ⁇ 50:50) gave the Boc-protected title compound (20a) as a white solid (260 mg).
  • N-(3-aminopropyl)-N'-morpholinemalonic acid diamide (22) The synthesis was carried out analogously to synthesis example 4 from commercially available N-morpholinemalonic acid amide (90 mg, 0.520 mmol), 3-aminopropylcarbamic acid tert-butyl ester (N-Boc-1,3-propanediamine) (104) (91 mg, 0.520 mmol) and triethylamine (TEA) (145 ⁇ l, 1.04 mmol) in DMF (5 ml) with 423 ⁇ l of a 1.6 M solution of T3P in ethyl acetate. Purification by column chromatography (ethyl acetate/methanol 95:5) gave the Boc-protected title compound (22a) as a yellow oil (90 mg).
  • the synthesis was carried out analogously to a combination of synthesis examples 9, 10 and 4, initially analogously to synthesis example 9 from methyl malonate chloride (250 ⁇ l, 2.33 mmol) and piperidine (506 ⁇ l, 5.126 mmol) at -20 ° C in 10 ml of dichlor - methane, the malonic acid methyl ester-N-piperidinamide was produced, which was then hydrolyzed analogously to synthesis example 10 in THF/H2O (2:1) with aqueous NaOH to form the malonic acid-N-piperidinamide.
  • Triethylamine (TEA) (409 pl , 2.398 mmol) and 1.2 ml of a 1.6 M solution of propanephosphonic acid anhydride (T3P) in ethyl acetate were slowly added and stirred for 1 hour at room temperature. Saturated saline solution was then added to the reaction mixture for hydrolysis and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over MgSCU, filtered and evaporated to dryness. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane/ethyl acetate 50:50 ⁇ ethyl acetate/methanol 70:30) to give the title compound (27) as a colorless oil (400 mg).
  • Methyl malonate chloride (173 mg, 1.27 mmol) was dissolved in 10 ml of dichloromethane under an inert gas atmosphere and cooled to -20 ° C, after which a solution of 3,5-dimethyl-1 -adamantanamine (500 mg, 2.79 mmol) was added with a syringe ) was slowly added in 10 ml of dichloromethane.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 h, after which the solvent was removed and the residue was redissolved in ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with 1N HCl and saturated aqueous NaHCOa solution, dried over MgSC, filtered and evaporated to dryness.
  • N-(3,5-Dimethyladamantan-1-yl)-N'-piperazinemalonic acid diamide (35) The synthesis was carried out analogously to Synthesis Example 4 from malonic acid N-(3,5-dimethyl)-adamantan-1-ylamide (32) (100 mg, 0.358 mmol), 1-piperazinecarbamic acid tert-butyl ester (67 mg, 0.358 mmol) and triethylamine (100 ⁇ l, 0.716 mmol) in DMF (5 ml) with 291 ⁇ l of a 1.6 M solution of T3P in ethyl acetate.
  • the substances (1) to (41) and (101) to (108) produced or purchased in the above synthesis examples were tested in a 96-well process in the screening assay mentioned at the beginning using the nematode Caenorhabditis elegans ( Pretsch et al., see above) were tested for their potential suitability as a treatment for Alzheimer's disease in a standardized ß-amyloid test system using the transgenic C. elegans strain CL2659.
  • worm larvae in stage L3 were used at a density of 10-20 worms per well.
  • the expression of ß-amyloid in the muscle cells was induced by increasing the temperature and the associated paralysis was recorded at regular intervals until the end of the test after 48 h. In this model, when active substances are used in concentrations at which there is a reduction in ß-amyloid expression, a significant delay in the paralysis of the larvae caused by neurotoxic ß-amyloid should be observed compared to a control substance.
  • the above substances were tested in concentrations of 1 mg/ml, 100 pg/ml and 10 pg/ml in comparison to quercetin as a negative control.
  • the test results are given in Table 1 below, where for the examples according to the invention the concentration range (in pg/ml) in which a delay in paralysis was detectable is given ("Alzheimer's"), while for the comparative examples themselves in a concentration of 1 mg/ml no effect was observed.
  • active substances should be in concentrations in which there is a reduction in a-synuclein expression, a significant reduction in the expression of neurotoxic a-synuclein can be observed compared to a control substance.
  • the substances were tested again in concentrations of 1 mg/ml, 100 pg/ml and 10 pg/ml, here, however, in comparison to the Parkinson's therapeutic levodopa mentioned at the beginning as a control.
  • the active molecules can contain both free carboxyl groups and salts, esters and substituted or unsubstituted amides thereof without impairing effectiveness.
  • the bulkiness of the substituents also does not seem to play a significant role, as both small (methyl, ethyl) and bulky (e.g. dimethyladamantyl or phenylpiperazinyl) groups showed comparable effectiveness.
  • the dilution factor of 1:10 chosen in the test series leaves a wide scope for the actually effective concentrations. This does not rule out, for example, that a compound that is already effective at a concentration of > 10 pg/ml and is therefore rated "++" may only be effective at a concentration just below the limit of 100 pg/ml, for example from 90 pg/ml , comes into effect, while the effectiveness limit of one is only effective above 100 pg/ml. men and consequently the compound rated "+" may only be slightly above the limit value. Such compounds can actually differ in their effectiveness by just a few percentage points.
  • the amount of the respective compound actually available in the tests i.e. the molar amount
  • the amount of the respective compound actually available in the tests i.e. the molar amount
  • free malonic acid (1) 104.06 g/mol
  • malonic diamide (2) 102.09 g/mol
  • )-N'-4-(3-trifluoromethylbenzyl)-piperazinemalonic acid diamide (36) (491.60 g/mol).
  • the present invention thus provides a group of compounds which, due to their effectiveness in the C. e/egans nematode assay, should be suitable for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's and Parkinson's diseases, as they are capable of to bring about the body's own biosynthesis of metallothioneins - even in extremely low concentrations.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Malonsäure und Derivate davon der nachstehenden Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel zur Förderung der Metallothionein-Biosynthese bei einem Patienten: (I) worin X und Y jeweils unabhängig aus -O-M+, -OR1 und -NR2R3 ausgewählt sind, worin M+ aus ein- oder mehrwertigen Metallanionen ausgewählt ist und R1, R2 und R3 jeweils unabhängig aus Wasserstoff und gesättigten oder ungesättigten, unverzweigten, verzweigten oder zyklischen Kohlenwasserstoff-Resten mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O oder N ersetzt sind, wobei R2 und R3 gegebenenfalls miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Kohlenwasserstoff-Rest bilden; sowie eine Verbindung der Formel (I) enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Description

MITTEL ENTHALTEND MALONSÄURE ODER DEREN DERIVATE ZUR WIEDERHERSTELLUNG DER METALLHOMÖOSTASE
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittel zur Wiederherstellung der Metallhomöostase, die potenzielle Wirkstoffe gegen neurodegenerative Erkrankungen darstellen.
STAND DER TECHNIK
Neurologische Erkrankungen wie Alzheimer-, Parkinson-, Huntington- oder Prion-Erkrankungen sind altersabhängige neuronale Erkrankungen, die durch eine Anhäufung von fehlgefalteten Proteinen und den neuronalen Zelltod gekennzeichnet sind. Alle diese Erkrankungen zählen derzeit zu den großen Herausforderungen der Medizin und treten weltweit auf.
Alzheimer liegt mit knapp 50 Millionen Fällen 2020 an der Spitze dieser Erkrankungen. Alle 3 Sekunden entwickelt eine Person auf diesem Planeten Demenz, wovon rund 70 % als Alzheimer bestätigt werden. Generell ist die Alzheimer-Krankheit eine Art von Demenz, die das Denken, Verhalten und Gedächtnis des Patienten beeinflusst. Das Fortschreiten der Krankheit ist moderat und verringert die Neuronen, die mit dem lernenden Teil des Großhirns verbunden sind. Alle gegenwärtigen Ansätze zur Behandlung von Alzheimer bieten nur eine vorübergehende symptomatische Linderung und hemmen oder kehren die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen nicht um, da sie hauptsächlich auf der Grundlage der Amyloidkaskaden-Hypothese entwickelt wurden, die zu keiner zufriedenstellenden Heilung führte.
Als zweite große neurologische Erkrankung unsrer Zeit gilt die Parkinson-Krankheit, eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die durch die Degeneration von Dopaminrezeptoren in den Basalganglien verursacht wird. Es ist die am weitesten verbreitete Form des Parkinsonismus, einer Gruppe von Erkrankungen, die durch zwei der vier Hauptzeichen gekennzeichnet sind: Bradykinesie, Rigidität, Zittern und Haltungsinstabilität. Laut der Parkinson Disease Foundation leiden weltweit rund 10 Millionen Menschen an der Parkinson-Krankheit. Somit ist die Parkinson-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Störung, von der etwa 1 ,2 % der Weltbevölkerung mit einem Alter von über 70 Jahren betroffen sind. Wie bei Alzheimer gibt es bis heute keine verfügbaren Behandlungen, die in der Lage sind, die Parkinson-Krankheit zu heilen. Das derzeitige Ziel der Therapie besteht daher darin, die Symptome zu lindern. Über 40 Jahre nach seiner Einführung ist Levodopa (L-DOPA, L-3,4-Dihydroxyphenyl- alanin) der nachstehenden Formel weiterhin die wirksamste Therapie zur Verringerung der mit der Parkinson-Krankheit verbundenen Symptome.
L-3,4-Dihydroxyphenylalanin
In WO 2017/142855 A1 werden Derivate von Itaconsäure und Malonsäure gemäß den nachstehenden Formeln I bzw. II offenbart: worin R1 bis R6 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit einer beliebigen Anzahl an Kohlenstoffatomen stehen, deren optionale Substituenten neben Hydroxy auch eine enorme Bandbreite von mitunter (hetero)aromatischen Kohlenwasserstoffen umfassen können. Von diesen Definitionen sind auch Derivate von Bernsteinsäure und Malein- bzw. Fumarsäure umfasst, wobei Itaconsäure (auch als Methylenbernsteinsäure bezeichnet), Malonsäure, deren Dimethylester, sowie Fumarsäure und 2-Methylfumarsäure (Mesaconsäure) als bevorzugt genannt werden.
Diese Verbindungen sollen als Immunmodulatoren wirken und aufgrund dessen gegen eine mehrseitige Auflistung verschiedenster Arten von Krankheiten einsetzbar sein, worunter sich auch neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer-, Parkinson-, Huntington- und Prion-Erkrankungen finden lassen. In bevorzugten Ausführungsformen sollen die Verbindungen die Expression verschiedener Proteine hemmen. In den Beispielen wurden allerdings nur die freie Malon- und Itaconsäure auf ihre Wirkung als Hemmer der Succinat-Dehydrogenase untersucht, die auf der strukturellen Ähnlichkeit zu deren Substrat, Bernsteinsäure, beruhen soll. Eine potenzielle Wirksamkeit bei der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen lässt sich daraus nicht ableiten.
Um diesen Mangel an Behandlungsstrategien zu überwinden und andere Therapiemöglichkeiten zu finden, wurde nach neuen Zielen bei der Behandlung dieser Krankheiten geforscht. Bush und Tanzi schlugen 2008 in ihrer "Metallhypothese der Alzheimer-Krankheit" (A. Bush und R. E. Tanzi, "Therapeutics for Alzheimer's disease based on the metal hypothesis", Neurotherapeutics 5(3), 421 -432 (2008)) vor, dass ein Zusammenbruch der Metallhomöostase die Hauptursache für neurodegenerative Erkrankungen sei, weswegen Medikamente, die die Metallhomöostase wiederherstellen, viel versprechende neue Therapiestrategien bereitstellen könnten. In der Folge wurden immer wieder Metallchelatoren als potenzielle Mittel zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen vorgeschlagen, darunter etwa von M. Tosato und A. Di Marco, "Metal Chelation Therapy and Parkinson's Disease: A Critical Review on the Thermodynamics of Complex Formation between Relevant Metal Ions and Promising or Established Drugs", Biomolecules 9(7), 269 (2019), die rund 800 Substanzen auflisten, die in den Jahren davor zur Behandlung der Parkinson-Krankheit untersucht wurden, unter denen auch Malonsäure als Metallchelatbildner genannt wird; sowie von Acevedo et al., "Redox active metals in neurodegenerative diseases", Biol. Inorg. Chem. 24(8), 1141 -1 157 (2019), die Metallchelatoren unter anderem als Mittel zur Verhinderung der Fehlfaltung bzw. Aggregation von ß-Amyloid ("Aß") und a-Synuclein offenbaren, was zu den Hauptursachen der Alzheimer- bzw. Parkinson-Krankheit zählt. Ähnliches wird in einem Review von P. A. Adlard und A. I. Bush ("Metals and Alzheimer’s Disease: How Far Have We Come in the Clinic?", J. Alzheimer's Dis. 62(3), 1369-1379 (2018)) für den Chelatbildner Clioquinol (5-Chlor-7-iodchinolin-8-ol) postuliert: In den letzten Jahren entwickelte die Arbeitsgruppe der vorliegenden Erfinder einen neuen Screening-Assay unter Verwendung von transgenen Stämmen von Caenorhab- ditis elegans, einem Fadenwurm aus der Gruppe der Rhabditiden, der auf dieser neuen Strategie der Wiederherstellung der Metallhomöostase, allerdings im Speziellen durch Hochregulierung der körpereigenen Metallothionein-Biosynthese basiert; siehe Pretsch et al., "Prolongation of metallothionein induction combats Aß and a-synuclein toxicity in aged transgenic Caenorhabditis elegans", Sei. Rep. 10, 1 1707 (16. Juli 2020). Darin wird beschrieben, dass durch Verlängerung der körpereigenen Biosynthese von Metallothioneinen, also Schwermetalle bindenden cytoplasmatischen Proteinen, bei entsprechenden Fadenwürmer-Larven deren Lebensdauer deutlich verlängern konnte, da auf diese Weise die Expression von toxischem ß-Amyloid ("Aß") und a-Synuclein unterdrückt wird. Als Mittel, durch dessen Verabreichung dies gelang, wurde unter anderem Emodin (1 ,3,8-Trihydroxy-6-methylanthracen-9,10-dion) identifiziert:
In einer späteren Arbeit (D. Pretsch, "Abnormal metal homeostasis as a common drug target to combat neurodegenerative diseases", Neural Regen. Res. 16(12), 2388-2389 (2021 )) wird darüber hinaus festgestellt, dass nicht nur die Wirkung von Emodin, sondern auch jene von Clioquinol nicht (nur) auf deren Chelatbildner-Eigenschaften beruhen kann, da andere effiziente (insbesondere Kupfer-) Chelatoren wie D-Penicillamin (2-Amino-3-mercapto-3-methyl-buttersäure) und Diethyldithiocarbamat
D-Penicillamin (Natrium-)Diethyldithiocarbamat in einem Mäuse-Testmodell in Bezug auf die Parkinson-Krankheit versagten. Während D-Penicillamin in dieser Studie keinerlei neuroprotektive Wirkung zeigte, bewirkte die Gegenwart von Diethyldithiocarbamat sogar eine höhere Neurotoxizität. Der Wirkmechanismus von Emodin und Clioquinol, der im C. e/egans-Fadenwurm-Assay zu einer Verlängerung der körpereigenen Biosynthese von Metallothioneinen führt, muss demnach unabhängig von der Bindung von Schwermetallionen durch Chelatierung sein.
Hama et al., "Malonic acid suppresses lipopolysaccharide-induced BV2 microglia cell activation by inhibiting the p38 MAPK/NF-KB pathway", Anim. Cells Syst. (Seoul) 25(2), 110-118 (2021 ), offenbaren ebenfalls Malonsäure als potenzielles zur Behandlung der Alzheimer- und der Parkinson-Krankheit, allerdings aufgrund ihrer Fähigkeit zur Hemmung der Expression verschiedener Cytokine, wie z.B. Interleukinen, was in der Folge verschiedene an der Entstehung von Entzündungen beteiligte Signaltransduktionswege (z.B. den MAPK-Weg) hemmen kann.
Ziel der Erfindung war vor diesem Hintergrund, unter Einsatz des neuen, auf C. ele- gans als Modellorganismus basierenden Assayformats chemische Verbindungen zu ermitteln, die sich als Mittel zur Förderung der körpereigenen Metallothionein-Bio- synthese eignen und dadurch neue potenzielle Wirkstoffe gegen neurodegenerative Erkrankungen sein könnten.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Dieses Ziel erreicht die vorliegende Erfindung durch Bereitstellung von Malonsäure und Derivaten davon der nachstehenden Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel zur Förderung der Metallothionein-Biosynthese bei einem Patienten: worin X und Y jeweils unabhängig aus -O M+, -ORi und -NR2R3 ausgewählt sind, worin M+ aus ein- oder mehrwertigen Metallanionen ausgewählt ist und Ri, R2 und R3 jeweils unabhängig aus Wasserstoff und gesättigten oder ungesättigten, unverzweigten, verzweigten oder zyklischen Kohlenwasserstoff-Resten mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O oder N ersetzt sind, wobei R2 und R3 gegebenenfalls miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Kohlenwasserstoff-Rest bilden.
Die Erfinder haben nämlich unter Verwendung ihres vor Kurzem entwickelten, oben erwähnten Assayformats überraschenderweise herausgefunden, dass sowohl Malon- säure selbst als auch verschiedenste Derivate der Formel (I), nämlich Ester, Amide und Salze davon, als Mittel zur Förderung der Metallothionein-Biosynthese und dadurch zur Wiederherstellung der Metallhomöostase beim Modellorganismus C. ele- gans wirksam sind und daher mit hoher Wahrscheinlichkeit als Wirkstoffe zur Bekämpfung von neurodegenerativen Erkrankungen geeignet sein könnten. Auch wenn unsubstituierte Malonsäure aufgrund ihrer Chelatbildner-Eigenschaften schon des öfteren als Mittel zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen offenbart wurde, so war dennoch nicht vorhersehbar, ob sie - oder irgendwelche ihrer Derivate - im Faden- wurm-Assay einen positiven Effekt auf die Förderung der Metallothionein-Biosynthese in den Zellen zeigen würde(n) oder nicht. Speziell für die längerkettigen, mitunter sogar mit Aromaten substituierten Derivate, die zum Teil relative sperrige Strukturen aufweisen, was ihre Eignung zur Ausbildung von Metallchelaten aufgrund eingeschränkter Zugänglichkeit der freien Elektronenpaare der zentralen nukleophilen Gruppierung -C(=O)-CH2-C(=O)- deutlich verringert, war dieses Ergebnis höchst überraschend.
Allerdings wurde diese Wirksamkeit nur für Malonsäure-Derivate bestätigt, in denen die Malonsäure-Gruppierung am zentralen a-Kohlenstoffatom unsubstituiert ist, was durch die späteren Beispiele und Vergleichsbeispiele belegt wird, ebenfalls überraschend war und klar dagegen spricht, dass der Grund für die Wirksamkeit in diesem Assay lediglich die Fähigkeit der Verbindungen zur Chelatierung der Metallionen ist. Dies wird auch durch die Unwirksamkeit der Verbindung (108), N-(3-Aminopropyl)-N'- tetrahydrochinolinmalonsäurediamid, in Vergleichsbeispiel 8 belegt - obwohl alle anderen mit Aromaten substituierten Verbindungen positive Ergebnisse lieferten. In einer Gruppe von Ausführungsformen, bei denen es sich durchwegs um Salze der Malonsäure handelt, steht in Formel (I) zumindest einer von X und Y für -O M+, vorzugsweise stehen allerdings sowohl X als auch Y für -O M+, worin M+ jeweils unabhängig aus ein- und mehrwertigen Metallanionen ausgewählt ist und M+ vorzugsweise für ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallion, noch bevorzugter für ein Alkalimetallion, steht. Als entsprechend wirksame Malonsäuresalze haben sich sowohl solche mit nur einem Carboxylat-Ion als auch solche erwiesen, in denen beide Carboxylgruppen als ionisiertes Carboxylat vorliegen. Bei Letzteren ist allerdings das Herstellungsverfahren etwas einfacher, weswegen diese derzeit erfindungsgemäß zu bevorzugen sind.
Sowohl bei nur einfachen Malonsäuresalzen, in denen nur einer von X und Y für -O M+ und der andere für eine Estergruppe -OR1 oder Amidgruppe -NR2R3 steht, als auch bei Diamiden, Diestern und Esteramiden, in denen X und Y beide für -OR1 oder -NR2R3 stehen, sind Ri, R2 und R3 vorzugsweise jeweils unabhängig aus Wasserstoff und gesättigten oder ungesättigten, unverzweigten, verzweigten oder zyklischen Kohlenwasserstoff-Resten mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter aus Wasserstoff und Kohlenwasserstoff-Resten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt, da ein geringeres Molekulargewicht der Verbindungen die zu verabreichenden Wirkstoffmengen verringert.
Insbesondere ist die Verbindung gemäß vorliegender Erfindung aus den folgenden ausgewählt: Malonsäure (1 ), Malonsäurediamid (2), Dinatriummalonat (3), Malonsäu- redimethylester (4), Malonsäuremethylester-Kaliumsalz (5), Malonsäuremethylester- amid (6), N-(3-Aminopropyl)malonsäureamid (7), Malonsäureadamantan-1 -ylester (8), Malonsäureadamantan-1 -ylethylester (9), Malonsäureadamantan-1 -ylester-N-(3-ami- nopropyljamid (10), Malonsäureadamantan-1 -ylester-N-(3-aminopropyl)-N-methyl- amid (1 1 ), Malonsäureadamantan-1 -ylesterpiperazinamid (12), Malonsäureadaman- tan-1 -ylester-4-(4-aminobutyryl)piperazinamid (13), Malonsäureadamantan-1 -ylester- 4-aminopiperidinamid (14), Malonsäureadamantan-1 -ylester-(4-(4-aminobutyryl)- amino)piperidinamid (15), Malonsäuremethylester-N-(adamantan-1 -yl)amid (16), N- (Adamantan-1 -yl)malonsäureamid (17), N-Adamantan-1 -yl-N'-(3-aminopropyl)malon- säurediamid (18), N-Adamantan-1 -yl-N'-(3-aminopropyl)-N'-methylmalonsäurediamid (19), N-Adamantan-1 -yl-N'-piperazinmalonsäurediamid (20), N-Adamantan-1 -yl-N'-(4- (4-aminobutyryl)piperazin)malonsäurediamid (21 ), N-(3-Aminopropyl)-N'-morpholin- malonsäurediamid (22), N-(3-Aminopropyl)-N'-piperidinmalonsäurediamid (23), N-(3- Aminopropyl)-N'-decahydrochinolinmalonsäurediamid (24), N-(3-Aminopropyl)-N'-de- cahydroisochinolinmalonsäurediamid (25), N-(3-Aminopropyl)-N'-(6,6-dimethylbicyc- lo[3.1 .1 ]heptan-2-ylmethyl)malonsäurediamid (26), Malonsäureadamantan-1 -ylester- N-(3-dimethylaminopropyl)amid (27), Malonsäureadamantan-1 -ylester-N-(3-morpholi- nopropyl)amid (28), Malonsäureadamantan-1 -ylester-4-(3-trifluormethylbenzyl)pipera- zinamid (29), Malonsäureadamantan-1 -ylester-4-(3-fluorbenzyl)piperazinamid (30), Malonsäureadamantan-1 -ylester-4-(2-methoxyphenyl)piperazinamid (31 ), Malonsäu- re-N-(3,5-dimethyl)adamantan-1 -ylamid (32), N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-(3- aminopropyl)malonsäurediamid (33), N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-(3-morpholi- nopropyl)malonsäurediamid (34), N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-piperazinmalon- säurediamid (35), N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(3-trifluormethylbenzyl)pipe- razinmalonsäurediamid (36), N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(3-fluorbenzyl)- piperazinmalonsäurediamid (37), N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(2-methoxy- phenyl)piperazinmalonsäurediamid (38), N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(4- methoxyphenyl)piperazinmalonsäurediamid (39), N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'- 4-(2,4-dimethoxyphenyl)piperazinmalonsäurediamid (40) und N-(3,5-Dimethylada- mantan-1 -yl)-N'-4-(2-morpholino-2-oxoethyl)piperazinmalonsäurediamid (41 ).
In bevorzugten Ausführungsformen dient die Förderung der Metallothionein-Biosyn- these bei einem Patienten der Wiederherstellung der Metallhomöostase und damit zur Behandlung einer neurodegenerativen Erkrankung des Patienten, die besonders bevorzugt aus der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington ausgewählt ist und insbesondere die Alzheimer-Krankheit ist, da diese gemäß der oben zitierten "Metallhypothese" am wirksamsten durch die Wiederherstellung der Metallhomöostase behandelbar sein dürfte, was wiederum gemäß Pretsch et al. (s.o.) durch eine Förderung der Metallothionein-Biosynthese herbeiführbar sein sollte.
In einem zweiten Aspekt stellt die Erfindung demzufolge auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tieri- sehen Körpers mittels Förderung der Metallothionein-Biosynthese bei einem Patienten bereit, die eine Verbindung wie oben definiert zur Verwendung gemäß dem ersten Aspekt und zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten umfasst und außerdem gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmazeutisch annehmbare Inhaltsstoffe umfasst, wobei die Zusammensetzung vorzugsweise ebenfalls zur Behandlung einer neurodegenerativen Erkrankung, noch bevorzugter der Alzheimeroder der Parkinson-Krankheit, insbesondere der Alzheimer-Krankheit dient.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird in der Folge anhand von Beispielen und Vergleichsbeispielen näher beschrieben, die zur Illustration der Erfindung dienen und nicht als einschränkend zu verstehen sind.
Die nachstehend beschriebenen Verbindungen der Beispiele und Vergleichsbeispiele wurden entweder im Handel erstanden oder auf die in den Synthesebeispielen angegebene Weise hergestellt und in der Folge mittels des zuvor erwähnten, in "Pretsch et al." offenbarten Assayformats auf ihre Eignung als Wirkstoffe gegen neurodegenerati- ve Erkrankungen untersucht.
Die Synthesen der Testverbindungen erfolgten anhand von fachüblichen Reaktionsabfolgen, wobei sämtliche Ausgangsprodukte im Handel erhältlich waren oder zuvor aus handelsüblichen Reagenzien synthetisiert wurden, die ohne weitere Reinigung in den Synthesen eingesetzt wurden. Die Charakterisierungen erfolgten anhand von 1H-NMR-Spektren, die unter Verwendung eines Avance AV400 Spektrometers von Bruker bei 400 MHz aufgenommen wurden, sowie von mit einem LCMS-8040 von Shimadzu aufgenommenen Massenspektren.
Konkret wurden in der vorliegenden ersten Testreihe die nachstehenden Verbindungen auf ihre Wirksamkeit untersucht. Weitere Tests sind derzeit Gegenstand der Forschungsarbeiten der Erfinder.
Als Beispiele für die vorliegende Erfindung wurden bisher die folgenden getestet: Beispiel 1 : Malonsäure (1 ) Beispiel 2: Malonsäurediamid (Malonamid) (2)
Beispiel 3: Dinatriummalonat (3) Beispiel 4: Malonsäuredimethylester (4)
Beispiel 5: Malonsäuremethylester-Kaliumsalz (Kaliummethylmalonat) (5)
Beispiel 7: N-(3-Aminopropyl)malonsäureamid (7)
Beispiel 8: Malonsäureadamantan-1 -ylester (Malonsäureadamantylester) (8)
Beispiel 9: Malonsäureadamantan-l -ylethylester (Malonsäureadamantylethylester) (9) Beispiel 10: Malonsäureadamantan-1 -ylester-N-(3-aminopropyl)amid (10)
Beispiel 11 : Malonsäureadamantan-1 -ylester-N-(3-aminopropyl)-N-methylamid (11 )
Beispiel 12: Malonsäureadamantan-1 -ylesterpiperazinamid (12)
Beispiel 13: Malonsäureadamantan-1 -ylester-4-(4-aminobutyryl)piperazinamid (13)
Beispiel 14: Malonsäureadamantan-1 -ylester-4-aminopiperidinamid (14) Beispiel 15: Malonsäureadamantan-1 -ylester-(4-(4-aminobutyryl)amino)piperidinamid
(15) Beispiel 16: Malonsäuremethylester-N-(adamantan-1 -yl)amid (16)
Beispiel 17: N-(Adamantan-1 -yl)malonsäureamid (17)
Beispiel 18: N-Adamantan-1 -yl-N'-(3-aminopropyl)malonsäurediamid (18)
Beispiel 19: N-Adamantan-1 -yl-N'-(3-aminopropyl)-N'-methylmalonsäurediamid (19)
Beispiel 20: N-Adamantan-1 -yl-N'-piperazinmalonsäurediamid (20) Beispiel 21 : N-Adamantan-1 -yl-N'-(4-(4-aminobutyryl)piperazin)malonsäurediamid
(21 ) Beispiel 22: N-(3-Aminopropyl)-N'-morpholinmalonsäurediamid (22)
Beispiel 23: N-(3-Aminopropyl)-N'-piperidinmalonsäurediamid (23)
Beispiel 24: N-(3-Aminopropyl)-N'-decahydrochinolinmalonsäurediamid (24)
Beispiel 25: N-(3-Aminopropyl)-N'-decahydroisochinolinmalonsäurediamid (25) Beispiel 26: N-(3-Aminopropyl)-N'-(6,6-dimethylbicyclo[3.1 .1]heptan-2-ylmethyl)- malonsäurediamid (N-(3-Aminopropyl)-N'-(pinan-10-yl)malonsäurediamid) (26) Beispiel 27: Malonsäureadamantan-1 -ylester-N-(3-dimethylaminopropyl)amid (27)
Beispiel 28: Malonsäureadamantan-1 -ylester-N-(3-morpholinopropyl)amid (28)
Beispiel 29: Malonsäureadamantan-1 -ylester-4-(3-trifluormethylbenzyl)piperazinamid
(29) Beispiel 30: Malonsäureadamantan-1 -ylester-4-(3-fluorbenzyl)piperazinamid (30) Beispiel 31 : Malonsäureadamantan-1 -ylester-4-(2-methoxyphenyl)piperazinamid (31 )
Beispiel 32: Malonsäure-N-(3,5-dimethyl)adamantan-1 -ylamid (32) Beispiel 33: N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-(3-aminopropyl)malonsäurediamid
(33)
Beispiel 34: N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-(3-morpholinopropyl)malonsäure-
Beispiel 35: N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-piperazinmalonsäurediamid (35) Beispiel 36: N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(3-trifluormethylbenzyl)piperazin- malonsäurediamid (36)
Beispiel 37: N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(3-fluorbenzyl)piperazinmalonsäu- rediamid (37)
Beispiel 38: N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(2-methoxyphenyl)piperazinmalon- säurediamid (38)
Beispiel 39: N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(4-methoxyphenyl)piperazinmalon- säurediamid (39) Beispiel 40: N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(2,4-dimethoxyphenyl)piperazin- malonsaurediamid (40)
Beispiel 41 : N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(2-morpholino-2-oxoethyl)pipera- zinmalonsäurediamid (41 )
Und als Vergleichsbeispiele wurden die folgenden Verbindungen untersucht:
Vergleichsbeispiel 1 : Dimethylmalonsäure (101 )
Vergleichsbeispiel 2: Methylmalonsäuredimethylester (102) Vergleichsbeispiel 3: 1 -Adamantancarbonsäure-N-(3-aminopropyl)amid (103)
Vergleichsbeispiel 4: 3-Aminopropylcarbamidsäure-tert-butylester (N-Boc-1 ,3- propandiamin) (104)
Vergleichsbeispiel 5: 3-(Methylamino)propylcarbamidsäure-tert-butylester (N-Boc-N'- methyl-1 ,3-propandiamin) (105)
Vergleichsbeispiel 6: 1 -Adamantanol (106) 7: 1 -Adamantanamin (Amantadin) (107) Vergleichsbeispiel 8: N-(3-Aminopropyl)-N'-tetrahydrochinolinmalonsäurediamid (108)
Davon wurden die Verbindungen (1 ) bis (7) und (101 ) bis (107) aus kommerziellen Quellen bezogen und die übrigen Verbindungen (8) bis (41 ) und (108) wie nachstehend beschrieben hergestellt.
Synthesebeispiel 1
Herstellung von Malonsäureadamantan-1 -ylester (8)
Eine Lösung von 1 ,0 g (6,57 mmol) Adamantan-1 -ol und 0,95 g (6,57 mmol) 2,2-Di- methyl-1 ,3-dioxan-4,6-dion in Toluol wurde 12 h lang rückflusserhitzt, wonach das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Anschließend wurden 60 ml gesättigte wässrige NaHCOa-Lösung langsam zugesetzt, was zu einer Phasentrennung führte. Die Toluolphase wurde verworfen, und die wässrige Phase wurde mit 100 ml 1 N HCl vorsichtig angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die organische Phase wurde über MgSC getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft, wobei 1 ,5 g der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
1H-NMR (CD3OD): ö = 1 ,71 (m, 6H, Adamantyl), 2,10-2,20 (m, 9H, Adamantyl), 3,25 (s, 2H), 4,81 (brs, 1 H). MS (ESI-): m/z (%) 237 (100, [M-H]j, 283 (47, [M+HCOO ]). Synthesebeispiel 2
Herstellung von Malonsäureadamantan-1 -ylethylester (9)
(8) (9)
Zu einer Lösung von 35 mg Malonsäureadamantan-1 -ylester (8) in 10 ml Ethanol wurden 2 ml 4 N HCl in Dioxan zugesetzt. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 95:5) gereinigt, was die Titelverbindung als farblose Flüssig- keit ergab (35 mg).
1H-NMR (CDCh): ö = 1 ,25 (t, 3H, J=7,14 Hz), 1 ,62 (m, 6H), 2,08-2,13 (m, 9H), 3,23 (s, 2H), 4,16 (q, 2H, J=7,14 Hz). MS (ESI+): m/z (%) 267 (13, [M+H]+), 284 (6, [M+H2O]+), 289 (100, [M+Na]+).
Synthesebeispiel 3
Herstellung von Malonsäureadamantan-1 -ylester-N-(3-aminopropyl)amid (10) Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von 22 mg (0,126 mmol) 3-Aminopropylcarbamid- säure-tert-butylester (N-Boc-1 ,3-propandiamin) (104), 30 mg (0,126 mmol) Malonsäu- readamantan-1 -ylester (8) und 45 pl (0,252 mmol) Diisopropylethylamin (DIPEA) in 8 ml Dimethylformamid (DMF) wurden 54 mg (0,126 mmol) (1 -Cyano-2-ethoxy-2-oxo- ethylidenaminooxy)dimethylaminomorpholinocarbenium-hexafluorophosphat (COMU) zugesetzt. Nach 2 h Rühren unter Erwärmenlassen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 N HCl und gesättigter wässriger NaHCOa-Lösung gewaschen, über MgSCU getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der das Boc-geschützte Malonsäureadamantan-1 -ylester-N-(3-amino- propyl)amid (10a) enthaltende Rückstand (47 mg) wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
MS (ESI+): m/z (%) 395 (100, [M+H]+), 417 (100, [M+Na]+), 81 1 (100, [2M+Na]+). Der so erhaltene Rückstand wurde in 8 ml Dichlormethan gelöst, 1 ,26 ml 4 N HCl in Dioxan wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung (10) in Form eines gelben Öls (34 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (CDCh): ö = 1 ,60-1 ,72 (m, 10H), 2,10-2,18 (m, 9H), 2,85 (s, 2H), 3,22-3,25 (m, 1 H), 3,62-3,70 (m, 2H), 3,75-3,79 (m, 1 H). MS (ESI+): m/z (%) 295 (100, [M+H]+), 589 (80, [2M+H]+), 611 (15, [2M+Na]+).
Synthesebeispiel 4
Herstellung von Malonsäureadamantan-1 -ylester-N-(3-aminopropyl)-N-methylamid Zu einer Lösung von Malonsäureadamantylester (8) (289 mg, 1 ,21 1 mmol), 3-(Methyl- amino)propylcarbamidsäure-tert-butylester (105) (228 mg, 1 ,211 mmol) und Triethyl- amin (TEA) (340 pl, 2,422 mmol) in DMF (6 ml) wurden 1 ml einer 1 ,6 M Lösung von Propanphosphonsäureanhydrid (T3P) in Ethylacetat langsam zugesetzt und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch zur Hydrolyse mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSCU getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 70:30) gereinigt, wobei das Boc-geschützte Malonsäureadamantan-1 -ylester-N-(3-amino- propyl)-N-methylamid (1 1 a) in Form eines farblosen Öls (370 mg) erhalten wurde.
MS (ESI+): m/z (%) 409 (100, [M+H]+, 431 (100, [M+Na]+), 309 (100, [M-Boc]+), 839 (100, [2M+Na]+).
Das so erhaltene Produkt (0,96 mmol) wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, 9,6 ml 4 N HCl in Dioxan wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 ,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung (1 1 ) in Form eines gelben Öls (260 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-de): ö = 1 ,63-1 ,75 (m, 10H), 2,10-2,20 (m, 9H), 2,85 (s, 2H), 2,97 (s, 3H) 3,22-3,25 (m, 1 H), 3,61 -3,72 (m, 2H), 3,73-3,82 (m, 1 H). MS (ESI+): m/z (%) 309 (100, [M+H]+), 331 (17, [M+Na]+), 617 (77, [2M]+).
Synthesebeispiel 5
Herstellung von Malonsäureadamantan-1 -ylesterpiperazinamid (12)
Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 4 aus Malonsäureadamantylester (8) (150 mg, 0,630 mmol), 1 -Piperazincarbamidsäure-tert-butylester (1 17 mg, 0,630 mmol) und TEA (176 pl, 1 ,26 mmol) in DMF (7 ml) mit 512 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie (Di- chlormethan/Ethylacetat 90:10^50:50) ergab die Boc-geschützte Titelverbindung (12a) in Form eines weißen Feststoffs (232 mg).
MS (ESI+): m/z (%) 407 (100, [M+H]+), 429 (100, [M+Na]+), 836 (100, [2M+Na]+). Das so erhaltene Produkt (0,571 mmol) wurde analog zu Synthesebeispiel 4 ent- schützt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung (12) in Form eines weißen Feststoffs (169 mg) erhalten wurde. 1H-NMR (DMSO-de): ö = 1 ,6 (t, 6H, J=3,0 Hz), 2,03 (d, 6H, J=3,0 Hz), 2,11 (brs, 3H), 3,05 (dt, 4H, J=22,6, 5,2 Hz), 3,32 (brs, 1 H), 3,48 (s, 2H), 3,63 (dt, 4H, J=22,6, 5,2 Hz) MS (ESI+): m/z (%) 307 (100, [M+H]+), 329 (25, [M+Na]+), 635 (15, [2M+Na]+).
Synthesebeispiel 6 Herstellung von Malonsäureadamantan-1 -ylester-4-(4-aminobutyryl)piperazinamid
(13) Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 4 aus Malonsäureadamantan-1 -yl- esterpiperazinamid (12) (180 mg, 0,525 mmol), 4-(tert-Butoxycarbonylamino)butter- säure (107 mg, 0,525 mmol) und Triethylamin (TEA) (219 pl, 1 ,575 mmol) in DMF (7 ml) mit 427 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulen- Chromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 80:20) ergab die Boc-geschützte Titelverbindung (13a) in Form eines weißen Feststoffs (190 mg).
MS (ESI+): m/z (%) 492 (100, [M+H]+), 514 (100, [M+Na]+), 392 (72, {M+H-Boc]+). Das so erhaltene Produkt (0,386 mmol) wurde analog zu Synthesebeispiel 4 ent- schützt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung (12) in Form eines weißen Pulvers (151 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-de): 1 ,59 (brs, 6H), 1 ,76 (quint, 2H, J=7,4 Hz), 2,03 (d, 6H, J=3Hz), 2,10 (brs, 3H), 2,45 (quint, 2H, J=7,4 Hz), 2,74-2,83 (m, 2H), 3,34 (brs, 2H), 3,40-3,45
(m, 8H), 3,54 (s, 2H). MS (ESI+): m/z (%) 392 (100, [M+H]+), 414 (100, [M+Na]+), 430 (10, [M+K]+), 805 (69, [2M+Na]+).
Synthesebeispiel 7
Herstellung von Malonsäureadamantan-1 -ylester-4-aminopiperidinamid (14) Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 4 aus Malonsäureadamantan-1 -yl- ester (8) (150 mg, 0,630 mmol), Piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert-butylester (126 mg, 0,630 mmol) und Triethylamin (TEA) (176 pl, 1 ,26 mmol) in DMF (7 ml) mit 512 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Di- chlormethan/Ethylacetat 90:10^80:20) ergab die Boc-geschützte Titelverbindung (14a) in Form eines weißen Feststoffs (236 mg).
MS (ESI+): m/z (%) 421 (100, [M+H]+), 443 (100, [M+Na]+), 864 (100, [2M+Na]+). Das so erhaltene Produkt (0,561 mmol) wurde analog zu Synthesebeispiel 4 ent- schützt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung (14) in Form eines weißen Pulvers (175 mg) erhalten wurde. MS (ESI+): m/z (%) 321 (100, [M+H]+), 343 (7, [M+Na]+), 641 (24, [2M+H]+), 663 (95, [2M+Na]+).
Synthesebeispiel 8
Herstellung von Malonsäureadamantan-1 -ylester-(4-(4-aminobutyryl)amino)piperidin- amid (15) Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 4 aus Malonsäureadamantan-1 -yl- ester-4-aminopiperidinamid (14) (140 mg, 0,392 mmol), 4-(tert-Butoxycarbonylamino)- buttersäure (80 mg, 0,392 mmol) und Triethylamin (TEA) (164 pl, 1 ,176 mmol) in DMF (7 ml) mit 319 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 80:20^Ethylacetat) ergab die Boc- geschützte Titelverbindung (15a) in Form eines gelben Öls (83 mg).
MS (ESI+): m/z (%) 506 (100, [M+H]+), 528 (100, [M+Na]+), 406 (78, [M-Boc+H]+).
Das so erhaltene Produkt (0,164 mmol) wurde analog zu Synthesebeispiel 4 ent- schützt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung (14) in Form eines gelben Pulvers (80 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-de): ö = 1 ,64 (dt, 3H, J=13,1 , 2,8 Hz), 1 ,66 (dt, 3H, J=13,1 , 2,8 Hz), 1 ,74 (sept, 3H, J=2,8 Hz), 1 ,80-1 ,87 (m, 6H), 2,09-2,13 (m, 6H), 2,16 (t, 2H, J=7,4 Hz), 2,65 (t, 2H, J=7,7 Hz), 3,04-3,13 (m, 2H), 3,35 (ddd, 2H, J=14,7, 6,8, 2,8 Hz), 3,55 (s, 2H), 4,1 1 -4,21 (m, 1 H), 7,97 (brs, 2H). MS (ESI+): m/z (%) 406 (100, [M+H]+), 428 (100, [M+Na]+), 81 1 (100, [2M+H]+), 833 (53, [2M+Na]+).
Synthesebeispiel 9
Herstellung von Malonsäuremethylester-N-(adamantan-1 -yl)amid (16)
(107) (16)
Malonsäuremethylesterchlorid (322 pl, 3,005 mmol) wurde unter Inertgasatmosphäre in 30 ml Dichlormethan gelöst und auf -20 °C abgekühlt, wonach mit einer Spritze eine Lösung von 1 -Adamantanamin (107) (1 ,0 g, 6,612 mmol) in 10 ml Dichlormethan langsam zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, mit gesättigter wässriger NH4CI-Lösung gequencht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSCU getrocknet, filtriert und bis zur Tro- ckene eingedampft, wobei die Titelverbindung (760 mg) in Form von weißen Kristallen erhalten wurde.
1H-NMR (CDCh): ö = 1 ,68 (m, 6H), 2,01 -2,10 (m, 9H), 3,22 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,64 (brs, 1 H). MS (ESI+): m/z (%) 252 (100, [M+H]+), 274 (100, [M+Na]+), 503 (78, [2M+H]+).
Synthesebeispiel 10
Herstellung von N-(Adamantan-1 -yl)malonsäureamid (17)
(16) (17)
Zu einer Lösung von 750 mg (2,98 mmol) Malonsäuremethylester-N-(adamantan-1 - yl)amid (16) in 30 ml THF/H2O (2:1 ) wurden 6 ml 1 M wässrige NaOH zugesetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 h wurde das THF am Rotationsverdampfer entfernt, und die verbliebene wässrige Lösung mit 2 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSCU getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung (17) als cremefarbenes Pulver erhalten wurde (670 mg).
MS (ESI-): m/z (%) 236 (100, [M-H] j, 473 (100, [2M-H]j.
Synthesebeispiel 11
Herstellung von N-Adamantan-1 -yl-N'-(3-aminopropyl)malonsäurediamid (18) Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von N-(Adamantan-1 -yl)malonsäureamid (17) (50 mg, 0,211 mmol), 3-Aminopropylcarbamidsäure-tert-butylester (104) (37 mg, 0,21 1 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (13 mg, 0,106 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde Diisopropylcarbodiimid (DIC) (40 pl, 0,253 mmol) zugesetzt. Nach 4 h Rühren unter Erwärmenlassen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingedampft. Der das Boc-geschützte N-Adamantan-1 -yl-N'-(3-amino- propyl)malonsäurediamid (18a) enthaltende Rückstand (59 mg, 0,202 mmol) wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
MS (ESI+): m/z (%) 394 (100, [M+H]+), 415 (100, [M+Na]+), 294 (70, [M-BOC+H]+), 787 (40, [2M+H]+). Der so erhaltene Rückstand wurde in 6 ml Dichlormethan gelöst, 2 ml 4 N HCl in Dioxan wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung (18) in Form eines gelben Öls (55 mg) erhalten wur- de.
1H-NMR (DMSO-de): ö = 1 ,61 (m, 6H, Adamantyl), 1 ,68 (quint, 2H, J=7,1 Hz), 1 ,90- 2,00 (m, 9H, Adamantyl), 2,74-2,82 (m, 2H), 2,98 (s, 2H), 3,12 (q, 2H, J=6,42 Hz), 7,58 (s, 1 H). MS (ESI+): m/z (%) 294 (90, [M+H]+), 316 (100, [M+Na]+), 608 (45, [2M+Na]+).
Synthesebeispiel 12
Herstellung von N-Adamantan-1 -yl-N'-(3-aminopropyl)-N'-methylmalonsäurediamid Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 4 aus N-(Adamantan-1 -yl)malon- säureamid (17) (50 mg, 0,21 1 mmol), 3-(Methylamino)propylcarbamidsäure-tert-butyl- ester (105) (40 mg, 0,21 1 mmol) und Triethylamin (TEA) (60 pl, 0,422 mmol) in DMF (10 ml) mit 175 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säu- lenchromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 70:30) ergab die Boc-geschützte
Titelverbindung (19a) in Form eines gelben Öls (83 mg).
MS (ESI+): m/z (%) 408 (100, [M+H]+), 430 (100, [M+Na]+), 308 (100, [M-BOC+H]+), 815 (50, [2M+H]+).
Das so erhaltene Produkt (46 mg, 0,1 13 mmol) wurde analog zu Synthesebeispiel 4 entschützt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung (19) in Form eines gelben Öls (33 mg) erhalten wurde. 1H-NMR (DMSO-de): ö = 1 ,61 (m, 6H, Adamantyl), 1 ,74 (quint, 2H, J=5,5 Hz), 1 ,97- 2,07 (m, 9H, Adamantyl), 2,75-2,84 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 3,26 (s, 2H), 3,35 (t, 2H, J=5,5 Hz), 3,41 (brs, 2H), 7,50 (s, 1 H). MS (ESI+): m/z (%) 308 (100, [M+H]+), 330 (33, [M+Na]+), 615 (100, [2M+H]+).
Synthesebeispiel 13
Herstellung von N-Adamantan-1 -yl-N'-piperazinmalonsäurediamid (20) Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 4 aus handelsüblichem Malonsäure- 4-(tert-butoxycarbonyl)piperidinamid (250 mg, 0,918 mmol), 1 -Adamantanamin (107) (139 mg, 0,918 mmol) und Triethylamin (TEA) (265 pl, 1 ,84 mmol) in DMF (17 ml) mit 750 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 90:10^50:50) ergab die Boc-geschützte Titelver- bindung (20a) in Form eines weißen Feststoffs (260 mg).
1H-NMR (CDCh): ö = 1 ,46 (s, 9H), 1 ,67 (t, 7H, J=3,9 Hz), 1 ,98 (d, 6H, J=3,1 Hz), 2,06 (brs, 3H), 3,24 (s, 2H), 3,40-3,46 (m, 4H), 3,52-3,55 (m, 2H), 3,58-3,61 (m, 2H), 6,73 (brs, 1 H). MS (ESI+): m/z (%) 406 (100, [M+H]+), 428 (100, [M+Na]+), 833 (2M+Na]+). Das so erhaltene Produkt (0,647 mmol) wurde analog zu Synthesebeispiel 4 ent- schützt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung (20) in Form eines weißen Pulvers (192 mg) erhalten wurde. 1H-NMR (DMSO-de): 1 ,61 (brs, 6H), 1 ,9 (d, 6H, J=2,95 Hz), 2,00 (brs, 3H), 3,00 (brs, 2H), 3,10 (brs, 2H), 3,66-3,68 (m, 4H), 4,01 (brs, 2H). MS (ESI+): m/z (%) 306 (100, [M+H]+), 329 (7, [M+Na]+), 633 (95, [2M+Na]+).
Synthesebeispiel 14 Herstellung von N-Adamantan-1 -yl-N'-(4-(4-aminobutyryl)piperazin)malonsäurediamid Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 4 aus dem Hydrochlorid von N-Ada- mantan-1 -yl-N'-piperazinmalonsäurediamid (20) (140 mg, 0,410 mmol), 4-(tert-Butoxy- carbonylamino)buttersäure (83 mg, 0,410 mmol) und Triethylamin (TEA) (171 pl, 1 ,23 mmol) in DMF (7 ml) mit 333 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol 95:5) ergab die Boc-geschützte Titelverbindung (21 a) in Form eines weißen Feststoffs (180 mg).
MS (ESI+): m/z (%) 491 (100, [M+H]+), 513 (100, [M+Na]+), 391 (38, [M-Boc+H]+). Das so erhaltene Produkt (0,367 mmol) wurde analog zu Synthesebeispiel 4 ent- schützt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung (21 ) in Form eines weißen Pulvers (150 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-de): 1 ,59 (brs, 6H), 1 ,77 (quint, 2H, J=6,4 Hz), 1 ,89 (brs, 6H), 1 ,98 (brs, 3H), 2,43-2,47 (m, 2H), 2,76-2,81 (m, 2H), 3,26-3,30 (m, 2H), 3,39-3,45 (m, 8H), 4,34 (brs, 2H), 7,61 (s, 1 H).
Synthesebeispiel 15
Herstellung von N-(3-Aminopropyl)-N'-morpholinmalonsäurediamid (22) Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 4 aus handelsüblichem N-Morpho- linmalonsäureamid (90 mg, 0,520 mmol), 3-Aminopropylcarbamidsäure-tert-butylester (N-Boc-1 ,3-propandiamin) (104) (91 mg, 0,520 mmol) und Triethylamin (TEA) (145 pl, 1 ,04 mmol) in DMF (5 ml) mit 423 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol 95:5) ergab die Boc-ge- schützte Titelverbindung (22a) in Form eines gelben Öls (90 mg).
MS (ESI+): m/z (%) 330 (100, [M+H]+), 352 (100, [M+Na]+), 230 (100, [M-Boc+H]+), 681 (100, [2M+Na]+). Das so erhaltene Produkt (0,273 mmol) wurde analog zu Synthesebeispiel 4 ent- schützt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung (22) in Form eines gelblichen Öls (76 mg) erhalten wurde. MS (ESI+): m/z (%) 230 (100, [M+H]+), 252 (100, [M+Na]+), 459 (11 , [2M+H]+), 481 (100, [2M+Na]+).
Synthesebeispiel 16
Herstellung von N-(3-Aminopropyl)-N'-piperidinmalonsäurediamid (23)
Die Synthese erfolgte analog zu einer Kombination der Synthesebeispiele 9, 10 und 4, wobei zunächst analog zu Synthesebeispiel 9 aus Malonsäuremethylesterchlorid (250 pl, 2,33 mmol) und Piperidin (506 pl, 5,126 mmol) bei -20 °C in 10 ml Dichlor- methan das Malonsäuremethylester-N-piperidinamid hergestellt wurde, das danach analog zu Synthesebeispiel 10 in THF/H2O (2:1 ) mit wässriger NaOH zum Malonsäure- N-piperidinamid hydrolysiert wurde.
MS (ESI+): m/z (%) 172 (100, [M+H]+), 194 (50, [M+H]+).
Dieses (280 mg, 1 ,636 mmol) wurde danach analog zu Synthesebeispiel 4 mit 3-Ami- nopropylcarbamidsäure-tert-butylester (N-Boc-1 ,3-propandiamin) (285 mg, 1 ,636 mmol) und TEA (456 pl, 3,272 mmol) in DMF (6 ml) mit 1 ,33 ml einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat umgesetzt. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Dichlor- methan/Ethylacetat 50:50^Ethylacetat) ergab die Boc-geschützte Titelverbindung (23a) in Form eines farblosen Öls (370 mg).
1H-NMR (CDCh): ö = 1 ,43 (s, 9H), 1 ,53-1 ,60 (m, 4H), 1 ,63-1 ,68 (m, 5H), 3,14 (q, 2H, J=6,5 Hz), 3,31 (s, 2H), 3,33 (q, 2H, J=6,5 Hz), 3,45 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,56 (t, 2H, J=4,8 Hz), 7,78 (s, 1 H). MS (ESI+): m/z (%) 328 (100, [M+H]+), 350 (100, [M+Na]+), 228 (80, [M-Boc+H]+), 677 (100, [2M+Na]+).
Das so erhaltene Produkt (1 ,13 mmol) wurde analog zu Synthesebeispiel 4 entschützt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung (23) in Form eines weißen Pulvers (330 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-de): ö = 1 ,37-1 ,43 (m, 2H), 1 ,45-1 ,50 (m, 2H), 1 ,53-1 ,59 (m, 2H), 1 ,69 (quint, 2H, J=8,3 Hz), 2,75-2,83 (m, 2H), 3,12 (q, 2H, 4,8 Hz), 3,35-3,41 (m, 4H), 7,96 (s, 1 H). MS (ESI+): m/z (%) 228 (100, [M+H]+), 250 (16, [M+Na]+), 455 (40, [2M+H]+).
Synthesebeispiel 17
Herstellung von N-(3-Aminopropyl)-N'-decahydrochinolinmalonsäurediamid (24) Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 16 aus Malonsäuremethylesterchlo- rid (175 pl, 1 ,63 mmol) und trans-Decahydrochinolin (500 mg, 3,59 mmol) zum Malon- säuremethylester-N-decahydrochinolinamid, das zum Malonsäure-N-decahydrochino- linamid hydrolysiert wurde. MS (ESI+): m/z (%) 226 (100, [M+H]+), 248 (85, [M+Na]+). Dieses (190 mg, 0,843 mmol) wurde mit 3-Aminopropylcarbamidsäure-tert-butylester (N-Boc-1 ,3-propandiamin) (147 mg, 0,843 mmol) und TEA (236 pl, 1 ,686 mmol) in DMF (6 ml) mit 685 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat umgesetzt. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 50:50^40:60) ergab die Boc-geschützte Titelverbindung (24a) in Form eines farblosen Öls (230 mg).
MS (ESI+): m/z (%) 382 (100, [M+H]+), 404 (80, [M+Na]+), 282 (37, [M-Boc+H]+), 785 (15, [2M+Na]+). Das so erhaltene Produkt (0,603 mmol) wurde auf analoge Weise entschützt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung (24) in Form eines weißen Pulvers (215 mg) erhalten wurde.
MS (ESI+): m/z (%) 282 (100, [M+H)+], 304 (30, [M+Na]+), 563 (80, [2M+H]+), 585 (60, [2M+Na]+).
Synthesebeispiel 18
Herstellung von N-(3-Aminopropyl)-N'-decahydroisochinolinmalonsäurediamid (25) Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 17 aus Malonsäuremethylesterchlo- rid (175 pl, 1 ,63 mmol) und Decahydroisochinolin (500 mg, 3,59 mmol) zum Malon- säuremethylester-N-decahydroisochinolinamid, das zum Malonsäure-N-decahydro- isochinolinamid hydrolysiert wurde. MS (ESI+): m/z (%) 226 (100, [M+H]+), 248 (100, [M+Na]+), 473 (36, [2M+Na]+).
Dieses (272 mg, 1 ,207 mmol) wurde mit 3-Aminopropylcarbamidsäure-tert-butylester (N-Boc-1 ,3-propandiamin) (210 mg, 1 ,207 mmol) und TEA (336 pl, 2,414 mmol) in DMF (10 ml) mit 980 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat umgesetzt. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Ethylacetat) ergab die Boc-geschützte Titelverbindung (25a) in Form eines farblosen Öls (306 mg). MS (ESI+): m/z (%) 382 (100, [M+H]+), 404 (100, [M+Na]+), 282 (100, [M-Boc+H]+), 785 (100, [2M+Na]+).
Das so erhaltene Produkt (0,786 mmol) wurde auf analoge Weise entschützt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung (25) in Form eines weißen Pulvers (280 mg) er- halten wurde.
MS (ESI+): m/z (%) 282 (100, [M+H]+), 304 (20, [M+Na]+), 563 (40, [2M+H]+), 585 (50, [2M+Na]+).
Synthesebeispiel 19
Herstellung von N-(3-Aminopropyl)-N'-(pinan-10-yl)malonsäurediamid (26) Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 16 aus Malonsäuremethylesterchlo- rid (250 pl, 2,33 mmol) und (-)-cis-Myrtanylamin (10-Pinanamin) (860 mg, 5,13 mmol) zum Malonsäuremethylester-N-(pinan-10-yl)amid, das zum Malonsäure-N-(pinan-10- yl)amid hydrolysiert wurde. MS (ESI+): m/z (%) 240 (100, [M+H]+), 262 (55, [M+Na]+), 501 (10, [2M+Na]+). MS (ESI-) m/z (%) 238 (100, [M-H] ), 477 (100, [2M-H] ). Dieses (295 mg, 1 ,327 mmol) wurde mit 3-Aminopropylcarbamidsäure-tert-butylester (N-Boc-1 ,3-propandiamin) (231 mg, 1 ,327 mmol) und TEA (371 pl, 2,654 mmol) in DMF (7 ml) mit 1 ,1 ml einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat umgesetzt. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 50:50— >Ethylacetat) ergab die Boc-geschützte Titelverbindung (26a) in Form eines farblosen Öls (278 mg).
1H-NMR (CDCh): ö = 0,88 (d, 1 H, J=8,5 Hz), 1 ,02 (s, 3H), 1 ,18 (s, 3H), 1 ,44 (s, 9H), 1 ,45-1 ,50 (m, 1 H), 1 ,59-1 ,67 (m, 4H), 1 ,84-1 ,98 (m, 5H), 2,16-2,24 (m, 1 H), 2,33-2,38 (m, 1 H), 3,16 (s, 2H), 3,13-3,18 (m, 2H), 3,24-3,34 (m, 4H), 7,05 (s, 1 H). MS (ESI+): m/z (%) 396 (100, [M+H]+), 296 (100, [M-Boc+H]+), 418 (100, [M+Na]+), 791 (100, [2M+H]+), 813 (100, [2M+Na]+).
Das so erhaltene Produkt (0,703 mmol) wurde auf analoge Weise entschützt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung (26) in Form eines weißen Feststoffs (260 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-de): ö = 0,84 (d, 1 H, J=8,5 Hz), 0,99 (s, 3H), 1 ,15 (s, 3H), 1 ,38-1 ,45 (m, 1 H), 1 ,65-1 ,72 (m, 2H), 1 ,79-1 ,91 (m, 5H), 2,06-2,14 (m, 1 H), 2,29-2,34 (m, 1 H), 2,75-2,83 (m, 2H), 3,01 (s, 2H), 3,03-3,08 (m, 2H), 3,10-3,16 (m, 2H), 3,64-3,73 (m, 1 H), 7,82 (brs, 2H). MS (ESI+): m/z (%) 296 (100, [M+H]+), 318 (90, [M+Na]+), 591 (100, [2M+H]+), 613 (100, [2M+Na]+).
Synthesebeispiel 20
Herstellung von N-(3-Aminopropyl)-N'-tetrahydrochinolinmalonsäurediamid (108) Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 17 aus Malonsäuremethylesterchlo- rid (175 pl, 1 ,63 mmol) und 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin (478 mg, 3,59 mmol) zum Ma- lonsäuremethylester-N-tetrahydrochinolinamid, das zum Malonsäure-N-tetrahydrochi- nolinamid hydrolysiert wurde. MS (ESI+): m/z (%) 220 (100, [M+H]+), 242 (100, [M+Na]+), 461 (17, [2M+Na]+). MS (ESI-) m/z (%) 218 (100, [M-H] ). Dieses (250 mg, 1 ,140 mmol) wurde mit 3-Aminopropylcarbamidsäure-tert-butylester (N-Boc-1 ,3-propandiamin) (199 mg, 1 ,140 mmol) und TEA (318 pl, 2,280 mmol) in DMF (10 ml) mit 900 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat umgesetzt. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 70:30^40:60) ergab die Boc-geschützte Titelverbindung (108a) in Form eines farblosen Öls (230 mg).
1H-NMR (CDCh): ö = 1 ,43 (s, 9H), 1 ,67 (quint, 2H, J=6,7 Hz), 1 ,98 (quint, 2H, J=6,7 Hz), 2,72 (brs, 2H), 3,16 (q, 2H, J=6,2 Hz), 3,34 (q, 2H, J=6,4 Hz), 3,47 (s, 2H), 3,82 (t, 2H, J=6,7 Hz), 5,00 (brs, 1 H), 7,09-7,23 (m, 4H). MS (ESI+): m/z (%) 376 (100, [M+H]+), 398 (100, [M+Na]+), 276 (100,[M-Boc+H]+), 773 (100, [2M+Na]+). MS (ESI-) m/z (%) 374 (100, [M-H] j.
Das so erhaltene Produkt (275 mg, 0,732 mmol) wurde auf analoge Weise entschützt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung (108) in Form eines weißen Pulvers (264 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-de): ö = 1 ,67 (quint, 2H, J=7,1 Hz), 1 ,87 (quint, 2H, J=6,6), 2,69 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,78 (q, 2H, J=6,6 Hz), 3,1 1 (q, 2H, 6,5 Hz), 3,67 (s, 2H), 3,64-3,72 (m, 2H), 7,09-7,20 (m, 4H), 7,82 (brs, 2H), 8,22 (brs, 1 H). MS (ESI+): m/z (%) 276 (100, [M+H]+), 298 (8, [M+Na]+), 551 (1 1 , [2M+H]+), 573 (18, [2M+Na]+).
Synthesebeispiel 21
Herstellung von Malonsäureadamantan-1 -ylester-N-(3-dimethylaminopropyl)amid
(27)
Zu einer Lösung von Malonsäureadamantan-1 -ylester (8) (350 mg, 1 ,469 mmol) und 3-Aminopropyldimethylamin (150 mg, 1 ,469 mmol) in DMF (10 ml) wurden Triethyl- amin (TEA) (409 pl, 2,398 mmol) und 1 ,2 ml einer 1 ,6 M Lösung von Propanphosphon- säureanhydrid (T3P) in Ethylacetat langsam zugesetzt und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch zur Hydrolyse mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSCU getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 50:50^Ethylacetat/Methanol 70:30) gereinigt, wobei die Titelverbindung (27) in Form eines farblosen Öls (400 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (CDCI3): ö = 1 ,66 (m, 6H, Adamantyl), 1 ,72 (quint, 2H, J=6,77 Hz), 2,04-2,1 1 (m, 9H, Adamantyl), 2,28 (s, 6H), 2,42 (t, 2H, J=6,92 Hz), 3,19 (s, 2H), 3,45 (q, 2H, J=6,30 Hz), 7,62 (brs, 1 H). MS (ESI+): m/z (%) 323 (100, [M+H]+), 345 (11 , [M+Na]+). Synthesebeispiel 22
Herstellung von Malonsäureadamantan-1 -ylester-N-(3-morpholinopropyl)amid (28) Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 21 aus Malonsäureadamantan-1 - ylester (8) (190 mg, 0,797 mmol), 3-Morpholinopropylamin (1 15 mg, 0,797 mmol) und Triethylamin (TEA) (222 pl, 1 ,594 mmol) in DMF (5 ml) mit 650 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Ethylacetat^Ethyl- acetat/Methanol 90:10) ergab die Titelverbindung (28) in Form eines farblosen Öls (250 mg).
1H-NMR (CDCh): ö = 1 ,65-1 ,74 (m, 8H), 2,10 (m, 6H, Adamantyl), 2,17 (brs, 3H, Adamantyl), 2,40-2,44 (m, 6H), 3,19 (s, 2H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,72 (t, 4H, J=4,68 Hz), 7,61 (brs, 1 H). MS (ESI+): m/z (%) 365 (100, [M+H]+), 387 (20, [M+Na]+), 751 (67, [2M+Na]+).
Synthesebeispiel 23
Herstellung von Malonsäureadamantan-1 -ylester-4-(3-trifluormethylbenzyl)piperazin- amid (29)
Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 21 aus Malonsäureadamantan-1 - ylester (8) (85 mg, 0,357 mmol), 1 -(3-Trifluormethylbenzyl)piperazin (87 mg, 0,357 mmol) und Triethylamin (TEA) (100 pl, 0,714 mmol) in DMF (2 ml) mit 290 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Dichlor- methan/Ethylacetat 90:10^50:50) ergab die Titelverbindung (29) in Form eines farblosen Öls (116 mg).
1H-NMR (CDCh): ö = 1 ,65 (m, 6H, Adamantyl), 2,10-2,17 (m, 9H, Adamantyl), 2,45 (q, 4H, J=4,61 Hz), 3,37 (s, 2H), 3,44 (t, 2H, J=5,05 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,66 (t, 2H, J=5,05 Hz), 7,42-7,59 (m, 4H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 465 (100, [M+H]+), 487 (42, [M+Na]+), 951 (7, [2M+Na]+). Synthesebeispiel 24
Herstellung von Malonsäureadamantan-1 -ylester-4-(3-fluorbenzyl)piperazinamid (30) Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 21 aus Malonsäureadamantan-1 - ylester (8) (127 mg, 0,533 mmol), 1 -(3-Fluorbenzyl)piperazin (104 mg, 0,533 mmol) und Triethylamin (TEA) (149 pl, 1 ,07 mmol) in DMF (4 ml) mit 433 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Dichlor- methan/Ethylacetat 80:20^50:50) ergab die Titelverbindung (30) in Form eines farb- losen Öls (172 mg).
1H-NMR (CDCh): ö = 1 ,65 (m, 6H, Adamantyl), 2,10-2,16 (m, 9H, Adamantyl), 2,44 (q, 4H, J=5,20 Hz), 3,37 (s, 2H), 3,43 (t, 2H, J=5,00 Hz), 3,51 (s, 2H), 3,65 (t, 2H, J=5,07 Hz), 6,93-6,98 (m, 1 H, H-Aryl), 7,05-7,08 (m, 2H, H-Aryl), 7,25-7,30 (m, 1 H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 415 (100, [M+H]+), 437 (32, [M+Na]+), 851 (10, [2M+Na]+).
Synthesebeispiel 25
Herstellung von Malonsäureadamantan-1 -ylester-4-(2-methoxyphenyl)piperazinamid (31 )
Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 21 aus Malonsäureadamantan-1 - ylester (8) (100 mg, 0,420 mmol), 1 -(2-Methoxyphenyl)piperazin (81 mg, 0,420 mmol) und Triethylamin (TEA) (341 pl, 0,546 mmol) in DMF (4 ml) mit 341 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Dichlor- methan/Ethylacetat 95:5^85:15) ergab die Titelverbindung (31 ) in Form von weißen Kristallen (130 mg).
1H-NMR (CDCb): ö = 1 ,65 (m, 6H, Adamantyl), 2,12-2,17 (m, 9H, Adamantyl), 3,06 (dt, 4H, J=14,37, 10,21 Hz), 3,42 (s, 2H), 3,62 (t, 2H, J=5,04 Hz), 3,82 (t, 2H, J=5,10 Hz), 3,88 (s, 3H), 6,88-6,95 (m, 3H, H-Aryl), 7,02-7,06 (m, 1 H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%)
413 (100, [M+H]+), 435 (57, [M+Na]+), 847 (38, [2M+Na]+). Synthesebeispiel 26
Herstellung von Malonsäure-N-(3,5-dimethyladamantan-1 -yl)amid (32)
Malonsäuremethylesterchlorid (173 mg, 1 ,27 mmol) wurde unter Inertgasatmosphäre in 10 ml Dichlormethan gelöst und auf -20 °C abgekühlt, wonach mit einer Spritze eine Lösung von 3,5-Dimethyl-1 -adamantanamin (500 mg, 2,79 mmol) in 10 ml Dichlormethan langsam zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 ,5 h lang gerührt, wonach das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Ethylace- tat erneut gelöst wurde. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl und gesättigter wässriger NaHCOa-Lösung gewaschen, über MgSC getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, Malonsäuremethylester-N-(3,5-dimethyladamantan- 1 -yl)amid, wurde in einem Gemisch aus THF und H2O (2:1 ) gelöst, wozu 6 ml 1 M wässrige NaOH zugesetzt und bei Raumtemperatur gerührt wurden. Nach 1 h wurde das THF am Rotationsverdampfer entfernt, und die verbliebene wässrige Lösung mit 2 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung (32) in Form von weißen Kristallen erhalten wurde (260 mg).
1H-NMR (DMSO-de): ö = 0,80 (s, 6H), 1 ,08 (s, 2H), 1 ,26 (qd, 4H, J=6,18, 2,86Hz), 1 ,55 (s, 4H), 1 ,72 (d, 2H, J=2,97 Hz), 2,05 (quint, 1 H, J=3,10 Hz), 3,04 (s, 2H), 7,56 (brs, 1 H), 12,39 (brs, 1 H). MS (ESI+): m/z (%) 266 (100, [M+H]+), 288 (9, [M+Na]+).
Synthesebeispiel 27
Herstellung von N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-(3-aminopropyl)malonsäure- diamid (33)
Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 21 aus Malonsäure-N-(3,5-dimethyl- adamantan-1 -yl)amid (32) (100 mg, 0,377 mmol), 3-Aminopropylcarbamidsäure-tert- butylester (104) (66 mg, 0,377 mmol) und Triethylamin (TEA) (105 pl, 0,754 mmol) in DMF (4 ml) mit 306 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 80:20— >50:50) ergab die die Boc- geschützte Titelverbindung (33a) in Form eines farblosen Öls (1 10 mg).
MS (ESI+): m/z (%) 422 (100, [M+H]+), 444 (100, [M+Na]+), 865 (90, [2M+Na]+). Der so erhaltene Rückstand (110 mg, 0,261 mmol) wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst, wonach 402 gl Trifluoressigsäure (TFA) zugesetzt wurden, und das Gemisch wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 60 ml gesättigte wässrige NaHCOa-Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung (33) in Form eines gelblichen Öls (76 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): ö = 0,79 (s, 6H), 1 ,08-1 ,10 (m, 3H), 1 ,22-1 ,31 (m, 4H), 1 ,54 (s, 4H), 1 ,65 (quint, 2H, J=6,86 Hz), 1 ,72 (d, 2H, J=2,48 Hz), 2,05 (m, 1 H), 2,77 (t, 2H, J=7,30 Hz), 2,96 (s, 2H), 3,11 (q, 2H, J=6,36 Hz). MS (ESI+): m/z (%) 322 (100, [M+H]+), 344 (76, [M+Na]+), 643 (70, [2M+H]+).
Herstellung von N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-(3-morpholinopropyl)malon- säurediamid (34)
Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 21 aus Malonsäure-N-(3,5-di- methyl)adamantan-1 -ylamid (32) (48 mg, 0,181 mmol), 3-Morpholinopropylamin (26 mg, 0,181 mmol) und Triethylamin (TEA) (51 pl, 0,362 mmol) in DMF (2 ml) mit 147 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Ethylacetat^Ethylacetat/Methanol 85:15) ergab die Titelverbindung (34) in Form eines farblosen Öls (50 mg).
1H-NMR (CDCh): ö = 0,84 (s, 6H), 1 ,1 1 -1 ,19 (m, 2H), 1 ,25-1 ,39 (m, 4H), 1 ,60-1 ,72 (m, 6H), 1 ,83 (d, 2H, J=2,95 Hz), 2,14 (quint, 1 H, J=3,15 Hz), 2,40-2,44 (m, 6H), 3,02 (s, 2H), 3,34 (q, 2H, J=6,14 Hz), 3,71 (t, 4H, J=4,67 Hz), 6,64 (brs, 1 H), 7,64 (brs, 1 H). MS (ESI+): m/z (%) 392 (100, [M+H]+), 414 (24, [M+Na]+), 805 (22, [2M+Na]+).
Synthesebeispiel 29
Herstellung von N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-piperazinmalonsäurediamid (35) Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 4 aus Malonsäure-N-(3,5-dimethyl)- adamantan-1 -ylamid (32) (100 mg, 0,358 mmol), 1 -Piperazincarbamidsäure-tert-butyl- ester (67 mg, 0,358 mmol) und Triethylamin (100 pl, 0,716 mmol) in DMF (5 ml) mit 291 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung des nach Extraktion mit Ethylacetat erhaltenen Rückstands mittels Säulenchromatographie (Dichlormethan/ Ethylacetat 80:20^50:50) ergab die Boc-geschützte Titelverbindung (35a) in Form eines farblosen Öls (150 mg).
1H-NMR (CDCh): ö = 0,83 (s, 6H), 1 ,10-1 ,19 (m, 2H), 1 ,25-1 ,30 (m, 2H), 1 ,35-1 ,39 (m, 2H), 1 ,46 (s, 9H, H-Boc), 1 ,59-1 ,68 (m, 5H), 1 ,83 (d, 2H, J=2,68 Hz), 2,13 (quint, 1 H, J=3,15 Hz), 3,23 (s, 2H), 3,40-3,47 (m, 4H), 3,51 -3,54 (m, 2H), 3,58-3,61 (m, 2H). MS (ESI+): m/z (%) 434 (100, [M+H]+), 456 (100, [M+Na]+), 867 (100, [2M+H]+), 889 (100, [2M+Na]+).
Das so erhaltene Produkt (150 mg, 0,346 mmol) wurde analog zu Synthesebeispiel 4 entschützt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung (35) in Form eines weißen Feststoffs (125 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): ö = 0,79 (s, 6H), 1 ,08 (s, 2H), 1 ,21 -1 ,31 (m, 4H), 1 ,54 (s, 4H), 1 ,72 (s, 2H, J=2,84 Hz), 2,05 (m, 1 H), 2,99 (brs, 2H), 3,09 (brs, 2H), 3,63-3,67 (m, 4H), 7,66 (brs, 1 H), 9,30 (brs, 1 H). MS (ESI+): m/z (%) 334 (100, [M+H]+), 356 (31 , [M+Na]+), 689 (32, [2M+Na]+).
Synthesebeispiel 30
Herstellung von N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(3-trifluormethylbenzyl)pipera- zinmalonsäurediamid (36)
Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 21 aus Malonsäure-N-(3,5-dimethyl- adamantan-1 -yl)amid (32) (95 mg, 0,358 mmol), 1 -(3-Trifluormethylbenzyl)piperazin (87 mg, 0,357 mmol) und Triethylamin (TEA) (100 pl, 0,714 mmol) in DMF (2 ml) mit 290 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulenchro- matographie (Dichlormethan/Ethylacetat 80:20^40:60) ergab die Titelverbindung (36) in Form eines farblosen Öls (1 10 mg).
1H-NMR (CDCh): ö = 0,84 (s, 6H), 1 ,10-1 ,20 (m, 2H), 1 ,25-1 ,30 (m, 2H), 1 ,36-1 ,39 (m, 2H), 1 ,64 (q, 4H, J=11 ,77 Hz), 1 ,83 (brs, 2H), 2,13 (quint, 1 H, J=3,13 Hz), 2,43 (brs, 4H), 3,21 (s, 2H), 3,56-3,65 (m, 6H), 7,42-7,59 (m, 4H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%)
492 (100, [M+H]+), 514 (85, [M+Na]+), 983 (8, [2M+H]+). Synthesebeispiel 31
Herstellung von N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(3-fluorbenzyl)piperazinmalon- säurediamid (37)
Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 21 aus Malonsäure-N-(3,5-dimethyl- adamantan-1 -yl)amid (32) (95 mg, 0,358 mmol), 1 -(3-Fluorbenzyl)piperazin (70 mg, 0,358 mmol) und Triethylamin (TEA) (100 pl, 0,716 mmol) in DMF (2 ml) mit 290 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 50:50^Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (37) in
Form eines farblosen Öls (107 mg).
1H-NMR (CDCI3): ö = 0,84 (s, 6H), 1 ,10-1 ,20 (m, 2H), 1 ,25-1 ,30 (m, 2H), 1 ,36 - 1 ,40 (m, 2H), 1 ,64 (q, 4H, J=11 ,47 Hz), 1 ,83 (d, 2H, J=2,29 Hz), 2,13 (quint, 1 H, J=3,15 Hz), 2,43 (brs, 4H), 3,21 (s, 2H), 3,51 -3,63 (m, 6H), 6,94-7,30 (m, 4H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 442 (100, [M+H]+), 464 (75, [M+Na]+), 905 (100, [2M+Na]+). Synthesebeispiel 32
Herstellung von N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(2-methoxyphenyl)piperazin- malonsäurediamid (38)
Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 21 aus Malonsäure-N-(3,5-dimethyl- adamantan-1 -yl)amid (32) (95 mg, 0,358 mmol), 1 -(2-Methoxyphenyl)piperazin (69 mg, 0,358 mmol) und Triethylamin (TEA) (100 ml, 0,716 mmol) in DMF (2 ml) mit 290 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulenchromatogra- phie (Dichlormethan/Ethylacetat 90:10^50:50) ergab die Titelverbindung (38) in Form eines weißen Schaums (120 mg).
1H-NMR (CDCI3): ö = 0,84 (s, 6H), 1 ,10-1 ,19 (m, 2H), 1 ,26-1 ,29 (m, 2H), 1 ,36-1 ,40 (m, 2H), 1 ,61 -1 ,70 (m, 5H), 1 ,85 (d, 2H, J=2,76 Hz), 2,13 (quint, 1 H, J=3, 15 Hz), 3,05 (brs, 4H), 3,27 (s, 2H), 3,74 (brs, 2H), 3,82 (brs, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,88-7,05 (m, 4H, H-Aryl).
MS (ESI+): m/z (%) 440 (100, [M+H]+), 462 (77, [M+Na]+), 901 (84, [2M+Na]+). Synthesebeispiel 33
Herstellung von N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(4-methoxyphenyl)piperazin- malonsäurediamid (39)
Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 21 aus Malonsäure-N-(3,5-dimethyl- adamantan-1 -yl)amid (32) (95 mg, 0,358 mmol), 1 -(4-Methoxyphenyl)piperazin (69 mg, 0,358 mmol) und Triethylamin (TEA) (100 ml, 0,716 mmol) in DMF (2 ml) mit 290 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulenchromatogra- phie (Dichlormethan/Ethylacetat 90:10^50:50) ergab die Titelverbindung (38) in Form eines weißen Feststoffs (1 13 mg).
1H-NMR (CDCI3): ö = 0,84 (s, 6H), 1 ,10-1 ,19 (m, 2H), 1 ,26-1 ,29 (m, 2H), 1 ,35-1 ,40 (m, 2H), 1 ,60-1 ,69 (m, 5H), 1 ,84 (d, 2H, J=2,75 Hz), 2,13 (quint, 1 H, J=3, 14 Hz), 3,05 (brs, 4H), 3,27 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,71 -3,78 (m, 4H), 6,84-6,91 (m, 4H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 440 (100, [M+H]+), 462 (100, [M+Na]+), 901 (100, [2M+Na]+). Synthesebeispiel 34
Herstellung von N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(2,4-dimethoxyphenyl)pipera- zinmalonsäurediamid (40)
Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 21 aus Malonsäure-N-(3,5-dimethyl- adamantan-1 -yl)amid (32) (85 mg, 0,320 mmol), 1 -(2,4-Dimethoxyphenyl)piperazin (71 mg, 0,320 mmol) und Triethylamin (TEA) (90 ml, 0,640 mmol) in DMF (2 ml) mit 240 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulenchromato- graphie (Dichlormethan/Ethylacetat 90:10^40:60) ergab die Titelverbindung (40) in
Form eines cremefarbenen Feststoffs (120 mg).
1H-NMR (CDCI3): ö = 0,84 (s, 6H), 1 ,10-1 ,20 (m, 2H), 1 ,26-1 ,29 (m, 2H), 1 ,35-1 ,40 (m, 2H), 1 ,61 -1 ,70 (m, 5H), 1 ,85 (d, 2H, J=2,71 Hz), 2,13 (quint, 1 H, J=3, 13 Hz), 2,96 (brs, 4H), 3,26 (s, 2H), 3,71 (brs, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (brs, 2H), 6,42 (dd, 2H, J=8,61 Hz,
2,55 Hz), 6,49 (d, 2H, J=2,65 Hz), 6,82 (d, 2H, J=8,43 Hz). MS (ESI+): m/z (%) 470 (100, [M+H]+, 492 (87, [M+Na]+), 961 (14, [2M+Na]+). Synthesebeispiel 35
Herstellung von N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(2-morpholino-2-oxoethyl)pipe- razinmalonsäurediamid (41 )
Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 21 aus Malonsäure-N-(3,5-dimethyl- adamantan-1 -yl)amid (32) (68 mg, 0,256 mmol), 1 -Morpholino-2-(piperazin-1 -yl)- ethanon (55 mg, 0,256 mmol) und Triethylamin (TEA) (72 ml, 0,512 mmol) in DMF (2 ml) mit 208 pl einer 1 ,6 M Lösung von T3P in Ethylacetat. Reinigung mittels Säulen- Chromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat 90:10) ergab die Titelverbindung (41 ) in
Form eines weißen Schaums (94 mg).
1H-NMR (CDCh): ö = 0,84 (s, 6H), 1 ,10-1 ,20 (m, 2H), 1 ,25-1 ,29 (m, 2H), 1 ,35-1 ,39 (m, 2H), 1 ,64 (q, 4H, J=11 ,88 Hz), 1 ,83 (d, 2H, J=2,47 Hz), 2,12 (quint, 1 H, J=3,13 Hz), 2,63 (brs, 4H), 3,22 (s, 2H), 3,29 (brs, 2H), 3,54-3,71 (m, 11 H). MS (ESI+): m/z (%)
461 (100, [M+H]+), 483 (100, [M+Na]+), 921 (78, [2M+H]+), 943 (58, [2M+Na]+). Beispiele 1 bis 41 , Verqleichsbeispiele 1 bis 8 - Alzheimer-Testung
Die in den obigen Synthesebeispielen hergestellten bzw. käuflich erworbenen Substanzen (1 ) bis (41 ) und (101 ) bis (108) wurden in einem 96-Well-Verfahren in dem eingangs erwähnten Screening-Assay unter Verwendung des Fadenwurms Caenorhab- ditis elegans (Pretsch et al., s.o.) in einem standarisierten ß-Amyloid-Testsystem unter Verwendung des transgenen C. elegans-Stamms CL2659 auf ihre potenzielle Eignung als Mittel zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit getestet. Dazu wurden Wurmlarven im Stadium L3 in einer Dichte von 10-20 Würmern pro Well eingesetzt. Die Expression von ß-Amyloid in den Muskelzellen wurde durch Temperaturerhöhung induziert und die damit einhergehende Paralyse bis zum Ende des Tests nach 48 h in regelmäßigen Zeitabständen erfasst. Bei diesem Modell sollte bei aktiven Substanzen in Konzentrationen, bei denen es zu einer Reduktion der ß-Amyloid-Expression kommt, im Vergleich zu einer Kontrollsubstanz eine signifikante Verzögerung der durch neurotoxisch wirkendes ß-Amyloid hervorgerufenen Paralyse der Larven zu beobachten sein.
Dazu wurden die obigen Substanzen in Konzentrationen von 1 mg/ml, 100 pg/ml und 10 pg/ml im Vergleich zu Quercetin als Negativkontrolle getestet. Die Testergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben, wobei für die erfindungsgemäßen Beispiele jener Konzentrationsbereich (in pg/ml), in dem eine Verzögerung der Paralyse feststellbar war, angegeben ist ("Alzheimer"), während für die Vergleichsbeispiele selbst in einer Konzentration von 1 mg/ml keine Wirkung beobachtbar war.
Beispiele 42 bis 82, Verqleichsbeispiele 9 bis 16 - Parkinson-Testung
Dieselben Substanzen wie oben wurden in einem 96-Well-Verfahren in dem eingangs erwähnten Screening-Assay unter Verwendung des Fadenwurms Caenorhabditis elegans (Pretsch et al., s.o.) in einem standarisierten a-Synuclein-Testsystem unter Verwendung des transgenen C. elegans-Stamms NL5901 auf ihre potenzielle Eignung als Mittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit getestet. Dieser Wurmstamm expri- miert an grün fluoreszierendes Protein (GFP) gebundenes humanes a-Synuclein in allen Muskelzellen. Die GFP-Markierung erlaubt eine direkte Detektion der exprimier- ten Proteinmengen mittels eines Multiplattenreaders, die 24 bis 48 h lang durchgeführt wird. Bei diesem Testmodell sollte bei aktiven Substanzen in Konzentrationen, bei denen es zu einer Reduktion der a-Synuclein-Expression kommt, im Vergleich zu einer Kontrollsubstanz eine signifikante Verringerung der Expression von neurotoxischem a-Synuclein zu beobachten sein. Dazu wurden die Substanzen erneut in Konzentrationen von 1 mg/ml, 100 pg/ml und 10 pg/ml, hier allerdings im Vergleich zu dem eingangs erwähnten Parkinson-Therapeutikum Levodopa als Kontrolle getestet. Die Testergebnisse sind ebenfalls in der umseitigen Tabelle angegeben, wobei für die erfindungsgemäßen Beispiele wiederum jener Konzentrationsbereich (in pg/ml), in dem eine Verringerung der a-Synuclein- Expression feststellbar war, angegeben ist ("Parkinson"), während für die Vergleichsbeispiele auch in diesem Test selbst in einer Konzentration von 1 mg/ml keine Wirkung beobachtbar war.
Die obigen Testergebnisse belegen eindeutig, dass Malonsäure sowie eine Vielzahl von Derivaten davon viel versprechende potenzielle Wirkstoffe sowohl gegen die Alzheimer- als auch gegen die Parkinson-Krankheit, möglicherweise aber auch gegen die Huntington-Krankheit oder Prion-Erkrankungen darstellen.
Die für die verschiedenen Substitutionsmuster erzielten Ergebnisse zeigen, dass in den wirksamen Molekülen sowohl freie Carboxylgruppen als auch Salze, Ester und substituierte oder unsubstituierte Amide davon enthalten sein können, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Auch die Sperrigkeit der Substituenten scheint keine signifikante Rolle zu spielen, da sowohl kleine (Methyl, Ethyl) als auch voluminöse (z.B. Dimethyladamantyl oder Phenylpiperazinyl) Gruppen vergleichbare Wirksamkeit zeigten.
Wie auch die Vergleichsbeispiele belegen, beruht diese Wirksamkeit offensichtlich insbesondere auf der Gegenwart einer unsubstituierten Malonsäure-Gruppierung, da weder Dimethylmalonsäure (101 ) noch Methylmalonsäuredimethylester (102) sich als wirksam erwiesen haben. Wie die Unwirksamkeit der Verbindungen (103) bis (106) beweist, beeinflussen auch die in den erfindungsgemäß wirksamen Derivaten von Malonsäure enthaltenen Substituenten wie etwa die (Dimethyl-)Adamantyl- oder die Aminopropyl-Gruppe das Ausmaß der Wirksamkeit kaum. Die Unwirksamkeit des Tetrahydrochinolinamids (108) kann freilich nicht auf Gegenwart des aromatischen Substituenten zurückgeführt werden, zumal zwar das nichtaromatische Decahydrochinolinamid (24) genau wie dessen Isomer, das Decahydroisochinolinamid (25), bereits in einer Konzentration > 10 pg/ml wirksam waren, aber sämtliche Phenylpipera- zinamid-Derivate ebenfalls positiv getestet wurden.
Dazu kommt, dass der in den Testreihen gewählte Verdünnungsfaktor von 1 :10 einen breiten Spielraum für die tatsächlich wirksamen Konzentrationen lässt. Dieser schließt ja beispielsweise nicht aus, dass eine bereits in einer Konzentration > 10 pg/ml wirksame und daher mit "++" bewertete Verbindung möglicherweise erst in einer knapp unter dem Grenzwert von 100 pg/ml liegenden Konzentration, z.B. ab 90 pg/ml, zur Wirkung kommt, während die Wirksamkeitsgrenze einer erst über 100 pg/ml wirksa- men und folglich mit "+" bewerteten Verbindung vielleicht nur knapp über dem Grenzwert liegt. Solche Verbindungen können sich tatsächlich auch nur um wenige Prozentpunkte in ihrer Wirksamkeit unterscheiden.
Weiters ist zu bedenken, dass die in den Tests tatsächlich verfügbare Menge der jeweiligen Verbindung, d.h. die molare Menge, natürlich vom Molekulargewicht abhängt, das jedoch in weiten Grenzen variiert. So weisen etwa freie Malonsäure (1 ) (104,06 g/mol) und Malonsäurediamid (2) (102,09 g/mol) nur wenig mehr als ein Fünftel des Molekulargewichts von N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(3-trifluormethylbenzyl)- piperazinmalonsäurediamid (36) (491 ,60 g/mol) auf. Dieser Faktor von knapp 5 nimmt bereits fast die Hälfte des Verdünnungsfaktors von 1 :10 vorweg - und dennoch war Malonsäure selbst sowie drei Derivate davon mit vergleichsweise niedrigem Molekulargewicht erst ab einer Konzentration > 100 pg/ml wirksam, während Verbindung (41 ), die nach der aromatischen Verbindung (36) das zweithöchste Molekulargewicht, nämlich 460,62 g/mol, aufweist, bereits ab > 10 pg/ml wirksam war.
Weitere Untersuchungen hinsichtlich der Optimierung der Wirksamkeit mittels weiterer Variationen des Substitutionsmusters und der Verdünnungsfaktoren in den Tests sind daher derzeit Gegenstand der Forschungen der Erfinder.
Die vorliegende Erfindung stellt somit eine Gruppe von Verbindungen bereit, die aufgrund ihrer Wirksamkeit im C. e/egans-Fadenwurm-Assay zur Behandlung von neuro- degenrativen Erkrankungen wie der Alzheimer- und der Parkinson-Krankheit geeignet sein sollten, da sie imstande, die körpereigene Biosynthese von Metallothioneinen zu bewirken - und das bereits in äußerst niedrigen Konzentrationen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1 . Malonsäure und Derivate davon der nachstehenden Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel zur Förderung der Metallothionein-Biosynthese bei einem Patienten: worin X und Y jeweils unabhängig aus -0 M+, -ORi und -NR2R3 ausgewählt sind, worin M+ aus ein- oder mehrwertigen Metallanionen ausgewählt ist und Ri, R2 und R3 jeweils unabhängig aus Wasserstoff und gesättigten oder ungesättigten, unverzweigten, verzweigten oder zyklischen Kohlenwasserstoff-Resten mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O oder N ersetzt sind, wobei R2 und R3 gegebenenfalls miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Kohlenwasserstoff-Rest bilden.
2. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Formel (I) sowohl X als auch Y für -0 M+ stehen, worin M+ jeweils unabhängig aus ein- und mehrwertigen Metallanionen ausgewählt ist, wobei M+ vorzugsweise für ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallen, noch bevorzugter für ein Alkalimetallen, steht.
3. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ri, R2 und R3 jeweils unabhängig aus Wasserstoff und gesättigten oder ungesättigten, unverzweigten, verzweigten oder zyklischen Kohlenwasserstoff-Resten mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.
4. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ri, R2 und R3 jeweils unabhängig aus Wasserstoff und gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff-Resten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.
5. Verbindung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung aus den folgenden ausgewählt ist: Malonsäure, Malonsäurediamid, Dinatriummalonat, Malonsäuredimethylester, Malonsäuremethyl- ester-Kaliumsalz, Malonsäuremethylesteramid, N-(3-Aminopropyl)malonsäureamid, Malonsäureadamantan-1 -ylester, Malonsäureadamantan-1 -ylethylester, Malonsäure- adamantan-1 -ylester-N-(3-aminopropyl)amid, Malonsäureadamantan-1 -ylester-N-(3- aminopropyl)-N-methylamid, Malonsäureadamantan-1 -ylesterpiperazinamid, Malon- säureadamantan-1 -ylester-4-(4-aminobutyryl)piperazinamid, Malonsäureadamantan- 1 -ylester-4-aminopiperidinamid, Malonsäureadamantan-1 -ylester-(4-(4-aminobutyryl)- amino)piperidinamid, Malonsäuremethylester-N-(adamantan-1 -yl)amid, N-(Adaman- tan-1 -yl)malonsäureamid, N-Adamantan-1 -yl-N'-(3-aminopropyl)malonsäurediamid, N-Adamantan-1 -yl-N'-(3-aminopropyl)-N'-methylmalonsäurediamid, N-Adamantan-1 - yl-N'-piperazinmalonsäurediamid, N-Adamantan-1 -yl-N'-(4-(4-aminobutyryl)pipera- zin)malonsäurediamid, N-(3-Aminopropyl)-N'-morpholinmalonsäurediamid, N-(3-Ami- nopropyl)-N'-piperidinmalonsäurediamid, N-(3-Aminopropyl)-N'-decahydrochinolin- malonsäurediamid, N-(3-Aminopropyl)-N'-decahydroisochinolinmalonsäurediamid, N-(3-Aminopropyl)-N'-(6,6-dimethylbicyclo[3.1 .1 ]heptan-2-ylmethyl)malonsäuredi- amid, Malonsäureadamantan-1 -ylester-N-(3-dimethylaminopropyl)amid, Malonsäureadamantan-1 -ylester-N-(3-morpholinopropyl)amid, Malonsäureadamantan-1 -ylester- 4-(3-trifluormethylbenzyl)piperazinamid, Malonsäureadamantan-1 -ylester-4-(3-fluor- benzyl)piperazinamid, Malonsäureadamantan-1 -ylester-4-(2-methoxyphenyl)pipera- zinamid, Malonsäure-N-(3,5-dimethyl)adamantan-1 -ylamid, N-(3,5-Dimethyladaman- tan-1 -yl)-N'-(3-aminopropyl)malonsäurediamid, N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'- (3-morpholinopropyl)malonsäurediamid, N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-pipera- zinmalonsäurediamid, N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(3-trifluormethylbenzyl)- piperazinmalonsäurediamid, N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(3-fluorbenzyl)- piperazinmalonsäurediamid, N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(2-methoxyphe- nyl)piperazinmalonsäurediamid, N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(4-methoxy- phenyl)piperazinmalonsäurediamid, N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'-4-(2,4-di- methoxyphenyl)piperazinmalonsäurediamid und N-(3,5-Dimethyladamantan-1 -yl)-N'- 4-(2-morpholino-2-oxoethyl)piperazinmalonsäurediamid.
6. Verbindung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Förderung der Metallothionein-Biosynthese zur Wiederherstellung der Metallhomöostase und damit zur Behandlung einer neurodegenerativen Erkrankung dient.
7. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die neurodegenerative Erkrankung aus der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington ausgewählt ist.
8. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die neurodegenerative Erkrankung die Alzheimer- oder die Parkinson-Krankheit ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Förderung der Metallothionein-Biosynthese bei einem Patienten, die eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmazeutisch annehmbare Inhaltsstoffe umfasst.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Behandlung einer neurodegenerativen Erkrankung dient.
11 . Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Behandlung der Alzheimer- oder der Parkinson-Krankheit dient.
- 73 -
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