EP4479391A1 - Procede de preparation de composes comportant une structure 2,5-dihydrobenzoxepine par rearrangement photochimique - Google Patents

Procede de preparation de composes comportant une structure 2,5-dihydrobenzoxepine par rearrangement photochimique

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Publication number
EP4479391A1
EP4479391A1 EP23706293.0A EP23706293A EP4479391A1 EP 4479391 A1 EP4479391 A1 EP 4479391A1 EP 23706293 A EP23706293 A EP 23706293A EP 4479391 A1 EP4479391 A1 EP 4479391A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
formula
cycloalkyl radical
chosen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP23706293.0A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Bastien NAY
Simon Michel THUILLIER
Bruce WALTERS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Ecole Polytechnique
Ecole Nationale Superieure des Techniques Avancees Bretagne
Sorbonne Universite
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Ecole Polytechnique
Ecole Nationale Superieure des Techniques Avancees Bretagne
Sorbonne Universite
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Ecole Polytechnique, Ecole Nationale Superieure des Techniques Avancees Bretagne, Sorbonne Universite filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP4479391A1 publication Critical patent/EP4479391A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Definitions

  • the present invention applies to the field of the synthesis of chemical compounds having a dihydrobenzoxepin structure.
  • the invention relates to a process for the preparation of chemical compounds having a 2,5-dihydro-1-benzoxepin structure by photochemical rearrangement from chemical compounds having a chromene structure.
  • This process is particularly applicable to the preparation of dihydrobenzoxepin derivatives having a biological activity and in particular a herbicidal activity, from the corresponding chromene derivatives.
  • Benzoxepin or benzooxepin is a bicyclic heterocyclic compound consisting of a benzene ring fused with that of oxepin.
  • isomers that can be represented by the following formulas:
  • Chemical compounds with a dihydrobenzoxepin structure also called dihydrobenzoxepin derivatives, are compounds in which a double bond of the oxepin ring is hydrogenated.
  • Benzoxepin derivatives often exhibit biological activity and therefore constitute a family of compounds of interest for various applications, particularly in the pharmaceutical field — this is the case for example of doxepin which is an anti-depressant — or in the phytopharmaceutical domain — this is the case of radulanines A and H which have herbicidal activity.
  • the bibenzyl derivatives with a 2,5-dihydro-l-benzoxepin nucleus have a structure of the following formula: [Chem 2]
  • Natural dihydrobenzoxepins can be isolated from plant mosses called liverworts. These are allelopathic compounds known for their herbicidal activity. Among such compounds, mention may in particular be made of the benzoxepin derivatives described in patent application FR.
  • a first synthetic route uses a cyclizing olefin metathesis reaction catalyzed by a ruthenium complex to fuse the double bond of the 2,5-dihydrooxepin ring (M. Yoshida et al., Tetrahedron, 2009, 65, 5702-5708 ), according to the following diagram: [Chem 4]
  • a second synthetic route uses a Mitsunobu reaction to form the cycloether bond (S. Yamaguchi et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 4787-4790) according to the following scheme:
  • a third synthetic route uses a retro-Claisen type rearrangement reaction starting from a vinylcyclopropane precursor (W. Zhang et al., Chem. Eur. J., 2019, 25, 8643-8648), followed by a aromatization, according to the following diagram:
  • the object of the present invention is to overcome the drawbacks of the aforementioned prior art and to provide a process for the synthesis of chemical compounds having a 2,5-dihydrobenzoxepin structure.
  • the present invention thus relates to a process for the synthesis of a compound of formula (I) below:
  • R. 1 represents a hydrogen atom or a Ci-Ce alkyl radical
  • R 2 , R 3 and R 4 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl or cycloalkyl radical from Ci to Cs, or a group chosen from -OH, -COOH , -COOR 6 , -OR 6 and -SO2R 6 , with R 6 being a Ci to Cs alkyl or cycloalkyl radical, said Ci to Cs alkyl or cycloalkyl radical possibly being substituted by one or more substituents chosen from an atom of halogen and a hydroxyl group;
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a Ci to Cs alkyl or cycloalkyl radical, or a group chosen from -OH, -COOH, -COOR 6 , -OR 6 and -SO2R 6 , with R 6 being a Ci to Cs alkyl or cycloalkyl radical, said Ci to Cs alkyl or cycloalkyl radical possibly being substituted by one or more substituents chosen from a halogen atom and a hydroxyl group, or alternatively R 5 represents an -LA group in which:
  • L represents a connecting arm chosen from linear and branched alkylene chains having at least one carbon atom, said linear or branched alkylene chains possibly being interrupted and/or terminated by one or more heteroatoms chosen from an oxygen atom, sulfur, and substituted nitrogen, and
  • A represents an aromatic group selected from phenyl, naphthyl, furyl, thiophenyl, pyrrolyl, pyridinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuryl, benzothiophenyl, quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazyl, pyrrazolyl, and triazolyl groups , said aromatic group A possibly being substituted by one or more substituents chosen from a halogen atom, an alkyl or cycloalkyl radical from Ci to Cs, an —OH group, a —COOH group, a —COOR group.
  • R 7 being a Ci to Cs alkyl or cycloalkyl radical
  • said Ci to Cs alkyl or cycloalkyl radical possibly being substituted by one or more substituents chosen from an atom of halogen and a hydroxyl group or to one of its organic and inorganic salts, and in which
  • the said method comprises a step of irradiating with ultraviolet radiation a solution in a solvent of a compound of following formula (II):
  • the alkyl radical indicated for R 1 can be linear or branched. It is preferably chosen from the group comprising a methyl radical, an ethyl radical and a t-butyl radical, the methyl radical being particularly preferred.
  • inorganic salts of the compound of formula (I) mention may be made of the alkaline and alkaline-earth salts of the compound of formula (I).
  • organic salts of the compound of formula (I) mention may be made of the ammonium salts of the compound of formula (I).
  • the C1-C8 alkyl or cycloalkyl radical can be linear or branched, and it is preferably linear.
  • a halogen is chosen from F, Cl, Br and I, and preferably from F and Cl.
  • the alkyl or cycloalkyl radical as group R 2 , R 3 , R 4 or R 5 is preferably an alkyl radical, more preferably a linear alkyl radical, and more particularly preferably a linear C 1 to C 3 alkyl radical. .
  • the alkyl or cycloalkyl radical as the R 6 group is preferably an alkyl radical, particularly preferably a linear alkyl radical, and more particularly preferably a linear C1 to C3 alkyl radical.
  • Said alkyl or cycloalkyl radical as R 2 , R 3 , R 4 or R 5 group may be substituted by one or more substituents chosen from a halogen atom and a hydroxyl group.
  • at least one of the R 2 , R 3 , R 4 and R 5 groups represents an —OH group.
  • said at least one hydroxyl group is preferably in position 6.
  • R 2 , R 3 either R 2 and R 4 or else R 3 and R 4 represent a hydrogen atom and R 5 represents an —LA group.
  • L preferably represents a linear or branched alkylene chain having 1 to 6 carbon atoms, more preferably a linear alkylene chain having 2 to 3 carbon atoms, and more particularly preferably a linear alkylene chain having 2 carbon atoms. carbon.
  • the linear or branched alkylene chain as linker arm L can be interrupted and/or terminated by one or more heteroatoms chosen from an oxygen, sulfur, and substituted nitrogen atom, and preferably by one or more atoms of oxygen.
  • the nitrogen may be substituted by a C1 to C8, preferably C1 to C3, alkyl group, said alkyl radical preferably being a linear alkyl radical.
  • the alkyl or cycloalkyl group A substituent is preferably an alkyl radical, more preferably a linear alkyl radical, and more preferably a linear C1-C3 alkyl radical.
  • the alkyl or cycloalkyl radical as the R 7 group is preferably an alkyl radical, particularly preferably a linear alkyl radical, and more particularly preferably a linear C1 to C3 alkyl radical.
  • Said alkyl or cycloalkyl radical as substituent of group A or group R 7 can be substituted by one or more substituents chosen from a halogen atom and a hydroxyl group.
  • A preferably represents an aromatic group chosen from phenyl, naphthyl and pyridinyl groups, and in a particularly preferred way is a phenyl group.
  • the method of the invention can be carried out in static mode or in continuous flow.
  • the method is carried out in static mode.
  • This first embodiment makes it possible to obtain conversion rates of the compound of formula (II) of 90 to 100%, with yields of compound of formula (I) of the order of 10 to 50%.
  • the method in accordance with the invention is carried out in an immersion well equipped with a tube transparent to UV radiation, for example made of pyrex, immersed and cooled in iced water and containing a UV lamp.
  • a tube transparent to UV radiation for example made of pyrex
  • the method is carried out in continuous flow.
  • This second embodiment makes it possible to improve the speed of the reaction, the reproducibility and the yields of compounds comprising a structure of formula (I).
  • the degree of conversion of the starting compound of formula (II) can vary from 90 to 100% and the yield of compound comprising a structure of formula (I) is of the order of 30 to 50% approximately. This second embodiment is preferred.
  • the method is carried out in a continuous flow reactor consisting of a tube transparent to UV radiation, for example made of a thermoplastic material such as a perfluoroalkoxy alkane (PFA).
  • a tube transparent to UV radiation for example made of a thermoplastic material such as a perfluoroalkoxy alkane (PFA).
  • PFA perfluoroalkoxy alkane
  • This tube is wrapped around a UV lamp equipped with a Pyrex type filter.
  • a degassed solution of the compound of formula (II) is injected into this reactor, in continuous flow at a flow rate which may in particular vary from 0.5 to 2 mb/min.
  • the solvent for the solution can be chosen from aromatic hydrocarbons such as, for example, benzene and toluene, acetonitrile and ethyl acetate. Of such solvents, acetonitrile and ethyl acetate are preferred, with acetonitrile being particularly preferred.
  • the duration of the irradiation step is generally approximately 5 minutes to 5 hours.
  • the method is carried out in static mode and the duration of the irradiation step is from 1 to 5 hours, preferably from 1 to 2 hours.
  • the method is carried out in continuous flow and the duration of the irradiation step is from 5 to 20 minutes, preferably from 8 to 12 minutes.
  • ultraviolet radiation any invisible radiation which emits in the wavelength range from 100 to 400 nanometers (nm).
  • the irradiation step is carried out at a length of approximately 200 to 400 nm, and even more preferably of approximately 250 to 350 nm.
  • UV radiation can, conventionally, be generated by a lamp emitting in the ultraviolet (UV).
  • a medium-pressure mercury UV lamp having a power of approximately 100 to 400 W, preferably of the order of approximately 150 W, is preferably used.
  • medium pressure means a pressure of the order of 1.10 5 to 1.10 6 Pascal.
  • At least one of the R 2 , R 3 and R 4 groups represents an —OH group.
  • said at least one hydroxyl group is preferably in position 6.
  • the group -LA is in position 8
  • L represents an ethylene chain and A is a phenyl ring.
  • the process is implemented for the preparation of radulanine A of formula (Ia-1) below:
  • the precursors of formula (III) and (IV) are not commercially available, they can be synthesized according to conventional methods.
  • unsaturated aldehydes can be obtained by a reaction Horner-Wadsworth-Emmons type olefination on a carbonyl derivative with triethyl phosphonoacetate, followed by reduction of the ester function to aldehyde.
  • the phenolic derivatives can be obtained by various methods of electrophilic aromatic substitution well known to those skilled in the art, or by cross-coupling of activated derivatives, or else by functionalization of a group already present on the aromatic system.
  • the reaction solvent can be chosen from toluene, xylene, benzene, dichloromethane and acetic acid.
  • Toluene, acetonitrile, and benzene were distilled over calcium hydride before use and, if necessary, degassed by bubbling nitrogen gas.
  • Static-mode batch photochemical experiments were performed in a 500 mL immersion well or 10 mL Pyrex sealed tubes irradiated with a 150 W medium-pressure Heraeus Hg lamp. fluxes were carried out on a Vapourtec E-series system equipped with a UV-150 photoreactor provided with a medium pressure Hg lamp (75-150 W) used in combination with a pyrex filter.
  • EXAMPLE 1 Synthesis of radulanine A (compound of formula la-1) according to the method in accordance with the present invention
  • radulanine A was prepared according to a method in accordance with the present invention implementing a photochemical rearrangement step in continuous flow according to the steps illustrated in the following diagram:
  • the first step is a Horner-Wadsworth-Emmons reaction.
  • t-BuOK potassium tert-butoxide
  • THF tetrahydrofuran
  • the second step is a catalytic hydrogenation reaction of the double bond using ammonium formate. It thus makes it possible to avoid the use of gaseous hydrogen.
  • (E)-3,5-dimethoxystilbene as prepared in the previous step (14.0 g, 58.2 mmol) and 10% Pd/C (1.40 g, 10 wt%) followed by ethyl acetate (243 mL, 0.245 M).
  • Ammonium formate (18.4 g, 291 mmol) was then added and the mixture was allowed to stir overnight at room temperature. The reaction mixture was then filtered through a pad of celite and evaporated under vacuum.
  • the third step is a demethylation of phenols in an acidic aqueous medium.
  • 1,3-dimethoxy-5-phenethylbenzene as prepared in the previous step (2.03 g, 8.38 mmol) was added, then acid hydrobromic acid (HBr) (24.6 mL, 48 wt% in water) and glacial acetic acid (24.6 mL, HBr:AcOH 1:1 v/v, final concentration 0.15 M) .
  • HBr acid hydrobromic acid
  • glacial acetic acid 24.6 mL, HBr:AcOH 1:1 v/v, final concentration 0.15 M
  • the reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with diethyl ether (EtzO) (3 x 50mL).
  • EtzO diethyl ether
  • the organic phase was treated with activated carbon, filtered and reduced under vacuum to give dihydropinosylvine as a white solid (1.68 g, 7.86 mmol, 94%). 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.31 - 6.18 (m, 3H), 4.71 (dc, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 4H).
  • radulanine A compound of formula (Ia-1) in the form of a brown oil ( 52.2mg, 0.186mmol, 26%).
  • 3,8-dimethyl-2,5-dihydrobenzoxepin-6-ol was prepared according to a process in accordance with the present invention implementing a step of photochemical rearrangement in continuous flow according to the steps illustrated in the following diagram:
  • compound 7 obtained above was introduced at the previous step (75 mg, 0.394 mmol) and anhydrous benzene degassed by nitrogen bubbling (250 mL, 0.00158 M).
  • the reaction mixture was stirred and irradiated for 30 minutes then cooled. This procedure was repeated 10 times until the mixture was irradiated for a total of 5 hours.
  • reaction mixture was then evaporated in a flask, under vacuum, and the crude mixture was purified by flash column chromatography, eluting with hexane:CH2Cl2 1:1, to provide the compound of formula (Ia-1) expected as a yellow oil (35.3 mg, 0.185 mmol, 47%).

Landscapes

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Abstract

La présente invention s'applique au domaine de la synthèse de composés chimiques possédant une structure dihydrobenzoxépine. En particulier, l'invention est relative à un procédé de préparation de composés chimiques comportant une structure 2,5-dihydro-1-benzoxépine par réarrangement photochimique à partir composés chimiques possédant une structure chromène.

Description

DESCRIPTION
PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES COMPORTANT UNE STRUCTURE 2,5-DIHYDROBENZOXEPINE PAR REARRANGEMENT PHOTOCHIMIQUE
La présente invention s'applique au domaine de la synthèse de composés chimiques possédant une structure dihydrobenzoxépine. En particulier, l'invention est relative à un procédé de préparation de composés chimiques comportant une structure 2,5-dihydro-l-benzoxépine par réarrangement photochimique à partir de composés chimiques possédant une structure chromène. Ce procédé s'applique particulièrement à la préparation de dérivés de dihydrobenzoxépine ayant une activité biologique et notamment une activité herbicide, à partir des dérivés chromènes correspondants.
La benzoxépine ou benzooxépine est un composé hétérocyclique bicyclique constitué d'un cycle benzénique fusionné avec celui d'oxépine. Il y a trois isomères pouvant être représentés par les formules suivantes :
[Chem 1]
1 -benzoxépine 2-benzoxépine 3-benzoxépine
Les composés chimiques possédant une structure dihydrobenzoxépine, également dénommés dérivés de dihydrobenzoxépine, sont des composés dans lesquels une double liaison du cycle oxépine est hydrogénée.
Les dérivés de benzoxépine, présentent souvent une activité biologique et constituent donc une famille de composés d'intérêt pour des applications variées, notamment dans le domaine pharmaceutique — c'est le cas par exemple de la doxépine qui est un anti-dépresseur — ou dans le domaine phytopharmaceutique — c'est le cas des radulanines A et H qui ont une activité herbicide. En particulier, les dérivés bibenzyliques à noyau 2,5-dihydro-l- benzoxépine comportent une structure de formule suivante : [Chem 2]
2,5-dihydro-1 -benzoxépine
Des dihydrobenzoxépines naturelles peuvent être isolées de mousses végétales appelées hépatiques. Il s'agit de composés allélopathiques connues pour leur activité herbicide. Parmi de tels composés on peut en particulier mentionner les dérivés de benzoxépine décrits dans la demande de brevet FR.
3 094 869 et parmi lesquels figurent notamment la radulanine A de formule suivante :
[Chem 3]
Plusieurs voies de synthèse permettant d'aboutir à des composés comportant une structure 2,5-dihydrobenzoxépine ont déjà été proposées dans la littérature.
Une première voie de synthèse utilise une réaction de métathèse d'oléfines cyclisantes catalysée par un complexe de ruthénium permettant de fusionner la double liaison du cycle 2,5-dihydrooxépine (M. Yoshida et al., Tetrahedron, 2009, 65, 5702-5708), selon le schéma suivant : [Chem 4]
Une deuxième voie de synthèse utilise une réaction de Mitsunobu permettant de former la liaison cycloéther (S. Yamaguchi et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 4787-4790) selon le schéma suivant :
[Chem 5] :
Une troisième voie de synthèse utilise une réaction de réarrangement de type rétro-Claisen à partir d'un précurseur vinylcyclopropane (W. Zhang et al., Chem. Eur. J., 2019, 25, 8643-8648), suivie d'une aromatisation, selon le schéma suivant :
[Chem 6] :
Ces voies de synthèse sont longues à mettre en œuvre car l'obtention des précurseurs de la radulanine nécessite généralement de nombreuses étapes mettant en œuvre des réactions délicates à mener, soit du fait de la sensibilité des réactifs mis en jeu, soit du fait de l'utilisation de métaux coûteux comme le ruthénium utilisé à titre de catalyseur. Aucune de ces réactions ne permet donc la synthèse de la radulanine, et plus généralement de composés comportant une structure 2,5-dihydro-l-benzoxépine, de manière efficace, courte et économique.
Il existe par conséquent un besoin pour un procédé permettant d'accéder de façon économique, c'est-à-dire en peu d'étapes et sans mettre en œuvre de métaux coûteux, à des composés chimiques possédant une structure 2,5- dihydrobenzoxépine.
Ainsi, le but de la présente invention est de pallier les inconvénients de l'art antérieur précité et de fournir un procédé de synthèse de composés chimiques ayant une structure 2,5-dihydrobenzoxépine.
La présente invention a ainsi pour objet un procédé de synthèse d'un composé de formule (I) suivante :
[Chem 7] dans laquelle :
- R.1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci-Ce,
- R2, R3 et R4, représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs, ou un groupe choisi parmi -OH, -COOH, -COOR6, -OR6 et -SO2R6, avec R6 étant un radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs, ledit radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène et un groupe hydroxyle ;
- R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs, ou un groupe choisi parmi -OH, -COOH, -COOR6, -OR6 et -SO2R6, avec R6 étant un radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs, ledit radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène et un groupe hydroxyle, ou bien R5 représente un groupement -L-A dans lequel :
* L représente un bras de liaison choisi parmi les chaines alkylènes linéaires et ramifiées ayant au moins un atome de carbone, lesdites chaines alkylènes linéaires ou ramifiées pouvant être interrompues et/ou terminées par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un atome d'oxygène, de soufre, et d'azote substitué, et
* A représente un groupe aromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, furyle, thiophényle, pyrrolyle, pyridinyle, indolyle, isoindolyle, benzofuryle, benzothiophényle, quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrimidyle, pyridazyle, pyrazyle, pyrrazolyle, et triazolyle, ledit groupe aromatique A pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs, un groupe -OH, un groupe -COOH, un groupe -COOR.7, un groupe -OR7, et un groupe -SO2R7, avec R7 étant un radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs, ledit radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène et un groupe hydroxyle ou à l'un de ses sels organiques et inorganiques, et dans laquelle
- au moins des groupes R2, R3, R4 et R5 représente un groupe -OH, caractérisé en ce que ledit procédé comprend une étape d'irradiation par un rayonnement ultraviolet d'une solution dans un solvant d'un composé de formule (II) suivante :
[Chem 8] dans laquelle R1, R2, R3, R4, et R5 ont la même signification que celle indiquée ci-dessus pour les composés de formule (I). Le procédé conforme à la présente invention met ainsi en œuvre une réaction d'extension de cycle d'un composé comportant une structure 2- méthylchromène, de préférence 2-alkyl-2-méthylchromène, et tout préférentiellement 2,2-diméthylchromène, ladite réaction étant menée en conditions photochimiques. Les précurseurs chromène peuvent être synthétisés en peu d'étapes à partir de phénols et d'aldéhydes o,p-insaturés en utilisant une catalyse acide.
Dans les formules (I) et (II) ci-dessus, le radical alkyle indiqué pour R1 peut être linéaire ou ramifié. Il est de préférence choisi dans le groupe comprenant un radical méthyle, un radical éthyle et un radical t-butyle, le radical méthyle étant particulièrement préféré.
À titre d'exemples de sels inorganiques du composé de formule (I), on peut citer les sels alcalins et alcalinoterreux du composé de formule (I).
À titre d'exemples de sels organiques du composé de formule (I), on peut citer les sels d'ammonium du composé de formule (I).
Dans la présente invention le radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs peut être linéaire ou ramifié, et il est de préférence linéaire.
Au sens de la présente invention, un halogène est choisi parmi F, Cl, Br et I, et de façon préférée parmi F et Cl.
Définition de R2, R3, R4 et R5
Le radical alkyle ou cycloalkyle en tant que groupe R2, R3, R4 ou R5 est de préférence un radical alkyle, de façon particulièrement préférée un radical alkyle linéaire, et de façon plus particulièrement préférée un radical alkyle linéaire en Ci à C3.
Le radical alkyle ou cycloalkyle en tant que groupe R6 est de préférence un radical alkyle, de façon particulièrement préférée un radical alkyle linéaire, et de façon plus particulièrement préférée un radical alkyle linéaire en Ci à C3.
Ledit radical alkyle ou cycloalkyle en tant que groupe R2, R3, R4 ou R5 peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène et un groupe hydroxyle. Selon un mode de réalisation particulièrement préférée de l'invention, au moins l'un des groupes R2, R3, R4 et R5 représente un groupe -OH. Dans ce cas, ledit au moins un groupe hydroxyle est de préférence en position 6.
Dans ce mode de réalisation, deux des autres groupes R2, R3, ou bien R2 et R4 ou bien R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement -L-A.
Définition de L
L représente de préférence une chaine alkylène linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de façon particulièrement préférée une chaine alkylène linéaire ayant de 2 à 3 atomes de carbone, et de façon plus particulièrement préférée une chaîne alkylène linéaire ayant 2 atomes de carbone.
La chaine alkylène linéaire ou ramifiée en tant que bras de liaison L peut être interrompue et/ou terminée par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un atome d'oxygène, de soufre, et d'azote substitué, et de préférence par un ou plusieurs atomes d'oxygène.
L'azote peut être substitué par un groupe alkyle en Ci à Cs, de préférence en Ci à C3, ledit radical alkyle étant de préférence un radical alkyle linéaire.
Définition de A
Le radical alkyle ou cycloalkyle en tant que substituant du groupe A est de préférence un radical alkyle, de façon particulièrement préféré un radical alkyle linéaire, et de façon plus particulièrement préféré un radical alkyle linéaire en Ci à C3.
Le radical alkyle ou cycloalkyle en tant que groupe R7 est de préférence un radical alkyle, de façon particulièrement préféré un radical alkyle linéaire, et de façon plus particulièrement préféré un radical alkyle linéaire en Ci à C3.
Ledit radical alkyle ou cycloalkyle en tant que substituant du groupe A ou groupe R7 peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène et un groupe hydroxyle. A représente de préférence un groupe aromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, et pyridinyle, et de façon particulièrement préférée est un groupe phényle.
Le procédé de l'invention peut être réalisé en mode statique ou en flux continu.
Selon un premier mode de réalisation, le procédé est réalisé en mode statique. Ce premier mode de réalisation permet d'obtenir des taux de conversion du composé de formule (II) de 90 à 100%, avec des rendements en composé de formule (I) de l'ordre de 10 à 50%.
Selon ce premier mode de réalisation, le procédé conforme à l'invention est réalisé dans un puits à immersion équipé d'un tube transparent au rayonnement UV, par exemple en pyrex, immergé et refroidi à l'eau glacée et contenant une lampe UV.
Selon un second mode de réalisation, le procédé est réalisé en flux continu. Ce second mode de réalisation permet d'améliorer la vitesse de la réaction, la reproductibilité et les rendements en composés comportant une structure de formule (I). Dans ce cas le taux de conversion du composé de départ de formule (II) peut varier de 90 à 100 % et le rendement en composé comportant une structure de formule (I) est de l'ordre de 30 à 50 % environ. Ce second mode de réalisation est préféré.
Selon ce second mode de réalisation, le procédé est réalisé dans un réacteur en flux continu constitué d'un tube transparent au rayonnement UV, par exemple en un matériau thermoplastique tel qu'un perfluoroalkoxy alcane (PFA). Ce tube est enroulé autour d'une lampe UV équipée d'un filtre de type pyrex. Une solution dégazée du composé de formule (II) est injectée dans ce réacteur, en flux continu à un débit pouvant notamment varier de 0,5 à 2 mb/min.
Le solvant de la solution peut être choisi parmi les hydrocarbures aromatiques tels que par exemple le benzène et le toluène, l'acétonitrile et l'acétate d'éthyle. Parmi de tels solvants, l'acétonitrile et l'acétate d'éthyle sont préférés, l'acétonitrile étant particulièrement préféré. La durée de l'étape d'irradiation est généralement de 5 minutes à 5 heures environ.
Selon le premier mode de réalisation de l'invention, le procédé est réalisé en mode statique et la durée de l'étape d'irradiation est de 1 à 5 heures, de préférence de 1 à 2 heures.
Selon le second mode de réalisation de l'invention, le procédé est réalisé en flux continu et la durée de l'étape d'irradiation est de 5 à 20 minutes, de préférence de 8 à 12 minutes.
Selon l'invention, on entend par rayonnement ultraviolet, tout rayonnement invisible qui émet dans la gamme de longueur d'onde de 100 à 400 nanomètres (nm).
Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, l'étape d'irradiation est réalisée à une longueur de 200 à 400 nm environ, et encore plus préférentiellement de 250 à 350 nm environ.
Le rayonnement UV peut, de façon classique, être généré par une lampe émettant dans l'ultraviolet (UV). Selon l'invention, on utilise de préférence une lampe UV à moyenne pression de mercure ayant une puissance de 100 à 400 W environ, de préférence de l'ordre de 150 W environ.
Selon l'invention, et par définition, on entend par « moyenne pression », une pression de l'ordre de 1.105 à 1.106 Pascal.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, le procédé est mis en œuvre pour la préparation d'un composé de formule (la) suivante :
[Chem 9] dans laquelle R1, R2, R3, R4, A et L ont la même signification que celle indiquée ci-dessus pour les composés de formule (I). Dans ce cas, ledit composé de formule (II) soumis à ladite étape d'irradiation répond à la formule (Ha) suivante :
[Chem 10] dans laquelle R.1, R2, R3, R4, A et L ont la même signification que celle indiquée ci-dessous pour les composés de formule (I).
De préférence, dans les composés de formule (la), au moins l'un des groupes R2, R3 et R4 représente un groupe -OH. Dans ce cas, ledit au moins un groupe hydroxyle est de préférence en position 6. Egalement de façon particulièrement préférée, le groupe -L-A est en position 8, L représente une chaine éthylène et A est un cycle phényle.
Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l'invention, le procédé est mis en œuvre pour la préparation de la radulanine A de formule (Ia-1) suivante :
[Chem 11]
(la-l)
La radulanine A correspond ainsi à un composé de formule (la) dans lequel R1 représente un radical méthyle, l'un des groupes R2, R3 et R4 représente un groupe OH en position 6, les deux autres groupes R2 et R3, respectivement R3 et R4, représentent un atome d'hydrogène et R5 est un groupement -L-A est en position 8, et A est un cycle phényle.
Plusieurs méthodes de synthèse peuvent être utilisées pour accéder aux chromènes de formule (II). De telles méthodes sont en particulier décrites par R. Pratap et al., Chem. Rev., 2014, 114, 10476-10526.
De façon particulière, lorsque le procédé est mis en œuvre pour la préparation d'un composé de formule (I) dans lequel R1 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), l'un des groupes R2, R3 et R4 représente un groupe OH en position 6, les deux autres groupes R2 et R3, respectivement R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène (composés de formule (I'), alors les chromènes de formule (II) correspondants (chromènes de formule (II') sont de préférence obtenus par condensation d'un diphénol de formule (III) dans lequel R5 a la même signification que dans la formule (I) et d'un aldéhyde o,£-insaturé de formule (IV) dans lequel R1 a la même signification que dans la formule (I), selon le schéma réactionnel suivant :
[Chem 12] en présence d'un catalyseur acide comme le diacétate d'éthylènediammonium (EDDA) selon la méthode décrite par Lee et al. (Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7539-7543), ou d'un acide de Lewis comme Yb(0Tf)3, ZnCh, ou un acide de Bronsted comme l'acétate d'ammonium (NhUOAc), l'acide trifluoroacétique (TFA), ou l'acide acétique (AcOH) ; d'un solvant, dans un réacteur fermé (e.g. tube scellé), à reflux, et sous atmosphère inerte.
Lorsque les précurseurs de formule (III) et (IV) ne sont pas disponibles dans le commerce, ils peuvent être synthétisés selon des méthodes classiques. Par exemple, les aldéhydes insaturés peuvent être obtenus par une réaction d'oléfination de type Horner-Wadsworth-Emmons sur un dérivé carbonylé avec le phosphonoacétate de triéthyle, suivie d'une réduction de la fonction ester en aldéhyde. Les dérivés phénoliques peuvent être obtenus par des méthodes variées de substitution aromatique électrophile bien connues de l'homme du métier, ou par couplage croisé de dérivés activés, ou encore par fonctionnalisation d'un groupement déjà présent sur le système aromatique.
Le solvant de la réaction peut être choisi parmi le toluène, le xylène, le benzène, le dichlorométhane, et l'acide acétique.
D'autres caractéristiques, variantes et avantages du procédé selon l'invention ressortiront mieux à la lecture des exemples de réalisation qui vont suivre, donnés à titre illustratif et non limitatif de l'invention.
EXEMPLES
Le toluène, l'acétonitrile, et le benzène ont été distillés sur hydrure de calcium avant utilisation et, si nécessaire, dégazés en faisant barboter de l'azote gazeux.
Les chromatographies analytiques sur couche mince (CCM) ont été réalisées sur des plaques de gel de silice sur aluminium (gel de silice 60, F254, Merck) et visualisée par exposition à la lumière ultraviolette et/ou exposition à une solution basique de permanganate de potassium ou à une solution de coloration au p-anisaldéhyde suivie d'un chauffage.
Les chromatographies sur colonne flash ont été réalisées sur silice 60 (40- 63 pm).
Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN XH et RMN 13C) ont été enregistrés à 25°C avec un spectromètre Bruker Avance 400 (400 MHz, XH à 400 MHz, RMN 13C à 100 MHz) en utilisant CDCI3 comme solvant référencé par rapport au CHCI3 résiduel (SH = 7,26 ppm, SC = 77,1 ppm). Les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les constantes de couplage (J) en Hertz. Les données pour les spectres RMN XH sont rapportées comme suit : déplacement chimique ppm (br s = singulet large, s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, dd = doublet de doublets, td = triplet de doublets, ddd = doublet de doublets de doublets, m = multiplet, constantes de couplage, intégration). Les spectres infrarouges ont été enregistrés sur un spectromètre FTIR. PerkinElmer en utilisant la technique de réflectance totale atténuée (ATR. de l'anglais « Attenuated Total Reflectance »). Les maxima d'absorption (vmax) sont rapportés en nombres d'onde (cm ). Les spectres de masse à haute résolution (HRMS) ont été obtenus sur un spectromètre JEOL JMS-GCmate II et rapportés en m/z.
Les expériences photochimiques par lots en mode statique ont été réalisées dans un puits d'immersion de 500 mL ou des tubes scellés en pyrex de 10 mL irradié à l'aide d'une lampe Hg Heraeus moyenne pression de 150 W. Les expériences photochimiques en flux ont été réalisées sur un système Vapourtec série E équipé d'un photoréacteur UV-150 pourvu d'une lampe Hg à moyenne pression (75-150 W) utilisée en combinaison avec un filtre en pyrex.
EXEMPLE 1 : Synthèse de la radulanine A (composé de formule la- 1) selon le procédé conforme à la présente invention La radulanine A a été préparée selon un procédé conforme à la présente invention mettant en œuvre une étape de réarrangement photochimique en flux continu selon les étapes illustrées dans le schéma suivant :
[Chem 13]
1.1 Première étape : Préparation du (E)-3,5-diméthoxystilbène (composé
3) La première étape est une réaction de Horner-Wadsworth-Emmons. À un ballon de 500 ml séché à la flamme et équipé d'un barreau aimanté, sous atmosphère inerte, a été ajouté du tert-butylate de potassium (t-BuOK) (10,8 g, 96,3 mmol) et du tetrahydrofurane (THF) anhydre (120 ml). Le mélange a été refroidi dans un bain de glace, puis du benzylphosphonate de diéthyle (composé 1) (20,6 mL, 90,3 mmol) a été ajouté goutte à goutte pendant 30 minutes, suivi d'une addition par portions de 3,5-diméthoxybenzaldéhyde (composé 2) (10,0 g, 60,2 mmol). Le mélange a été laissé remonter à température ambiante puis agité pendant 2h. Le THF a été éliminé sous vide, puis un mélange d'eau et de méthanol (HzCL MeOH) (2: 1, environ 60 ml) a été ajouté jusqu'à précipitation du produit. Une filtration et un séchage sous vide donnent le (E)- 3,5-diméthoxystilbène (composé 3) sous la forme d'un solide blanc (13,5 g, 56,0 mmol, rendement 93%).
La deuxième étape est une réaction d'hydrogénation catalytique de la double liaison mettant en œuvre du formiate d'ammonium. Elle permet ainsi d'éviter l'utilisation d'hydrogène gazeux. À un ballon de 500 ml séché à la flamme, on a ajouté le (E)-3,5-diméthoxystilbène tel que préparé à l'étape précédente (14,0 g, 58,2 mmol) et 10 % de Pd/C (1,40 g, 10 % en poids), suivis de l'acétate d'éthyle (243 ml, 0,245 M). Du formiate d'ammonium (18,4 g, 291 mmol) a ensuite été ajouté et le mélange a été laissé sous agitation pendant la nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a ensuite été filtré sur un tampon de célite et évaporé sous vide. Le formiate d'ammonium restant a été précipité par ajout de dichlorométhane et le mélange a été filtré à nouveau puis évaporé sous vide pour donner le l,3-diméthoxy-5-phénéthylbenzène (composé 4) attendu sous forme d'une huile jaune clair (12,7 g, 52,4 mmol, rendement 90%).
RMN XH (400 MHz, CDCI3): 5 = 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 6.36 - 6.30 (m, 3H), 3.76 (s, 6H), 2.95 - 2.82 (m, 4H).
1.3. Troisième étape : Préparation de la dihvdropinosylvine (composé 5)
La troisième étape est une déméthylation des phénols en milieu aqueux acide. À un ballon de 250 ml équipé d'un barreau aimanté, on a ajouté le 1,3- diméthoxy-5-phénéthylbenzène tel que préparé à l'étape précédente (2,03 g, 8,38 mmol) puis de l'acide bromhydrique (HBr) (24,6 mL, 48 % en poids dans l'eau) et de l'acide acétique glacial (24,6 mL, HBr:AcOH 1 : 1 v/v, concentration finale de 0,15 M). Le mélange réactionnel a ensuite été chauffé au reflux pendant 4h et laissé refroidir à température ambiante. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau (50 ml) et extrait avec de l'éther diéthylique (EtzO) (3 x 50 mL). La phase organique a été traitée au charbon actif, filtrée et réduite sous vide pour donner la dihydropinosylvine sous forme d'un solide blanc (1,68 g, 7,86 mmol, 94%). 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.31 - 6.18 (m, 3H), 4.71 (br s, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 4H).
1.4 Quatrième étape : Préparation du 2,2-diméthyl-7-phénéthyl-2H- chromèn 5-ol (composé 6)
À un tube scellé séché à la flamme et équipé d'un barreau aimanté sous atmosphère inerte, a été ajouté la dihydropinosylvine obtenue à l'étape précédente (4,00 g, 18,7 mmoles - 1 équiv.) suivi de toluène anhydre (0,1 M) et du 3-méthyl-2-buténal (prénal) (1,5 équiv.). Du diacétate d'éthylènediammonium (EDDA, 5 mol%) a ensuite été ajouté. Le récipient a été scellé et chauffé à 115°C pendant 1 h. Cette procédure (ajout d'EDDA et chauffage) a été répétée 3 fois (totalisant une addition de 15 mol% d'EDDA), puis après retour à température ambiante une petite quantité de silice a été ajoutée et le solvant éliminé sous vide. Le mélange brut a été purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (chargement à sec), avec une élution à l'hexane/acétate d'éthyle pour donner le 2,2-diméthyl-7-phénéthyl- 2H-chromèn-5-ol (composé 6) attendu sous la forme d'un liquide brun visqueux (4,28 g, 15,3 mmol, rendement 82%). 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 6.58 (d, J = 10.0, 1H), 6.32 - 6.29 (m, 1H), 6.14 - 6.10 (m, 1H), 5.55 (d, J = 10.0, 1H), 4.59 (br s, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 1.42 (s, 6H).
1.5. Cinquième étape : Préparation de la radulanine A (composé (Ia-1)) par réarrangement photochimique en flux continu
À un ballon de 1 L séché à la flamme sous atmosphère d'azote, on a préparé une solution du composé 6 (200 mg, 0,713 mmol) tel qu'obtenu à l'étape précédente dans de l'acétonitrile anhydre dégazé à l'azote (713 mL, 0,001 M). Le système en flux continu a d'abord été rincé avec de l'acétonitrile anhydre dégazé, puis la solution du composé 6 a été injectée dans le réacteur photochimique équipé d'un filtre en pyrex à une puissance de lampe de 100% (150 W), à un débit de 1,2 mL.min-1 (8,44 min de temps de séjour dans le réacteur), une pression de 300 KPa et une température du réacteur de 30 °C. La solution recueillie a été évaporée sous vide et le mélange brut purifié par chromatographie sur colonne flash, éluant à 2-10% EtOAc:hexane pour donner la radulanine A (composé de formule (Ia-1) sous forme d'une huile brune (52,2 mg, 0,186 mmol, 26%).
L'analyse RMN de la radulanine A est donnée ci-après : RMN (400 MHz, CDCI3): 5 = 7.32 - 7.24 and 7.22 - 7.14 (m, 5H), 6.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.64 - 5.57 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.91 - 2.83 and 2.83 - 2.75 (m, 4H), 1.57 - 1.50 (m, 3H).
EXEMPLE 2 : Synthèse de la radulanine A (composé de formule la- 1) selon le procédé conforme à l'invention en mode statique
La radulanine A a été préparée selon les mêmes étapes que celles illustrées dans le schéma de synthèse présentés ci-dessus à l'exemple 1, mais mettant en œuvre une cinquième étape de réarrangement photochimique en mode statique.
À un tube scellé en pyrex séché à la flamme de 10 mL équipé d'un barreau aimanté sous atmosphère inerte, on a ajouté le composé 5 (2,70 mg, 0,00963 mmol) tel que préparé ci-dessus à l'étape 4 de l'exemple 1 et du benzène sec dégazé (9,00 mL, 0,001 M). Le tube a directement été attaché à la gaine de refroidissement d'une lampe à mercure moyenne pression de 150 W. Le mélange réactionnel a été irradié pendant 1 heure sous agitation. Le solvant a été évaporé sous vide et le mélange brut réactionnel soumis à une analyse RMN XH, pour révéler une conversion complète du composé 5 en radulanine A.
RMN XH (400 MHz, CDCI3): 5 = 7.32 - 7.24 and 7.22 - 7.14 (m, 5H), 6.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.64 - 5.57 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.91 - 2.83 and 2.83 - 2.75 (m, 4H), 1.57 - 1.50 (m, 3H). EXEMPLE 3 : Synthèse du 3,8-diméthyl-2,5-dihydrobenzoxépin-6- ol (composé de formule 1-1) selon le procédé conforme à l'invention en mode statique
Le 3,8-diméthyl-2,5-dihydrobenzoxépin-6-ol a été préparée selon un procédé conforme à la présente invention mettant en œuvre une étape de réarrangement photochimique en flux continu selon les étapes illustrées dans le schéma suivant :
[Chem 14]
3.1 Première étape : Préparation du 2,2,7-triméthyl-2H-chromèn-5-ol (composé 7)
À un tube scellé séché à la flamme et équipé d'un barreau aimanté sous atmosphère inerte a été ajouté l'orcinol (1 équiv.) suivi de toluène anhydre (0,1 M) et du prénal (1,5 équiv.). Du diacétate d'éthylènediammonium (EDDA, 5 mol%) a ensuite été ajouté. Le récipient a été scellé et chauffé à 115 °C pendant 1 h. Cette procédure (ajout d'EDDA et chauffage) a été répétée 3 fois (totalisant une addition de 15 mol% d'EDDA), puis après retour à température ambiante une petite quantité de silice a été ajoutée et le solvant éliminé sous vide. Le mélange brut a été purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (chargement à sec), avec une élution à l'hexane/EtOAc pour donner le 2,2,7- triméthyl-2H-chromèn-5-ol attendu (composé 7). 6.57 (d, J = 10.0, 1H), 6.26 - 6.24 (m, 1H), 6.14 - 6.11 (m, 1H), 5.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 2.22 - 2.20 (m, 3H), 1.41 (s, 6H).
3.2. Deuxième étape : Préparation du 3,8-diméthyl-2,5- dihvdrobenzoxéoin-6-ol (composé de formule 1-1)
Dans un puits d'immersion de 500 mL équipé d'une lampe à mercure de 150 W, d'une gaine de refroidissement à eau et d'un barreau aimanté, sous atmosphère inerte, on a introduit le composé 7 obtenu ci-dessus à l'étape précédente (75 mg, 0,394 mmol) et du benzène anhydre et dégazé par barbotage d'azote (250 mL, 0,00158 M). Le mélange réactionnel a été agité et irradié pendant 30 minutes puis refroidi. Cette procédure a été répétée 10 fois jusqu'à ce que le mélange ait été irradié pendant un total de 5 heures. Le mélange réactionnel a alors été évaporé dans un ballon, sous vide, et le mélange brut a été purifié par chromatographie sur colonne flash, en éluant à l'hexane:CH2Cl2 1 : 1, pour fournir le composé de formule (Ia-1) attendu sous la forme d'une huile jaune (35,3 mg, 0,185 mmol, 47%).
Rf = 0.19 (hexane/CH2Cl2 1 : 1)
RMN XH (400 MHz, CDCI3) : 5 = 6.50 - 6.52 (m, 1H), 6.39 - 6.36 (m, 1H), 5.65 - 5.57 (m, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.25 - 2.23 (m, 3H), 1.56 - 1.51 (m, 3H).
RMN 13C (101 MHz, CDCI3) : 5 = 159.7, 152.0, 137.4, 134.0, 120.7, 120.1, 114.5, 112.2, 74.3, 21.6, 21.0, 20.1.
IR (ATR) : 3350, 2931, 1715, 1619, 1583, 1450, 1378, 1311, 1207, 1068, 986, 836, 753.
HRMS (EI+) : Calculé pour C12H15Û2+ : 191.1067; obtenu : 191.1064.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse d'un composée formule (I) suivante :
[Chem 15] dans laquelle :
- R.1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci-C,
- R2, R3 et R4, représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs, ou un groupe choisi parmi -OH, -COOH, -COOR6, -OR6 et -SO2R6, avec R6 étant un radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs, ledit radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène et un groupe hydroxyle ;
- R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs, ou un groupe choisi parmi -OH, -COOH, -COOR6, -OR6 et -SO2R6, avec R6 étant un radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs, ledit radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène et un groupe hydroxyle, ou bien R5 représente un groupement -L-A dans lequel :
* L représente un bras de liaison choisi parmi les chaines alkylènes linéaires et ramifiées ayant au moins un atome de carbone, lesdites chaines alkylènes linéaires ou ramifiées pouvant être interrompues et/ou terminées par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un atome d'oxygène, de soufre, et d'azote substitué, et
* A représente un groupe aromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, furyle, thiophényle, pyrrolyle, pyridinyle, indolyle, isoindolyle, benzofuryle, benzothiophényle, quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrimidyle, pyridazyle, pyrazyle, pyrrazolyle, et triazolyle, ledit groupe aromatique A pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs, un groupe -OH, un groupe -COOH, un groupe -COOR.7, un groupe -OR7, et un groupe -SO2R7, avec R7 étant un radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs, ledit radical alkyle ou cycloalkyle en Ci à Cs pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène et un groupe hydroxyle ou à l'un de ses sels organiques et inorganiques, et dans laquelle
- au moins des groupes R2, R3, R4 et R5 représente un groupe -OH, caractérisé en ce que ledit procédé comprend une étape d'irradiation par un rayonnement ultraviolet d'une solution dans un solvant d'un composé de formule (II) suivante :
[Chem 16] dans laquelle R1, R2, R3, R4, et R5 ont la même signification que celle indiquée ci-dessous pour les composés de formule (I).
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant de la solution est choisi parmi les hydrocarbures aromatiques, l'acétonitrile et l'acétate d'éthyle.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est réalisé en mode statique et que la durée de l'étape d'irradiation est de 1 à 5 heures.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendication 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est réalisé en flux continu.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la durée de l'étape d'irradiation est de 5 à 20 minutes.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape d'irradiation est réalisée à une longueur d'onde de 250 à 350 nm.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit au moins un groupe hydroxyle est en position 6.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que deux des autres groupes R2, R3, ou bien R2 et R4 ou bien R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement - L-A.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que L représente une chaine alkylène linéaire ayant de 2 à 3 atomes de carbone.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que A représente un groupe aromatique choisi parmi les groupes phényle, thiophényle, et pyridinyle.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit procédé est mis en œuvre pour la préparation d'un composé de formule (la) suivante :
[Chem 17] dans laquelle R1, R2, R3 R4, A et L ont la même signification que celle indiquée pour les composés de formule (I), et en ce que ledit composé de formule (II) soumis à ladite étape d'irradiation répond à la formule (Ha) suivante : [Chem 18] dans laquelle R.1, R2, R3, R4, A et L ont la même signification que celle indiquée pour les composés de formule (I). 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le groupe
L-A est en position 8, L représente une chaine éthylène et A est un cycle phényle.
13. Procédé selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce qu'il est mis en œuvre pour la préparation de la radulanine A de formule (Ia-1) suivante : [Chem 19]
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