EP4221891A1 - Mit vliesstoff verschliessbarer probenbehälter, verwendung des probenbehälters zur trocknung und aufarbeitung der probe eines biologischen materials und verfahren zur aufarbeitung der probe - Google Patents

Mit vliesstoff verschliessbarer probenbehälter, verwendung des probenbehälters zur trocknung und aufarbeitung der probe eines biologischen materials und verfahren zur aufarbeitung der probe

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Publication number
EP4221891A1
EP4221891A1 EP21782997.7A EP21782997A EP4221891A1 EP 4221891 A1 EP4221891 A1 EP 4221891A1 EP 21782997 A EP21782997 A EP 21782997A EP 4221891 A1 EP4221891 A1 EP 4221891A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
sample
sample container
woven fabric
container according
closable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP21782997.7A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Franz Aberl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abf Diagnostics GmbH
Original Assignee
Abf Diagnostics GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abf Diagnostics GmbH filed Critical Abf Diagnostics GmbH
Publication of EP4221891A1 publication Critical patent/EP4221891A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/508—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above
    • B01L3/5082—Test tubes per se
    • B01L3/50825—Closing or opening means, corks, bungs
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/14—Process control and prevention of errors
    • B01L2200/141—Preventing contamination, tampering
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/18—Transport of container or devices
    • B01L2200/185—Long distance transport, e.g. mailing
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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
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    • B01L2300/041—Connecting closures to device or container
    • B01L2300/042—Caps; Plugs
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/04—Closures and closing means
    • B01L2300/046—Function or devices integrated in the closure
    • B01L2300/048—Function or devices integrated in the closure enabling gas exchange, e.g. vents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5029—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures using swabs

Definitions

  • Sample container that can be closed with a non-woven fabric, use of the sample container for drying and processing a sample of a biological material and method for processing the sample
  • the invention relates to a lockable sample container with a locking device, suitable for transporting and storing biological material.
  • the invention relates to a container which also enables further processing of the biological sample within the same container.
  • the present invention relates to a use of the sample container for drying and processing the sample of a biological material and a method for processing the sample of a biological material.
  • sample materials that are easily accessible and contain large amounts of material containing nucleic acids. Sample materials that meet these requirements in a special way are cheek swabs and saliva samples.
  • the method developed by Walsh et al. (Biotechniques, 10 (4) 506-513) described methods of Chelex extraction can be used.
  • the swab head is mixed with a polymer solution and incubated at a temperature of 56°C for a longer period of time.
  • the polymer particles contained in the solution support the lysis of the cheek swab sample and prevent degradation of the biological sample during sample digestion. After the lysis, the polymer particles are centrifuged off and the supernatant analyzed further.
  • An alternative method for lysing cheek swab samples is based on incubating the obtained cell material with a denaturing detergent (e.g. SDS, Triton-X-100) with the addition of proteinase K.
  • a denaturing detergent e.g. SDS, Triton-X-100
  • Proteinase K hydrolyzes proteins and attacks the cell wall and DNA-binding proteins on, leading to the release of the DNA. What these digestion methods have in common is the addition of a liquid, in particular an aqueous solution, to the sample to be examined.
  • a commonly used method for preserving a biological sample is drying under controlled conditions.
  • containers are used which are either covered with a semi-permeable membrane or contain an integrated desiccant.
  • the semi-permeable membrane allows moisture to evaporate from a swab head and water vapor to escape from the container.
  • the disadvantage of this method is that drying is very slow due to the often low permeability of membranes.
  • An integrated desiccant leads to accelerated drying, but such containers are complex to manufacture and therefore expensive. In both cases, the biological samples are removed from the receiving or transport containers in the laboratory and transferred to new reaction vessels for further processing.
  • Patent specification DE 10 2007 006 505 describes various embodiments of a swab for obtaining a biological sample which, thanks to its special construction, achieves drying and thus preservation of a moist sample in a special transport tube.
  • the housing of the transport tube is provided with one or more pores through which moisture can escape from the sample.
  • the pore openings are filled with a water vapor permeable membrane.
  • Disadvantages of this invention are that the dry sample must first be transferred to a reaction vessel in the laboratory before it can be disrupted and purified.
  • the samples can be transferred by breaking or cutting them off. This is time-consuming, particularly in the case of serial examinations, and is associated with the risk of undesired contamination. Furthermore, there is a risk of an unintentional mix-up of samples when transferring the samples from the transport container to the reaction vessel provided for sample processing.
  • DE 602004 008 884 relates to a device for storing and transporting forensic and/or biological material, comprising a sealable tubular container and a swab for receiving and storing the sample.
  • the swab is connected to the cap of the container, which seals the container hermetically.
  • One or more ventilation holes are made in the container wall, which are closed when not in use. After placing a wet sample in the container, the cap is removed from the vent holes and the vent holes are exposed, allowing the sample material to air dry while remaining protected from contamination within the container.
  • a transport container for biological samples is described in the publications US 2014/0105796 A1 and US 2020/0094248 A1, the closure device of which contains a desiccant. After the cheek swab, the head of the swab is placed in the transport container and, after sealing, can dry in the transport container.
  • the use of the desiccant in the transport container makes it impossible to prepare the sample directly in the transport container and the swab head must be transferred to a suitable reaction vessel for further analysis, which in turn has the disadvantages mentioned above.
  • US Pat. No. 6,171,260 B1 describes the use of a box made of cardboard material for drying, preserving and transporting biological samples. The outer carton serves both as a storage and transport container.
  • the entire cotton swab is fixed in a special holder in the cardboard box.
  • the holding device ensures that the swab head does not come into contact with the walls of the carton. Since cardboard is generally permeable to moisture, drying and preservation of the sample in the transport box is ensured.
  • the swab is removed from the outer packaging, the swab head is separated from the stem of the swab and transferred to a reaction vessel for further processing.
  • the biological sample is dried in the transport container and thereby preserved and partially protected from contamination, but after entering the laboratory it has to be removed from the transport container and transferred to a suitable reaction vessel.
  • one advantage of the invention is to simplify the processing process by ensuring that the preparation of the biological sample can take place within the same container.
  • this process is also intended to reduce the risk of contamination for the sample. Since the biological sample no longer has to be removed from the container for further processing, the risk of contamination carried to the sample from outside is reduced.
  • another advantage of the invention is also to reduce the costs of the method and the waste produced, since the method only uses a single container for transport and processing. Furthermore, a faster and more cost-effective course of the method is ensured, since time is saved by avoiding an intermediate step, namely the conversion of the biological sample into a reaction vessel. This step is particularly difficult to automate and is still carried out manually even with large numbers of samples.
  • Another advantage of the invention is to avoid sample confusion or sample labeling error by eliminating sample transfer.
  • the non-woven fabric is designed in such a way that it forms a barrier for biological material, preferably characterized in that it prevents biological material from entering the interior. Such a barrier ensures protection against contamination of the biological sample inside the container.
  • the nonwoven is characterized in that it allows steam, in particular water vapor, to pass from the inside to the outside. This property allows for quick and efficient drying of the sample inside the container and prevents sample degradation. This process is essential for later processing of the biological sample.
  • the non-woven fabric is designed in such a way that it retains liquids, in particular aqueous solutions, on the inside.
  • This property makes it possible to process the biological sample within the same container.
  • a lysis liquid for the breakdown of the biological sample in a first step of the sample analysis for example by a polymerase chain reaction (PCR)
  • PCR polymerase chain reaction
  • the present invention is primarily based on the finding that nonwoven materials according to the invention enable an outstanding combination of permeability to water vapor and retention of liquids, in particular aqueous solutions.
  • the container according to the invention is thus a device for made available, which allows storage, drying and processing of biological samples in the same container.
  • biological samples within the meaning of the present invention contain mucosal swabs in the cheek area and/or saliva samples.
  • sample materials can also be other body fluids or secretions, such as blood, saliva, urine, sweat, tears, semen, vaginal fluids, nasal secretions or wound fluid.
  • biological sample includes both human body materials and animal samples for examination for veterinary, animal forensic or hygienic purposes.
  • the relevant target analytes in the biological samples include all components of biological materials such as nucleic acids, proteins, carbohydrates, lipids, vitamins and all types of metabolites.
  • biological samples containing nucleic acid are understood to mean biological samples containing polynucleotides or oligonucleotides which are to be collected and made accessible for analytical detection of the nucleic acid molecules they contain, for example DNA, RNA or other types of nucleic acid molecules.
  • Swabs for collecting the biological samples essentially consist of a holding element, for example a hollow or solid wooden or plastic shaft or shaft, and a sample collection area for collecting the biological sample, which is located at one end of the holding element.
  • the material of the sample collection area is not subject to any particular restriction as long as it is suitable for essentially permanently receiving the biological sample until further processing in the laboratory and then releasing it again in the course of the analysis during treatment with suitable extraction or reagent solutions.
  • the sample collection area may be formed from a cotton ball, for example, but other materials and structures may be used.
  • Typical swabs have a cotton head made of coiled but disordered cotton fibers.
  • the closure device of the container is preferably either a click closure or a screw closure. Such a closure is preferably either permanently connected to the container, detachable or removable.
  • the non-woven fabric used can preferably be on the outside of the lid or on the inside of the lid or on both sides at the same time.
  • the non-woven fabric can be fused firmly to the plastic part of the lid, preferably with the aid of a welding process.
  • the non-woven fabric attached to the container has a void volume of more than 30 percent, preferably more than 50 percent, and/or is composed of hydrophobic organic polymers.
  • the void volume L v in % is preferably determined as follows:
  • G basis weight [g/m 2 ]
  • D fleece thickness [cm]
  • the nonwoven used can be composed entirely or partially of one or more of the following materials: polyester (PES), polyethylene (PE), polypropylene (PP), polytetrafluoroethylene (PTFE), polyvinylidene fluoride (PVDF), polyvinyl chloride (PVC) or polycarbonate.
  • PET polyester
  • PE polyethylene
  • PP polypropylene
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • PVDF polyvinylidene fluoride
  • PVC polyvinyl chloride
  • polycarbonate polycarbonate
  • the non-woven fabric used can preferably be composed entirely or partially of a suitable polymer non-woven fabric made of synthetic fibers with hydrophobic properties, more preferably of polypropylene, polyethylene, polyester or polycarbonates.
  • the nonwoven used can have a weight per unit area according to ISO 9073-1 (issue date 1989-07) between 20 and 500 g/m 2 , preferably between 50 and 300 g/m 2 .
  • the non-woven fabric used can have an air permeability according to ISO 9073-15 (issue date 2007-07) between 30 and 4000 dm 3 / sm 2 , preferably between 80 and 2000 dm 3 / sm 2
  • the nonwoven used can have a thickness according to FNS 19-04-04 between 0.05 and 1.0 mm, preferably between 0.10 and 0.53 mm.
  • a nonwoven fabric according to the present invention is preferably a sheet of loose fibers, continuous filaments or chopped yarns.
  • Nonwovens are usually divided according to their fiber type, fiber length or orientation. Other types of classification are based on the manufacturing process or the area of application.
  • Nonwovens are characterized by their high void volume (defined as void volume in relation to total volume), which makes them particularly suitable for technical filtration applications where high throughput is required.
  • membrane in contrast, the term membrane, as described and applied in the cited prior art, describes a thin structure consisting of a continuous material comparable to a skin or foil. In relation to their thickness, membranes have a large surface area. Typical membrane thicknesses are 5 to 50 mm.
  • Membranes only become permeable to water vapor or other substances when pores are introduced. In filtration, membranes with defined pore sizes are used to selectively separate certain components from a solution or gas phase.
  • membranes are continuous material with small holes (pores), the void volume is relatively small (typically less than 20%) compared to the volume of the membrane material.
  • the small thickness makes membranes mechanically vulnerable, which increases the risk of contamination in the present technical field.
  • Hydrophobic properties are important for both nonwovens and membranes, since the hydrophobicity of the material prevents aqueous solutions from penetrating or water vapor from accumulating. Water vapor is able to penetrate hydrophobic membranes or nonwovens unhindered, while aqueous solutions are repelled and thus well retained within a vessel.
  • Hydrophilic fleeces and membranes have the disadvantage that they only have a low barrier effect against aqueous solutions. Hydrophilic nonwovens or membranes absorb aqueous samples well and can thus conduct them well to the outside or inside. When transporting a moist cotton swab, the moist biological sample on the swab head can come into contact with the fleece or the membrane and some of the samples can escape to the outside. Conversely, aqueous liquids can also penetrate from the outside in and contaminate the sample.
  • the sample container according to the invention is preferably dimensionally stable in such a way that it retains its shape when used according to the invention.
  • it should not be able to be compressed when used according to the invention, so that no mechanical compressive forces are exerted on the biological sample accommodated therein.
  • the sample container according to the invention is preferably designed in the form of a tube, which preferably has a rounded lower section (bottom area).
  • the lower section can also be designed to taper conically downwards.
  • the closable opening and the closing device are provided in the upper section.
  • Sample containers that are comparable in terms of shape are usually referred to as reaction vessels and, in the case of smaller volumes, as micro reaction vessels, often also referred to as “Eppendorf tubes”.
  • the volume of the sample container according to the invention can be from 0.2 to 50 ml, preferably from 0.2 to 25 ml, more preferably from 0.2 to 10 ml and particularly preferably from 1 to 5 ml.
  • the sample of a biological material can be taken up using a swab. If the biological sample is taken by means of a swab and transferred to the sample container according to the invention, the sample container according to the invention is at least of a size that is sufficient to be able to accommodate the swab head.
  • the container can have a length in the range from 1 to 30 cm, preferably between 2 and 25 cm, more preferably between 2 and 15 cm.
  • the opening that can be closed with a closure device can preferably have a diameter of between 0.5 and 3 cm, preferably between 0.5 and 2 cm, more preferably between 1 and 1.5 cm, and serves both to introduce the biological sample for drying and to also the introduction of the lysis liquid for processing the same.
  • the sample container according to the invention is also to be used for processing the biological sample introduced therein and a liquid is introduced into the container, it is advantageous according to a preferred embodiment that the at least one further opening, which is closed or covered with a nonwoven material, is formed in an area that is above the liquid level in the treatment.
  • the at least one further opening being formed only in the upper half, preferably only in the upper third, of the sample container according to the invention.
  • the lower half or the lower two-thirds of the sample container is free of any opening.
  • the at least one further opening which is closed or covered with a non-woven fabric, is formed in the closure device, i.e. through the closure device.
  • the container according to the invention can be produced in a manner known to those skilled in the art using a number of established production technologies. For reasons of cost, the container consists of only a small number of components, each of which is easy and inexpensive to manufacture and then assemble in a few simple steps.
  • the nonwovens to be used are commercially available and can consist of different materials and material mixtures. Processing can be done by cutting or punching or laser cutting.
  • nonwovens to plastic parts is known from the prior art and is usually carried out with the aid of welding processes in which the plastic part and the nonwoven are fused together.
  • the required melting energy can be supplied by ultrasound or heating.
  • the individual parts are also assembled in a clean room under controlled conditions or in a laminar flow workplace with appropriately filtered air.
  • FIG. 1 Different swabs according to the state of the art.
  • Fig. 2 shows a schematic representation of various reaction vessels according to the prior art, such as are used today in the laboratory for processing biological samples.
  • Figure 3 is a schematic representation of one type of reaction vessel having various swab heads in its interior.
  • Fig. 4 shows a schematic representation of various embodiments of the device according to the invention with a water-vapor-permeable nonwoven fabric in the sealing device of the transport container.
  • the water-vapour-permeable non-woven fabric can be on the outside (Fig. 4.1.), the inside of the closure device (Fig. 4.2) or on both sides (Fig. 4.3).
  • Fig. 5 is a schematic representation of different embodiments of the device according to the invention using the example of an alternative reaction vessel.
  • the water-vapour-permeable non-woven fabric can be on the outside (Fig. 5.1), the inside of the closure device (Fig. 5.2) or on both sides (Fig. 5.3).
  • Fig. 6 shows a schematic representation of the drying of a cheek swab in the device according to the invention. Due to the water vapor permeability of the non-woven fabric used, the sample dries in the transport container and thus prevents unwanted degradation of the sample.
  • Fig. 7 a schematic representation of the sample digestion in the laboratory.
  • a lysis solution is applied to the swab heads in the transport vessel (without further handling steps) and incubated at elevated temperature.
  • the non-woven fabric used prevents excessive evaporation of the lysis liquid due to its diffusion resistance.
  • Fig. 8 shows a schematic representation of an embodiment of the device according to the invention with an additional diffusion barrier on the non-woven fabric.
  • the nonwoven sits on the outside of the closure device.
  • Fig. 9 shows a schematic representation of an embodiment of the device according to the invention with an additional diffusion barrier in the closure device of the transport device.
  • the fleece sits on the inside of the closure device.
  • Fig. 10 the drying behavior of a swab head in the device according to the invention as a function of the type of closure.
  • Fig. 11 the loss of lysis liquid during the lysis process.
  • Eppendorf Safelock reaction vessels were used to produce the container according to the invention.
  • An opening with a diameter of 7 mm was punched centrally in the lid.
  • a round non-woven polyester fabric with a diameter of 12 mm was fixed on the remaining cover ring.
  • the non-woven fabric can preferably be glued on with double-sided adhesive tape.
  • the nonwoven can preferably be thermally welded to the lid material. It is also possible to attach the non-woven fabric to the cover ring using ultrasonic welding or gluing.
  • Polyester nonwovens from the Freudenberg company (H1010, H1015 and H1030) have previously been used as nonwoven materials.
  • Figures 1 and 2 first show prior art swabs and reaction vessels.
  • the various swabs 10 consist of a handle 11 and a sample collection area 12.
  • the sample collection area can be designed as a coiled swab (Fig. 1.1, 1.3 and 1.5), as a flocked swab or as a comb (Fig. 1.4).
  • the swab can be installed in a transport tube 13 to protect the sample against contamination.
  • the swab is firmly connected to the closure 14 .
  • Swabs with a detachable head are particularly advantageous for cheek swabs (Figs. 1.3 and 1.4).
  • Transport containers for receiving the swab are known in the prior art. It is usually a container in the form of a sample tube, also referred to below as a transport tube.
  • the transport tube according to the present invention is made essentially of plastics material, preferably a transparent plastics material. Suitable transport tubes usually have a length in the range from 10 to 25 cm, for example 12 to 20 cm, and a diameter in the range from 1 to 2 cm, for example 1 to 1.5 cm.
  • Swabs also referred to as cotton swabs, swabs, or brushes, typically consist of an elongated, rod-shaped handle that has a sample collection area at one end and a holding area at the other end.
  • Such swabs are combined with a transport tube for taking biological samples outside of the laboratory or if the sample can only be analyzed with a certain time delay, with the holding area also forming the closure of the transport tube at the same time.
  • swab 10 For a cheek swab, swab 10 is rubbed over the inside of the cheek and the swab head is broken or cut into a reaction vessel. With the discard swabs as shown in Fig. 1.3 and 1.4, the swab head can simply be wiped off.
  • FIG. 2 shows typical reaction vessels for processing a cheek swab.
  • Figure 2.1 illustrates a reaction vessel with an attached lid where the lid is connected to the reaction vessel 20 by a hinge 24 .
  • Figures 2.2 and 2.5 describe screw-top vessels with a flat bottom and one with a pointed bottom.
  • the reaction vessels shown are distinguished in that the vessel (20, 21, 22) can be closed in a moisture-tight manner by the lid (23, 25, 26).
  • Fig. 3 shows an example of the reaction vessel from Fig. 2.1 with the swab heads 31, 32 and 33 of the swabs from Figs. 1.1, 1.3 and 1.4.
  • the lid 34 closes the vessel 30 in a moisture and gas-tight manner.
  • Fig. 4 shows schematically different embodiments of a device 40 according to the invention.
  • the cover 40 is provided with an opening, this opening being covered with a moisture-permeable non-woven fabric.
  • the non-woven fabric can either be on the outside of the lid (Fig. 4.1) or on the inner edge of the lid (Fig. 4.2) or on both sides at the same time (Fig. 4.3).
  • Fig. 5 schematically shows a further embodiment of the device according to the invention similar to Fig. 4, but not with a plug-in but with a screw cap 50. Again, there are the possibilities that the non-woven fabric sits on the outside of the cap (Fig. 5.1) or on the inner edge of the lid (Fig. 5.2) or on both sides (Fig. 5.3).
  • Fig. 6 schematically shows the drying of different swab heads in the reaction vessel with drying non-woven fabric from Fig. 4.1. Since the applied fleece is moisture-permeable, wet swab heads dry within a short time inside the vessel without being exposed to the risk of undesirable contamination. The biological sample with its DNA remains intact and can be transported to the laboratory and stored using the device according to the invention.
  • Fig. 7 schematically shows the situation after introducing a lysis liquid 74 into the device according to the invention.
  • the majority of the lysis liquid is held back by the applied non-woven fabric 75 and a lysis of the biological sample on the swab heads 71, 72 or 72 can be carried out reliably.
  • Figures 8 and 9 show further variants of the device according to the invention. If it is desired to completely prevent the evaporation of the lysis liquid, the non-woven fabric 85 can be sealed with an additional cover 86 (FIG. 8) or an additional plug 90 (FIG. 9) can be closed.
  • Fig. 10 shows the typical course of a drying of moistened swab heads in the device according to the invention compared to devices according to the prior art. Depending on the sealing material, the swab head dries at different speeds. These experiments were performed at a temperature of 2°C and an ambient humidity of 60 percent.
  • Fig. 11 shows the loss of liquid during the incubation of the swab heads in transport vessels with different closure variants according to the prior art or the present invention.
  • the transport vessels were filled with lysis liquid and incubated at 56° C. for several hours. Even after several hours of incubation, the loss of fluid is in the range of less than 10 percent, which can be assumed not to have a negative impact on the course of the lysis reaction.
  • a container according to the present invention simultaneously has excellent properties in drying biological samples while protecting against contamination and being suitable for processing the sample in the same container due to a barrier against liquid loss during processing.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft einen verschließbaren Probenbehälter mit Verschlussvorrichtung, geeignet zum Transport und zur Aufbewahrung biologischen Materials, eine Verwendung dieses Probenbehälters zur Trocknung und Aufbereitung einer Probe des biologischen Materials und ein Verfahren zur Aufarbeitung einer Probe eines biologischen Materials unter Verwendung des Probenbehälters.

Description

Mit Vliesstoff verschließbarer Probenbehälter, Verwendung des Probenbehälters zur Trocknung und Aufarbeitung der Probe eines biologischen Materials und Verfahren zur Aufarbeitung der Probe
Beschreibung
Die Erfindung betrifft einen verschließbaren Probenbehälter mit Verschlussvorrichtung, geeignet zum Transport und zur Aufbewahrung biologischen Materials. Daneben betrifft die Erfindung einen Behälter, welcher ebenso eine weitere Aufarbeitung der biologischen Probe innerhalb desselben Behälters ermöglicht. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung eine Verwendung des Probenbehälters zur Trocknung sowie Aufarbeitung der Probe eines biologischen Materials und ein Verfahren zur Aufarbeitung der Probe eines biologischen Materials.
Stand der Technik
Die Bedeutung biologischer Probenmaterialen nimmt in vielen Bereich der Analytik stetig zu. Dies betrifft insbesondere die Bereiche Forensik, Medizin, Mikrobiologie und Abstammungsbegutachtung. Da biologische Proben generell zur Degradation und zur Instabilität neigen, sind die jeweils eingesetzten Verfahren zur Probengewinnung, zur Probenkonservierung, zum Probentransport und zur Aufarbeitung der Probe essentiell für eine exakte und fehlerfreie Bestimmung eines biologischen Analyten.
Besonders interessant sind biologische Probenmaterialien, die einfach zugänglich sind und große Mengen nukleinsäurehaltiges Material enthalten. Probenmaterialien die diese Anforderungen in besonderer Weise erfüllen sind Wangenabstriche und Speichelproben.
Diese Materialien werden häufig durch einen einfachen Abrieb der Mundschleimhaut gewonnen. Da die Abnahme nicht invasiv und unter Sicht erfolgen kann, ist dieses Probenmaterial schwer zu manipulieren und ohne Kontaminationsrisko zu entnehmen. Besonders häufig kommen in diesem Zusammenhang sogenannte Abwurftupfer zum Einsatz, bei denen der Tupferkopf durch mechanisches Abschieben vom Stiel getrennt und in ein Röhrchen überführt werden kann, und kein Abbrechen oder Abschneiden des mit der biologischen Probe behafteten Tupferkopfes erforderlich ist. Nach der Probengewinnung wird dieselbe zur Aufarbeitung in ein Labor überführt. Hierbei muss sichergestellt werden, dass es weder beim Transport noch bei der Lagerung vor der Weiterverarbeitung zu einer Degradation der Probe kommt.
Zur weiteren Aufarbeitung eines Wangenabstrichs kann beispielsweise das von Walsh et al. (Biotechniques, 10 (4) 506 - 513) beschriebene Verfahren der Chelex- Extraktion verwendet werden. Bei diesem Verfahren wird der Abstrichtupferkopf nach der Probennahme mit einer Polymerlösung versetzt und bei einer Temperatur von 56°C für längere Zeit inkubiert. Die in der Lösung enthaltenen Polymerpartikel unterstützen die Lyse der Wangenabstrichprobe und verhindern eine Degradation der biologischen Probe während des Probenaufschlusses. Nach der Lyse werden die Polymerpartikel abzentrifugiert und der Überstand weiteruntersucht.
Ein alternatives Verfahren zur Lyse von Wangenabstrichproben beruht auf der Inkubation des gewonnenen Zellmaterials mit einem denaturierenden Detergens (z. B. SDS, Triton-X-100) unter Zusatz von Proteinase K. Proteinase K hydrolisiert Proteine und greift die Zellwand und DNA-bindende Proteine an, was zur Freisetzung der DNA führt. Gemeinsam haben diese Aufschlussverfahren die Zugabe einer Flüssigkeit, insbesondere einer wässrigen Lösung, zu der zu untersuchenden Probe.
Weitere Verfahren zur Probenaufarbeitung sind in der Literatur beschrieben und dem Fachmann gut bekannt.
Ein häufig eingesetztes Verfahren zur Konservierung einer biologischen Probe ist die Trocknung unter kontrollierten Bedingungen. Hierbei werden im Stand der Technik Behälter verwendet, die entweder mit einer semipermeablen Membran überzogen sind oder ein integriertes Trockenmittel enthalten. Im ersten Fall ermöglicht die semipermeable Membran eine Verdunstung der Feuchtigkeit aus einem Tupferkopf und den Austritt des Wasserdampfs aus dem Behälter. Der Nachteil dieses Verfahrens ist, dass die Trocknung aufgrund der oftmals geringen Permeabilität von Membranen sehr langsam abläuft. Ein integriertes Trockenmittel führt demgegenüber zu einer beschleunigten Trocknung, derartige Behältnisse sind aber aufwendig in der Herstellung und deshalb teuer. In beiden Fällen werden die biologischen Proben im Labor aus den Aufnahme- bzw. Transportbehältern entfernt und in neue Reaktionsgefäße zur weiteren Aufarbeitung überführt.
In der Patentschrift DE 10 2007 006 505 werden verschiedene Ausführungsformen eines Abstrichtupfers zur Gewinnung einer biologischen Probe beschrieben, der durch seine spezielle Konstruktion eine Trocknung und damit eine Konservierung einer feuchten Probe in einem speziellen Transportröhrchen erreicht. Dazu ist das Gehäuse des Transportröhrchens mit einer oder mehreren Poren versehen, durch die die Feuchtigkeit aus der Probe entweichen kann. Um die Probe im Inneren des Transportröhrchens vor einer unbeabsichtigten Kontamination zu schützen, sind die Porenöffnungen mit einer wasserdampfdurchlässigen Membran gefüllt.
Nachteile dieser Erfindung sind, dass die trockene Probe im Labor erst in ein Reaktionsgefäß übertragen werden muss, bevor sie aufgeschlossen und aufgereinigt werden kann. Die Übertragung der Proben kann durch Abbrechen oder Abschneiden erfolgen. Dies ist insbesondere bei Reihenuntersuchungen zeitaufwändig und mit dem Risiko einer unerwünschten Kontamination verbunden. Weiterhin besteht das Risiko einer unbeabsichtigten Probenvertauschung bei der Übertragung der Proben vom Transportbehältnis in das für die Probenaufarbeitung vorgesehen Reaktionsgefäß.
Weiterhin beschreibt diese Druckschrift einen Behälter, der durch seine Konstruktion eine Trocknung und Konservierung einer einmal in den Behälter eingebrachten feuchten Probe ermöglicht. Dazu ist die Wandung des Transportröhrchens mit einer oder mehreren Poren versehen, durch die die Feuchtigkeit entweichen kann. Zum Schutz der Probe vor einer unbeabsichtigten Kontamination sind die Porenöffnung wieder mit einer wasserdampfdurchlässigen Membran gefüllt. Diese Vorrichtung besitzt ebenfalls den Nachteil, dass die trockene Probe im Labor erst in ein geeignetes Reaktionsgefäß überführt werden muss, bevor es weiterverarbeitet werden kann. DE 602004 008 884 betrifft eine Vorrichtung für die Aufbewahrung und den Transport von forensischem und/oder biologischem Material, die einen verschließbaren, röhrenförmigen Behälter und einen Abstrichtupfer zur Aufnahme und Aufbewahrung der Probe umfasst. Der Abstrichtupfer ist mit der Verschlusskappe des Behälters verbunden, welche den Behälter hermetisch abschließt. In die Behälterwand sind ein oder mehrere Lüftungslöcher eingebracht, die in unbenutztem Zustand verschlossen sind. Nach dem Einbringen einer feuchten Probe in den Behälter, wird der Verschluss von den Lüftungslöchern abgenommen und die Lüftungslöcher werden freigelegt, so dass das Probenmaterial an der Luft wieder trocknen kann, während es vor Kontamination geschützt innerhalb des Behälters verbleibt.
Die in DE 10 2008 035 851 A1 und WO 2011106784 A1 beschriebenen Systeme erreichen die Trocknung einer feuchten, biologischen Probe durch ein Trockenmittel, welches direkt in das Transportröhrchen integriert und so angeordnet ist, dass es den Wattekopf mit der Probe möglichst umschließt. Dies gewährleistet zwar eine hocheffiziente Trocknung der Probe, aber auch hier muss die Probe nach der Trocknung und dem Transport in das Labor in ein weiteres Reaktionsgefäß überführt werden. Gleichzeit führt der komplexe Aufbau des Abstrichtupfers zu hohen Herstellkosten. Da das eingebrachte Trockenmittel nicht transparent um den Kopf des Abstrichtupfers angeordnet ist, besteht zudem das Risiko, dass ein unbeabsichtigter Kontakt zwischen dem Kopf des Abstrichtupfers und der Röhrchenwand zu einem Verlust der Probe führen kann.
In den Druckschriften US 2014/0105796 A1 und US 2020/0094248 A1 wird ein Transportbehälter für biologische Proben beschrieben, in dessen Verschlussvorrichtung ein Trockenmittel enthalten ist. Nach dem Wangenabstrich wird der Kopf des Abstrichtupfers in das Transportbehältnis eingebracht und kann, nach dem Verschluss, in dem Transportbehälter trocknen. Die Verwendung des Trockenmittels im Transportbehältnis macht eine Probenaufbereitung direkt im Transportbehältnis unmöglich und für die weiteren Analysen muss der Tupferkopf in ein geeignetes Reaktionsgefäß übertragen werden, was wiederum mit den oben genannten Nachteilen behaftet ist. In der Druckschrift US 6 171 260 B1 wird schließlich die Verwendung einer Schachtel aus Kartonmaterial zur Trocknung, Konservierung und zum Transport biologischer Proben beschrieben. Der Umkarton dient sowohl als Aufbewahrungs- wie auch als Transportbehälter. Nach dem Abstrich wird der komplette Wattetupfer in eine spezielle Haltevorrichtung in der Kartonschachtel fixiert. Durch die Haltevorrichtung wird sichergestellt, dass der Tupferkopf nicht mit den Kartonwänden in Berührung kommt. Da Kartonagen generell feuchtigkeitsdurchlässig sind, ist eine Trocknung und Konservierung der Probe im Transportkarton sichergestellt. Nach dem Eingang der Probe im Labor wird der Tupfer aus der Umverpackung entnommen, der Tupferkopf vom Stiel des Abstrichtupfers getrennt und in ein Reaktionsgefäß zur weiteren Aufarbeitung überführt.
Allerdings sind die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Probentrocknung sowie die hierzu verwendeten Behälter anfällig für verschiedene Fehler. Vor allem sind solche Behälter, die eine Trocknung der Probe ermöglichen, prinzipiell nicht ausreichend vor einem Austritt von Flüssigkeiten durch die Membran oder einer Kontamination von außen geschützt.
Die biologische Probe wird gemäß dem Stand der Technik zwar im Transportbehälter getrocknet und dadurch konserviert und teilweise vor Kontamination geschützt, muss jedoch nach dem Eingang in das Labor aus dem Transportbehälter entnommen werden und in ein geeignetes Reaktionsgefäß übertragen werden.
Dieser Vorgang ist aufwändig und mit einem hohen Risiko der Probenkontamination verbunden. Weiter besteht auch die Gefahr einer Verwechslung der Proben während des Übertragungsvorgangs. Zuletzt erhöht sich durch die Verwendung zweier Behälter (Transportbehälter und Reaktionsbehälter) der Materialverbrauch signifikant.
Mit anderen Worten gibt es momentan keinen Behälter, der es ermöglicht eine biologische Probe nicht nur zu konservieren, um sie lager- oder transportfähig zu machen, sondern der auch gleichzeitig eine Aufarbeitung dieser Probe innerhalb desselben Gefäßes ermöglicht, was bisher ein erhöhtes Kontaminationsrisiko, einen hohen Materialverbrauch und eine Verwechslungsgefahr in diesem sensiblen Bereich mit sich brachte.
Zusammenfassung der Erfindung
Es ist die Aufgabe der Erfindung wenigstens einen Nachteil aus dem Stand der Technik zu vermeiden oder wenigstens zu mindern und insbesondere eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das einen sicheren Transport und eine sichere Aufbewahrung der Probe eines biologischen Materials ermöglicht und auch eine sichere und effiziente Aufarbeitung der biologischen Probe gewährleisten kann.
Konkret wird die Aufgabe gelöst durch einen verschließbaren Behälter mit einer Verschlussvorrichtung und einer mit einer Verschlussvorrichtung verschließbaren Öffnung, geeignet zum Transport und zur Aufbewahrung biologischen Materials, mit mindestens einer weiteren Öffnung durch die Wandung des verschließbaren Behälters und/oder die Verschlussvorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Öffnungen mit einem Vliesstoff verschlossen oder überzogen ist. Durch diese Merkmale wird ebenfalls ermöglicht, dass neben der Aufbewahrung und Trocknung einer biologischen Probe innerhalb des Behälters auch eine Aufarbeitung derselben in diesem Behälter durch die mit einem Vliesstoff verschlossene Öffnung ermöglicht wird.
Insbesondere ist ein Vorteil der Erfindung hierbei den Prozess der Verarbeitung zu vereinfachen, indem sichergestellt wird, dass innerhalb desselben Behälters die Aufbereitung der biologischen Probe stattfinden kann. Dieser Prozess soll neben der Vereinfachung des Vorgangs, da lediglich ein Behälter und nicht mehr zwei verschiedene gebraucht werden, auch die Kontaminationsgefahr für die Probe senken. Da die biologische Probe für die Weiterverarbeitung nicht mehr aus dem Behälter genommen werden muss, senkt sich das Risiko einer von außen an die Probe getragenen Kontamination.
Insbesondere ist ein weiterer Vorteil der Erfindung auch die Kosten des Verfahrens, sowie den produzierten Abfall zu senken, da das Verfahren sich lediglich eines einzelnen Behälters zum Transport und zur Aufbereitung bedient. Ferner ist ein schnellerer und kostengünstigerer Ablauf des Verfahrens gewährleistet, da Zeit durch das Vermeiden eines Zwischenschritts nämlich dem Umsetzen der biologischen Probe in ein Reaktionsgefäß gespart wird. Dieser Schritt ist besonders schlecht zu automatisieren und wird auch bei großen Probenzahlen immer noch manuell durchgeführt.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist es, durch das Weglassen des Umsetzens der Probe eine Verwechslung von Proben oder ein Fehler beim Etikettieren der Proben zu vermeiden.
Der Vliesstoff ist dabei derart gestaltet, dass er eine Barriere für biologisches Material bildet, vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass er den Eintritt biologischen Materials in das Innere verhindert. Durch eine solche Barriere ist der Schutz vor Kontamination der biologischen Probe im Inneren des Behälters gewährleistet.
Weiter ist der Vliesstoff dadurch gekennzeichnet, dass er Dampf insbesondere Wasserdampf, aus dem Inneren nach außen passieren lässt. Diese Eigenschaft ermöglicht eine schnelle und effiziente Trocknung der Probe im Inneren des Behälters und verhindert eine Degradation der Probe. Dieser Vorgang ist essentiell für die spätere Verwertung der biologischen Probe.
Des Weiteren ist der Vliesstoff derart gestaltet, dass er Flüssigkeiten, insbesondere wässrige Lösungen, im Inneren zurückhält. Diese Eigenschaft ermöglicht es innerhalb desselben Behälters die biologische Probe aufzuarbeiten. Dabei kann insbesondere eine Lyseflüssigkeit für den Aufschluss der biologischen Probe in einem ersten Schritt der Probenanalyse, beispielsweise durch eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR), in denselben, für die Trocknung verwendeten Behälter, eingebracht werden ohne dass diese Flüssigkeit bei der Aufarbeitung der Probe nach Außen tritt.
Die vorliegende Erfindung beruht vor allem auf der Erkenntnis, dass erfindungsgemäße Vliesstoffmaterialien eine hervorragende Kombination aus Durchlässigkeit für Wasserdampf und Rückhalt von Flüssigkeiten, insbesondere wässrige Lösungen, ermöglichen. Durch den erfindungsgemäßen Behälter wird somit eine Vorrichtung zur Verfügung gestellt, die sowohl eine Aufbewahrung, Trocknung als auch eine Aufarbeitung biologischer Proben im gleichen Behälter ermöglicht.
Vorteilhafte Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen beansprucht und werden nachfolgend erläutert.
Biologische Proben im Sinne der vorliegenden Erfindung beinhalten dementsprechend gemäß einer bevorzugten Ausführungsform Schleimhautabstriche im Wangenbereich und/oder Speichelproben.
Weitere Probenmaterialien können aber auch andere Körperflüssigkeiten oder Sekrete, wie beispielsweise Blut, Speichel, Urin, Schweiß, Tränen, Sperma, Vaginalflüssigkeiten, Nasalsekrete oder Wundflüssigkeit sein. Der Begriff biologische Probe umfasst dabei sowohl humane Körpermaterialien als auch tierische Proben zur Untersuchung für veterinärmedizinische, tierforensische oder hygienische Zwecke.
Die relevanten Zielanalyten in den biologischen Proben beinhalten alle Bestandteile biologischer Materialien wie Nukleinsäuren, Proteine, Kohlenhydrate, Lipide, Vitamine und alle Arten von Metaboliten.
Unter nukleinsäurehaltigen biologischen Proben werden bei der vorliegenden Erfindung poly- oder oligonukleotidhaltige biologische Proben verstanden, die für einen analytischen Nachweis der enthaltenen Nukleinsäuremoleküle, beispielsweise DNA, RNA, oder andere Arten von Nukleinsäuremolekülen, gesammelt und zugänglich gemacht werden sollen.
Abstrichtupfer zur Gewinnung der biologischen Proben bestehen im Wesentlichen aus einem Halteelement, beispielsweise einem hohlen oder massiven Stiel oder Schaft aus Holz oder Kunststoff, und einem Probensammelbereich zum Sammeln der biologischen Probe, der sich an einem Ende des Halteelements befindet. Das Material des Probensammelbereichs unterliegt keiner besonderen Einschränkung, solange es geeignet ist, die biologische Probe bis zur Weiterverarbeitung im Labor im Wesentlichen dauerhaft aufzunehmen und dann im Zuge der Analyse bei der Behandlung mit geeigneten Extraktions- oder Reagenzienlösungen wieder freizugeben.
Der Probensammelbereich kann beispielsweise aus einem Wattebausch gebildet sein, es können jedoch auch andere Materialien und Strukturen verwendet werden. Typische Abstrichtupfer besitzen einen Baumwollkopf, der aus gewickelten aber ungeordneten Baumwollfasern besteht.
Vorzugsweise ist die Verschlussvorrichtung des Behälters hierbei entweder ein Klick- oder Schraubverschluss. Vorzugsweise ist ein solcher Verschluss entweder fest mit dem Behälter verbunden, abtrennbar oder abnehmbar ausgeführt.
Vorzugsweise kann der verwendete Vliesstoff hierbei auf der Außenseite des Deckels oder auf der Innenseite des Deckels oder auf beiden Seiten gleichzeitig sitzen. Hierbei kann der Vliesstoff weiter vorzugsweise mit Hilfe eines Schweißverfahrens fest mit dem Kunststoffteil des Deckels verschmolzen sein.
Der am Behälter angebrachte Vliesstoff weist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ein Lückenvolumen von über 30 Prozent, vorzugsweise von über 50 Prozent auf und/oder setzt sich auf hydrophoben organischen Polymeren zusammen.
Das Lückenvolumen Lv in % bestimmt sich dabei gemäß der vorliegenden Erfindung vorzugsweise wie folgt:
Lv = 100 x (1 - G/D/H).
Wobei sich die einzelnen Parameter wie folgt bestimmen:
Lv = Lückenvolumen in %
G = Flächengewicht [g/m2] D = Vliesdicke [cm]
H = Dichte des Fasermaterials [g/cm3] Insbesondere kann sich der verwendende Vliesstoff ganz oder teilweise aus einem oder mehreren der folgenden Materialien zusammensetzen: Polyester (PES), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polytetrafluorethylen (PTFE), Polyvinylidenfluorid (PVDF), Polyvinylchlorid (PVC) oder Polycarbonat.
Vorzugsweise kann sich der verwendete Vliesstoff ganz oder teilweise aus einem geeigneten Polymervliesstoff aus synthetischen Fasern mit hydrophoben Eigenschaften zusammensetzen, weiter vorzugsweise aus Polypropylen, Polyethylen, Polyester oder Polycarbonaten.
Insbesondere kann der verwendete Vliesstoff ein Flächengewicht nach ISO 9073- 1 (Ausgabedatum 1989-07) zwischen 20 und 500 g/m2 aufweisen, vorzugsweise zwischen 50 und 300 g/m2.
Insbesondere kann der verwendete Vliesstoff eine Luftdurchlässigkeit nach ISO 9073-15 (Ausgabedatum 2007-07) zwischen 30 und 4000 dm3/ s m2 aufweisen, vorzugsweise zwischen 80 und 2000 dm3/ s m2
Insbesondere kann der verwendete Vliesstoff eine Dicke nach FNS 19-04-04 zwischen 0,05 und 1 ,0 mm aufweisen, vorzugsweise zwischen 0,10 und 0,53 mm.
Ein Vliesstoff gemäß der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise ein Flächengebilde aus losen Fasern, Endlosfilamenten oder geschnittenen Garnen. Vliesstoffe werden üblicherweise nach ihrer Faserart, ihrer Faserlänge oder ihrer Orientierung unterteilt. Andere Klassifizierungsarten orientiert sich am Herstellverfahren oder am Anwendungsgebiet.
Vliesstoffe zeichnen sich durch ihr großes Lückenvolumen (definiert als Hohlraumvolumen im Verhältnis zum Gesamtvolumen) aus, was sie besonders prädestiniert für technische Filtrationsanwendungen, bei denen ein hoher Durchsatz erforderlich ist.
Im Gegensatz dazu beschreibt der Begriff Membran, wie sie im zitierten Stand der Technik beschrieben und angewendet wird, eine dünne Struktur, die aus einem durchgehenden Material vergleichbar zu einer Haut oder einer Folie besteht. Im Verhältnis zu ihrer Dicke haben Membranen eine große flächige Ausdehnung. Typische Membrandicken liegen bei 5 bis 50 mm.
Erst durch das Einbringen von Poren werden Membranen durchlässig für Wasserdampf oder andere Substanzen. In der Filtration werden Membranen mit definierten Porengrößen verwendet, um selektiv bestimmte Komponenten aus einer Lösung oder einer Gasphase abzutrennen.
Da es sich bei Membranen um ein durchgehendes Material mit kleinen Löchern (Poren) handelt, ist das Lückenvolumen im Vergleich zum Volumen des Membranmaterials relativ klein (in der Regel unter 20%). Die geringe Dicke macht Membranen mechanisch anfällig, was im vorliegenden technischen Gebiet das Kontaminationsrisiko erhöht.
Sowohl für Vliese wie auch für Membranen sind hydrophobe Eigenschaften wichtig, da die Hydrophobizität des Materials verhindert, das wässrige Lösungen eindringen können oder Wasserdampf angereichert wird. Wasserdampf ist in der Lage hydrophobe Membranen oder Vliese ungehindert zu durchdringen, während wässrige Lösungen abgestoßen und damit gut innerhalb eines Gefäßes zurückgehalten werden.
Hydrophile Vliese und Membranen haben den Nachteil, dass sie nur eine geringe Barrierewirkung gegenüber wässrige Lösungen haben. Hydrophile Vliese oder Membranen nehmen wässrige Proben gut auf und können sie damit gut nach außen oder auch nach innen durchleiten. So kann es beim Transport eines feuchten Wattetupfers zum Kontakt zwischen der feuchten biologischen Probe auf dem Tupferkopf und dem Vlies oder der Membran kommen und ein Teil der Proben nach außen austreten. Umgekehrt können auch wässrige Flüssigkeiten von außen nach innen durchtreten und die Probe kontaminieren.
Der erfindungsgemäße Probenbehälter ist vorzugsweise derart formstabil, dass er bei der erfindungsgemäßen Verwendung seine Form beibehält. Insbesondere soll er bei erfindungsgemäßer Verwendung nicht zusammengedrückt werden können, so dass keine mechanischen Druckkräfte auf die darin untergebrachte biologische Probe ausgeübt werden.
Vorzugsweise ist der erfindungsgemäße Probenbehälter in Form eines Röhrchens ausgebildet, das vorzugsweise einen abgerundeten unteren Abschnitt (Bodenbereich) aufweist. Der untere Abschnitt kann zudem konisch nach unten verjüngend ausgebildet sein. Im oberen Abschnitt sind die verschließbare Öffnung und die Verschlussvorrichtung vorgesehen. Hinsichtlich der Form vergleichbare Probenbehälter werden üblicherweise als Reaktionsgefäße und bei geringeren Volumina als Mikroreaktionsgefäße, im Englischen oft auch als „Eppendorf tubes“ bezeichnet. Das Volumen des erfindungsgemäßen Probenbehälters kann von 0,2 bis 50 ml, vorzugsweise von 0,2 bis 25 ml, weiter bevorzugt von 0,2 bis 10 ml und besonders bevorzugt von 1 bis 5 ml betragen.
Die Probe eines biologischen Materials kann mittels eines Abstrichtupfers aufgenommen werden. Wird die biologische Probe mittels eines Abstrichtupfers aufgenommen und in den erfindungsgemäßen Probenbehälter überführt, so weist der erfindungsgemäße Probenbehälter mindestens eine Größe auf, die ausreichend ist, den Tupferkopf aufnehmen zu können.
Insbesondere kann der Behälter eine Länge im Bereich von 1 bis 30 cm aufweisen, vorzugsweise zwischen 2 und 25 cm, weiter vorzugsweise zwischen 2 und 15 cm. Die mit einer Verschlussvorrichtung verschließbare Öffnung kann dabei vorzugsweise einen Durchmesser zwischen 0,5 und 3 cm aufweisen, vorzugsweise zwischen 0,5 und 2 cm, weiter vorzugsweise zwischen 1 und 1 ,5 cm und dient sowohl der Einführung der biologischen Probe zur Trocknung, als auch der Einführung der Lyseflüssigkeit zur Aufarbeitung derselben.
Wenn der erfindungsgemäße Probenbehälter auch zur Aufarbeitung der darin eingebrachten biologischen Probe verwendet werden soll und dabei eine Flüssigkeit in den Behälter eingebracht wird, so ist es gemäß einer bevorzugten Ausführungsform vorteilhaft, dass die mindestens eine weitere Öffnung, die mit einem Vliesstoff verschlossen oder überzogen ist, in einem Bereich ausgebildet ist, der oberhalb des Flüssigkeitsniveaus bei der Aufbereitung liegt. Insbesondere kann bei einem Probenbehälter, bei dem am oberen Ende die mit einer Verschlussvorrichtung verschließbaren Öffnung vorgesehen ist, die mindestens eine weitere Öffnung nur in der oberen Hälfte, vorzugsweise nur im oberen Drittel, des erfindungsgemäßen Probenbehälters ausgebildet sein. In diesem Fall ist die untere Hälfte, bzw. sind die unteren zwei Drittel des Probenbehälters frei von jeglicher Öffnung.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die mindestens eine weitere Öffnung, die mit einem Vliesstoff verschlossen oder überzogen ist, in der Verschlussvorrichtung, d.h. durch die Verschlussvorrichtung hindurch, ausgebildet.
Die Herstellung des erfindungsgemäßen Behälters kann in dem Fachmann bekannter Weise mit einer Reihe etablierter Produktionstechnologien erfolgen. Aus Kostengründen besteht der Behälter nur aus einer geringen Zahl von Bauteilen, die, jedes für sich genommen, einfach und preiswert zu fertigen und anschließend mit wenigen Handgriffen zusammenzubauen sind.
Für die Fertigung der Kunststoffteile können Fertigungsverfahren nach dem Stand der Technik, wie Spritzgießen, Extrudieren oder Tiefziehen verwendet werden. Dies sind Verfahren, bei denen Kunststoffteile formgenau in hohen Stückzahlen und kostengünstig hergestellt werden können.
Die einzusetzenden Vliesstoffe sind kommerziell verfügbar und können aus verschiedenen Materialien und Materialmischungen bestehen. Eine Verarbeitung kann durch Schneiden oder Stanzen oder Laserschneiden erfolgen.
Das Aufbringen von Vliesstoffen auf Kunststoffteile ist bekannt aus dem Stand der Technik und erfolgt üblicherweise mit Hilfe von Schweißverfahren, bei denen das Kunststoffteil und das Vlies miteinander verschmolzen werden. Die Zufuhr der erforderlichen Schmelzenergie kann durch Ultraschall oder Erwärmen erfolgen.
Üblicherweise werden die Einzelteile in einem Reinraum unter kontrollierten
Bedingungen hergestellt und, falls erforderlich, vor der Montage zusätzlich sterilisiert. Die Montage der Einzelteile erfolgt ebenfalls in einem Reinraum unter kontrollierten Bedingungen oder an einem Laminar Flow Arbeitsplatz mit entsprechend gefilterter Luft.
Alle hier beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gelten als miteinander kombinierbar, es sei denn, der Fachmann hielte eine solche Kombination für technisch nicht sinnvoll.
Kurzbeschreibung der Figuren
Weitere Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung ergeben sich anhand der Beschreibung der Ausführungsbeispiele sowie anhand der Zeichnungen bzw. Abbildungen.
Es zeigt:
Abb. 1 verschiedene Abstrichtupfer nach dem Stand der Technik.
Abb. 2 eine schematische Darstellung verschiedener Reaktionsgefäße nach dem Stand der Technik, so wie sie heute im Labor zur Aufarbeitung biologischer Proben verwendet werden.
Abb. 3 eine schematische Darstellung eines Typs eines Reaktionsgefäßes, in dessen Innenraum sich verschiedene Tupferköpfe befinden.
Abb. 4 eine schematische Darstellung verschiedener Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Vorrichtung mit einem wasserdampfdurchlässigen Vliesstoff in der Verschlussvorrichtung des Transportbehälters. Der wasserdampfdurchlässige Vliesstoff kann dabei auf der Außenseite (Abb. 4.1.), der Innenseite der Verschlussvorrichtung (Abb. 4.2) oder auf beiden Seiten (Abb. 4.3) sitzen.
Abb. 5 eine schematische Darstellung verschiedener Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Vorrichtung am Beispiel eines alternativen Reaktionsgefäßes. Der wasserdampfdurchlässige Vliesstoff kann dabei auf der Außenseite (Abb. 5.1 ), der Innenseite der Verschlussvorrichtung (Abb. 5.2) oder auf beiden Seiten (Abb. 5.3) sitzen.
Abb. 6 eine schematische Darstellung der Trocknung eines Wangenabstriches in der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Durch die Wasserdampfdurchlässigkeit des verwendeten Vliesstoffes trocknet die Probe im Transportbehälter und unterbindet dadurch eine unerwünschte Degradation der Probe.
Abb. 7 eine schematische Darstellung des Probenaufschlusses im Labor. Die Tupferköpfe werden im Transportgefäß (ohne weitere Handhabungsschritte) mit einer Lyselösung beaufschlagt und bei erhöhter Temperatur inkubiert. Der verwendete Vliesstoff verhindern durch Ihren Diffusionswiderstand eine übermäßige Verdunstung der Lyseflüssigkeit.
Abb. 8 eine schematische Darstellung einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung mit einer zusätzlichen Diffusionsbarriere auf dem Vliesstoff. Der Vliesstoff sitzt auf der Außenseite der Verschlussvorrichtung.
Abb. 9 eine schematische Darstellung einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung mit einer zusätzlichen Diffusionsbarriere in der Verschlussvorrichtung der Transportvorrichtung. Der Vliesstoff sitzt auf der Innenseite der Verschlussvorrichtung.
Abb. 10 das Trocknungsverhalten eines Tupferkopfes in der erfindungsgemäßen Vorrichtung in Abhängigkeit von der Art des Verschlusses.
Abb. 11 den Verlust an Lyseflüssigkeit während des Lyseprozesses. Ausführungsbeispiel
Die nachfolgende Beschreibung des Ausführungsbeispiels orientiert sich an Abbildung 4.1.
Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Behälters wurden beispielhaft Eppendorf Safelock Reaktionsgefäße verwendet. In den Deckel wurde zentrisch eine Öffnung mit einem Durchmesser von 7 mm eingestanzt. Auf dem verbleibenden Deckelring wurde ein runder Polyestervliesstoff mit einem Durchmesser von 12 mm fixiert. Für die Produktion von Kleinserien kann der Vliesstoff vorzugsweise mit doppelseitigem Klebeband aufgeklebt werden. Bei größeren Serien kann der Vliesstoff vorzugsweise thermisch mit dem Deckelmaterial verschweißt werden. Eine Befestigung des Vliesstoffes auf dem Deckelring mit Ultraschallschweißen oder Kleben ist ebenfalls möglich.
Als Vliesstoffmaterialien wurden bisher Polyestervliesstoffe der Firma Freudenberg (H1010, H1015 und H1030) verwendet.
Die in den Abbildungen 10 und 11 beschriebenen Experimente beziehen sich auf die genannten Vliesstoffe der Fa. Freudenberg.
Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
Zum Vergleich mit der vorliegenden Erfindung zeigen die Abb. 1 und 2 zunächst Abstrichtupfer und Reaktionsgefäße nach dem Stand der Technik. Hierbei bestehen die verschiedenen Abstrichtupfer 10 aus einem Stiel 11 und einem Probensammelbereich 12. Der Probensammelbereich kann dabei als gewickelter Tupfer (Abb. 1.1 , 1.3 und 1.5), als beflockter Tupfer oder als Kämmchen (Abb. 1 .4) ausgeführt werden.
Zur Sicherung der Probe gegen Kontamination kann der Abstrichtupfer in ein Transportröhrchen 13 eingebaut sein. Dabei ist der Tupfer fest mit dem Verschluss 14 verbunden. Besonders vorteilhaft für Wangenabstriche sind Tupfer mit abwerfbarem Kopf (Abb. 1.3 und 1.4). Transportbehälter zur Aufnahme des Abstrichtupfers sind im Stand der Technik bekannt. Es handelt sich üblicherweise um Behälter in Form eines Probenröhrchens, im Folgenden auch als Transportröhrchen bezeichnet. Gewöhnlich ist das Transportröhrchen gemäß der vorliegenden Erfindung im Wesentlichen aus Kunststoffmaterial hergestellt, vorzugsweise einem durchsichtigen Kunststoffmaterial. Geeignete Transportröhrchen haben üblicherweise eine Länge im Bereich von 10 bis 25 cm, beispielsweise 12 bis 20 cm, und einen Durchmesser im Bereich von 1 bis 2 cm, beispielsweise 1 bis 1 ,5 cm.
Abstrichtupfer, die auch als Wattestäbchen, Tupfer, Swabs oder Brushes (Bürste) bezeichnet werden, bestehen in der Regel aus einem länglichen, stäbchenförmigen Stiel, der an einem Ende einen Probensammelbereich und am anderen Ende einen Haltebereich aufweist. Für die Entnahme biologischer Proben außerhalb des Labors oder wenn eine Analyse der Probe nur mit einer gewissen zeitlichen Verzögerung erfolgen kann, werden derartige Tupfer mit einem Transportröhrchen kombiniert, wobei der Haltebereich dann zugleich auch den Verschluss des Transportröhrchens bildet.
Für einen Wangenabstrich wird der Tupfer 10 über die Wangeninnenseite gerieben und der Tupferkopf durch Brechen oder Schneiden in ein Reaktionsgefäß überführt. Bei den Abwurftupfern wie in den Abb. 1.3 und 1.4 gezeigt, kann der Tupferkopf einfach abgestreift werden.
Abb. 2 zeigt typische Reaktionsgefäße für die Aufarbeitung eines Wangenabstrichs. Abbildung 2.1 stellt ein Reaktionsgefäß mit angehängtem Deckel dar, bei dem der Deckel über ein Scharnier 24 mit dem Reaktionsgefäß 20 verbunden ist. Die Abbildungen 2.2 und 2.5 beschreiben Schraubdeckelgefäße einmal mit Standboden und einmal mit Spitzboden. Die gezeigten Reaktionsgefäße zeichnen sich dadurch aus, dass das Gefäß (20, 21 , 22) durch den Deckel (23, 25, 26) feuchtigkeitsdicht verschlossen werden kann. Abb. 3 zeigt beispielhaft das Reaktionsgefäß aus Abb. 2.1 mit den Tupferköpfen 31 , 32 und 33 der Tupfer aus den Abbildungen 1.1 , 1.3 und 1 .4. Der Deckel 34 verschließt feuchtigkeits- und gasdicht das Gefäß 30.
Abb. 4 zeigt schematisch verschiedene Ausführungsformen einer erfindungsgemäßen Vorrichtung 40. Der Deckel 40 ist mit einer Öffnung versehen, wobei diese Öffnung mit einem feuchtigkeitsdurchlässigen Vliesstoff abgedeckt ist.
Der Vliesstoff kann entweder außen auf dem Deckel (Abb. 4.1 ) oder auf dem inneren Deckelrand (Abb. 4.2) oder auf beiden Seiten gleichzeitig (Abb. 4.3) sitzen.
Abb. 5 zeigt schematisch eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung ähnlich Abb. 4, aber nicht mit einem Einsteck- sondern mit einem Schraubdeckel 50. Auch hier gibt es wieder die Möglichkeiten, dass der Vliesstoff außen auf dem Deckel sitzt (Abb. 5.1 ) oder auf dem inneren Rand des Deckels (Abb. 5.2) oder auf beiden Seiten (Abb. 5.3) angebracht ist.
Abb. 6 zeigt schematisch die Trocknung verschiedener Tupferköpfe in dem Reaktionsgefäß mit Trocknungsvliesstoff aus Abbildung 4.1 . Da der aufgebrachte Vliesstoff feuchtigkeitsdurchlässig ist, trocknen feuchte Tupferköpfe innerhalb kurzer Zeit im Gefäßinneren ohne dem Risiko einer unterwünschten Kontamination ausgesetzt zu sein. Die biologische Probe mit Ihrer DNA bleibt intakt und kann mit Hilfe der erfindungsgemäßen Vorrichtung in das Labor transportiert und gelagert werden.
Abb. 7 zeigt schematisch die Situation nach Einbringen einer Lyseflüssigkeit 74 in die erfindungsgemäße Vorrichtung. Der überwiegende Anteil der Lyseflüssigkeit wird durch den aufgebrachten Vliesstoff 75 zurückgehalten und eine Lyse der biologischen Probe auf den Tupferköpfen 71 , 72 oder 72 kann sicher durchgeführt werden.
Die Abbildungen 8 und 9 zeigen weitere Varianten der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Ist gewünscht die Verdampfung der Lyseflüssigkeit komplett zu unterbinden, kann der Vliesstoff 85 durch einen zusätzlichen Überzug 86 versiegelt (Abb. 8) oder einen zusätzlichen Stopfen 90 (Abb. 9) verschlossen werden. Abb. 10 zeigt den typischen Verlauf einer Trocknung von angefeuchteten Tupferköpfen in der erfindungsgemäßen Vorrichtung im Vergleich zu Vorrichtungen gemäß dem Stand der Technik. Je nach Verschlussmaterial trocknet der Tupferkopf unterschiedlich schnell. Diese Experimente wurde bei einer Temperatur von 2°C und einer Umgebungsfeuchte von 60 Prozent durchgeführt.
Bei diesen Versuchen zeigt sich, dass ein Behälter mit einem erfindungsgemäßen Vliesstoff einer Dicke von 270pm eine hervorragende Trocknung gewährleistet, die der Trocknung in einem offenen Behälter beinahe ebenbürtig ist. Im Gegensatz hierzu verläuft die Trocknung in einem Behälter, der mit einer Membran wie Goretex® (PTFE- Folie mit Poren), Sympatex® (Folie bestehend aus einem Copolymer mit 70% Polyester und 30% Polyether mit Poren) oder Tyvek® (Folie bestehend aus HDPE), wie sie im Stand der Technik verwendet wird, überzogen ist, deutlich langsamer.
Abb. 11 zeigt den Flüssigkeitsverlust während der Inkubation der Tupferköpfe in Transportgefäßen mit unterschiedlichen Verschlussvarianten gemäß dem Stand der Technik oder der vorliegenden Erfindung.
Die Transportgefäße wurden mit Lyseflüssigkeit gefüllt und für mehrere Stunden bei 56°C inkubiert. Der Flüssigkeitsverlust bewegt sich auch nach mehreren Stunden der Inkubation in einem Bereich von weniger als 10 Prozent, von dem angenommen werden kann, dass er den Ablauf der Lysereaktion nicht negativ beeinflusst.
Somit besitzt ein Behälter gemäß der vorliegenden Erfindung gleichzeitig hervorragende Eigenschaften bei der Trocknung biologischer Proben bei gleichzeitigem Schutz vor Kontamination und einer Eignung zur Aufarbeitung der Probe in demselben Behälter aufgrund einer Barriere gegen Flüssigkeitsverlust bei der Aufarbeitung.

Claims

Ansprüche
1. Verschließbarer Probenbehälter mit einer Verschlussvorrichtung und einer mit der Verschlussvorrichtung verschließbaren Öffnung, geeignet zum Transport und zur Aufbewahrung einer Probe eines biologischen Materials, mit mindestens einer weiteren Öffnung durch die Wandung des verschließbaren Probenbehälters und/oder die Ver- schlussvorrichtung hindurch, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Öffnungen mit einem Vliesstoff verschlossen oder überzogen ist.
2. Verschließbarer Probenbehälter nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Vliesstoff derart gestaltet ist, dass er eine Barriere für biologisches Material bildet, vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der Vliesstoff den Eintritt biologischen Materials in das Innere verhindert.
3. Verschließbarer Probenbehälter nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Vliesstoff derart gestaltet ist, dass Dampf, insbesondere Wasserdampf, aus dem Inneren nach außen passieren kann.
4. Verschließbarer Probenbehälter nach den oben genannten Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass der Vliesstoff derart gestaltet ist, dass er eine Barriere für Flüssigkeiten bildet, vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der Vliesstoff Flüssigkeiten, insbesondere wässrige Lösungen, im Inneren zurückhält.
5. Verschließbarer Probenbehälter nach den oben genannten Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass der Vliesstoff auf der Außenseite der Verschlussvorrichtung, auf der Innenseite der Verschlussvorrichtung oder auf beiden Seiten sitzt.
6. Verschließbarer Probenbehälter nach den oben genannten Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass der Vliesstoff ein Lückenvolumen von über 30 Prozent, vorzugsweise über 50 Prozent, aufweist und/oder sich aus hydrophoben organischen Polymeren zusammensetzt.
7. Verschließbarer Probenbehälter nach den oben genannten Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass sich der zu verwendende Vliesstoff ganz oder teilweise aus einem oder mehreren der folgenden Materialien zusammensetzt: Polyester (PES), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polytetrafluorethylen (PTFE), Polyvinylidenfluorid (PVDF), Polyvinylchlorid (PVC) oder Polycarbonat.
8. Verschließbarer Probenbehälter nach den oben genannten Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass sich der verwendete Vliesstoff ganz oder teilweise aus einem geeigneten Polymervliesstoff aus synthetischen Fasern mit hydrophoben Eigenschaften zusammensetzt, vorzugsweise aus Polypropylen, Polyethylen, Polyester oder Polycarbonaten.
9. Verschließbarer Probenbehälter nach den oben genannten Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Vliesstoff ein Flächengewicht nach ISO 9073-1 zwischen 20 und 500 g/m2, vorzugsweise zwischen 50 und 300 g/m2 aufweist.
10. Verschließbarer Probenbehälter nach den oben genannten Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Vliesstoff eine Luftdurchlässigkeit nach ISO 9073-15 zwischen 30 und 4000 dm3/ s m2, vorzugsweise zwischen 80 und 2000 dm3/ s m2 aufweist.
11 . Verschließbarer Probenbehälter nach den oben genannten Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Vliesstoff eine Dicke nach FNS 19-04-04 zwischen 0,05 und 1 ,0 mm, vorzugsweise zwischen 0,10 und 0,53 mm aufweist.
12. Verschließbarer Probenbehälter nach den oben benannten Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter eine Länge im Bereich von 1 bis 30 cm, vorzugsweise zwischen 2 und 25 cm, weiter vorzugsweise zwischen 2 und 15 cm aufweist und/oder einen Durchmesser zwischen 0,5 und 3 cm, vorzugsweise zwischen 0,5 und 2 cm, weiter vorzugsweise zwischen 1 und 1 ,5 cm aufweist.
13. Verwendung eines Probenbehälters gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Trocknung sowie Aufarbeitung einer Probe eines biologischen Materials, insbesondere eines Wattetupfers enthaltend eine solche Probe.
14. Verfahren zur Aufarbeitung einer Probe eines biologischen Materials, beinhaltend die folgenden Schritte: a) Verbringen einer Probe eines biologischen Materials in einen Probenbehälter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, b) Trocknung, sowie gegebenenfalls Transport, der sich im Probenbehälter befindlichen Probe, c) Aufarbeitung der sich im Probenbehälter befindlichen Probe.
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