EP4203916A1 - Mucosa-perforierung - Google Patents

Mucosa-perforierung

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Publication number
EP4203916A1
EP4203916A1 EP21772669.4A EP21772669A EP4203916A1 EP 4203916 A1 EP4203916 A1 EP 4203916A1 EP 21772669 A EP21772669 A EP 21772669A EP 4203916 A1 EP4203916 A1 EP 4203916A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutically active
microneedle system
mucosa
microneedle
active ingredient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP21772669.4A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dr. Andreas KOCH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of EP4203916A1 publication Critical patent/EP4203916A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61M5/3295—Multiple needle devices, e.g. a plurality of needles arranged coaxially or in parallel
    • A61M5/3298—Needles arranged in parallel

Definitions

  • the present invention relates to a kit comprising at least one microneedle system and at least one dosage form for the transmucosal administration of at least one pharmaceutically active substance, wherein the at least one dosage form for the transmucosal administration of at least one pharmaceutically active substance preferably comprises an oral thin film, this kit for use in the treatment of a patient, the use of a microneedle system for reducing the permeation barrier of a mucosa for at least one pharmaceutically active ingredient and a method for treating a patient, wherein first a microneedle system is applied to a site of a patient's mucosa and removed again, and then an oral Thin film, comprising at least one matrix polymer and at least one pharmaceutically active agent, on the site of the mucosa to which the microneedle system has been applied and removed again, au f is brought or wherein the microneedle system is applied to the mucosa simultaneously with a dosage form for transmucosal administration of at least one pharmaceutically active ingredient
  • Pharmaceutically active ingredients can be administered via the mucosa with appropriate dosage forms.
  • Oral thin films for example, are suitable for this purpose.
  • Oral thin films are thin films containing at least one pharmaceutically active ingredient that are applied directly to a mucosa (mucous membrane), preferably the oral mucosa, and preferably dissolve there.
  • a mucosa mucous membrane
  • These are, in particular, thin polymer-based films containing active substance which, when applied to a mucous membrane, in particular the oral mucosa, release the active substance directly into the latter.
  • This dosage form has the advantage that the active ingredient is largely absorbed through the oral mucosa, for example, and thus the "first-pass metabolism" that occurs with the conventional dosage form of an active ingredient in tablet form is avoided.
  • the active ingredient can be dissolved in the film, be emulsified or dispersed.
  • the active substance is absorbed particularly quickly there.
  • the absorption route via the oral mucosa is thus characterized by a relatively rapid passage of the active substance or permeation of the active substance.
  • an effective increase in blood pressure can be measured as pharmacological evidence after just two minutes.
  • OTFs are also preferred for indications that require a rapid onset of action, such as pain, nausea, dizziness, seizures, cardiac arrest, but also for the regulation of high blood pressure or blood sugar levels.
  • Suitable administration forms include, for example, textile carriers, for example made of cotton or cellulose, which are impregnated with a solution or suspension of the at least one pharmaceutically active ingredient.
  • Medical tamponades for example, such as those used in dentistry, are suitable here.
  • Clove oil or its main component eugenol, lavender oil or its main component linalool, methyl salicylate or ethanolic mixtures with glycerol and limonene are suitable as solvents.
  • Clove oils include clove blossom oil, clove leaf oil and clove stalk oil and are usually obtained by steam distillation from the various plant parts of the clove tree, Syzygium aromaticum (Myrtaceae).
  • Suitable amounts of active ingredient present in such textile carriers are, for example, 50 g per 100 g of textile carrier.
  • the mucosa represents a very hydrophilic permeation barrier (it consists of more than 90% water)
  • the active ingredients to be applied there should be at least readily water-soluble and thus generally more hydrophilic than lipophilic. This can be achieved, for example, by administering pharmaceutically acceptable salts of drugs.
  • the readily water-soluble hydrochlorides of the opioid bases fentanyl and buprenorphine, which are used instead of the bases themselves, in particular for the treatment of breakthrough pain, should be mentioned here.
  • the invention was therefore based on the object of providing a way of briefly and reversibly reducing the permeation barrier of the mucosa in order to ensure advantageous absorption of pharmaceutically active substances, in particular of lipophilic pharmaceutically active substances, in particular with a logP greater than 3 or pharmaceutically active substances with a molecular weight > 300 g/mol.
  • kits comprising at least one microneedle system and at least one dosage form for transmucosal administration of at least one pharmaceutically active substance, in particular an oral thin film comprising at least one matrix polymer and at least one pharmaceutically active substance.
  • microneedles has the advantage that the permeation barrier of the mucosa is temporarily and reversibly reduced and thus an advantageous absorption of pharmaceutically active substances, in particular of lipophilic pharmaceutically active substances, preferably with a logP greater than 3 or pharmaceutically active substances with a molecular weight > 300 g/mol.
  • microneedles is understood to mean needles, preferably made of a hard material, with a length of 5 to 1000 ⁇ m.
  • the length to diameter ratio is preferably from 5:1 to 1000:1.
  • the kit according to the invention is preferably characterized in that the at least one administration form for transmucosal administration comprises an oral thin film, the oral thin film comprising a matrix polymer and at least one pharmaceutically active substance.
  • the oral thin film may be single-layered or multi-layered.
  • the kit according to the invention is preferably characterized in that the at least one matrix polymer comprises a water-soluble and/or water-swellable polymer.
  • Water-soluble and/or water-swellable polymers include chemically very different, natural or synthetic polymers whose common feature is their solubility or swellability in water or aqueous media.
  • the kit according to the invention is preferably characterized in that the at least one matrix polymer is selected from the group consisting of starch and starch derivatives, dextrans, cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropylethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, ethyl or propyl cellulose, polyacrylic acids, polyacrylates , polyvinylpyrrolidones, polyvinyl alcohols, poly(lactide-co-glycoid), hyaluronic acid, polyethylene oxide polymers, polyacrylamides, polyethylene glycols, gelatin, collagen, alginates, pectin, pullulan, tragacanth, chitosan, alginic acid, arabinogalactan, galactomannan, agar, agarose, carrageenan and natural gums , where this group is not final.
  • hyaluronic acid particularly preferred are hyaluronic acid, cellulose derivatives, alginates and/or poly(lactide-co-glycoid) since they are polymers of biological origin and should therefore be pharmaceutically acceptable.
  • the at least one pharmaceutically active substance contained in the oral thin film according to the invention is not subject to any restriction.
  • the kit according to the invention is preferably characterized in that the at least one pharmaceutically active substance comprises a pharmaceutically active substance with a logP>3 and/or with a molecular weight of greater than 300 g/mol.
  • the kit according to the invention is also preferably characterized in that the at least one pharmaceutically active substance has a logP > 2, preferably greater than 2.2 or 2.4 or 2.6 or 2.8 or 3.0 or 3.2 or 3, 4 or 3.6 or 3.8 or 4 or 4.2 or 4.4 or 4.6 or 4.8 or 5 or 6 or 7.
  • the n-octanol-water partition coefficient K ow (also notations such as octanol/water partition coefficient are common and correct) is a dimensionless partition coefficient known to those skilled in the art, which is the ratio of the concentrations of a chemical in a two-phase system of n-octanol and water and is therefore a measure of the hydrophobicity or hydrophilicity of a substance.
  • the logP value is the common logarithm of the n-octanol-water partition coefficient K ow .
  • Kow is greater than one when a substance is more soluble in fat-like solvents such as n-octanol and less than one when it is more soluble in water.
  • log P is positive for lipophilic substances and negative for hydrophilic substances.
  • the at least one pharmaceutically active ingredient preferably has a molecular weight of more than 300 g/mol or more than 1000 g/mol, preferably more than 1500 g/mol or more than 2000 g/mol, in particular more than 2500 g/mol or more than 3000 g/mol or more than 3500 g/mol or more than 4000 g/mol or more than 4500 g/mol or more than 5000 g/mol.
  • the kit according to the invention is preferably characterized in that the at least one pharmaceutically active ingredient has a water solubility of less than 1.0 mg/ml, preferably less than 0.5 mg/ml or 0.1 mg/ml or 0.05 mg/ml or 0.001 mg/ml (at 20°C).
  • the at least one pharmaceutically active ingredient in the kit according to the invention is preferably from the group consisting of hypnotics, sedatives, antieleptics, waking amines, psychoneurotropics, neuroleptics, neuromuscle blockers, antispasmodics, antihistamines, antiallergics, cardiotonics, antiarrhythmics, diuretics, hypotensives, vasopressors, Antitussives, expectorants, analgesics, thyroid hormones, sex hormones, glucocorticoid hormones, antidiabetics, antitumor agents, antibiotics, chemotherapeutics, narcotics, anti-Parkinson agents, anti-Alzheimer agents and/or triptans, this group not being final.
  • the at least one pharmaceutically active ingredient preferably comprises riociugat, tetrahydrocannabinol, cannabidinol, dronabinol, thyroid hormones and/or insulin, since these drugs have so far eluded a successful parenteral route of administration.
  • the at least one pharmaceutically active agent preferably comprises an agent from the group of emergency medications.
  • emergency medications are preferably selected from the group comprising adrenaline, amiodarone, antidiuretic hormone, apomorphine, atropine, butylscopolaminium bromide, clonazepam, dantrolene, dexamethasone, diazepam, entolimod, etomidate, flumazenil, furosemide, glucagon, glucocorticoids, glucose, haloperidol, heparin, ketamine, Levosalbutamol, lidocaine, lorazepam, metoprolol, midazolam, morphine, naloxone, nitroglycerin, obidoxime chloride, orciprenaline, organic nitrates, propofol, salbutamol, terbutaline, theophylline, tocolytic, trimedoxime bromide and/or ura
  • the amount of active ingredient in the oral thin film depends on its kind and is usually 0.01 to 70% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight, particularly preferably 1 to 40% by weight based on that Total weight of the oral thin film.
  • the oral thin film also contains at least one excipient selected from the group consisting of colorants, flavorings, sweeteners, taste-masking agents, surfactants, enhancers, pH regulators, preservatives, antioxidants and/or emollients.
  • excipients are preferably contained in the oral thin film each in an amount of 0.001 to 20% by weight.
  • the basis weight of the oral thin film is preferably about 40 to 300 g/m 2 , more preferably about 100 to 250 g/m 2 .
  • a microneedle system also referred to as a microneedle array, preferably comprises a system comprising a multiplicity of microneedles on a carrier.
  • the needles which preferably have a length of 5 ⁇ m to 1000 ⁇ m, can be made of different materials, such as ceramics, steel, polymers or SiCh.
  • the kit according to the invention is preferably characterized in that the microneedle system is a microneedle system based on glass, SiCh, steel, ceramics, starch and starch derivatives, dextrans, cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropylethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, ethyl or propyl cellulose, Polyacrylic acids, polyacrylates, polyvinylpyrrolidones, polyvinyl alcohols, poly(lactide-co-glycoid), hyaluronic acid, polyethylene oxide polymers, polyacrylamides, polyethylene glycols, gelatin, collagen, alginates, pectin, pullulan, tragacanth, chitosan, alginic acid, arabinogalactan, galactomannan, agar, agarose, carrageenan and natural gums, this group
  • Microneedle systems based on hyaluronic acid, cellulose derivatives, alginates and/or poly(lactide-co-glycoid) are particularly preferred, since they are polymers of biological origin and should therefore be pharmaceutically compatible (except for specific allergic reactions to these substances).
  • Suitable microneedle systems are known to those skilled in the art and are described, for example, in US7658728, US7785301 or US8414548, the content of which is hereby incorporated in its entirety. Suitable microneedle systems are available, for example, under the trade name "AdminPatch” from the company “nanobioSciences” (CA, USA).
  • the kit according to the invention is preferably characterized in that the microneedle system has microneedles with a length of 100 ⁇ m to 600 ⁇ m, preferably 250 ⁇ m to 350 ⁇ m, particularly preferably about 300 ⁇ m.
  • the kit according to the invention is also preferably characterized in that the microneedle system has 30 to 400, preferably 200 to 250 microneedles per cm 2 . In another embodiment, the kit according to the invention is preferably characterized in that the microneedle system has 39 microneedles per cm 2 .
  • the present invention also relates to the kit according to the invention as described above for use in treating a patient.
  • the present invention also relates to the use of a microneedle system, as described above, for reducing or lowering the permeation barrier of a mucosa for at least one pharmaceutically active substance.
  • a mucosa includes, in particular, the human oral mucosa.
  • the at least one pharmaceutically active ingredient according to this use is to be understood as defined above.
  • the present invention further relates to a method for treating a patient, comprising the steps of a) applying a microneedle system to a site of a patient's mucosa, b) removing the microneedle system and c) applying an oral thin film comprising at least one matrix polymer and at least one pharmaceutically active Active substance on the part of the mucosa to which the microneedle system was applied in step a) and removed again in step b).
  • the mucosa preferably includes the human oral mucosa.
  • microneedle system and the at least one pharmaceutically active substance are to be understood as defined above.
  • the microneedle system is preferably pressed onto the patient's mucosa with a pressure of 1 to 5N, preferably about 3N.
  • the pressing time is preferably 2 to 20 seconds, particularly preferably 5 to 15 seconds and in particular about 10 seconds.
  • the microneedle system is then removed and the oral thin film is applied to the same site, preferably within 5 to 15 seconds, preferably within 5 seconds.
  • the present invention also relates to a method for treating a patient, comprising the steps of a) application of a microneedle system to a site of a patient's mucosa, b) simultaneous application of a dosage form for transmucosal administration of at least one pharmaceutically active agent to the side of the microneedle system which does not contact the mucosa.
  • the mucosa preferably includes the human oral mucosa.
  • microneedle system and the at least one pharmaceutically active substance are to be understood as defined above.
  • the microneedle system is preferably pressed onto the patient's mucosa with a pressure of 1 to 5N, preferably about 3N.
  • the administration form for the transmucosal administration of at least one pharmaceutically active substance can be, for example, a textile carrier, such as a tamponade used in dentistry, which is impregnated with a solution or suspension of the at least one pharmaceutically active substance.
  • the present invention also relates to a biodegradable microneedle system comprising at least one pharmaceutically active ingredient and at least one biodegradable polymer.
  • microneedles is understood to mean needles, preferably made of a hard material, with a length of 5 to 1000 ⁇ m. The length to diameter ratio is preferably from 5:1 to 1000:1.
  • microneedle system After the microneedle system has been administered, it dissolves in the patient's mouth, releasing the pharmaceutically active ingredient it contains.
  • the biodegradable microneedle system according to the invention is further preferably characterized in that the microneedle system has microneedles with a length of 100 ⁇ m to 500 ⁇ m, preferably 250 ⁇ m to 350 ⁇ m and/or 50 to 400, preferably 200 to 250 microneedles per cm 2 .
  • the biodegradable microneedle system according to the invention is further preferably characterized in that the at least one biodegradable polymer is a polymer based on sugar, hyaluronic acid or polyvinylpyrrolidone.
  • the at least one pharmaceutically active substance contained in the biodegradable microneedle system according to the invention is not subject to any restriction.
  • the biodegradable microneedle system according to the invention is preferably characterized in that the at least one pharmaceutically active substance comprises a pharmaceutically active substance with a logP>3 and/or with a molecular weight of greater than 300 g/mol.
  • the biodegradable microneedle system according to the invention is also preferably characterized in that the at least one pharmaceutically active ingredient has a logP > 2, preferably greater than 2.2 or 2.4 or 2.6 or 2.8 or 3.0 or 3.2 or 3 ,4 or 3.6 or 3.8 or 4 or 4.2 or 4.4 or 4.6 or 4.8 or 5 or 6 or 7.
  • the n-octanol-water partition coefficient K ow (also spellings such as octanol/water partition coefficient are common and correct) is a dimensionless partition coefficient known to those skilled in the art that indicates the ratio of the concentrations of a chemical in a two-phase system of n-octanol and water and thus a measure of the hydrophobicity or hydrophilicity of a substance is.
  • the logP value is the common logarithm of the n-octanol-water partition coefficient K ow .
  • Kow is greater than one when a substance is more soluble in fat-like solvents such as n-octanol and less than one when it is more soluble in water.
  • log P is positive for lipophilic substances and negative for hydrophilic substances.
  • the at least one pharmaceutically active ingredient preferably has a molecular weight of more than 300 g/mol or more than 1000 g/mol, preferably more than 1500 g/mol or more than 2000 g/mol, in particular more than 2500 g/mol or more than 3000 g/mol or more than 3500 g/mol or more than 4000 g/mol or more than 4500 g/mol or more than 5000 g/mol.
  • the biodegradable microneedle system according to the invention is preferably characterized in that the at least one pharmaceutically active substance has a water solubility of less than 1.0 mg/ml, preferably less than 0.5 mg/ml or 0.1 mg/ml or 0.05 mg/ml. ml or 0.001 mg/ml (at 20°C).
  • the at least one pharmaceutically active ingredient is preferably not present in the biodegradable microneedle system in the form of a salt.
  • the at least one pharmaceutically active ingredient in the biodegradable microneedle system according to the invention is preferably from the group consisting of hypnotics, sedatives, antieleptics, waking amines, psychoneurotropics, neuroleptics, neuromuscle blockers, antispasmodics, antihistamines, antiallergics, cardiotonics, antiarrhythmics, diuretics, hypotensives, Vasopressors, antitussives, expectorants, analgesics, thyroid hormones, sex hormones, glucocorticoid hormones, antidiabetics, antitumor agents, antibiotics, chemotherapeutics, narcotics, anti-Parkinson agents, anti-Alzheimer agents and/or triptans, this group not being final.
  • the at least one pharmaceutically active agent preferably comprises riociugat, tetrahydrocannabinol, cannabidinol, dronabinol, thyroid hormones, apomorphine hydrochloride, adrenaline hydrogen tartrate and/or insulin, since these agents have hitherto eluded a successful parenteral route of administration.
  • the at least one pharmaceutically active agent preferably comprises an agent from the group of emergency medications.
  • emergency medications are preferably selected from the group comprising adrenaline, amiodarone, antidiuretic hormone, apomorphine, atropine, butylscopolaminium bromide, clonazepam, dantrolene, dexamethasone, diazepam, entolimod, etomidate, flumazenil, furosemide, glucagon, glucocorticoids, glucose, haloperidol, heparin, ketamine, Levosalbutamol, lidocaine, lorazepam, metoprolol, midazolam, morphine, naloxone, nitroglycerin, obidoxime chloride, orciprenaline, organic nitrates, propofol, salbutamol, terbutaline, theophylline, tocolytic, trimedoxime bromide and/or ura
  • the amount of active substance in the biodegradable microneedle system according to the invention depends on its type and is usually 0.01 to 70% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight, particularly preferably 1 to 40% by weight, based on the total weight of the oral thin film.
  • the biodegradable microneedle system according to the invention also contains at least one auxiliary selected from the group consisting of dyes, flavorings, sweeteners, taste-masking agents, surfactants, enhancers, pH regulators, preservatives, antioxidants and/or plasticizers.
  • excipients are preferably contained in the oral thin film each in an amount of 0.001 to 20% by weight.
  • Eugenol is preferably present as an enhancer in the biodegradable microneedle system according to the invention.
  • the present invention further relates to a biodegradable microneedle system as described above for use as a medicament.
  • the present invention also relates to a biodegradable microneedle system as described above for use as a medicament for application to the oral mucosa of a mammal, in particular for application to the human oral mucosa.
  • FIG. 3 Comparison of in vitro permeation profiles of a saturated
  • FIG. 4 Comparison of in vitro permeation profiles of a saturated
  • the active substance flux after pretreatment with a microneedle system is higher by a factor of 2.0 compared to administration without pretreatment.
  • FIG. 5 Comparison of in vitro permeation profiles of a self-dissolving microneedle system applied directly into the mucosa and loaded with sumatriptan succinate on the in vitro mucosa model according to example 5.
  • the comparative example was the same system but applied inversely, ie with the needle side up and not invading the mucosa.
  • To the in vivo contact pressure in the oral cavity To simulate, the microneedle systems were weighed down from above with lead balls as weights, both in the comparison and in the example of the invention.
  • the active substance flux with the microneedle system applied into the mucosa is higher by a factor of 2.0 compared to the system without penetrating it.
  • the 1st permeation value after 10 minutes for the example according to the invention is higher by a factor of about 4 compared to the comparative example.
  • FIG. 6 Comparison of in vitro permeation profiles of a self-dissolving microneedle system applied directly into the mucosa and loaded with adrenaline hydrogen tartrate on the in vitro mucosa model according to example 6.
  • the comparative example was the same system but applied inversely, ie with the needle side up and not invading the mucosa.
  • the microneedle systems were weighed down from above with lead balls as weights, both in the comparison and in the example according to the invention.
  • the active substance flux with the microneedle system applied into the mucosa is four times higher than with the system without penetrating it.
  • FIG. 7 Comparison of in vitro permeation profiles of a self-dissolving microneedle system applied directly into the mucosa and loaded with salbutamol sulfate on the in vitro mucosa mode according to example 7.
  • the comparative example was the same system but applied inversely, ie with the needle side up and not invading the mucosa.
  • the microneedle systems were weighed down from above with lead balls as weights, both in the comparison and in the example according to the invention.
  • the active substance flux with the microneedle system applied into the mucosa is higher by a factor of 2 compared to the system without penetrating it.
  • FIG. 8 Comparison of in vitro permeation profiles of a self-dissolving microneedle system applied directly into the mucosa and loaded with apomorphine hydrochloride on the in vitro mucosa model according to example 8.
  • the comparison example was the same system but applied inversely, ie with the needle side up and not invading the mucosa.
  • To the in vivo contact pressure in the oral cavity To simulate, the microneedle systems were weighed down from above with lead balls as weights, both in the comparison and in the example of the invention.
  • the active substance flux with the microneedle system applied into the mucosa is higher by a factor of 3 compared to the system without penetrating it.
  • FIG. 9 Comparison of in vitro permeation profiles of a self-dissolving microneedle system applied directly into the mucosa and loaded with sumatriptan base on the in vitro mucosa model according to example 9.
  • the comparative example was the same system but applied inversely, ie with the needle side up and not invading the mucosa.
  • the microneedle systems were weighed down from above with lead balls as weights, both in the comparison and in the example according to the invention. An active ingredient flux could not be measured in the comparative example. In contrast, a high active substance flux could be observed in the microneedle system applied to the mucosa.
  • FIG. 10 Comparison of in vitro permeation profiles of an oral thin film containing ulipristal acetate on the in vitro mucosa model according to example 10. A flux of active substance could only be observed after pretreatment with a microneedle system. Without pretreatment, no permeated active substance could be detected.
  • the donor and acceptor media used were each selected with regard to the solubility of the example active substances
  • the donor solutions used were applied directly to the mucosa surface using pipettes.
  • the amount of donor solutions for example active substances 1, 2 and 3 was 150 ⁇ l in each case.
  • the contact pressure was 3 N by thumb pressure, controlled using a table scale.
  • the pressing time was 10 see.
  • Example 4 the donor solution was injected (900 ⁇ l) onto or into the dental tamponade used (length and diameter each 1 cm).
  • the microneedle system was fixed to the underside of the tamponade and applied together perpendicularly through the head of the Franz cells to the mucosa surface and fixed in a fixed position with a suitable plug and with moderate pressure.
  • Example 5-9 drug-loaded biodegradable microneedle systems were evaluated using Franz diffusion cells as described above.
  • Example 10 an oral thin film containing an active ingredient was applied to the mucosa surface that had been pretreated analogously to Examples 1 to 3 with the “AdminPatchTM” microneedle system (needle length 600 ⁇ m).
  • a saturated solution of riociguat in clove oil (Primavera® bio clove bud, Oy-Mittelberg, Germany) was used as the donor solution.
  • Dermatosed skin from the esophagus of a pig with a layer thickness of 400 ⁇ m was used as a skin model.
  • a saturated solution of human insulin in natural human saliva was used as the donor solution. Dermatosed skin from the esophagus of a pig with a layer thickness of 400 ⁇ m was used as a skin model.
  • Phosphate buffer pH 5.5
  • Tween® 20 an organic solubilizer for maintaining “sink” conditions
  • a saturated solution of tetrahydrocannabinol in clove oil (Primavera® bio Nelkenknospe, Oy-Mittelberg, Germany) was used as the donor solution.
  • Dermatosed skin from the esophagus of a pig with a layer thickness of 400 ⁇ m was used as a skin model.
  • CBD cannabidiol
  • Phosphate buffer pH 5.5
  • Tween® 20 an organic solubilizer for maintaining “sink” conditions
  • a saturated solution of tetrahydrocannabinol in clove oil (Primavera® bio Nelkenknospe, Oy-Mittelberg, Germany) was used as the donor solution. Dermatosed skin from the esophagus of a pig with a layer thickness of 400 ⁇ m was used as a skin model.
  • Phosphate buffer pH 7.4 without further additives was used as the acceptor medium; As a water-soluble salt, sumatriptan succinate is very soluble in this acceptor.
  • the donor system was a polyvinylpyrrolidone-based microneedle system loaded with sumatripan succinate, which dissolves on contact with water and temperatures > 32 °C.
  • sumatriptan succinate, polyvinylpyrrolidone, polysorbate 80 and glycerol were dissolved in water in proportions of 5:20:1:1:73 (each in % by weight).
  • the final solution was poured into silicone needle-negative matrices, the surface of which was vapor-deposited with a thin layer of platinum.
  • the negative matrices were then dried overnight at room temperature. After the drying process, the dried microneedle systems were carefully pressed out of the matrices and stored away from moisture until further use.
  • the active ingredient content was 4.25 mg sumatriptan succinate per 0.785 cm 2 system or 5.41 mg/cm 2 .
  • Dermatosed skin from the esophagus of a pig with a layer thickness of 400 ⁇ m was used as a skin model.
  • microneedle system remained in the mucosa throughout the permeation period, with the cell head also being filled with lead balls to reduce the in vivo contact pressure (e.g. between the lower jaw and the oral mucosa) in the to simulate the oral cavity.
  • a separating film based on siliconized PET polyethylene terephthalate was placed in between to protect the self-dissolving microneedle system from the lead bullets.
  • Phosphate buffer pH 6.0 containing 0.1% by weight of L-ascorbic acid was used as the acceptor medium; Adrenaline hydrogen tartrate is very soluble in this acceptor.
  • the biodegradable microneedle system was produced and used analogously to example 5, with adrenaline hydrogen tartrate being used as the pharmaceutically active ingredient.
  • Phosphate buffer pH 7.4 without further additives was used as the acceptor medium; Salbutamol sulfate is very soluble in this acceptor.
  • biodegradable microneedle system was produced and used analogously to example 5, with salbutamol sulfate being used as the pharmaceutically active ingredient.
  • Phosphate buffer pH 6.8 containing 0.1% by weight of L-ascorbic acid was used as the acceptor medium; Apomorphine hydrochloride is very soluble in this acceptor.
  • biodegradable microneedle system was produced and used analogously to example 5, with apomorphine hydrochloride being used as the pharmaceutically active ingredient.
  • Phosphate buffer pH 6.0
  • Tween 20 was used as the acceptor medium; Sumatriptan base is very soluble in this acceptor.
  • the biodegradable microneedle system was produced and used analogously to example 5, with sumatriptan base being used as the pharmaceutically active ingredient.
  • the preparation of the oral thin film was as follows:
  • the oral thin film had the following composition (in percent by mass):
  • Phosphate buffer pH 7.4 with 2% by weight Tween 20 was used as the acceptor medium; Ulipristal acetate is very soluble in this acceptor.
  • the surface of the mucosa was treated with the microneedle system "AdminPatchTM” (needle length 600 pm) from the company “nanobioSciences” (CA, USA) made of steel with a contact pressure of 3 N by thumb pressure, controlled using a table scale for 10 seconds.
  • administerTM needle length 600 pm
  • CA nanobioSciences
  • the oral thin film was applied, preferably with the simultaneous addition of 100 ⁇ l of Glandosane® to loosen the oral thin film.
  • Oral thin films should always be dissolved as quasi-solids.
  • the means for dissolving should preferably simulate the naturally produced saliva which causes the dissolving or at least dissolving of the oral thin film in vivo.
  • Glandosane® was used for reasons of better solubility.
  • Glandosane® artificial saliva is a spray for Use in the oral cavity for dry mouth and for oral care in the intensive care unit.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Kit, umfassend mindestens ein Mikronadelsystem und mindestens eine Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, wobei die mindestens eine Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff vorzugsweise einen oralen Dünnfilm umfasst, diesen Kit zur Verwendung in der Behandlung eines Patienten, die Verwendung eines Mikronadelsystems zur Verminderung der Permeationsbarriere einer Mucosa für mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff und ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, wobei zunächst ein Mikronadelsystems auf eine Stelle einer Mucosa eines Patienten aufgebracht und wieder entfernt wird, und anschließend ein oraler Dünnfilm, umfassend mindestens ein Matrixpolymer und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, auf die Stelle der Mucosa, auf die das Mikronadelsystem aufgebracht und wieder entfernt worden ist, aufgebracht wird oder wobei das Mikronadelsystem gleichzeitig mit einer Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff auf die Mucosa aufgebracht wird. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein bioabbaubares Mikronadelsystem, umfassend mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff und mindestens ein bioabbaubares Polymer.

Description

MUCOSA-PERFORIERUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Kit, umfassend mindestens ein Mikronadelsystem und mindestens eine Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, wobei die mindestens eine Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff vorzugsweise einen oralen Dünnfilm umfasst, diesen Kit zur Verwendung in der Behandlung eines Patienten, die Verwendung eines Mikronadelsystems zur Verminderung der Permeationsbarriere einer Mucosa für mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff und ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, wobei zunächst ein Mikronadelsystems auf eine Stelle einer Mucosa eines Patienten aufgebracht und wieder entfernt wird, und anschließend ein oraler Dünnfilm, umfassend mindestens eine Matrixpolymer und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, auf die Stelle der Mucosa, auf die das Mikronadelsystem aufgebracht und wieder entfernt worden ist, aufgebracht wird oder wobei das Mikronadelsystem gleichzeitig mit einer Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff auf die Mucosa aufgebracht wird. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein bioabbaubares Mikronadelsystem, umfassend mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff und mindestens ein bioabbaubares Polymer.
Pharmazeutisch aktive Wirkstoffe können über die Mucosa mit entsprechenden Darreichungsformen verabreicht werden. Geeignet sind hierzu beispielsweise orale Dünnfilme.
Orale Dünnfilme (OTFs) sind dünne, mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthaltende Filme, die direkt an eine Mucosa (Schleimhaut), vorzugsweise die Mundschleimhaut, angelegt werden und sich vorzugsweise dort auflösen. Dabei handelt es sich insbesondere um dünne wirkstoffhaltige Filme auf Polymerbasis, die, wenn sie auf eine Schleimhaut, insbesondere die Mundschleimhaut, aufgebracht werden, den Wirkstoff direkt in diese abgeben.
Diese Darreichungsform hat den Vorteil, dass der Wirkstoff größtenteils durch beispielsweise die Mundschleimhaut resorbiert wird und damit der „First-Pass- Metabolismus", der bei der konventionellen Darreichungsform eines Wirkstoffs in Tablettenform auftritt, vermieden wird. Der Wirkstoff kann dabei in dem Film gelöst, emulgiert oder dispergiert werden.
Aufgrund der guten Gefäßversorgung und der starken Durchblutung der Mundschleimhaut in diesem Bereich, findet insbesondere dort eine rasche Resorption des Wirkstoffs statt.
Der Resorptionsweg über die Mundschleimhaut zeichnet sich somit durch eine relativ schnelle Wirkstoffpassage oder auch Wirkstoffpermeation aus.
So kann beispielsweise nach Applikation eines nikotinhaltigen OTF bereits nach zwei Minuten eine wirksame Steigerung des Blutdruckes als pharmakologischer Nachweis gemessen werden.
Deshalb werden OTFs auch bevorzugt für Indikationen angewendet, die einen schnellen Wirkungseintritt erfordern, wie z.B. Schmerzen, Übelkeit, Schwindel, Krampfanfälle, Herzstillstand aber auch Regulierung des Bluthochdruckes oder des Blutzuckerspiegels.
Andere geeignete Darreichungsformen umfassen beispielsweise textile Träger, z.B. aus Baumwolle oder Cellulose, die mit einer Lösung oder Suspension des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs getränkt werden. Geeignet sind hier beispielsweise medizinische Tamponaden, wie sie u.a. in der Zahnmedizin eingesetzt werden.
Als Lösungsmittel bieten sich hierbei Nelkenöl bzw. dessen Hauptkomponente Eugenol, Lavendelöl bzw. dessen Hauptkomponente Linalool, Methylsalicylat oder ethanolische Mischungen mit Glycerin und Limonen an.
Nelkenöle umfassen das Nelkenblütenöl, das Nelkenblätteröl und das Nelkenstilöl und werden in der Regel durch Wasserdampfdestillation aus den verschiedenen Pflanzenteilen des Gewürznelkenbaumes, Syzygium aromaticum (Myrtaceae), gewonnen.
Geeignete Wirkstoffmengen, die in solchen textilen Trägern vorhanden sind, betragen beispielsweise 50 g pro 100 g Textilträger.
Da die Mucosa eine sehr hydrophile Permeationsbarriere darstellt (sie besteht zu mehr als 90% aus Wasser), sollten die dort zu applizierenden Wirkstoffe mindestens gut wasserlöslich und damit in der Regel eher hydrophil als lipophil sein. Dies kann beispielsweise durch die Verabreichung von pharmazeutisch verträglichen Salzen von Arzneiwirkstoffen erreicht werden. Beispielsweise wären hier die gut wasserlöslichen Hydrochloride der Opioidbasen Fentanyl und Buprenorphin, die anstelle der Basen selbst, insbesondere zur Behandlung von Durchbruchsschmerzen eingesetzt werden, zu nennen.
Allerdings existieren nicht zu allen kovalenten und lipophilen Arzneiwirkstoffen entsprechende hydrophile Salze. Solche Arzneiwirkstoffe wie z.B. Riociguat zur Behandlung des pulmonalen Bluthochdruckes oder Tetrahydrocannabinol (THC) zur Schmerzbehandlung können deshalb in nicht ausreichender Menge zur mucosalen Resorption gebracht werden.
Diesem Resorptionsweg verschließen sich normalerweise auch Wirkstoffe mit einem Molekulargewicht >300 g/mol oder größer > 1000 g/mol, wie beispielsweise Proteine, wie Insulin, trotz ausreichender Wasserlöslichkeit.
Um diese Wirkstoffe dennoch in ausreichender therapeutisch wirksamer Menge zur mucosalen Resorption zu bringen, ist es vorteilhaft die Permeationsbarriere der Mucosa kurzzeitig und reversibel zu vermindern. Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde eine Möglichkeit bereitzustellen, die Permeationsbarriere der Mucosa kurzzeitig und reversibel zu vermindern, um so eine vorteilhafte Resorption von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen, insbesondere von lipophilen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen, insbesondere mit einem logP von größer als 3 oder pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen mit einem Molekulargewicht > 300 g/mol, zu verbessern.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch einen Kit, umfassend mindestens ein Mikronadelsystem und mindestens eine Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, insbesondere einem oralen Dünnfilm, umfassend mindestens ein Matrixpolymer und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, gelöst.
Die Verwendung von Mikronadeln hat den Vorteil, dass die Permeationsbarriere der Mucosa kurzfristig und reversibel herabgesetzt wird und somit eine vorteilhafte Resorption von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen, insbesondere von lipophilen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen, vorzugsweise mit einem logP von größer als 3 oder pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen mit einem Molekulargewicht > 300 g/mol, ermöglicht wird.
In der folgenden Beschreibung der Erfindung kann der Begriff „umfassend" auch „bestehend aus" bedeuten.
Unter dem Begriff Mikronadeln werden Nadeln, vorzugsweise aus einem harten Material, mit einer Länge von 5 bis 1000 pm verstanden. Das Verhältnis von Länge zu Durchmesser beträgt vorzugsweise 5: 1 bis 1000: 1.
Der erfindungsgemäße Kit ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung einen oralen Dünnfilm umfasst, wobei der orale Dünnfilm ein Matrixpolymer und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff umfasst.
Der orale Dünnfilm kann einschichtig oder mehrschichtig ausgebildet sein.
Der erfindungsgemäße Kit ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Matrixpolymer ein wasserlösliches und/oder wasserquellbares Polymer umfasst. Wasserlösliche und/oder wasserquellbare Polymere umfassen chemisch sehr unterschiedliche, natürliche oder synthetische Polymere, deren gemeinsames Merkmal ihre Löslichkeit bzw. Quellbarkeit in Wasser oder wässrigen Medien ist.
Der erfindungsgemäße Kit ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Matrixpolymer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Stärke und Stärkederivaten, Dextranen, Cellulosederivaten, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen, Poly(lactid-co-glycoid), Hyaluronsäure, Polyethylenoxidpolymeren, Polyacrylamiden, Polyethylenglycolen, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und natürlichen Gummen, wobei diese Gruppe nicht abschließend ist.
Besonders bevorzugt sind Hyaloronsäure, Cellulosederivate, Alginate und/oder Poly(lactid-co-glycoid), da sie Polymere biologischen Ursprungs sind und von daher pharmazeutisch verträglich sein sollten.
Der in dem erfindungsgemäßen oralen Dünnfilm enthaltene mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff unterliegt prinzipiell keiner Beschränkung.
Der erfindungsgemäße Kit ist vorzugsweise aber dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff mit einem logP > 3 und/oder mit einem Molekulargewicht von größer als 300 g/mol umfasst.
Der erfindungsgemäße Kit ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff einen logP > 2, vorzugsweise größer als 2,2 oder 2,4 oder 2,6 oder 2,8 oder 3,0 oder 3,2 oder 3,4 oder 3,6 oder 3,8 oder 4 oder 4,2 oder 4,4 oder 4,6 oder 4,8 oder 5 oder 6 oder 7 aufweist.
Der n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient Kow (auch Schreibweisen wie Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient sind gebräuchlich und korrekt) ist ein dem Fachmann bekannter dimensionsloser Verteilungskoeffizient, der das Verhältnis der Konzentrationen einer Chemikalie in einem Zweiphasensystem aus n-Octanol und Wasser angibt und damit ein Maß für die Hydrophobizität bzw. Hydrophilität eines Stoffes ist. Der logP-Wert ist der dekadische Logarithmus des n-Octanol- Wasser-Verteilungskoeffizienten Kow. Dabei gilt: rSi und log P = log = log c0 Sl - cw Sl, w mit c0 Si = Konzentration einer Chemikalie in der octanolreichen Phase und CwSi = Konzentration einer Chemikalie in der wasserreichen Phase.
Kow ist größer als eins, wenn eine Substanz besser in fettähnlichen Lösungsmitteln wie n-Octanol löslich ist, und kleiner als eins, wenn sie besser in Wasser löslich ist. Entsprechend ist log P positiv für lipophile und negativ für hydrophile Substanzen.
Bevorzugt weist der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff ein Molekulargewicht von mehr als 300g/mol oder mehr als 1000 g/mol, vorzugsweise von mehr als 1500 g/mol oder von mehr als 2000 g/mol, insbesondere von mehr als 2500 g/mol oder von mehr als 3000 g/mol oder von mehr als 3500 g/mol oder von mehr als 4000 g/mol oder von mehr als 4500 g/mol oder von mehr als 5000 g/mol auf.
Der erfindungsgemäße Kit ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff eine Wasserlöslichkeit von weniger als 1,0 mg/ml vorzugsweise von weniger als 0,5 mg/ml oder 0,1 mg/ml oder 0,05 mg/ml oder 0,001 mg/ml (bei 20°C) aufweist.
Der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff in dem erfindungsgemäßen Kit ist vorzugsweise aus der Gruppe, bestehend aus Hypnotica, Sedativa, Antieleptica, Weckaminen, Psychoneurotropica, Neuroleptika, Neuro- Muskelblockern, Antispasmodica, Antihistaminica, Antiallergica, Cardiotonica, Antiarrhythmica, Diuretica, Hypotensiva, Vasopressoren, Antitussiva, Expectorantia, Analgetica, Thyroidhormonen, Sexualhormonen, Glucocorticoidhormonen, Antidiabetica, Antitumor-Wirkstoffen, Antibiotica, Chemotherapeutica, Narcotica, Anti-Parkinson-Wirkstoffen, Antialzheimer- Wirkstoffen und/oder Triptanen ausgewählt, wobei diese Gruppe nicht abschließend ist.
Bevorzugt umfasst der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff Riociugat, Tetrahydrocannabinol, Cannabidinol, Dronabinol, Thyroidhormone und/oder Insulin, da sich diese Wirkstoffe bisher einem erfolgreichen parenteralen Darreichungsweg entzogen haben.
Bevorzugt umfasst der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff einen Wirkstoff aus der Gruppe der Notfallmedikamente. Diese Notfallmedikamente sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Adrenalin, Amiodaron, antidiuretisches Hormon, Apomorphin, Atropin, Butylscopolaminiumbromid, Clonazepam, Dantrolen, Dexamethason, Diazepam, Entolimod, Etomidat, Flumazenil, Furosemid, Glucagon, Glucocorticoide, Glucose, Haloperidol, Heparin, Ketamin, Levosalbutamol, Lidocain, Lorazepam, Metoprolol, Midazolam, Morphin, Naloxon, Nitroglycerin, Obidoximchlorid, Orciprenalin, organische Nitrate, Propofol, Salbutamol, Terbutalin, Theophyllin, Tokolytikum, Trimedoximbromid und/oder Urapidil.
Die Menge von Wirkstoff in dem oralen Dünnfilm hängt von dessen Art ab und beträgt üblicherweise 0,01 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms.
Es kann von Vorteil sein, dass der orale Dünnfilm außerdem noch mindestens einen Hilfsstoff, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Farbstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe, geschmacksmaskierende Mittel, Tenside, Enhancer, pH-Regulatoren, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel und/oder Weichmacher, enthält.
Diese Hilfsstoffe sind vorzugsweise jeweils in einer Menge von 0,001 bis 20 Gew.- % in dem oralen Dünnfilm enthalten.
Das Flächengewicht des oralen Dünnfilms beträgt vorzugsweise etwa 40 bis 300 g/m2, besonders bevorzugt etwa 100 bis 250 g/m2.
Die Herstellung eines solchen oralen Dünnfilms ist dem Fachmann bekannt. Geeignete Herstellungsverfahren umfassen das Lösen bzw. Dispergieren des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs und des mindestens einen Matrixpolymers in einem geeigneten Lösungsmittel bzw. Dispersionsmittel und das anschließende Ausstreichen und Trocknen dieser Lösung oder Dispersion, um einen oralen Dünnfilm zu erhalten. Ein Mikronadelsystem, auch Mikronadelarray genannt, umfasst vorzugsweise ein System, umfassend eine Vielzahl an Mikronadeln an einem Träger. Die Nadeln, die vorzugsweise eine Länge von 5 pm bis 1000 pm aufweisen, können aus unterschiedlichen Materialien, wie Keramik, Stahl, Polymeren oder SiCh bestehen.
Der erfindungsgemäße Kit ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Mikronadelsystem ein Mikronadelsystem auf Basis von Glas, SiCh, Stahl, Keramik, Stärke und Stärkederivaten, Dextranen, Cellulosederivaten, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen, Poly(lactid-co-glycoid), Hyaluronsäure, Polyethylenoxidpolymeren, Polyacrylamiden, Polyethylenglycolen, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und natürlichen Gummen, ist, wobei diese Gruppe nicht abschließend ist.
Besonders bevorzugt sind dabei Mikronadelsysteme auf Basis von Hyaloronsäure, Cellulosederivate, Alginate und/oder Poly(lactid-co-glycoid), da sie Polymere biologischen Ursprungs sind und von daher pharmazeutisch verträglich sein sollten (ausgenommen spezifische allergische Reaktionen auf diese Stoffe). Geeignete Mikronadelsysteme sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in der US7658728, der US7785301 oder der US8414548, deren Inhalt hiermit vollumfänglich einbezogen ist, beschrieben. Geeignete Mikronadelsysteme sind beispielsweise unter dem Handelsnamen „AdminPatch" von der Firma „nanobioSciences" (CA, USA) erhältlich.
Der erfindungsgemäße Kit ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Mikronadelsystem Mikronadeln mit einer Länge von 100 pm bis 600 pm, vorzugsweise von 250 pm bis 350 pm, besonders bevorzugt von etwa 300 pm aufweist.
Der erfindungsgemäße Kit ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Mikronadelsystem 30 bis 400, vorzugsweise 200 bis 250 Mikronadeln pro cm2 aufweist. Der erfindungsgemäße Kit ist in einer anderen Ausführungsform vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Mikronadelsystem 39 Mikronadeln pro cm2 aufweist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch das erfindungsgemäße Kit, wie vorstehend beschrieben, zur Verwendung in der Behandlung eines Patienten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung eines Mikronadelsystems, wie vorstehend beschreiben, zur Verminderung bzw. Erniedrigung der Permeationsbarriere einer Mucosa für mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff.
Gemäß dieser Verwendung umfasst eine Mucosa insbesondere die menschliche Mundschleimhaut.
Der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff gemäß dieser Verwendung ist dabei wie vorstehend definiert zu verstehen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, umfassend die Schritte a) Aufbringen eines Mikronadelsystems auf eine Stelle einer Mucosa eines Patienten, b) Entfernen des Mikronadelsystems und c) Aufbringen eine oralen Dünnfilms, umfassend mindestens ein Matrixpolymer und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, auf die Stelle der Mucosa, auf die das Mikronadelsystem in Schritt a) aufgebracht und in Schritt b) wieder entfernt worden ist.
Die Mucosa umfasst vorzugsweise die menschliche Mundschleimhaut.
Das Mikronadelsystem und der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff sind wie vorstehend definiert zu verstehen.
Das Mikronadelsystem wird vorzugsweise mit einem Druck von 1 bis 5N, vorzugsweise etwa 3N auf die Mucosa des Patienten gedrückt.
Die Andruckzeit beträgt vorzugsweise 2 bis 20 see, besonders bevorzugt 5 bis 15 see und insbesondere etwa 10 see. Danach wird das Mikronadelsystem entfernt und vorzugsweise innerhalb von 5 bis 15 see, vorzugsweise innerhalb von 5 see, der orale Dünnfilm auf dieselbe Stelle aufgebracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, umfassend die Schritte a) Aufbringen eines Mikronadelsystems auf eine Stelle einer Mucosa eines Patienten, b) gleichzeitiges Aufbringen einer Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff auf die Seite des Mikronadelsystems, die nicht die Mucosa kontaktiert.
Die Mucosa umfasst vorzugsweise die menschliche Mundschleimhaut.
Das Mikronadelsystem und der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff sind wie vorstehend definiert zu verstehen.
Das Mikronadelsystem wird vorzugsweise mit einem Druck von 1 bis 5N, vorzugsweise etwa 3N auf die Mucosa des Patienten gedrückt.
Bei der Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff kann es sich beispielsweise um einen textilen Träger, wie eine in der Zahnmedizin verwendeten Tamponade, handeln, der mit einer Lösung oder Suspension des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs getränkt ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein bioabbaubares Mikronadelsystem, umfassend mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff und mindestens ein bioabbaubares Polymer.
Die Verwendung eines solchen bioabbaubaren Mikronadelsystems hat den Vorteil, dass die Permeationsbarriere der Mucosa kurzfristig und reversibel herabgesetzt wird und somit eine vorteilhafte Resorption von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen, insbesondere von lipophilen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen, vorzugsweise mit einem logP von größer als 3 oder pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen mit einem Molekulargewicht > 300 g/mol, ermöglicht wird. Unter dem Begriff Mikronadeln werden Nadeln, vorzugsweise aus einem harten Material, mit einer Länge von 5 bis 1000 pm verstanden. Das Verhältnis von Länge zu Durchmesser beträgt vorzugsweise 5: 1 bis 1000: 1.
Nach der Verabreichung des Mikronadelsystems, löst sich dieses im Mund des Patienten auf und setzt dabei den enthaltenen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff frei.
Das erfindungsgemäße bioabbaubare Mikronadelsystem ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Mikronadelsystem Mikronadeln mit einer Länge von 100 pm bis 500 pm, vorzugsweise von 250 pm bis 350 pm und/oder 50 bis 400, vorzugsweise 200 bis 250 Mikronadeln pro cm2 aufweist.
Das erfindungsgemäße bioabbaubare Mikronadelsystem ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine bioabbaubare Polymer ein Polymer auf Zucker-, Hyaloron- oder Polyvinylpyrrolidon-Basis ist.
Der in dem erfindungsgemäßen bioabbaubaren Mikronadelsystem enthaltene mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff unterliegt prinzipiell keiner Beschränkung.
Das erfindungsgemäße bioabbaubare Mikronadelsystem ist vorzugsweise aber dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff mit einem logP > 3 und/oder mit einem Molekulargewicht von größer als 300 g/mol umfasst.
Das erfindungsgemäße bioabbaubare Mikronadelsystem ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff einen logP > 2, vorzugsweise größer als 2,2 oder 2,4 oder 2,6 oder 2,8 oder 3,0 oder 3,2 oder 3,4 oder 3,6 oder 3,8 oder 4 oder 4,2 oder 4,4 oder 4,6 oder 4,8 oder 5 oder 6 oder 7 aufweist.
Der n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient Kow (auch Schreibweisen wie Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient sind gebräuchlich und korrekt) ist ein dem Fachmann bekannter dimensionsloser Verteilungskoeffizient, der das Verhältnis der Konzentrationen einer Chemikalie in einem Zweiphasensystem aus n-Octanol und Wasser angibt und damit ein Maß für die Hydrophobizität bzw. Hydrophilität eines Stoffes ist. Der logP-Wert ist der dekadische Logarithmus des n-Octanol- Wasser-Verteilungskoeffizienten Kow. Dabei gilt: rSi und log P = log = log c0 Sl - cw Sl, w mit c0 Si = Konzentration einer Chemikalie in der octanolreichen Phase und CwSi = Konzentration einer Chemikalie in der wasserreichen Phase.
Kow ist größer als eins, wenn eine Substanz besser in fettähnlichen Lösungsmitteln wie n-Octanol löslich ist, und kleiner als eins, wenn sie besser in Wasser löslich ist. Entsprechend ist log P positiv für lipophile und negativ für hydrophile Substanzen.
Bevorzugt weist der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff ein Molekulargewicht von mehr als 300 g/mol oder mehr als 1000 g/mol, vorzugsweise von mehr als 1500 g/mol oder von mehr als 2000 g/mol, insbesondere von mehr als 2500 g/mol oder von mehr als 3000 g/mol oder von mehr als 3500 g/mol oder von mehr als 4000 g/mol oder von mehr als 4500 g/mol oder von mehr als 5000 g/mol auf.
Das erfindungsgemäße bioabbaubare Mikronadelsystem ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff eine Wasserlöslichkeit von weniger als 1,0 mg/ml vorzugsweise von weniger als 0,5 mg/ml oder 0,1 mg/ml oder 0,05 mg/ml oder 0,001 mg/ml (bei 20°C) aufweist.
Bevorzugt liegt der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff in dem bioabbaubaren Mikronadelsystem nicht in Form eines Salzes vor.
Der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff in dem erfindungsgemäßen bioabbaubaren Mikronadelsystem ist vorzugsweise aus der Gruppe, bestehend aus Hypnotica, Sedativa, Antieleptica, Weckaminen, Psychoneurotropica, Neuroleptika, Neuro-Muskelblockern, Antispasmodica, Antihistaminica, Antial lergica, Cardiotonica, Antiarrhythmica, Diuretica, Hypotensiva, Vasopressoren, Antitussiva, Expectorantia, Analgetica, Thyroidhormonen, Sexualhormonen, Glucocorticoidhormonen, Antidiabetica, Antitumor-Wirkstoffen, Antibiotica, Chemotherapeutica, Narcotica, Anti-Parkinson-Wirkstoffen, Antialzheimer-Wirkstoffen und/oder Triptanen ausgewählt, wobei diese Gruppe nicht abschließend ist. Bevorzugt umfasst der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff Riociugat, Tetrahydrocannabinol, Cannabidinol, Dronabinol, Thyroidhormone, Apomorphinhydrochlorid, Adrenalin-Hydrogentartrat und/oder Insulin, da sich diese Wirkstoffe bisher einem erfolgreichen parenteralen Darreichungsweg entzogen haben.
Bevorzugt umfasst der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff einen Wirkstoff aus der Gruppe der Notfallmedikamente. Diese Notfallmedikamente sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Adrenalin, Amiodaron, antidiuretisches Hormon, Apomorphin, Atropin, Butylscopolaminiumbromid, Clonazepam, Dantrolen, Dexamethason, Diazepam, Entolimod, Etomidat, Flumazenil, Furosemid, Glucagon, Glucocorticoide, Glucose, Haloperidol, Heparin, Ketamin, Levosalbutamol, Lidocain, Lorazepam, Metoprolol, Midazolam, Morphin, Naloxon, Nitroglycerin, Obidoximchlorid, Orciprenalin, organische Nitrate, Propofol, Salbutamol, Terbutalin, Theophyllin, Tokolytikum, Trimedoximbromid und/oder Urapidil.
Die Menge von Wirkstoff in dem erfindungsgemäßen bioabbaubaren Mikronadelsystem hängt von dessen Art ab und beträgt üblicherweise 0,01 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms.
Es kann von Vorteil sein, dass das erfindungsgemäße bioabbaubare Mikronadelsystem außerdem noch mindestens einen Hilfsstoff, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Farbstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe, geschmacksmaskierende Mittel, Tenside, Enhancer, pH-Regulatoren, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel und/oder Weichmacher, enthält.
Diese Hilfsstoffe sind vorzugsweise jeweils in einer Menge von 0,001 bis 20 Gew.- % in dem oralen Dünnfilm enthalten.
Vorzugsweise ist in dem erfindungsgemäßen bioabbaubaren Mikronadelsystem Eugenol als Enhancer vorhanden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein bioabbaubares Mikronadelsystem wie vorstehend beschrieben zur Verwendung als Arzneimittel. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein bioabbaubares Mikronadelsystem wie vorstehend beschrieben zur Verwendung als Arzneimittel zur Applikation auf der Mundschleimhaut eines Säugetiers, insbesondere zur Applikation auf der menschlichen Mundschleimhaut.
Beschreibung der Figuren
Figur 1: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen einer gesättigten
Riociugat-Lösung in Nelkenöl am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 1. Der Wirkstoffflux nach Vorbehandlung mit einem Mikronadelsystem ist im Vergleich zur Verabreichung ohne Vorbehandlung um den Faktor 2,0 höher.
Figur 2: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen einer gesättigten
Humaninsulin-Lösung in natürlichem Humanspeichel am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 2. Ein Wirkstoffflux konnte nur nach Vorbehandlung mit einem Mikronadelsystem beobachtet werden. Ohne Vorbehandlung war kein permeierter Wirkstoff zu detektieren.
Figur 3: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen einer gesättigten
Tetrahydrocannabinol-Lösung in Nelkenöl am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 3. Ohne Vorbehandlung konnte erst nach 3 Stunden permeierter Wirkstoff detektiert werden. Dieser Wert war im Vergleich zur vorbehandelten Mucosa um Faktor 5 geringer.
Figur 4: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen einer gesättigten
Cannabidiol-Lösung in Nelkenöl am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 3. Der Wirkstoffflux nach Vorbehandlung mit einem Mikronadelsystem ist im Vergleich zur Verabreichung ohne Vorbehandlung um den Faktor 2,0 höher.
Figur 5: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen eines direkt in die Mucosa applizierten und sich selbstauflösenden Mikronadelsystems beladen mit Sumatriptan-Succinat am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 5. Das Vergleichsbeispiel war das gleiche System, aber invers appliziert, d.h. mit der Nadelseite nach oben und nicht in die Mucosa eindringend. Um den in vivo Anpressdruck in der Mundhöhle zu simulieren, wurden die Mikronadelsysteme sowohl im Vergleichsais auch im Erfindungsbeispiel von oben mit Bleikugeln als Gewichte beschwert. Der Wirkstoffflux mit dem in die Mucosa appliziertem Mikronadelsystem ist im Vergleich zum System ohne Eindringen in diese um den Faktor 2,0 höher. Der 1. Permeationswert nach 10 min ist für das Erfindungsbeispiel um etwa den Faktor 4 höher gegenüber dem Vergleichsbeispiel.
Figur 6: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen eines direkt in die Mucosa applizierten und sich selbstauflösenden Mikronadelsystems beladen mit Adrenalin-Hydrogentartrat am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 6. Das Vergleichsbeispiel war das gleiche System, aber invers appliziert, d.h. mit der Nadelseite nach oben und nicht in die Mucosa eindringend. Um den in vivo Anpressdruck in der Mundhöhle zu simulieren, wurden die Mikronadelsysteme sowohl im Vergleichsais auch im Erfindungsbeispiel von oben mit Bleikugeln als Gewichte beschwert. Der Wirkstoffflux mit dem in die Mucosa appliziertem Mikronadelsystem ist im Vergleich zum System ohne Eindringen in diese um den Faktor 4 höher.
Figur 7: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen eines direkt in die Mucosa applizierten und sich selbstauflösenden Mikronadelsystems beladen mit Salbutamol-Sulfat am in vitro Mucosa-ModeW gemäß Beispiel 7. Das Vergleichsbeispiel war das gleiche System, aber invers appliziert, d.h. mit der Nadelseite nach oben und nicht in die Mucosa eindringend. Um den in vivo Anpressdruck in der Mundhöhle zu simulieren, wurden die Mikronadelsysteme sowohl im Vergleichsais auch im Erfindungsbeispiel von oben mit Bleikugeln als Gewichte beschwert. Der Wirkstoffflux mit dem in die Mucosa appliziertem Mikronadelsystem ist im Vergleich zum System ohne Eindringen in diese um den Faktor 2 höher.
Figur 8: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen eines direkt in die Mucosa applizierten und sich selbstauflösenden Mikronadelsystems beladen mit Apomorphin-Hydrochlorid am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 8. Das Vergleichsbeispiel war das gleiche System, aber invers appliziert, d.h. mit der Nadelseite nach oben und nicht in die Mucosa eindringend. Um den in vivo Anpressdruck in der Mundhöhle zu simulieren, wurden die Mikronadelsysteme sowohl im Vergleichsais auch im Erfindungsbeispiel von oben mit Bleikugeln als Gewichte beschwert. Der Wirkstoffflux mit dem in die Mucosa appliziertem Mikronadelsystem ist im Vergleich zum System ohne Eindringen in diese um den Faktor 3 höher.
Figur 9: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen eines direkt in die Mucosa applizierten und sich selbstauflösenden Mikronadelsystems beladen mit Sumatriptan-Base am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 9. Das Vergleichsbeispiel war das gleiche System, aber invers appliziert, d.h. mit der Nadelseite nach oben und nicht in die Mucosa eindringend. Um den in vivo Anpressdruck in der Mundhöhle zu simulieren, wurden die Mikronadelsysteme sowohl im Vergleichsais auch im Erfindungsbeispiel von oben mit Bleikugeln als Gewichte beschwert. Ein Wirkstoffflux konnte im Vergleichsbeispiel nicht gemessen werden. In dem in die Mucosa appliziertem Mikronadelsystem konnte hingegen ein hoher Wirkstoffflux beobachtet werden.
Figur 10: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen eines Ulipristalacetat haltigen oralen Dünnfilms am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 10. Ein Wirkstoffflux konnte nur nach Vorbehandlung mit einem Mikronadelsystem beobachtet werden. Ohne Vorbehandlung war kein permeierter Wirkstoff zu detektieren.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von nicht beschränkenden Beispielen erläutert.
Beispiele
Die folgenden Testreihen mit den jeweils ausgewählten Wirkstoffen wurden im Rahmen einer typischen in v/tro-Permeation mittels Franz-Diffusionszellen (Volumen 10 mL) bei 37°C durchgeführt. Zu vorbestimmten Wechselzeiten wurde das jeweils verwendete Akzeptormedium komplett durch ein Neues ausgetauscht und der Gehalt an permeierter Wirkstoffmenge in diesen Akzeptorlösungen mittels HPLC bestimmt.
Die verwendeten Donor- bzw. Akzeptormedien wurden jeweils mit Hinblick auf die Löslichkeit der Beispielwirkstoffe gewählt
Die verwendeten Donor-Lösungen wurden für die Beispiele 1-3 direkt auf die Mucosa-Oberfläche mittels Pipetten appliziert. Die Menge der Donorlösungen betrugen für die Beispiel-wirkstoffe 1, 2 und 3 jeweils 150 pl.
Als Mikronadelsystem in den Beispielen 1 bis 4 und 10 wurde ein kommerzielles System, das unter dem Handelsnamen „AdminPatch™" der Firma „nanobioSciences" (CA, USA) aus Stahl verwendet.
Der Anpressdruck betrug 3 N per Daumendruck, kontrolliert über eine Tafelwaage. Die Anpresszeit betrug 10 see.
Die Länge der Mikronadeln betrug in den Beispielen 1 bis 4 und 10 jeweils 600 pm. Auf einer Fläche von 0,785 cm2 waren insgesamt 187 Mikronadeln angebracht (Mikronadeldichte = 238 pro cm2).
Für Beispiel 4 wurde die Donor-Lösung auf bzw. in die verwendete Zahnarzttamponade (Länge und Durchmesser jeweils 1cm) injiziert (900 pl). Auf die Unterseite der Tamponade wurde das Mikronadelsystem fixiert und dieses zusammen senkrecht durch den Kopf der Franzzellen auf die Mucosa-Oberfläche appliziert und durch einen geeigneten Stopfen in fester Position und mit moderatem Druck fixiert.
In den Beispielen 5 bis 9 wurden mit Wirkstoff beladene bioabbaubare Mikronadelsysteme mittels Franz-Diffusionszellen, wie oben beschrieben, untersucht. In Beispiel 10 wurde ein wirkstoffhaltiger oraler Dünnfilm auf die analog zu den Beispielen 1 bis 3 mit dem Mikronadelsystem „AdminPatch™" (Nadellänge 600 pm) vorbehandelte Mucosa-Oberfläche appliziert.
Die Ergebnisse der Permationsstudien mit den unterschiedlichen Wirkstoffen sind in den Figuren 1 bis 10 dargestellt.
Beispiel 1
Permeationsstudie mit Riociguat
Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 5,5) und einem Zusatz von 2% Gew.-% Tween® 20 als organischer Lösungsvermittler für die Aufrechterhaltung von „sink"-Bedingungen eingesetzt, (sink = aktuelle Löslichkeit zum Zeitpunkt t eines Wirkstoffes in einem Akzeptormedium von max. 30 % seiner Sättigungslöslichkeit in diesem Akzeptormedium)
Als Donorlösung wurde eine gesättigte Lösung von Riociguat in Nelkenöl (Primavera® bio Nelkenknospe, Oy-Mittelberg, Deutschland) eingesetzt.
Als Hautmodell wurde dermatomisierte Haut aus der Speiseröhre eines Schweins mit einer Schichtdicke von 400pm verwendet.
Die Ergebnisse der Permationsstudie sind in Figur 1 dargestellt.
Beispiel 2
Permeationsstudie mit Humaninsulin
Als Akzeptormedium wurde 0,025 molarer HEPES-Puffer (pH 7,4) verwendet.
Als Donorlösung wurde eine gesättigte Lösung von Humaninsulin in natürlichem Human-Speichel eingesetzt. Als Hautmodell wurde dermatomisierte Haut aus der Speiseröhre eines Schweins mit einer Schichtdicke von 400pm verwendet.
Die Ergebnisse der Permationsstudie sind in Figur 2 dargestellt.
Beispiel 3
Permeationsstudie mit Tetrahydrocannabinol (THC)
Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 5,5) und einem Zusatz von 2% Gew.-% Tween® 20 als organischer Lösungsvermittler für die Aufrechterhaltung von „sink"-Bedingungen eingesetzt.
Als Donorlösung wurde eine gesättigte Lösung von Tetrahydrocannabinol in Nelkenöl (Primavera® bio Nelkenknospe, Oy-Mittelberg, Deutschland) eingesetzt.
Als Hautmodell wurde dermatomisierte Haut aus der Speiseröhre eines Schweins mit einer Schichtdicke von 400pm verwendet.
Die Ergebnisse der Permationsstudie sind in Figur 3 dargestellt.
Beispiel 4
Permeationsstudie mit Cannabidiol (CBD)
Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 5,5) und einem Zusatz von 2% Gew.-% Tween® 20 als organischer Lösungsvermittler für die Aufrechterhaltung von „sink"-Bedingungen eingesetzt.
Als Donorlösung wurde eine gesättigte Lösung von Tetrahydrocannabinol in Nelkenöl (Primavera® bio Nelkenknospe, Oy-Mittelberg, Deutschland) eingesetzt. Als Hautmodell wurde dermatomisierte Haut aus der Speiseröhre eines Schweins mit einer Schichtdicke von 400pm verwendet.
Die Ergebnisse der Permeationsstudie sind in Figur 4 dargestellt.
Beispiel 5
Permeationsstudie mit Sumatriptan-Succinat
Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 7,4) ohne weitere Zusätze eingesetzt; Sumatriptan-Succinat ist als wasserlösliches Salz in diesem Akzeptor sehr gut löslich.
Das Donorsystem war ein mit Sumatripan-Succinat beladenes Mikronadelsystem auf Basis von Polyvinylpyrrolidon, das sich bei Kontakt mit Wasser und Temperaturen > 32 °C auflöst.
Zur Herstellung wurden Sumatriptansuccinat, Polyvinylpyrrolidon, Polysorbat 80 und Glycerin in Wasser mit den Anteilen 5 : 20 : 1 : 1 : 73 (jeweils in Gew.-%) gelöst. Die fertige Lösung wurde in Nadel-Negativ-Matrizen aus Silikon, deren Oberfläche mit einer dünnen Platinschicht bedampft war, gegossen. Die Negativ- Matrizen wurden anschließend über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet. Die getrockneten Mikronadelssysteme wurden nach dem Trocknungsprozess vorsichtig aus den Matrizen herausgedrückt und unter Ausschluss von Feuchtigkeit bis zu ihrer weiteren Verwendung gelagert. Der Wirkstoffgehalt betrug 4,25 mg Sumatriptansuccinat je 0,785 cm2 System bzw. 5,41 mg/cm2.
Die Länge der Mikronadeln des eingesetzten Mikronadelsystems betrug 500 pm. Auf einer Fläche von 0,785 cm2 waren insgesamt 600 Mikronadeln angebracht (Mikronadeldichte = 764 pro cm2).
Als Hautmodell wurde dermatomisierte Haut aus der Speiseröhre eines Schweins mit einer Schichtdicke von 400 pm verwendet.
Das Mikronadelsystem verblieb während der gesamten Permeationsdauer in der Mucosa, wobei der Zellkopf zusätzlich noch mit Bleikugeln aufgefüllt wurde, um den in vivo-Anpressdruck (z.B. zwischen Unterkiefer und Mundschleimhaut) in der Mundhöhle zu simulieren. Als Schutz für das sich selbstauflösendem Mikronadelsystem vor den Bleikugeln wurde dazwischen noch eine Trennfolie auf Basis silikonisiertes PET (Polyethylentherephtalat) gebracht.
Die Ergebnisse der Permeationsstudie sind in Figur 5 dargestellt.
Beispiel 6
Permeationsstudie mit Adrenalin-Hydrogentartrat
Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 6,0) mit 0,1 Gew.-% L- Ascorbinsäure eingesetzt; Adrenalin-Hydrogentartrat ist in diesem Akzeptor sehr gut löslich.
Die Herstellung und die Anwendung des bioabbaubaren Mikronadelsystems erfolgte analog zu Beispiel 5, wobei Adrenalin-Hydrogentartrat als pharmazeutisch aktiver Wirkstoff eingesetzt wurde.
Die Ergebnisse der Permeationsstudie sind in Figur 6 dargestellt.
Beispiel 7
Permeationsstudie mit Salbutamol-Sulfat
Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 7,4) ohne weitere Zusätze eingesetzt; Salbutamol-Sulfat ist in diesem Akzeptor sehr gut löslich.
Die Herstellung und die Anwendung des bioabbaubaren Mikronadelsystems erfolgte analog zu Beispiel 5, wobei Salbutamol-Sulfat als pharmazeutisch aktiver Wirkstoff eingesetzt wurde.
Die Ergebnisse der Permeationsstudie sind in Figur 7 dargestellt.
Beispiel 8 Permeationsstudie mit Apomorphin-Hydrochlorid
Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 6,8) mit 0,1 Gew.-% L- Ascorbinsäure eingesetzt; Apomorphin-Hydrochlorid ist in diesem Akzeptor sehr gut löslich.
Die Herstellung und die Anwendung des bioabbaubaren Mikronadelsystems erfolgte analog zu Beispiel 5, wobei Apomorphin-Hydrochlorid als pharmazeutisch aktiver Wirkstoff eingesetzt wurde.
Die Ergebnisse der Permeationsstudie sind in Figur 8 dargestellt.
Beispiel 9
Permeationsstudie mit Sumatriptan-Base
Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 6,0) mit 2 Gew.-% Tween 20 eingesetzt; Sumatriptan-Base ist in diesem Akzeptor sehr gut löslich.
Die Herstellung und die Anwendung des bioabbaubaren Mikronadelsystems erfolgte analog zu Beispiel 5, wobei Sumatriptan-Base als pharmazeutisch aktiver Wirkstoff eingesetzt wurde.
Die Ergebnisse der Permeationsstudie sind in Figur 9 dargestellt.
Beispiel 10:
Die Herstellung des oralen Dünnfilms erfolgte wie folgt:
1) Einwiegen des Wirkstoffes (25g) und Suspendieren in Wasser (50 g) unter Rühren (lh bei 1200 U/min),
2) Zugabe der weiteren Bestandteile nacheinander und portionsweise , 60 g Hydroxypropylmethylcellulose, 15 g Glycerin, 3 g Na-Saccharin, unter weiterem Rühren,
3) Lagerung des Ansatzes über Nacht im Kühlschrank, 4) Homogenisierung des Ansatzes mit einem UltraTurrax-Gerät für 5 min bei 1350 U/min,
5) nochmalige Lagerung des Ansatzes über Nacht im Kühlschrank,
6) Ausziehen eines dünnen Filmes (Schichtdicke 800 pm) mit Hilfe eines Filmziehrakels (Erichsen®-Handrakel) auf die nichtsilikonisierte Seite von 1200 pm dünnem Beschichtungspapier,
7) Trocknung des ausgezogenes Filmes für 10 min bei Raumtemperatur und anschließenden 20 min bei 70 °C in einem Umlufttrockenofen und
8) Ausstanzen des Filmes in kreisförmige Ronden (Durchmesser 25 cm) und Einsiegeln in Vierrandsiegelbeutel.
Der orale Dünnfilm wies die folgende Zusammensetzung auf (in Masseprozent):
25 % Wirkstoff Ulipristalacetat
60 % Polymer bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose
12 % Glycerin
3 % Na-Saccharin
Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 7,4) mit 2 Gew.-% Tween 20 eingesetzt; Ulipristalacetat ist in diesem Akzeptor sehr gut löslich.
Die Oberfläche der Mucosa wurde mit dem Mikronadelsystem „AdminPatch™" (Nadellänge 600pm) der Firma „nanobioSciences" (CA, USA) aus Stahl mit einem Anpressdruck von 3 N per Daumendruck, kontrolliert über eine Tafelwaage für 10 see behandelt.
Unmittelbar danach wurde der orale Dünnfilm, vorzugsweise mit der gleichzeitigen Zugabe von 100 pl Glandosane®, zum Anlösen des oralen Dünnfilms, appliziert.
Orale Dünnfilme sollten als Quasi-Feststoffe immer angelöst werden. Das Mittel zum Anlösen soll dabei vorzugsweise den natürlich produzierten Speichel simulieren, der in vivo das Lösen oder zumindest Anlösen des oralen Dünnfilms bewirkt. Im vorliegendemn Fall wurde aus Gründen der besseren Löslichkeit Glandosane® verwendet. Glandosane® (künstlicher Speichel) ist ein Spray zur Anwendung in der Mundhöhle bei Mundtrockenheit und zur Mundpflege auf der Intensivstation.
Die Ergebnisse der Permeationsstudie sind in Figur 10 dargestellt.

Claims

Ansprüche
1. Kit, umfassend mindestens ein Mikronadelsystem und mindestens eine Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff.
2. Kit gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine Darreichungsform einen oralen Dünnfilm, umfassend mindestens ein Matrixpolymer und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, umfasst.
3. Kit gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Matrixpolymer ein wasserlösliches und/oder wasserquellbares Polymer umfasst, das vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Stärke und Stärkederivaten, Dextranen, Cellulosederivaten, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen, Poly(lactid-co-glycoid), Hyaluronsäure, Polyethylenoxidpolymeren, Polyacrylamiden, Polyethylenglycolen, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und natürlichen Gummen.
4. Kit gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff mit einem logP > 3 umfasst.
5. Kit gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff mit einem Molekulargewicht von größer als 300 g/mol umfasst.
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6. Kit gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff aus der Gruppe, bestehend Hypnotica, Sedativa, Antieleptica, Weckaminen, Psychoneurotropica, Neuroleptika, Neuro-Muskelblockern, Antispasmodica, Antihistaminica, Antiallergica, Cardiotonica, Antiarrhythmica, Diuretica, Hypotensiva, Vasopressoren, Antitussiva, Expectorantia, Analgetica, Thyroidhormonen, Sexualhormonen, Glucocorticoidhormonen, Antidiabetica, Antitumor-Wirkstoffen, Antibiotica, Chemotherapeutica, Narcotica, Anti-Parkinson- Wirkstoffen, Antialzheimer-Wirkstoffen und/oder Triptanen, ausgewählt ist.
7. Kit gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Mikronadelsystem ein Mikronadelsystem auf Basis von Glas, SiÜ2, Stahl, Keramik, Stärke und Stärkederivaten, Dextranen, Cellulosederivaten, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen, Poly(lactid-co-glycoid), Hyaluronsäure, Polyethylenoxidpolymeren, Polyacrylamiden, Polyethylenglycolen, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und natürlichen Gummen, ist.
8. Kit gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Mikronadelsystem Mikronadeln mit einer Länge von 100 pm bis 600 pm, vorzugsweise von 250 pm bis 350 pm aufweist und/oder dass das Mikronadelsystem 50 bis 400, vorzugsweise 200 bis 250 Mikronadeln pro cm2 aufweist.
9. Kit gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung in der Behandlung eines Patienten.
10. Verwendung eines Mikronadelsystems zur Verminderung der Permeationsbarriere einer Mucosa für mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff.
11. Verfahren zur Behandlung eines Patienten, umfassend die Schritte a) Aufbringen eines Mikronadelsystems auf eine Stelle einer Mucosa eines Patienten, b) Entfernen des Mikronadelsystems und c) Aufbringen eine oralen Dünnfilms, umfassend mindestens ein Matrixpolymer und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, auf die Stelle der Mucosa, auf die das Mikronadelsystem in Schritt a) aufgebracht und in Schritt b) wieder entfernt worden ist.
12. Verfahren zur Behandlung eines Patienten, umfassend die Schritte a) Aufbringen eines Mikronadelsystems auf eine Stelle einer Mucosa eines Patienten, b) gleichzeitiges Aufbringen einer Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff auf die Seite des Mikronadelsystems, die nicht die Mucosa kontaktiert.
13. Bioabbaubares Mikronadelsystem, umfassend mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff und mindestens ein bioabbaubares Polymer.
14. Bioabbaubares Mikronadelsystem gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Mikronadelsystem Mikronadeln mit einer Länge von 100 pm bis 500 pm, vorzugsweise von 250 pm bis 350 pm und/oder 50 bis 400, vorzugsweise 200 bis 250 Mikronadeln pro cm2 aufweist.
15. Bioabbaubares Mikronadelsystem gemäß Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine bioabbaubare Polymer ein Polymer auf Zucker-, Hyaloron- oder Polyvinylpyrrolidon-Basis ist.
16. Bioabbaubares Mikronadelsystem gemäß irgendeinem der Ansprüche 13 bis 14 zur Verwendung als Arzneimittel.
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