EP4137124B1 - Feste pharmazeutische zubereitung, herstellungsverfahren dafür und verwendung davon - Google Patents

Feste pharmazeutische zubereitung, herstellungsverfahren dafür und verwendung davon

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EP4137124B1
EP4137124B1 EP21788226.5A EP21788226A EP4137124B1 EP 4137124 B1 EP4137124 B1 EP 4137124B1 EP 21788226 A EP21788226 A EP 21788226A EP 4137124 B1 EP4137124 B1 EP 4137124B1
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Han Yang
Li Li
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Keyi Zhu
Zhenya ZENG
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Xi Chen
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Claims (21)

  1. Feste pharmazeutische Formulierung, wobei die feste pharmazeutische Formulierung einen Wirkstoff umfasst, und der Wirkstoff eine Verbindung dargestellt durch die Formel (II) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder eine Mischung aus beiden ist;
    wobei die Partikelgröße des Wirkstoffs D90 ≤ 35 µm beträgt,
    wobei die Partikelgröße des Wirkstoffs mit einem Laser-Partikelgrößenanalysator gemessen wird,
    wobei der Gehalt des Wirkstoffs 1% bis 15% in Bezug auf das gesamte Trockengewicht der festen pharmazeutischen Formulierung beträgt;
    wobei die feste pharmazeutische Formulierung ferner ein Bindemittel umfasst, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Povidon, Natriumalginat, Carbopol, Polyvinylalkohol und einer Kombination davon besteht, wobei der Gehalt des Bindemittels 0,5% bis 10% in Bezug auf das Gesamt-Trockengewicht der festen pharmazeutischen Formulierung beträgt;
    wobei die feste pharmazeutische Formulierung ferner einen Füllstoff umfasst, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus mikrokristalliner Cellulose, Lactose, Cellulose-Lactose-Komplex, vorgelatinierter Stärke, Calciumhydrogenphosphat, Calciumcarbonat und einer Kombination davon besteht, wobei der Gehalt des Füllstoffs 60% bis 90% beträgt, bezogen auf das Gesamt-Trockengewicht der festen pharmazeutischen Formulierung;
    wobei die feste pharmazeutische Formulierung ferner ein Sprengmittel umfasst, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Croscarmellose-Natrium, Hypromellose-K4M, Crospovidon, Natriumcarboxymethylstärke und einer Kombination davon, wobei der Gehalt des Sprengmittels 5% bis 15% in Bezug auf das Gesamt-Trockengewicht der festen pharmazeutischen Formulierung beträgt; und wobei die feste pharmazeutische Formulierung ferner ein Gleitmittel umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Talkumpuder, Glycerinmonostearat, Natriumstearylfumarat und einer Kombination davon, wobei der Gehalt des Gleitmittels 0,1% bis 1% in Bezug auf das Gesamt-Trockengewicht der festen pharmazeutischen Formulierung beträgt.
  2. Feste pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Partikelgröße des Wirkstoffs D90 ≤ 20 µm beträgt.
  3. Feste pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, wobei die feste pharmazeutische Formulierung eine Tablette, eine Kapsel, ein Pulver, ein Granulat, eine Tropfenpille oder ein Überzug, vorzugsweise für eine Tablette, ist.
  4. Feste pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, wobei die feste pharmazeutische Formulierung die folgenden Komponenten, bezogen auf das Gesamt-Trockengewicht der festen pharmazeutischen Formulierung, umfasst:
    a) den Wirkstoff: ((1S,2R,5S)-2-(((5-Fluorpyridin-2-yl)oxy)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)(5-methyl-2-(pyrimidin-2-yl)phenyl)methanon, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder eine Mischung aus beiden, wobei der Gehalt des Wirkstoffs 4% bis 10%, vorzugsweise 9,5% bis 10% beträgt;
    b) ein Füllstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mikrokristalliner Cellulose, Lactose, Cellulose-Lactose-Komplex, vorgelatinierter Stärke, Calciumhydrogenphosphat, Calciumcarbonat und einer Kombination davon, wobei der Gehalt des Füllstoffs 73% bis 85%, vorzugsweise 73% bis 82,5% beträgt;
    c) ein Bindemittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Povidon, Natriumalginat, Carbopol, Polyvinylalkohol und einer Kombination davon, wobei der Gehalt des Bindemittels 1,5% bis 3% beträgt;
    d) ein Sprengmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Croscarmellose-Natrium, Hypromellose-K4M, Crospovidon, Natriumcarboxymethylstärke und einer Kombination davon, wobei der Gehalt des Sprengmittels 5% bis 15% beträgt; und
    e) ein Gleitmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Talkumpuder, Glycerinmonostearat, Natriumstearylfumarat und einer Kombination davon, wobei der Gehalt des Gleitmittels 0,4% bis 0,5%, vorzugsweise 0,48% bis 0,5%, beträgt;
    wobei die Partikelgröße des Wirkstoffs D90 ≤ 35 µm, oder D90 ≤ 30 µm, oder D90 ≤ 20 µm, oder D90 ≤ 10 µm, oder D90 = 1 µm bis 30 µm, oder D90 = 1 µm bis 20 µm, oder D90 = 1 µm bis 10 µm, oder D90 = 10 µm bis 20 µm beträgt.
  5. Feste pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, wobei die feste pharmazeutische Formulierung die folgenden Komponenten, in Bezug auf das Gesamt-Trockengewicht der festen pharmazeutischen Formulierung, umfasst:
    a) den Wirkstoff: ((1S,2R,5S)-2-(((5-Fluorpyridin-2-yl)oxy)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)(5-methyl-2-(pyrimidin-2-yl)phenyl)methanon, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder eine Mischung aus beiden, wobei der Gehalt des Wirkstoffs 4% bis 10% beträgt;
    b) mikrokristalline Cellulose mit einem Gehalt von 24% bis 27,5%;
    c) Lactose mit einem Gehalt von 48,5% bis 56,5%;
    d) Hypromellose-E5 mit einem Gehalt von 1,5% bis 3%;
    e) Croscarmellose-Natrium oder Hypromellose-K4M mit einem Gehalt von 5% bis 15%; und
    f) Magnesiumstearat mit einem Gehalt von 0,4% bis 0,5%;
    wobei die Partikelgröße des Wirkstoffs D90 ≤ 35 µm, oder D90 ≤ 30 µm, oder D90 ≤ 20 µm, oder D90 ≤ 10 µm, oder D90 = 1 µm bis 30 µm, oder D90 = 1 µm bis 20 µm, oder D90 = 1 µm bis 10 µm, oder D90 = 10 µm bis 20 µm beträgt.
  6. Feste pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, wobei die feste pharmazeutische Formulierung die folgenden Komponenten, in Bezug auf das Gesamt-Trockengewicht der festen pharmazeutischen Formulierung, umfasst:
    a) den Wirkstoff: ((1S,2R,5S)-2-(((5-Fluorpyridin-2-yl)oxy)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)(5-methyl-2-(pyrimidin-2-yl)phenyl)methanon, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder eine Mischung aus beiden, wobei der Gehalt des Wirkstoffs 9,5% bis 10% beträgt;
    b) mikrokristalline Cellulose mit einem Gehalt von 24% bis 27,5%;
    c) Lactose mit einem Gehalt von 48,5% bis 56,5%;
    d) Hypromellose-E5 mit einem Gehalt von 1,5% bis 3%;
    e) Croscarmellose-Natrium oder Hypromellose-K4M mit einem Gehalt von 5% bis 15%; und
    f) Magnesiumstearat mit einem Gehalt von 0,48% bis 0,5%;
    wobei die Partikelgröße des Wirkstoffs D90 = 1 µm bis 30 µm oder D90 = 1 µm bis 20 µm oder D90 = 1 µm bis 10 µm oder D90 = 10 µm bis 20 µm beträgt und die feste pharmazeutische Formulierung eine Tablette ist.
  7. Verfahren zur Herstellung der festen pharmazeutischen Formulierung gemäß Anspruch 3, wobei die feste pharmazeutische Formulierung eine Tablette ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
    (a) Durchführen einer Nassgranulierung nach dem Mischen eines Wirkstoffpartikels, eines Füllstoffs, eines Bindemittels und eines ersten Sprengmittels;
    (b) Trocknen eines in Schritt (a) erhaltenen Produkts;
    (c) Trockenmischen eines in Schritt (b) erhaltenen Produkts, eines zweiten Sprengmittels und eines Gleitmittels; und
    (d) Verpressen eines in Schritt (c) erhaltenen Produkts zu einer Tablette;
    wobei der Wirkstoff ((1S,2R,5S)-2-(((5-Fluorpyridin-2-yl)oxy)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)(5-methyl-2-(pyrimidin-2-yl)phenyl)methanon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder eine Mischung aus beiden ist; und
    die Partikelgröße des Wirkstoffpartikels D90 ≤ 35 µm beträgt.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Gehalt des Wirkstoffs 4% bis 10% bezogen auf das Gesamt-Trockengewicht der in Schritt (c) erhaltenen Mischung beträgt.
  9. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Gehalt des Füllstoffs 73% bis 82,5% bezogen auf das Gesamt-Trockengewicht der in Schritt (c) erhaltenen Mischung beträgt.
  10. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Gehalt des Bindemittels 1,5% bis 3% bezogen auf das Gesamt-Trockengewicht der in Schritt (c) erhaltenen Mischung beträgt.
  11. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Gehalt des ersten Sprengmittels 2% bis 10%, vorzugsweise 5% bis 6%, bezogen auf das Gesamt-Trockengewicht aller Komponenten in Schritt (a), beträgt; und wobei der Gehalt des zweiten Sprengmittels 5% bis 10%, bezogen auf das Gesamt-Trockengewicht aller Komponenten in Schritt (c), beträgt.
  12. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Gehalt des Gleitmittels 0,1% bis 1%, vorzugsweise 0,4% bis 0,5%, noch bevorzugter 0,48% bis 0,5%, Bezogen auf das Gesamt-Trockengewicht aller Komponenten in Schritt (c), beträgt.
  13. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Verfahren ferner umfasst: (e) Beschichten eines in Schritt (d) erhaltenen Produkts.
  14. Einzeldosisform, wobei die Einzeldosisform, bezogen auf das Gesamtgewicht der Einzeldosisform, umfasst:
    10 mg, 20 mg oder 40 mg eines Wirkstoffs, wobei der Wirkstoff eine Verbindung der Formel (II) ist;
    25 mg bis 150 mg mikrokristalline Cellulose;
    50 mg bis 300 mg Lactose;
    1 mg bis 15 mg Hypromellose;
    10 mg bis 50 mg Croscarmellose-Natrium; und
    0,5 mg bis 3 mg Magnesiumstearat,
    wobei die Partikelgröße des Wirkstoffs D90 = 1 µm bis 20 µm beträgt und
    wobei die Partikelgröße des Wirkstoffs mit einem Laser-Partikelgrößenanalysator gemessen wird.
  15. Einzeldosisform, wobei die Einzeldosisform, bezogen auf das Gesamtgewicht der Einzeldosisform, umfasst:
    8 mg bis 12 mg eines Wirkstoffs, wobei der Wirkstoff eine Verbindung der Formel (II) ist;
    20 mg bis 30 mg mikrokristalline Cellulose;
    46 mg bis 56 mg Lactose;
    2 mg bis 4 mg Hypromellose;
    5 mg bis 15 mg Croscarmellose-Natrium; und
    0,3 mg bis 0,7 mg Magnesiumstearat,
    wobei die Partikelgröße des Wirkstoffs D90 = 1 µm bis 20 µm beträgt, und
    wobei die Partikelgröße des Wirkstoffs mit einem Laser-Partikelgrößenanalysator gemessen wird.
  16. Einzeldosisform, wobei die Einzeldosisform, bezogen auf das Gesamtgewicht der Einzeldosisform, umfasst:
    18 mg bis 22 mg eines Wirkstoffs, wobei der Wirkstoff eine Verbindung der Formel (II) ist;
    46 mg bis 56 mg mikrokristalline Cellulose;
    97 mg bis 107 mg Lactose;
    5 mg bis 7 mg Hypromellose;
    15 mg bis 25 mg Croscarmellose-Natrium; und
    0,8 mg bis 1,2 mg Magnesiumstearat,
    wobei die Partikelgröße des Wirkstoffs D90 = 1 µm bis 20 µm beträgt, und
    wobei die Partikelgröße des Wirkstoffs mit einem Laser-Partikelgrößenanalysator gemessen wird.
  17. Einzeldosisform, wobei die Einzeldosisform, bezogen auf das Gesamtgewicht der Einzeldosisform, umfasst:
    38 mg bis 42 mg eines Wirkstoffs, wobei der Wirkstoff eine Verbindung der Formel (II) ist;
    97 mg bis 107 mg mikrokristalline Cellulose;
    199 mg bis 209 mg Lactose;
    11 mg bis 13 mg Hypromellose;
    35 mg bis 45 mg Croscarmellose-Natrium; und
    1,8 mg bis 2,2 mg Magnesiumstearat,
    wobei die Partikelgröße des Wirkstoffs D90 = 1 µm bis 20 µm beträgt, und
    wobei die Partikelgröße des Wirkstoffs mit einem Laser-Partikelgrößenanalysator gemessen wird.
  18. Feste pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder die Einzeldosisform gemäß einem der Ansprüche 14 bis 17, wobei die Verbindung der Formel (II) als Wirkstoff in kristalliner Form A oder kristalliner Form B vorliegt;
    wobei die kristalline Form A ein Cu-Kα-Strahlungs-XRPD-Spektrum aufweist: Diffraktionswinkel 2θ Relative Intensität (%) Diffraktionswinkel 2θ Relative Intensität (%) 10.428 60.0 25.533 8.2 11.968 100.0 26.083 11.0 13.542 17.8 27.133 3.1 14.238 3.4 27.506 17.7 14.767 12.1 28.316 3.0 15.851 73.9 29.557 2.2 16.818 72.0 30.740 4.2 18.003 9.2 31.846 5.1 19.087 2.1 32.550 2.0 19.755 47.6 33.775 3.1 20.900 25.7 34.682 2.2 22.652 2.9 36.422 3.4 23.858 49.2 36.953 3.4 24.844 23.2 38.569 3.0
    und wobei die kristalline Form B ein Cu-Kα-Strahlungs-XRPD-Spektrum aufweist: DiffraktionsWinkel 2θ Relative Intensität (%) DiffraktionsWinkel 20 Relative Intensität (%) 8.611 100.0 23.953 2.6 10.330 70.6 24.370 32.3 12.284 13.4 26.501 29.4 13.703 23.9 26.915 8.7 14.057 5.6 27.663 11.0 14.351 4.8 27.939 15.5 14.848 9.2 29.499 2.6 15.576 7.5 30.604 2.2 16.602 31.6 31.727 13.3 17.250 71.3 32.969 2.6 17.902 90.7 33.378 2.8 18.277 42.4 33.777 3.0 19.149 6.5 34.825 1.6 20.625 21.7 36.399 5.3 21.550 42.7 37.366 4.3 22.124 2.3 39.357 3.3 23.307 33.4
  19. Einzeldosisform gemäß einem der Ansprüche 14 bis 17, wobei die Einzeldosisform eine Tablette oder eine Kapsel ist.
  20. Feste pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder Einzeldosisform gemäß einem der Ansprüche 14 bis 17 zur Verwendung bei der Behandlung einer Orexin-assoziierten Erkrankung.
  21. Feste pharmazeutische Formulierung oder Einzeldosisform zur Verwendung gemäß Anspruch 20, wobei die mit Orexin assoziierte Erkrankung Insomnie, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, obstruktive Schlafapnoe, Somnolenz, Angstzustände, Zwangsstörungen, Panik, Nikotinabhängigkeit oder Essstörungen umfasst.
EP21788226.5A 2020-04-17 2021-04-14 Feste pharmazeutische zubereitung, herstellungsverfahren dafür und verwendung davon Active EP4137124B1 (de)

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