EP4093452A1 - Medizinprodukt zur arzneimittelabgabe mit verstärkter wirkung - Google Patents

Medizinprodukt zur arzneimittelabgabe mit verstärkter wirkung

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EP4093452A1
EP4093452A1 EP21701470.3A EP21701470A EP4093452A1 EP 4093452 A1 EP4093452 A1 EP 4093452A1 EP 21701470 A EP21701470 A EP 21701470A EP 4093452 A1 EP4093452 A1 EP 4093452A1
Authority
EP
European Patent Office
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balloon
medical device
solution
active ingredient
paclitaxel
Prior art date
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Pending
Application number
EP21701470.3A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ole Gemeinhardt
Sebastian SCHURMANN-KAUFELD
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Charite Universitaetsmedizin Berlin
Innora GmbH
Original Assignee
Charite Universitaetsmedizin Berlin
Innora GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Charite Universitaetsmedizin Berlin, Innora GmbH filed Critical Charite Universitaetsmedizin Berlin
Publication of EP4093452A1 publication Critical patent/EP4093452A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M2025/1043—Balloon catheters with special features or adapted for special applications
    • A61M2025/105—Balloon catheters with special features or adapted for special applications having a balloon suitable for drug delivery, e.g. by using holes for delivery, drug coating or membranes

Definitions

  • the invention relates to a selection of products for the more effective prevention of re-narrowing of arteries or other passages in the body after mechanical opening or widening of the respective lumens.
  • the DES contain a very small dose of drug that is slowly released over a long period of time and inhibits the cell proliferation caused by, for example, violent expansion of arteriosclerotically narrowed arteries after the vessel wall has been damaged. Excessive cell proliferation leads to a thickening of the arterial wall and a narrowing of the arterial lumen and thus to a reduction in blood flow.
  • the DES available today has the disadvantage that they are permanent implants that change the structure and mobility of the treated artery segment forever and make future interventions more difficult. Clinical events are associated with the permanent implant at a frequency of 0.4 to 2.0% annually after implantation, and lifelong according to the current state of knowledge.
  • Preferred drugs on stents belong to the class of immunosuppressive macrolides, also known as limus substances, with the well-known representative rapamycin (sirolimus).
  • Stents coated with Limus substances are currently used in most cases for constriction of coronary arteries.
  • bypass operations and, in particular, DCBs are available for constrictions in vessels that have already been supplied with stents.
  • DCBs can also be used in selected cases instead of stents for the initial treatment of constrictions or occlusions of coronary arteries.
  • Balloon catheters are preferred in peripheral arteries, stents only if the balloon does not produce a sufficient result.
  • the DCBs also contain an active ingredient that inhibits the proliferation of cells, most preferably paclitaxel known from tumor therapy.
  • the advantage of DCBs is that they release the drug to the vessel wall, but the catheters themselves only remain in the vessel for seconds to a few minutes and are completely removed again at the end of the brief treatment. Only part of the drug originally located on the angioplasty balloon remains in the vessel wall. The vessel retains its original Structure and mobility, function can recover and future interventions are not hindered.
  • the main disadvantage of the DCB compared to stent implantation is the lack of stabilization of the vessel cross-section. After the vascular lumen has been expanded with a balloon and the pressure in the balloon released and removed, it is not uncommon for the vascular lumen to narrow again elastically, while the stent largely prevents the vascular wall from elastic recovery.
  • the treated vascular segments often do not remain permanently open; 2, 3 or more years after an initially successful treatment of a constriction or an occlusion, symptoms arise again, which in the best case make it necessary to repeat the procedure, in the worst case not more are to be eliminated.
  • macrocyclic immunosuppressants also known as Limus substances, e.g. sirolimus such as rapamycin, everolimus etc.
  • Limus substances e.g. sirolimus such as rapamycin, everolimus etc.
  • stents for coronary arteries and paclitaxel on balloons.
  • the obvious thing to do is to look for more effective active ingredients.
  • experiments with stents have been carried out in the past (Muni NI et al. 2005; Liistro and Bolognese, 2003).
  • Very different cytostatic substances, some of them much more effective than paclitaxel, were also tested without success on balloons of balloon catheters (Speck U et al., J Cardiovasc Surg 2016; 57: 3-11).
  • an improvement in the effect of the current approaches for the minimally invasive local therapy of vascular constrictions or occlusions is important and the aim of the present invention.
  • the aim of the improvement is to reduce the proportion of patients who, after mechanical expansion or restoration of the vascular lumen, require renewed treatment at an early stage, or for whom the initial success of the treatment is lost after a few years.
  • the object of the invention is to achieve a more reliable, stronger and / or longer-lasting openness of the constricted vessel, in particular using the preferred active ingredient paclitaxel, with a single treatment.
  • the active ingredient (paclitaxel) concentration or the active ingredient (paclitaxel) amount in the vascular wall immediately after treatment is viewed and measured as a prerequisite and experimentally measurable variable for achieving this goal.
  • a first aspect of the invention relates to a medical device for at least temporarily contacting diseased vessels, having an elongated hollow body with an outer surface, with an active substance or active substance mixture intended for delivery to the vessel wall having a restenosis inhibitor being arranged on the outer surface.
  • the active ingredient or the active ingredient mixture at least regionally in a loading or. Surface density) of more than 4 pg / mm 2, in particular of more than 5 pg / mm 2, in particular of> 6 pg / mm 2, is present on the surface.
  • the subject matter of the invention is a selection invention.
  • Balloon catheters coated with medicaments for the inhibition of vasoconstriction after lumen enlargement with mechanical methods were tested for the first time about 20 years ago and have been clinically tested since about 2003. While the desired inhibition of a re-narrowing of the treated arterial sections of the arteries of the heart and some peripheral vessels has been proven beyond doubt, one must accept that an effect does not occur in all patients and all treated arteries or does not last for a long time. Despite the testing of various active ingredients, compositions of the coatings and the coating methods, nothing has changed.
  • the use of a higher dose must lead to an increased amount of drug at the site of action, and the increase in the active ingredient input into the target tissue must lead to more effect.
  • An increase in the dose requires, among other things, that the drug is well tolerated.
  • a high dose means a dose which is sufficient to reduce the proportion of vessels that rapidly narrow again after treatment in relation to the total number of treated vessels and to lengthen the duration for which the treated vessel segments remain open.
  • this dose is> 5 pg / mm 2 surface area of the medical product, preferably> 6 pg / mm 2 and particularly preferably> 10 pg / mm 2 .
  • a substantial increase in the loading of conventional balloon catheters with paclitaxel is opposed to the universally expressed reservations about tolerability; a substantial increase in the loading of conventional balloon catheters with any active ingredients is difficult because of a large number of technical, pharmaceutical and physiological problems if these catheters are to be used for the benefit of the patient .
  • An increase in the dose on a balloon surface requires that the increased amount of medicinal substance adheres sufficiently well and is not lost when the balloon is folded.
  • the higher dose on the balloon must lead to a higher amount / concentration of the active ingredient in the arterial wall, which is not a matter of course because an increased amount of active ingredient adheres poorly to the balloon surface, can be lost on the way to the treatment site and the absorption capacity of the Vessel wall for the drug can be limited during the short period of balloon insufflation.
  • the medicinal substances should bind> 10%, preferably> 50%, particularly preferably> 80% reversibly and / or irreversibly to cell components.
  • the substances are preferably present as a dry solid substance or as an oil on the surfaces of the various medical products. Particles of the smallest size are preferred (the majority ⁇ 5 pm, preferably ⁇ 1 pm, particularly preferably ⁇ 0.1 pm), and crystalline structures are particularly preferred.
  • the dosage depends on the desired effect and the effectiveness of the medicinal substance used. It can reach up to 6pg / mm 2 , although this is not an upper limit.
  • wires such as those used to guide catheters, needles and catheters or parts of catheters which are pressed against diseased tissue with pressure at least for a short time are provided for coating.
  • the length and the diameter of the areas of the catheters or balloons intended for pharmacotherapy are not of decisive importance for the application, since the dosage is calculated in pg active ingredient / mm 2 surface.
  • balloons in the range of ⁇ 2-4 are used for coronary dilatations mm in diameter and from 1.0 to 4.0 cm in length. Balloons up to> 20 mm in diameter and lengths up to> 20 cm can also be used for other vessels.
  • the surfaces to be coated can be smooth (ie without a special structure for taking up the active ingredients), roughened or provided with structures in any way, with special surface structures not being a prerequisite for the adhesion of the active ingredients, but also not hindering the adhesion.
  • the adhesion of the active ingredients to the balloon surfaces is brought about exclusively by the choice of suitable solvents and, if necessary, additives that influence adhesion. It is surprisingly firm even on balloon surfaces that are completely smooth on the outside.
  • All surfaces can also have been or will be coated with substances that improve the sliding properties of the products, prevent the coagulation of blood on the surface or improve other properties of the medical products, without the materials used for the coating having to be released into the environment and without the coating significantly restricts the release of the active ingredients for treating the target tissue and thus the effectiveness.
  • the medical device also has auxiliary materials on the outer surface.
  • the matrix substances are low molecular weight (molecular weight ⁇ 5000 D, preferably ⁇ 2000 D) hydrophilic substances such as contrast media and dyes used in vivo for various diagnostic methods in medicine, sugars and related substances such as sugar alcohols, low molecular weight polyethylene glycols, biocompatible organic and inorganic salts such.
  • B. benzoates, salts and other derivatives of salicylic acid, etc. are suitable.
  • contrast media reference is made to the iodized X-ray contrast media and the paramagnetic chelates, examples of dyes are indocyanine green, fluorescein and methylene blue. Auxiliaries can also serve to improve the shelf life of the products, cause special supplementary pharmacological effects or serve for quality control.
  • the surface of the device according to the invention advantageously has auxiliaries that contain organically bound iodine, preferably lopamidol, lomeprol, lopromide and / or lohexol, as well as urea, magnesium salts, in particular stearate, dexpanthenol, lipophilic Antioxidants, in particular nordihydroguajaretic acid, resveratrol and / or propyl gallate or combinations of these comprise or consist of these.
  • auxiliaries that contain organically bound iodine, preferably lopamidol, lomeprol, lopromide and / or lohexol, as well as urea, magnesium salts, in particular stearate, dexpanthenol, lipophilic Antioxidants, in particular nordihydroguajaretic acid, resveratrol and / or propyl gallate or combinations of these comprise or consist of these.
  • an organically bound iodine in a loading density in the range from 0.1 pg / mm 2 to 0.8 pg / mm 2, preferably 0.1 pg / mm 2 to 0.5 pg / mm 2 is arranged on the outer surface.
  • the active pharmaceutical ingredients can be adsorbed on particles or applied with a low molecular weight matrix to the surfaces of suitable medical products.
  • Balloon catheters are formed from very thin plastic tubes by expanding a segment from 1 to> 20 cm in length.
  • the expanded, very thin-walled balloon membrane is then placed in several folds arranged longitudinally to the catheter axis and wrapped tightly around the catheter axis so that the later expanded area in the folded state only has a slightly larger diameter than the rest of the catheter.
  • the tight folding of the balloon envelope is a prerequisite for the problem-free passage of the balloon catheter through introductory sheaths, guide catheters and, for example, severely narrowed sections of blood vessels.
  • the outer surface is a non-stretchable, pressure-resistant membrane, the membrane preferably being the balloon of a balloon catheter described above.
  • Preferred catheter materials are polyamides, polyamide mixtures and copolymers, polyethylene terephthalate, polyethylene and copolymers.
  • the membrane i.e. the catheter material, polyamide, polyether block amides (PEBAX, Vestamid), polyethylene, Comprises polyethylene terephthalate or their copolymers and / or mixtures or consists of such.
  • a preferred embodiment provides that the balloon can be inflated to more than 15 bar, in particular more than 30 bar. This can be achieved in particular by means of the aforementioned materials.
  • Another aspect of the invention is the use of a solution for coating a medical device for treating diseased vessels, in particular for producing the device according to the invention.
  • the solution used here comprises a solvent, a restenosis-inhibiting active ingredient and an adjuvant containing organically bound iodine which forms a matrix for the active ingredient.
  • the adjuvant with organically bound iodine contain in the range from 1.2 to 12.5% by weight, preferably 2.5% by weight to 12.5% by weight, based on the active ingredient in the solution is.
  • the organically bound iodine is advantageously present in the solution as lopromide, lopamidol and / or lomeprol.
  • the solution contains the active ingredient, in particular paclitaxel or sirolimus, in a concentration in the range from 100 mg to 200 mg per 5 ml of solution.
  • Suitable solvents are, for example, methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, diethyl ether, acetone, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, water or mixtures thereof.
  • the choice of solvents depends on the solubility of the active ingredients and additives as well as the wetting of the surfaces to be coated and the effect on the structure of the coating and particles remaining after evaporation of the solvent, their adhesion to the surface and the active ingredient transfer into the tissue during very short contact times .
  • the solution particularly advantageously contains acetone, water and / or ethanol as solvent, the solvent mixture containing 3 to 25% by volume, in particular 5 to 15% by volume, of water.
  • the starting point for the investigations is preferably formulations according to WO2004028582A1, Example 7, Solution B.
  • the proportion of Ultravist-370 is reduced from 100 ⁇ l / 5 ml of coating solution to 5-50 ml / 5 ml of solution mixture, the reduced volume of Ultravist results in 3.8-38.45 mg of iopromide / 150 mg of paclitaxel or 1.85 -18.5 mg organically bound iodine / 150 mg paclitaxel, particularly preferred are 5-20 ml Ultravist 370/5 ml mixed solution.
  • 100 ml of Ultravist -370 contain 76.9 mg of the X-ray contrast agent lopromide, equivalent to 37 mg of organically bound iodine.
  • the proportion of water was increased from ⁇ 1.3% by volume to 3-25% by volume, particularly preferably 5-15% by volume, compared with Example 7 of WO2004028582A1 with solution B.
  • an aqueous solution of the contrast agent Iopromid contained in the Ultravist can be used.
  • Other comparable contrast media can also be used, such as Isovue TM 370 with lopamidol as a contrast medium or lomeron 400 with lomeprol as a contrast medium or other comparable products in available concentrations.
  • the application can take place, for example, by dipping, brushing, application by means of volume measuring devices or spraying, in each case at different temperatures and, if necessary, with vapor saturations of the solvents in the atmosphere.
  • the process can be repeated several times, if necessary using different solvents and auxiliaries.
  • the balloons are coated in the insufflated state, in particular with a cannula with a defined volume of the active substance solution.
  • the balloons can be cleaned with dry lubricant, e.g. B. magnesium stearate powder treated or immersed for a very short time in an aqueous suspension of magnesium stearate or a suspension or solution of another biocompatible, metabolically degradable or human excretable lubricant or sprayed or otherwise wetted with such a suspension or solution .
  • dry lubricant e.g. B. magnesium stearate powder treated or immersed for a very short time in an aqueous suspension of magnesium stearate or a suspension or solution of another biocompatible, metabolically degradable or human excretable lubricant or sprayed or otherwise wetted with such a suspension or solution .
  • the balloons are dried again, fitted with a protective tube and sterilized by means of EO.
  • the end product is a sterile, properly packaged, approved and approved for human use, high-dose paclitaxel-coated balloon catheter.
  • Conventional balloon catheters with a proximal handle, a catheter shaft with a wire and a fluid lumen, a proximal handle with a connection for a syringe and an insertion nozzle for a guide wire and a distal balloon with a smooth or structured surface made of a thin one serve as a carrier for the medicinal substance (s) , non-stretchable or little stretchable pressure-resistant membrane made of z.
  • PEBAX or Vestamid polyamide mixtures and copolymers
  • polyethylenes polyethylene terephthalate in sizes that are suitable for the treatment of arteries of all kinds, e.g. B. in the fierce, in the skull, in the extremities or elsewhere in the body.
  • Pressure-resistant means that the balloons can be inflated to 4 -> 30 bar without bursting.
  • the balloons can contain elements made of other materials, e.g. B. contain metals or plastics that give the balloon membrane additional compressive strength, change the shape of the inflated balloon, or exert an effect on the tissue adjacent to inflation, z. B. scratch, cut or influence the tissue via heat or electrical impulses.
  • the active ingredients and, if necessary, the auxiliaries and additives are dissolved or suspended in organic solvents with or without an addition of water.
  • Preferred solvent mixtures contain acetone, ethanol and water
  • preferred additives are X-ray contrast media such as lopamidol, lopromid or lohexol, but also other common auxiliaries for the coating of balloon catheters such as urea, magnesium salts, which in proportions of ⁇ 20 percent by weight of the active ingredients make their adhesion to the surfaces of the Favorably influence medical devices and their release at the site of action and / or promote the transfer of the active ingredients into the tissue.
  • Additions of active substances or auxiliary substances which reduce inflammatory reactions of the tissue and / or accelerate healing are particularly preferred; Dexpanthenol and corticoids are examples.
  • the effectiveness of drugs on medical devices can be increased without increasing the dose by improving the transfer into the tissue to be treated. This is particularly important for medical devices that only remain at the site of action for a short period of time.
  • An example of this are balloon catheters that are inflated in a vessel, completely interrupting the blood flow during the inflation and are therefore deflated and removed again after a very short time, for example in coronary arteries or arteries supplying the central nervous system.
  • the transfer of the drug from a balloon of a balloon catheter into the vessel wall of the coronary arteries averaged 8.7 ⁇ 4.9% of the total dose on the balloon if no stent was or has been implanted.
  • the transmission was given as 7.8 ⁇ 3.4% for coronary arteries and 7.1 ⁇ 6.1% of the dose for leg arteries of the pig.
  • One of the goals of developing new DCBs is to increase the proportion of the active ingredient released into the tissue to be treated.
  • the composition of the coating and the method of coating were changed in many ways and by different companies, but apparently without any substantial improvement in effectiveness (Anantha-Narayanan M et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2019 Jul 1; 94 (1): 139-148; Meredith IT, TCT2019)
  • the handling of the balloon catheter has been improved by carefully preparing the vessel segments to be treated in advance and extending the inflation time of the balloons where possible.
  • the membranes of balloon catheters have different levels of stability when the pressure in the balloon increases.
  • stretchable membranes made of elastic materials such as latex or polyurethane, which are inflated at low pressure and adapt to the shape or diameter of vessels or body cavities.
  • balloons commonly used for angioplasty with largely dimensionally stable membranes, e.g. made of nylon or PEBAX (non-compliant or semi-compliant), which are used to widen narrowed arteries and can withstand pressures of up to approx. 15, maximum 20 bar .
  • balloon catheters serve to expand narrowed or closed arteries.
  • Balloon catheters were coated with drugs to prevent the re-narrowing (restenosis) caused by excessive cell proliferation soon after the arterial lumen was enlarged.
  • the properties and treatment success of the first such drug-coated balloon catheters were published in 2004 (experimental, Scheller et al.) And 2007 (clinical, Scheller et al.). With the coating at that time, only 8.7 ⁇ 4.9% of the dose from the balloon reached the arterial tissue (Scheller et al. 2004). This entry into the arterial wall, which is decisive for the effect, could be significantly increased, also compared to the commercial product currently manufactured by B. Braun.
  • Example 1 Increase in the paclitaxel (Ptx) transfer from the coated, EO-sterilized balloon into the treated arterial tissue (column 6) by changing the coating: reduction of the auxiliary substance (column 4), increase in the water content of the coating solution (column 3) and Coating of the balloons in the expanded state (column 2). All balloons with approx. 3 pg paclitaxel / mm 2 balloon surface.
  • Example 7B of DE 10244847 transferred an average of 8.7% of the active ingredient paclitaxel into the arterial wall; the new coatings selected led to a significantly higher proportion of the dose in the vascular wall (19.1-29.9%) , whereby the version without an adjuvant (group A) is not taken into account, since balloon coatings with paclitaxel without an adjuvant have proven to be ineffective in patients with regard to the desired inhibition of restenoses.
  • Balloon catheters from Acotec balloon sizes 4 x 40 to 7 x 40 mm, were coated with paclitaxel corresponding to a composition with 10% by volume of water and 10% by weight of lopromide based on the active ingredient in the solution and in the internal iliac artery or the A. femoralis of domestic pigs inflated for 1 min (methodology see Scheller et al. 2004, Speck et al. 2018).
  • Example 3 Influence of the balloon membrane and the composition of the coating on the transfer of paclitaxel and sirolimus to the arterial wall of pigs
  • Balloons of balloon catheters were coated in the expanded state as indicated with paclitaxel (Ptx) or sirolimus-containing formulations, folded and sterilized by means of ethylene oxide; the loss of active ingredient was measured on passage through a hemostatic valve, a blood-filled guide catheter (length 1 m) and 1 min stay in blood (line 5), lines 6-8 show results of the examinations on coronary arteries of pigs, methodology see example (1).
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • Pebax polyether block amides
  • NDGA nordihydroguajaretic acid
  • BHT butylhydroxytoluene
  • the balloons consisted of nylon or Pebax, indistinguishable transparent and smooth. A largely homogeneous coating of the balloon membranes was achieved in the range of approx. 2 to 5 pg / mm 2 . On average over all experiments, approx. 10% of the dose was lost on the way through a hemostatic valve, a guide catheter filled with blood and the amount of time remaining in the blood.
  • Example 4 Composition of a coating according to WO2004028582A1, example 7, optimized:

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine medizinische Vorrichtung zur zumindest zeitweisen Kontaktierung erkrankter Gefäße, wie beispielsweise einen Stent oder einen Ballonkatheter, sowie ein Verfahren zur Beschichtung einer solchen mit einer definierten Lösung. Erfindungsgemäß ist vorgesehen, dass an einer äußeren Oberfläche ein Restenosehemmer mit einer Wirkstoffkonzentration von mehr als 4µg/mm2 angeordnet ist.

Description

MEDIZINPRODUKT ZUR ARZNEIMITTELABGABE MIT VERSTÄRKTER WIRKUNG
Die Erfindung betrifft eine Auswahl von Produkten zur effektiveren Verhinderung einer Wiederverengung von Arterien oder anderen Gängen im Körper nach mechanischer Eröffnung oder Erweiterung der jeweiligen Lumina.
In den vergangenen 20 Jahren ist es gelungen das Problem der Wiederverengung von z.B. durch Angioplastie, Atherektomie oder Stentimplantation verletzten Arterien durch lokal applizierte Arzneistoffe sehr deutlich zu vermindern. Herausragende Beispiele sind die für die Anwendung in Herzkranzarterien vorgesehenen ,drug-eluting stents' (DES) und die mit Paclitaxel beschichteten Ballons von Angioplastie-Kathetern (drug-coated balloons, DCBs).
Die DES enthalten eine sehr geringe Dosis Arzneistoff, der über lange Zeit langsam abgegeben wird und die nach Gefäßwandverletzung durch z.B. gewaltsame Aufdehnung arteriosklerotisch verengter Arterien bedingte Zellproliferation hemmt. Eine überschießende Zellproliferation führt zu einer Verdickung der Arterienwand und zu einer Verengung des Arterienlumens und damit zu einer Verminderung des Blutflusses. Den heute verfügbaren DES haftet der Nachteil an, dass es sich um Dauerimplantate handelt, die das behandelte Arteriensegment für immer in seiner Struktur und Beweglichkeit verändern und zukünftige Eingriffe erschweren. Mit dem permanenten Implantat sind klinische Ereignisse in einer Häufigkeit von 0,4 bis 2,0 % jährlich nach Implantation assoziiert, nach derzeitigem Wissensstand lebenslang. Bevorzugte Arzneistoffe auf Stents gehören der Klasse der immunsuppressiven Makrolide an, auch als Limus-Substanzen bezeichnet, mit dem bekannten Vertreter Rapamycin (Sirolimus). Mit Limus- Substanzen beschichtete Stents werden derzeit bei Verengung von Herzkranzarterien in den meisten Fällen eingesetzt. Alternativ und in schwierigen Fällen stehen Bypass-Operationen und insbesondere bei Verengungen in bereits mit Stent versorgten Gefäßen auch DCBs zur Verfügung. Sollen Stents vermieden werden, können in ausgewählten Fällen auch DCBs anstelle von Stents zur erstmaligen Behandlung von Verengungen oder Verschlüssen von Herzkranzarterien verwendet werden. In peripheren Arterien werden bevorzugt Ballonkatheter eingesetzt, Stents nur soweit mit dem Ballon kein ausreichendes Ergebnis erzielt wird.
Die DCBs enthalten ebenfalls einen die Proliferation von Zellen hemmenden Wirkstoff, ganz bevorzugt das aus der Tumortherapie bekannte Paclitaxel. Vorteil der DCBs ist, dass sie den Arzneistoff an die Gefäßwand abgeben, die Katheter selbst aber nur für Sekunden bis wenige Minuten im Gefäß verbleiben und zum Ende der kurz dauernden Behandlung wieder vollständig entfernt werden. In der Gefäßwand bleibt nur ein Teil des ursprünglich auf dem Angioplastieballon befindlichen Arzneimittels zurück. Das Gefäß behält seine ursprüngliche Struktur und Beweglichkeit, die Funktion kann sich erholen und zukünftige Eingriffe sind nicht erschwert. Nachteil des DCB gegenüber der Stentimplantation ist vor allem die mangelnde Stabilisierung des Gefäßquerschnitts. Nach Aufdehnung des Gefäßlumens mit einem Ballon und dem Ablassen des Drucks im Ballon und dessen Entfernung kommt es nicht selten zu einer elastischen Wiederverengung des Gefäßlumens, während der Stent die Gefäßwand weitgehend an der elastischen Rückstellung hindert.
Während die Beschichtung von Ballonkathetern und die Beschichtung von Stents mit proliferationshemmenden Medikamenten eindeutig die Häufigkeit der Wiederverengung der Lumina der behandelten Gefäßsegmente vermindert, sind die bisher klinisch erzielten Ergebnisse besonders in peripheren Arterien nicht voll befriedigend. Ein Teil der Behandlungen hat nicht den gewünschten Erfolg, d.h. die Gefäßlumina verengen sich trotz Behandlung mit den arzneimittelbeschichteten Produkten innerhalb von 6 - 12 Monaten wieder so stark, dass eine erneute Behandlung notwendig wird. Die Häufigkeit dieser Therapieversager ist mit im Mittel 5 - 10 % hoch. Hinzu kommt, dass die behandelten Gefäßsegmente oft nicht dauerhaft offen bleiben, es kommt 2, 3 oder mehr Jahre nach einer anfänglich erfolgreichen Behandlung einer Verengung oder eines Verschlusses wieder zu Beschwerden, die im günstigsten Fall eine Wiederholung des Eingriffes notwendig machen, im ungünstigeren Fall nicht mehr zu beseitigen sind.
Derzeit werden makrozyclische Immunsuppressiva (auch bezeichnet als Limus-Substanzen, z.B. Sirolimus wie Rapamycin, Everolimus etc.) vor allem auf Stents für Koronararterien und Paclitaxel auf Ballons benutzt. Naheliegend wäre die Suche nach wirksameren Wirkstoffen. Dazu wurden in der Vergangenheit Versuche mit Stents durchgeführt (Muni NI et al. 2005; Liistro u. Bolognese, 2003). Auf Ballonen von Ballonkathetern wurden ebenfalls sehr unterschiedliche, z.T. gegenüber Paclitaxel sehr viel wirksamere zytostatische Substanzen ohne Erfolg geprüft (Speck U et al., J Cardiovasc Surg 2016;57:3-11).
Mehrere mit proliferationshemmenden Medikamenten beschichtete Ballonkatheter sind klinisch geprüft worden, haben meist im Mittel über alle behandelten Patienten eine Verengung des Gefäßlumens vermindert, aber keine der Beschichtungen wirkte bei allen Patienten und allen behandelten Gefäßabschnitten (Anantha-Narayanan M et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2019 Jul 1;94(1):139-148). Die Aussage bezieht sich auf einen Zeitpunkt 6-12 Monate nach der Behandlung. Diese erwünschte Wirkung der Beschichtung vermindert sich nach diesem Zeitpunkt. Keiner der bisher beschriebenen DCBs erfüllt die Forderung nach einer Wirkung bei möglichst allen Patienten und über viele Jahre. Wirksamere Arzneistoffe zur Beschichtung von Ballonkathetern wurden bisher nicht gefunden.
Insofern ist eine Verbesserung der Wirkung der derzeitigen Ansätze für die minimalinvasive lokale Therapie von Gefäßverengungen oder-verschlüssen wichtig und das Ziel der vorliegenden Erfindung. Die Verbesserung zielt auf eine Verminderung des Anteils der Patienten, die nach mechanischer Erweiterung oder Wiederherstellung des Gefäßlumens frühzeitig einer erneuten Behandlung bedürfen oder bei denen der anfängliche Erfolg der Behandlung nach wenigen Jahren verloren geht.
Aufgabe der Erfindung ist es nun, bei einmaliger Behandlung eine zuverlässigere, stärkere und/ oder länger anhaltende Offenheit des verengten Gefäßes, insbesondere unter Verwendung des bevorzugten Wirkstoffs Paclitaxel zu erreichen. Als Voraussetzung und experimentell gut messbare Größe für die Erreichung dieses Ziels wird die Wirkstoff (Paclitaxel)-Konzentration oder die Wirkstoff (Paclitaxel)-Menge in der Gefäßwand unmittelbar nach Behandlung angesehen und gemessen.
Diese Aufgabe wird durch eine medizinische Vorrichtung und deren Beschichtung mit einer Beschichtungslösung mit den Merkmalen der unabhängigen Ansprüche gelöst. Somit betrifft ein erster Aspekt der Erfindung eine Medizinische Vorrichtung zur zumindest zeitweisen Kontaktierung erkrankter Gefäße, aufweisend einen längserstreckten Hohlkörper mit einer äußeren Oberfläche, wobei auf der äußeren Oberfläche ein zur Abgabe an die Gefäßwand bestimmter Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch aufweisend einen Restenosehemmer angeordnet ist. Erfindungsgemäß ist vorgesehen, dass der Wirkstoff beziehungsweise das Wirkstoffgemisch zumindest bereichsweise in einer Beladungs-bzw. Oberflächendichte) von mehr als 4 pg/mm2 insbesondere von mehr als 5 pg/mm2 insbesondere von >6 pg/mm2 auf der Oberfläche vorliegt.
In dem folgenden Text ist unter , äußerer Oberfläche' eine vom Innendurchmesser bzw.
Innenlumen des Hohlkörpers abgewandte, beziehungsweise eine bei bestimmungsgemäßem Gebrauch einer Gefäßinnenwand zugewandte Oberfläche des Hohlkörpers zu verstehen.
Die Beladung der Medizinprodukte wird wegen der unterschiedlichen Größen der den Arzneistoff oder die Beschichtung tragenden Bereiche in pg/mm2 Oberfläche angegeben (=
, Beladungsdichte'), die gesamte Arzneistoffmenge auf einem Medizinprodukt als , Dosis/ Medizinprodukt'. Die Dosis beim experimentellen oder klinischen Einsatz kann sich durch Verwendung von mehr als einem dieser Produkte erhöhen. Es handelt sich bei dem Erfindungsgegenstand um eine Auswahlerfindung.
Mit Arzneimitteln beschichtete Ballonkatheter zur Hemmung von Gefäßverengungen nach Lumenerweiterung mit mechanischen Methoden wurden vor ca. 20 Jahren erstmals erprobt und seit ca. 2003 klinisch geprüft. Während die erwünschte Hemmung einer Wiederverengung der behandelten Arterienabschnitte der Arterien des Herzens und einiger peripherer Gefäße zweifelsfrei bewiesen ist, muss man akzeptieren, dass eine Wirkung nicht bei allen Patienten und allen behandelten Arterien auftritt bzw. nicht über lange Zeit anhält. Trotz der Erprobung verschiedener Wirkstoffe, Zusammensetzungen der Beschichtungen und der Beschichtungsmethoden hat sich daran nichts geändert.
Naheliegende Maßnahmen zur Verbesserung der Wirksamkeit oder Wirksamkeitsdauer, wie eine Erhöhung der Dosis, wurden nicht vorgenommen, teils aus Sorge um die Verträglichkeit, teils wegen der Schwierigkeit mit der Haftung und der Schichtdicke auf den Oberflächen geeigneter Medizinprodukte.
Die möglichen Variablen sind seit langer Zeit bekannt, eine für die Erreichung des Zieles notwendige geeignete Auswahl steht bisher nicht zur Verfügung.
So enthalten die tatsächlich bis heute bekannten Produkte aus den oben genannten Gründen, Verträglichkeitsbedenken und Beschichtbarkeit (ausreichende Haftung, Schichtdicke und damit Eignung zur Anwendung) durchwegs eine niedrigere Dosis als erfindungsgemäß beansprucht. Auch finden sich keine Beispiele für Dosierungen oberhalb 3,5 pg Wirkstoff/mm2 in der Patentliteratur oder der klinischen Verwendung in der Literatur. Im Gegenteil, unter dem Eindruck tierexperimenteller Untersuchungen haben Hersteller niedrigere Dosierungen als die ursprünglich mit 3pg/mm2 gewählten und geprüften eingeführt.
Zahlreiche Publikationen warnen vor Paclitaxel und lehren insofern das Gegenteil der erfinderischen Lehre hinsichtlich der als möglich und als nützlich befundenen höheren Beschichtung und Dosis mit dem bevorzugten Wirkstoff Paclitaxel.
Überraschend hat sich gezeigt, dass die Wirkung von DCBs durch eine geeignete Auswahl des Ballonmaterials und der Beschichtung dem Ziel einer zuverlässigeren und anhaltenderen Wirkung nahekommt. In diesem Zusammenhang ist gut messbar, dass eine im Vergleich zum Standard erhöhte Wirkstoffdichte von mehr als 4pg/mm2, insbesondere von mehr als 5pg/mm2 bei gleicher Kontaktdauer mit einer Gefäßwand zu einer deutlich erhöhten Übertragungsrate und damit einer höheren Wirkstoffkonzentration in der Gefäßwand führt.
Um das Ziel zu erreichen muss die Verwendung einer höheren Dosis zu einer erhöhten Menge Arzneistoff am Wirkort führen, und die Erhöhung des Wirkstoffeintrags in das Zielgewebe zu mehr Wirkung. Eine Erhöhung der Dosis setzt u.a. voraus, dass der Arzneistoff gut vertragen wird.
Gebräuchliche Dosierungen auf Ballonen orientierten sich an der Ballonoberfläche, da lange Ballone mit großem Durchmesser zur Behandlung langer Segmente großer Gefäße naturgemäß mehr Wirkstoff erfordern als kurze Segmente kleinlumiger Gefäße. Die ursprünglich eingeführte Dosis von 3 pg Paclitaxel/mm2 der Ballonoberfläche war die damals maximal machbare Beladung der glatten Ballonmembranen. Die bisher im Handel verfügbaren Produkte enthalten eher niedrigere Dosierungen, für den Wirkstoff Paclitaxel in vielen Fällen nur 2 pg/ mm2 Ballonoberfläche, das am höchsten dosierte Produkt 3,5 pg Paclitaxel/ mm2. Publikationen weisen hin auf Bedenken bezüglich der Verträglichkeit des Wirkstoffs Paclitaxel im Vergleich zu dem bisher auf Ballons wenig verwendeten Sirolimus (Wessely et al. 2006) bzw. auf das Risiko von Embolien durch distal abgeschwemmtes, in Wasser schwer lösliches Paclitacxel (Gongora et al., 2017). Kürzlich wurde eine Arbeit publiziert, die eine erhöhte Sterblichkeit nach Anwendung paclitaxel-beschichteter Medizinprodukte suggeriert, ebenfalls ein Hinweis darauf, die Dosis an Paclitaxel niedrig zu halten.
Eine hohe Dosis bedeutet eine Dosis, die ausreichend ist, den Anteil der nach Behandlung sich rasch wieder verengenden Gefäße an der Gesamtzahl der behandelten Gefäße zu vermindern und die Dauer, für die die behandelten Gefäßsegmente offen bleiben, zu verlängern. Diese Dosis liegt im Fall von Paclitaxel und Sirolimus bei > 5 pg/mm2 Oberfläche des Medizinproduktes, bevorzugt bei > 6 pg/mm2 und besonders bevorzugt bei > 10 pg/mm2.
Einer wesentlichen Erhöhung der Beladung gebräuchlicher Ballonkatheter mit Paclitaxel stehen die allseitig vertretenen Vorbehalte gegen die Verträglichkeit gegenüber, eine wesentliche Erhöhung der Beladung gebräuchlicher Ballonkatheter mit irgendwelchen Wirkstoffen ist wegen einer Vielzahl technischer, pharmazeutischer und physiologischer Probleme schwierig sofern diese Katheter zum Nutzen der Patienten eingesetzt werden sollen. Eine Erhöhung der Dosis auf einer Ballonoberfläche setzt voraus, dass die vergrößerte Menge Arzneistoff ausreichend gut haftet und bei der notwenigen Faltung des Ballons nicht verloren geht.
Weiterhin muss die höhere Dosis auf dem Ballon zu einer höheren Menge/ Konzentration des Wirkstoffes in der Arterienwand führen, was nicht selbstverständlich ist, da eine erhöhte Menge an Wirkstoff schlechter auf der Ballonoberfläche haftet, auf dem Weg zum Behandlungsort verloren gehen kann und die Aufnahmekapazität der Gefäßwand für den Arzneistoff während der kurzen Zeit der Balloninsufflation begrenzt sein kann.
Dennoch wurden die oben definierten Ziele mit der neuartigen Kombination an sich bekannter Komponenten und Methoden der Ballonbeschichtung erreicht.
Als Wirkstoffe, oder Arzneistoffe kommen stark lipophile, weitgehend wasserunlösliche, an beliebige Gewebebestandteile bindende stark wirksame Arzneistoffe in Frage. Als lipophil werden Arzneistoffe bezeichnet, deren Verteilungskoeffizient Butanol: wässriger Puffer pH 7 = 0.5, bevorzugt = 1 und besonders bevorzugt = 5 bzw. Octanol: wässriger Puffer pH 7 = 1, bevorzugt = 10, besonders bevorzugt> 50 ist. Alternativ oder zusätzlich sollen die Arzneistoffe zu > 10 %, bevorzugt zu > 50 %, besonders bevorzugt zu > 80 % reversibel und/oder irreversibel an Zellbestandteile binden. Bevorzugt sind Substanzen zur Flemmung der Zellproliferation oder auch entzündlicher Prozesse oder Antioxidantien, wie Paclitaxel und andere Taxane, Rapamycin und verwandte Substanzen, Tacrolimus und verwandte Substanzen, Corticoide, Sexualhormone (Östrogene, Estradiol, Antiandrogene) und verwandte Substanzen, Statine, Epothilone, Probucol, Prostacycline, Angiogeneseinduktoren etc. Die Substanzen liegen bevorzugt als trockene Festsubstanz oder als Öl auf den Oberflächen der unterschiedlichen Medizinprodukte vor. Bevorzugt sind Partikel geringster Größe (in der Mehrzahl < 5 pm, bevorzugt < 1 pm, besonders bevorzugt < 0.1 pm), besonders bevorzugt sind kristalline Strukturen.
Die Dosierung richtet sich nach der erwünschten Wirkung und der Wirksamkeit des verwendeten Arzneistoffes. Sie kann bis zu 6pg/ mm2 erreichen, wobei dies keine Obergrenze darstellt.
Zur Beschichtung sind erfindungsgemäß Drähte wie sie zur Führung von Kathetern verwendet werden, Nadeln und Katheter bzw. Teile von Kathetern, die zumindest für kurze Zeit mit Druck gegen erkrankte Gewebe gepresst werden, vorgesehen. Die Länge und der Durchmesser der für die Pharmakotherapie vorgesehenen Bereiche der Katheter bzw. Ballone ist für die Anwendung nicht von entscheidender Bedeutung, da die Dosierung in pg Wirkstoff/ mm2 Oberfläche berechnet wird. Beispielsweise sind für die Koronardilatationen Ballone im Bereich von < 2 - 4 mm Durchmesser und von 1,0 - 4,0 cm Länge gebräuchlich. Für andere Gefäße können auch Ballone bis zu > 20 mm Durchmesser und Längen bis zu > 20 cm eingesetzt werden. Die zu beschichtenden Oberflächen können glatt (d.h. ohne besondere Struktur zur Aufnahme der Wirkstoffe), aufgeraut oder in beliebiger Weise mit Strukturen versehen sein, wobei spezielle Oberflächenstrukturen nicht Voraussetzung für die Haftung der Wirkstoffe sind, die Haftung aber auch nicht behindern. Die Haftung der Wirkstoffe auf den Ballonoberflächen wird ausschließlich durch die Wahl geeigneter Lösungsmittel und ggf. die Haftung beeinflussende Zusatzstoffe bewirkt. Sie ist selbst auf äußerlich vollständig glatten Ballonoberflächen überraschend fest.
Alle Oberflächen können zusätzlich mit Substanzen beschichtet worden sein oder werden, die die Gleitfähigkeit der Produkte verbessern, die Gerinnung von Blut an der Oberfläche verhindern oder sonstige Eigenschaften der Medizinprodukte verbessern, ohne dass die zur Beschichtung benutzten Materialien an die Umgebung abgegeben werden müssen und ohne dass die Beschichtung die Abgabe der Wirkstoffe zur Behandlung der Zielgewebe und damit die Wirksamkeit wesentlich einschränkt.
In Ausgestaltung der Erfindung ist daher bevorzugt, dass die Medizinische Vorrichtung ferner Hilfsstoffe auf der äußeren Oberfläche aufweist.
Eine gute Haftung an den Oberflächen der Katheter, Nadeln oder Drähte bei Verbesserung der Aufnahme in die Gewebe wird durch Einbetten von stark lipophilen, schlecht wasserlöslichen Wirkstoffen in eine leicht wasserlösliche Matrixsubstanz erreicht. Als Matrixsubstanzen sind niedermoleklare (Molekulargewicht < 5000 D, bevorzugt < 2000 D) hydrophile Substanzen wie in vivo verwendete Kontrastmittel und Farbstoffe für unterschiedliche diagnostische Verfahren in der Medizin, Zucker und verwandte Substanzen wie Zuckeralkohole, niedermolekulare Polyethylenglycole, biokompatible organische und anorganische Salze wie z. B. Benzoate, Salze und andere Derivate der Salicylsäure etc. geeignet. Als Kontrastmittel sei auf die jodierten Röntgenkontrastmittel und die paramagnetischen Chelate verwiesen, Beispiele für Farbstoffe sind Indocyaningrün, Fluorescein und Methylenblau. Hilfsstoffe können auch zur Verbesserung der Lagerfähigkeit der Produkte dienen, spezielle ergänzende pharmakologische Wirkungen verursachen oder der Qualitätskontrolle dienen.
Somit weist die Oberfläche der erfindungsgemäßen Vorrichtung mit Vorteil Hilfsstoffe auf, die organisch gebundenes Jod enthalten, vorzugsweise lopamidol, lomeprol, lopromid und/oder lohexol, sowie Harnstoff, Magnesiumsalze, insbesondere -stearat, Dexpanthenol, lipophile Antioxidantien, insbesondere Nordihydroguajaretsäure, Resveratrol und/oder Propylgallat oder Kombinationen aus diesen umfassen oder aus diesen bestehen.
In besonders bevorzugter Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass zumindest bereichsweise ein organisch gebundenes Jod in einer Beladungsdichte im Bereich von 0,1 pg/mm2 bis 0,8 pg/mm2 vorzugsweise 0,1 pg/mm2 bis 0,5 pg/mm2 auf der äußeren Oberfläche angeordnet ist. Dies entspricht einer Beladungsdichte an jodhaltiger organischer Substanz von ca. 0,2 pg/mm2 bis 1,6 pg/mm2 oder ca 2 bis 20% Jod bezogen auf den Wirkstoff im Bereich 4- 6pg Wirkstoff/ mm2 Oberfläche.
Es zeigte sich, dass die im Vergleich zum Standard reduzierte Beladungsdichte des Hilfsstoffs zu einer verbesserten Übertragung des Wirkstoffs auf die Gefäßwand führt.
In einer weiteren Ausführung können die pharmazeutischen Wirkstoffe an Partikel adsorbiert oder mit niedermolekularer Matrix auf die Oberflächen geeigneter Medizinprodukte aufgebracht werden. Als Partikel sind wiederum als biokompatibel bekannte Diagnostika wie Ferrite und diverse Kontrastmittel für die Sonographie geeignet.
Ballonkatheter werden aus sehr dünnen Kunststoffschläuchen durch Aufweitung eines Segments von 1 bis > 20 cm Länge geformt. Die aufgeweitete, sehr dünnwandige Ballonmembran wird anschließend in mehrere längs zur Katheterachse angeordnete Falten gelegt und fest um die Katheterachse gewickelt, so dass der später aufgeweitete Bereich im gefalteten Zustand einen nur minimal größeren Durchmesser aufweist als der übrige Katheter. Die enge Faltung der Ballonhülle ist Voraussetzung für die problemlose Passage des Ballonkatheters durch Einführungsschleusen, Führungskatheter und z.B. stark verengte Abschnitte von Blutgefäßen.
In bevorzugter Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die äußere Oberfläche zumindest abschnittsweise eine nicht dehnbare, druckfeste Membran, wobei die Membran vorzugsweise oben beschriebener Ballon eines Ballonkatheters ist.
Bevorzugte Kathetermaterialien sind Polyamide, Polyamid-Gemische und Copolymere, Polyethylenterephthalat, Polyethylen und Copolymere.
In besonders bevorzugter Ausgestaltung ist vorgesehen, dass die Membran, also das Kathetermaterial Polyamid, Polyetherblockamide (PEBAX, Vestamid), Polyethylen, Polyethylenterephtalat oder deren Copolymeren und/oder Mischungen umfasst oder aus einer solchen besteht.
Eine bevorzugte Ausgestaltung sieht vor, dass der Ballon auf mehr als 15 bar, insbesondere mehr als 30 bar inflatierbar ist. Dies ist insbesondere durch die vorgenannten Materialien erreichbar.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Lösung zur Beschichtung einer medizinischen Vorrichtung zur Behandlung erkrankter Gefäße, insbesondere zur Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Die dabei verwendete Lösung umfasst ein Lösungsmittel, einen restenosehemmenden Wirkstoff und einen eine Matrix für den Wirkstoff bildenden organisch gebundenes Jod aufweisenden Hilfsstoff. Erfindungsgemäß ist vorgesehen, dass der Hilfsstoff mit organisch gebundenem Jod im Bereich von 1, 2 bis 12,5 Gew.-%, vorzugsweise 2,5 Gew.-% bis 12,5 Gew.-% bezogen auf den Wirkstoff in der Lösung enthalten ist. Dies führt bei einer Beladungsdichte des Wirkstoffs von 4vorteilhafterweise zu einer Beladungsdichte des Jods im Bereich von 0,1 pg/mm2 bis 0,75 pg/mm2, vorzugsweise von 0,1 pg/mm2 bis 0,5 auf der äußeren Oberfläche.
Es zeigte sich, dass eine mit der erfindungsgemäßen Lösung beschichtete medizinische Vorrichtung, insbesondere ein Ballonkatheter mehr Wirkstoff in gleicher Zeit an die Gefäßwand abgibt als die im Stand der Technik bekannten beschichteten Vorrichtungen.
Mit Vorteil liegt das organisch gebundene Jod als lopromid, lopamidol und/oder lomeprol vor in der Lösung.
In bevorzugter Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Lösung den Wirkstoff, insbesondere Paclitaxel oder Sirolimus in einer Konzentration im Bereich von 100 mg bis 200 mg auf 5 ml Lösung enthält.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat, Diethylether, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Wasser oder Mischungen derselben. Die Auswahl der Lösungsmittel folgt entsprechend der Löslichkeit der Wirkstoffe und Zusatzstoffe sowie der Benetzung der zu beschichtenden Oberflächen und der Wirkung auf die Struktur der nach Verdampfen der Lösungsmittel zurückbleibenden Beschichtung und Partikel, deren Haftung auf der Oberfläche und die Wirkstoffübertragung in das Gewebe während sehr kurzer Kontaktzeiten. Mit besonderem Vorteil enthält die Lösung als Lösungsmittel Aceton, Wasser und/oder Ethanol, wobei das Lösungsmittelgemisch 3 bis 25 Vol-%, insbesondere 5 bis 15 Vol.-% Wasser enthält.
Ausgangspunkt der Untersuchungen sind bevorzugt Formulierungen nach W02004028582A1, Beispiel 7, Lösung B bevorzugt. Gegenüber dem genannten Beispiel wird der Anteil Ultravist-370 von 100 pl/ 5 ml Beschichtungslösung auf 5-50 mI/ 5 ml Lösungsgemisch vermindert, das verminderte Volumen Ultravist ergibt 3,8 -38,45 mg lopromid/ 150 mg Paclitaxel oder 1,85 -18,5 mg organisch gebundenes Jod/ 150 mg Paclitaxel, besonders bevorzugt sind 5- 20 mI Ultravist 370/ 5 ml Lösungsgemisch. 100 mI Ultravist -370 enthalten 76,9 mg des Röntgenkontrastmittels lopromid entsprechend 37 mg organisch gebundenen Jods.
In dem Lösungsmittel für Paclitaxel und Ultravist, wurde der Anteil an Wasser gegenüber dem Beispiel 7 der W02004028582A1 mit Lösung B erhöht von < 1.3 vol% auf 3-25 vol%, besonders bevorzugt 5-15 vol%. Statt des Röntgenkontrastmittels Ultravist 370 kann eine wässrige Lösung des im Ultravist enthaltenen Kontrastmittels lopromid verwendet werden. Ebenso können vergleichbare andere Kontrastmittel eingesetzt werden wie Isovue™ 370 mit lopamidol als Kontrastmittel oder lomeron 400 mit lomeprol als Kontrastmittel oder andere vergleichbare Produkte in verfügbaren Konzentrationen.
Die Auftragung kann beispielsweise durch Tauchen, Bestreichen, Aufträgen mittels Volumenmesseinrichtungen oder Besprühen jeweils bei unterschiedlichen Temperaturen und ggf. Dampfsättigungen der Lösungsmittel in der Atmosphäre geschehen. Der Vorgang kann mehrfach, ggf. auch unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel und Hilfsstoffe, wiederholt werden.
In besonders bevorzugter Ausgestaltung werden die Ballone in insuffliertem Zustand, insbesondere mit einer Kanüle mit einem definierten Volumen der Wirkstofflösung beschichtet. Nach dem Trocknen und Falten können die Ballone mit trockenem Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat-Pulver behandelt oder für ganz kurze Zeit in eine wässrige Suspension von Magnesiumstearat oder eine Suspension oder Lösung eines anderen biokompatiblen, im Stoffwechsel des Menschen abbaubaren oder vom Menschen ausscheidbaren Gleitmittels getaucht werden oder mit einer solchen Suspension oder Lösung besprüht oder anderweitig benetzt werden. Nach diesem Schritt werden die Ballone wieder getrocknet, mit einem Schutzschlauch versehen und mittels EO-sterilisiert. Das Endprodukt ist ein steriler, ordnungsgemäß verpackter, für die Anwendung am Menschen geeigneter und zugelassener, hochdosiert mit Paclitaxel beschichteter Ballonkatheter. Als Träger für den oder die Arzneistoffe dienen gebräuchliche Ballonkatheter mit proximalem Griff, einem Katheterschaft mit einem Draht- und einem Flüssigkeitslumen, einem proximal gelegenen Griff mit Anschluss für eine Spritze und Einführstutzen für einen Führungsdraht und einem distalen Ballon mit glatter oder strukturierter Oberfläche aus einer dünnen, nicht oder wenig dehnbaren druckfesten Membran aus z. B. Polyamid, ein Polyetherblockamid (bspw. PEBAX oder Vestamid), Polyamid Mischungen und Copolymeren, Polyethylene, Polyethylenterephthalat in Größen, die für die Behandlung von Arterien aller Art geeignet sind, z. B. im Fierzen, im Schädel, in den Extremitäten oder anderswo im Körper. Druckfest meint, dass die Ballone mit 4 - >30 bar inflatiert werden können ohne zu platzen. Die Ballone können Elemente aus anderen Materialien, z. B. Metallen oder Kunstoffen enthalten, die der Ballonmembran zusätzliche Druckfestigkeit verleihen, die Form des inflatierten Ballons verändern, oder eine Wirkung auf das bei Inflation anliegende Gewebe ausüben, z. B. das Gewebe einritzen, schneiden oder über Wärme oder elektrische Impulse beeinflussen.
Zur Beschichtung werden die Wirkstoffe und ggf. auch die FHilfsstoffe und Zusätze in organischen Lösungsmitteln ohne oder mit einem Zusatz an Wasser gelöst bzw. suspendiert. Bevorzugte Lösungsmittelgemische enthalten Aceton, Ethanol und Wasser, bevorzugte Zusatzstoffe sind Röntgenkontrastmittel wie lopamidol, lopromid oder lohexol, aber auch andere gebräuchliche Hilfsstoffe für die Beschichtung von Ballonkathetern wie Harnstoff, Magnesiumsalze, die in Anteilen von < 20 Gewichtsprozent der Wirkstoffe deren Haftung an den Oberflächen der Medizinprodukte und deren Freisetzung am Wirkort günstig beeinflussen und/ oder die Übertragung der Wirkstoffe in das Gewebe fördern. Besonders bevorzugt sind Zusätze von Wirkstoffen oder Hilfsstoffen, die entzündliche Reaktionen der Gewebe vermindern und/ oder die Heilung beschleunigen; als Beispiele seien Dexpanthenol und Kortikoide genannt.
Die Wirksamkeit von Arzneistoffen auf Medizinprodukten kann ohne Erhöhung der Dosis dadurch verstärkt werden, dass die Übertragung in das zu behandelnde Gewebe verbessert wird. Dies ist insbesondere für Medizinprodukte, die nur für kurze Zeit am Wirkungsort verbleiben, wichtig. Ein Beispiel dafür sind Ballonkatheter, die in einem Gefäß inflatiert werden, während der Inflation den Blutfluss vollständig unterbrechen und daher z.B. in Koronararterien oder auch in das Zentralnervensystem versorgenden Arterien nach sehr kurzer Zeit wieder deflatiert und entfernt werden. Die Übertragung des Arzneistoffs von einem Ballon eines Ballonkatheters in die Gefäßwand von Koronararterien betrug nach der ersten Publikation Scheller et al., 2004) im Mittel 8.7 ± 4.9 % der Gesamtdosis auf dem Ballon sofern kein Stent implantiert war oder wurde. In einer jüngeren Arbeit (Speck et al., 2018) wurde die Übertragung mit 7.8 ± 3.4 % für Koronararterien und 7.1 ± 6.1 % der Dosis für Beinarterien des Schweins angegeben.
Eine Erhöhung des Anteils des an das zu behandelnde Gewebe abgegebenen Wirkstoffs ist eines der Ziele der Entwicklung neuer DCBs. Zu diesem Zweck wurde die Zusammensetzung der Beschichtung und die Beschichtungsweise vielfältig und von unterschiedlichen Firmen geändert, offenbar aber ohne substantielle Verbesserung der Wirksamkeit (Anantha-Narayanan M et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2019 Jul 1;94(1):139-148; Meredith IT, TCT2019) Auf klinischer Seite wurde die Handhabung der Ballonkatheter verbessert indem die zu behandelnden Gefäßsegmente vorab sorgfältig präpariert wurden und die Inflationszeit der Ballone wo möglich verlängert wurde.
Ganz überraschend wurde gefunden, dass die Übertragung des Arzneistoffs ins Gewebe durch die Wahl einer geeigneten Ballonmembran in Kombination mit ausgewählten Beschichtungsformulierungen und Beschichtungsweisen zu einer reproduzierbar hohen Übertragung von Arzneistoffen in die Arterienwand führt. Dies gilt beispielsweise für Polyetherblockamid-Membranen, insbesondere die unter dem Markennamen PEBAX oder Vestamid verkauften in Verbindung mit Formulierungen mit lipophilen Antioxidantien wie z.B. NDGA (Nordihydroguajaretsäure) und Propylgallat während andere Formulierungen (ohne oder mit anderen Hilfsstoffen) keinen Unterschied zwischen PEBAX- und beispielsweise Nylonmembranen bei der Übertragung der Wirkstoffe in die Arterienwand zeigen (Beispiel 3, Tab. 3).
Membranen von Ballonkathetern sind bei Erhöhung des Druckes im Ballon unterschiedlich stabil. Es gibt dehnbare Membranen aus elastischen Materialien wie Latex oder Polyurethan, die bei geringem Druck inflatiert werden und sich der Form oder dem Durchmesser von Gefäßen oder Körperhöhlen anpassen. Eine weitere Gruppe sind die gebräuchlichen für die Angioplastie eingesetzten Ballone mit weitgehend formstabilen Membranen, z.B. aus Nylon oder PEBAX (non- compliant oder semi-compliant), die zur Aufweitung verengter Arterien verwendet werden und Drucke bis zu ca. 15, maximal 20 bar vertragen. Schließlich gibt es für sehr feste Gefäßverengungen z.B. in stark verkalkten Gefäßen oder in arterio-venösen shunts für die Dialyse bei Patienten mit ungenügender Nierenfunktion Ballonkatheter, deren Ballone wesentlich höhere Drucke aushalten. Man kann bei Stenosen, deren Erweiterung hohe Drucke erfordern diese mittels eines Hochdruckballons (drucktauglich bis ca. 20-40 bar) im Sinne einer ,vessel preparation' erweitern und dann einer durch die Gefäßverletzung stimulierten übermäßige Narbenbildung durch nachträgliche Behandlung mit einem DCB entgegenwirken. Durch die Verwendung des DCB wird die Wiederverengung des Lumens reduziert. Allerdings ist die Haltbarkeit der Behandlung in vielen Fällen nicht gut (Steiner K, Endovascular Today June 2016; Karnabatidis TCT 2013).
Frühere Arbeiten weisen darauf hin, dass der Inflationsdruck bei der Übertragung des Arzneistoffs in die Gefäßwand (Bienek et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2020 Feb;95:319-328)) und dessen Wirkung (Cremers et al., Clin Res Cardiol. 2012; 101: 385-91) keinen bedeutenden Einfluss hat. Bei niedrigem Inflationsdruck (2 bar) eines DCB wurde tierexperimentell eine ähnliche Hemmung der Lumenverengung gefunden wie bei dem höheren Inflationsdruck (12 bar). Mit einem anderen Ballon wurden sogar bei sehr niedrigen (< 2 bar) Drücken 13.9 ± 6.4% der Dosis vom Ballon in die Gefäßwand übertragen.
Versuche mit beschichteten Hochdruckballonen ergaben das Gegenteil. Es wurde eine bedeutende Steigerung des Arzneimitteltransfers in die behandelte Arterienwand gegenüber den gebräuchlichen, bei ca. 10 bar inflatierten DCBs beobachtet. Da zwischen dem Arzneimitteltransfer bei sehr niedrigem Inflationsdruck und höherem Inflationsdruck und der Wirkung des Arzneimittels bei Inflation der Ballone mit ca. 2 bar und mit ca. 12 bar kein wesentlicher Unterschied gefunden wurde, war die beobachtete Steigerung des Arzneimitteltransfers in die Gefäßwand nach Anwendung von Ballonen bei sehr hohem Inflationsdruck überraschend. Der erhöhte Arzneimitteltransfer ins Gewebe lässt gerade in schwierig zu behandelnden Gefäßverengungen und nur mit großer Kraft zu erweiternden, z.B. verkalkten Arterien eine stärkere Hemmung der Wiederverengung erwarten.
Ballonkatheter dienen in einer bevorzugten Anwendung dem Aufdehnen verengter oder verschlossener Arterien. Ballonkatheter wurden mit Arzneimitteln beschichtet, um die bald nach der Erweiterung des Arterienlumens auftretende Wiederverengung (Restenose) durch überschießende Zellproliferation vorzubeugen. Die Eigenschaften und Behandlungserfolge der ersten derartigen mit Arzneistoffen beschichteten Ballonkatheter wurden 2004 (experimentell, Scheller et al.) und 2007 (klinisch, Scheller et al.) publiziert. Es gelangten mit der damaligen Beschichtung nur 8,7 ± 4,9 % der Dosis von dem Ballon in das Arteriengewebe (Scheller et al. 2004). Dieser für die Wirkung entscheidende Eintrag in die Arterienwand konnte wesentlich erhöht werden, auch gegenüber dem aktuell von B. Braun hergestellten kommerziellen Produkt.
Beispiel 1 Erhöhung des Paclitaxel- (Ptx-)transfers vom beschichteten, EO-sterilisierten Ballon in das behandelte Arteriengewebe (Spalte 6) durch Veränderung der Beschichtung: Verminderung des Hilfsstoffs (Spalte 4), Erhöhung des Wassergehalts der Beschichtungslösung (Spalte 3) und Beschichtung der Ballone im expandierten Zustand (Spalte 2). Alle Ballone mit ca. 3 pg Paclitaxel/mm2 Ballonoberfläche. Methoden: Untersuchungen an Koronararterien von Schweinen, Methodik siehe Scheller et al. 2004, Speck et al. 2018. Durch die entsprechend Beispiel 7B der DE 10244847 beschichteten Ballonkatheter wurden im Mittel 8,7 % des Wirkstoffs Paclitaxel in die Arterienwand übertragen, die ausgewählten neuen Beschichtungen führten zu einem deutlich höheren Anteil der Dosis in der Gefäßwand (19,1 - 29,9 %), wobei die Version ohne Hilfsstoff (Gruppe A) unberücksichtigt bleibt, da sich bisher Ballonbeschichtungen mit Paclitaxel ohne Hilfsstoff bei Patienten im Hinblick auf die erwünschte Hemmung der Restenosen als wenig wirksam erwiesen haben.
Beispiel 2 Erhöhung der Dosis auf dem Ballon
Ballonkatheter der Fa. Acotec, Ballongrößen 4 x 40 bis 7 x 40 mm wurden mit Paclitaxel beschichtet entsprechend einer Zusammensetzung mit 10 Vol-% Wasser und 10 Gew-% lopromid bezogen auf den Wirkstoff in der Lösung und in der A. iliaca interna oder der A. femoralis von Hausschweinen für 1 min inflatiert (Methodik siehe Scheller et al. 2004, Speck et al. 2018).
Spalte (1): Paclitaxel (Ptx) in pg/mm2 Ballonoberfläche, Bezug auf die Ballonoberfläche, weil die Ballone für die Behandlung unterschiedlicher Arterien und Arterienabschnitte unterschiedlich lang sind und (für andere Anwendungen als hier beschrieben) einen unterschiedlichen Durchmesser haben oder haben können. Spalten 2 - 4: Paclitaxel in der behandelten Arterienwand (Segment der A. iliaca interna oder A. femoralis von Hausschweinen, ca. 3 Monate alt, ca. 25 kg schwer) 10-40 min nach Ballondeflation; Spalte 5: Auf dem Ballon nach Entnahme aus dem Tier wiedergefundener Anteil der ursprünglichen Paclitaxel-Dosis auf dem Ballon (s. Spalte 1).
Zeile 4, Spalte 1: Zahl der gemessenen Ballonkatheter, Spalten 2-4: Zahl der untersuchten Arterien, Spalte 5: Zahl der gebrauchten Ballons Zeile 5, Spalten 2-5: In jede Arterie wurde ein mit Paclitaxel beschichteter Ballon mit 3 pg/mm2 Ballonoberfläche für 1 min. inflatiert, danach deflatiert und entnommen.
Zeile 6, Spalten 2-5: In jeder Arterie wurden zwei mit Paclitaxel beschichtete Ballons gleicher Art wie in Zeile 5 nacheinander im exakt gleichen Arteriensegment inflatiert um mehr Arzneistoff in die Arterienwand zu übertragen. Zeile 7: Es wurde wie in Zeile 5 nur ein beschichteter Ballon je Arteriensegment inflatiert, dieser war jedoch mit der doppelten Menge Paclitaxel beschichtet.
Ergebnis und Schlussfolgerung: Mit der Dosis von 3mg/mm2 Ballonoberfläche wurden die für diese Art von Beschichtung erwarteten Werte in Bezug auf den Arzneimitteltransfer ins Gewebe und schließlich den geringen, auf dem Ballon verbleibenden Rest gemessen. Die Verwendung von 2 gleichen Kathetern mit der Inflation in exakt dem gleichen Gefäßsegment führte zu annähernd der doppelten Menge Arzneistoff in der Arterie. Die Verdopplung der Dosis auf dem Ballon hatte mindestens den gleichen Effekt.-Es wurde mindestens die doppelte Menge Arzneistoff in die Arterienwand übertragen. Dies ist als Flinweis auf eine erhöhte Wirksamkeit zu verstehen.
Beispiel 3 Einfluss der Ballonmembran und der Zusammensetzung der Beschichtung auf die Übertragung von Paclitaxel und Sirolimus an die Arterienwand von Schweinen
Ballone von Ballonkathetern wurden in expandiertem Zustand wie angegeben mit Paclitaxel (Ptx)- oder Sirolimus-enthaltenden Formulierungen beschichtet, gefaltet und mittels Ethylenoxid sterilisiert; der Verlust an Wirkstoff wurde bei Passage durch ein hämostatisches Ventil, einen mit Blut gefüllten Führungskatheter (Länge 1 m) und 1 min Aufenthalt in Blut gemessen (Zeile 5), Zeilen 6-8 zeigen Ergebnisse der Untersuchungen an Koronararterien von Schweinen, Methodik siehe Beispiel (1). PTCA = perkutane transluminale coronare Angioplastie, Pebax = Polyetherblockamide, NDGA = Nordihydroguajaretsäure BHT = Butylhydroxytoluol
Ergebnis und Schlussfolgerung: Die Ballone bestanden aus Nylon oder Pebax, nicht unterscheidbar transparent und glatt. Eine weitgehend homogene Beschichtung der Ballonmembranen wurde in dem Bereich von ca. 2 bis 5 pg/mm2 erreicht. Im Mittel über alle Versuche gingen ca. 10 % der Dosis auf dem Weg durch ein hämostatisches Ventil, einen mit Blut gefüllten Führungskatheter und den Aufenthalt im Blut verloren. Der Transfer von Paclitaxel aus Formulierungen mit den Antioxidantien NDGA und Propylgallat war mit ca. 30 % der Dosis für die Ballone mit Pebax-Membranen ungewöhnlich hoch, sowohl im direkten Vergleich zu Ballonen aus Nylonmembranen (6,0 ± 3,4%) als auch im Vergleich zu Literaturdaten (Scheller et al., 2004: 7,9 ± 2,6%, Speck et al.2018: 7,8 ± 3,4%). Dies führte zu hohen Paclitaxel-Konzentrationen im Gewebe (Zeile 8). Die (in der Kombination Antioxidans und Pebax-Ballon beobachtete) wesentlich verbesserte Übertragung des Wirkstoffs Paclitaxel in das Arteriengewebe ist überraschend und weist auf eine stärkere Wirksamkeit dieser Ballonkatheter hin. Der auf den Ballonen verbleibende Anteil der Dosis (Zeile 9) war zwischen Pebax- und Nylon-Ballonen nicht sehr unterschiedlich, allerdings wesentlich geringer, wenn Propylgallat als Antioxidans eingesetzt wurde.
Beispiel 4 Zusammensetzung einer Beschichtung nach W02004028582A1, Beispiel 7, optimiert:
81,1 Vol% Aceton, 8,8 Vol% Ethanol, 0,4 Vol% Ultravist-370, 9,7 Vol% Wasser, 150 mg Paclitaxel auf 5 ml Beschichtungslösung.

Claims

Patentansprüche
1. Medizinische Vorrichtung zur zumindest zeitweisen Kontaktierung erkrankter Gefäße, aufweisend einen längserstreckten Hohlkörper mit einer äußeren Oberfläche, wobei auf der äußeren Oberfläche ein zur Abgabe an die Gefäßwand bestimmter Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch aufweisend einen Restenosehemmer angeordnet ist, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff beziehungsweise das Wirkstoffgemisch zumindest bereichsweise mit einem Anteil von mehr als 4pg/mm2, insbesondere von mehr als 5pg/mm2 und besonders bevorzugt > 6pg/mm2auf der Oberfläche vorliegt.
2. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die medizinische Vorrichtung ein Ballonkatheter und/oder Stent zur koronaren Anwendung ist.
3. Medizinische Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff Sirolimus oder Paclitaxel enthält oder aus einem dieser besteht.
4. Medizinische Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ferner Hilfsstoffe auf der äußeren Oberfläche angeordnet sind, insbesondere auszuwählen aus organisch gebundenem Jod, vorzugsweise lopamidol, lopromid, lomeprol und/oder lohexol, sowie Harnstoff, Magnesiumsalze, insbesondere Magnesiumstearat, Dexpanthenol, lipophilen Antioxidantien, insbesondere Nordihydroguajaretsäure, Resveratrol und/oder Propylgallat oder Kombinationen aus diesen.
5. Medizinische Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ferner zumindest bereichsweise ein organisch gebundenes Jod in einer Beladungsdichte im Bereich von 0,1 pg/mm2 bis 0,5 pg/mm2 auf der äußeren Oberfläche angeordnet ist.
6. Medizinische Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die äußere Oberfläche zumindest abschnittsweise eine nicht dehnbare, druckfeste Membran, wobei die Membran vorzugsweise als Ballon der als Ballonkatheter ausgeführten Vorrichtung ausgestaltet ist.
7. Medizinische Vorichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran
Polyamid, Polyetherblockamid, Polyethylen, Polyethylenterephtalat oder deren Copolymeren und/oder Mischungen umfasst oder aus einer solchen besteht.
8. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Ballon auf mehr als 15 bar, insbesondere mehr als 30 bar inflatierbar ist.
9. Verwendung einer Lösung zur Beschichtung einer medizinischen Vorrichtung zur Behandlung erkrankter Gefäße umfassend ein Lösungsmittel, einen restenosehemmenden Wirkstoff und einen eine Matrix für den Wirkstoff bildenden organisch gebundenes Jod aufweisenden Hilfsstoff, dadurch gekennzeichnet, dass der Hilfsstoff mit organisch gebundenem Jod in einer Konzentration im Bereich von 1,2 Gew.-% bis 12,5 Gew.-%, vorzugsweise 2,5 Gew.-% bis 12,5 Gew.-% bezogen auf den Wirkstoff in der Lösung enthalten ist.
10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das organisch gebundene Jod als lopromid, lopamidol, lohexol und/oder lomeprol vorliegt.
11. Verwendung einer Lösung nach einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung den Wirkstoff, insbesondere Paclitaxel oder Sirolimus in einer Konzentration im Bereich von 100 mg bis 200 mg auf 5ml Lösung enthält.
12. Verwendung einer Lösung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung als Lösungsmittel Aceton, Wasser und/oder Ethanol enthält, wobei das Lösungsmittel 3 bis 25 Vol-%, insbesondere 5 bis 15 Vol.-% Wasser enthält.
13. Verfahren zur Beschichtung einer medizinischen Vorrichtung zur Behandlung erkrankter Gefäße umfassend die folgenden Schritte in der angegebenen Reihenfolge: a. Fertigen einer Lösung nach einem der Ansprüche 9 bis 12 b. Aufträgen der Lösung zumindest bereichsweise auf eine äußere Oberfläche der Vorrichtung, vorzugsweise nach einem der Ansprüche 1 bis 8, durch Tauchen, Besprühen oder Benetzen mit einer Volumenmesseinrichtung c. Trocknen der Vorrichtung
4. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung einen inflatierbaren Ballon aufweist und in Schritt (b) eine äußere Oberfläche des Ballons im inflatierten Zustand zumindest bereichsweise beschichtet wird.
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