EP4057988A1 - Feste partikel enthaltend feste primärpartikel aus im wesentlichen nativer cellulose - Google Patents
Feste partikel enthaltend feste primärpartikel aus im wesentlichen nativer celluloseInfo
- Publication number
- EP4057988A1 EP4057988A1 EP20799745.3A EP20799745A EP4057988A1 EP 4057988 A1 EP4057988 A1 EP 4057988A1 EP 20799745 A EP20799745 A EP 20799745A EP 4057988 A1 EP4057988 A1 EP 4057988A1
- Authority
- EP
- European Patent Office
- Prior art keywords
- mhi
- particles
- cellulose
- weight
- particle size
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 121
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 title claims abstract description 49
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 18
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 15
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 7
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 7
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 5
- 229920003043 Cellulose fiber Polymers 0.000 claims description 4
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 238000003795 desorption Methods 0.000 claims description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013913 Ceratonia Nutrition 0.000 claims description 2
- 241001060815 Ceratonia Species 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 2
- 229940043431 ceratonia Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 claims description 2
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 2
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 claims 1
- 239000011361 granulated particle Substances 0.000 claims 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 239000002551 biofuel Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- BXZCTOIDCRWONQ-UHFFFAOYSA-N copper;ethane-1,2-diamine Chemical compound [Cu+2].NCCN BXZCTOIDCRWONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003133 pregelled starch Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/20—Reducing nutritive value; Dietetic products with reduced nutritive value
- A23L33/21—Addition of substantially indigestible substances, e.g. dietary fibres
- A23L33/24—Cellulose or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/0241—Containing particulates characterized by their shape and/or structure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/731—Cellulose; Quaternized cellulose derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Definitions
- the invention relates to solid particles comprising solid primary particles of essentially native cellulose and a binder, their production and use.
- Prior art DE2921931 discloses a method for producing free-flowing products based on
- Cellulose powder that is suitable for use in the pharmaceutical, chemical and food industries.
- the object of the invention was to provide solid particles which can be used in particular in foods, cosmetic and / or pharmaceutical products, which
- the present invention therefore relates to solid particles containing an average particle size of 15 mhi to 2000 mhi
- solid primary particles with an average particle size of 3 mhi to 20 mhi, which contain at least 95% by weight of native cellulose obtained from plant fibers, the percentages by weight being based on the total dry weight of primary particles, and
- One advantage of the present invention is that the particles according to the invention are able to absorb active ingredients of all types in large quantities.
- Another advantage of the present invention is that the particles according to the invention release the absorbed substances in a large amount in the aqueous. Another advantage of the present invention is that the particles according to the invention in the aqueous release the absorbed substances very quickly.
- Another advantage of the present invention is that the particles according to the invention have excellent flowability.
- Another advantage of the present invention is that the particles according to the invention are mechanically stable. Another advantage of the present invention is that the particles according to the invention can be produced entirely based on renewable raw materials.
- Another advantage of the present invention is that the particles according to the invention are biodegradable.
- a further advantage of the present invention is that the particles according to the invention can be tabletted very well, with few additives in particular having to be used.
- Another advantage of the present invention is that the tablets produced with the aid of the particles according to the invention have a high breaking strength.
- Another advantage of the present invention is that the tablets produced with the aid of the particles according to the invention have a low mass.
- the present invention thus provides solid particles with an average particle size of 30 mhi to 2000 mhi, preferably 50 mhi to 200 mhi, particularly preferably 120 mhi to 180 mhi, containing
- cellulose obtained from plant fibers in connection with the present invention is to be understood as a cellulose which has not undergone any chemical modification in the form of a concentrated acid or base treatment by which the amorphous components of the cellulose are at least partially removed, and in particular has not undergone any chemical derivatization such as hydroxypropylation, hydroxyethylation, carboxymethylation, esterification (eg acetylation), etherification (eg methylation) and quaternization, but has only been obtained from a natural product by milling in an aqueous solution.
- any chemical derivatization such as hydroxypropylation, hydroxyethylation, carboxymethylation, esterification (eg acetylation), etherification (eg methylation) and quaternization
- dry describes a cellulose that has undergone the following drying process:
- the residual moisture before drying is a maximum of 9%.
- the sample After cooling to room temperature in the desiccator, the sample is weighed.
- solid means the physical state “solid” at an ambient temperature at the cosmetic formulations are used, to understand that this temperature range extends in particular from 15 ° C to 45 ° C. Unless otherwise stated, all conditions such as pressure and temperature are standard conditions (25 ° C., 1 bar). Unless otherwise stated, percentages are given in percent by mass.
- the mean particle size was determined with the aid of laser diffraction particle size analysis in the Horiba LA 950 from Retsch GmbH, Germany.
- laser light interacts with particles, diffraction, refraction, reflection and absorption generate scattered light patterns that are characteristic of the particle size.
- These scattered light patterns are assigned to a certain particle size distribution using the Fraunhofer theory and the mean particle size represents the d50 value for the volume-weighted particle size distribution.
- the device can analyze particles in the size range between 0.1 and 3,000 ⁇ m.
- the cellulose powder was measured dry. The following settings were selected on the device:
- the stability of the powder is determined by the abrasion during a sieving process. For the test, 5-10 g of powder were placed on a sieve with a mesh size of 63 ⁇ m and sieved on the sieve tower (10 min, 2.5 mm amplitude).
- the cellulose content in the primary particles is determined as follows:
- particles are particularly preferred which are characterized in that the primary particles contained have a maximum solubility in water at pH 7.0, 20 ° C, 1 bar, from 0 g / L to 0.5 g / L, preferably from 0 g / L to 0.2 g / L, particularly preferably from 0 g / L to 0.08 g / L.
- Particles preferred according to the invention are characterized in that they have a bulk density of 100-300 g / L, preferably 120-270 g / L, particularly preferably 140-240 g / L.
- the bulk density is determined in accordance with DIN 53468.
- Particles preferred according to the invention are characterized in that they have an oil absorption capacity of 1.3 g to 1.6 g limonene per g dry particle.
- the oil / water absorption capacity is determined as described in the examples.
- the primary particles contained in the particles according to the invention preferably contain native cellulose obtained from plant fibers having a degree of crystallinity of 40 to 90%, preferably 50 to 85%, particularly preferably 60 to 80%.
- the following “peak height” method is used for the quantitative determination of the crystallinity of cellulose samples, described for example at. N. Terinte, R. Ibbett and K. C.
- X-ray diffraction recordings are made in the range of 5 ° -45 ° (2 Q) in reflection.
- the air scattering curve is determined by means of the pure crystalline standard NIST640c, and this is used as the background for the X-ray diffraction diagrams of the test samples. This background is subtracted from the test sample.
- the degree of crystallinity CI is calculated as the ratio of the peak height of the crystalline signal I (002) at 22 ° (2 Q) after subtracting the non-crystalline contribution I (ni cht- crystalline Min) (the signal at 18 ° (2 Q) and the height of the crystalline peak l (002) at 22 °
- the primary particles contained in the particles according to the invention preferably contain native cellulose obtained from plant fibers having an average degree of polymerization of 1 to 50,000, preferably 50 to 20,000, particularly preferably 200 to 3,000.
- the average degree of polymerization is determined as follows by measuring the relative viscosity of the cellulose dissolved in a Cuene (copper (II) ethylenediamine) solution.
- the mean value of two results that do not differ by more than 1% from one another must be determined. Repeat the process without cellulose to determine the blank value. The capillary 1 is used for this.
- the mean value t2 obtained is the flow time of the pure Cuen solution.
- PG (9500 * r
- Particles preferred according to the invention are characterized in that the native cellulose obtained from plant fibers contained in the primary particles has a content of type I cellulose in the crystalline fraction greater than 95% by weight, particularly preferably greater than 99% by weight, based on the total crystallinity .
- cellulose The different types of cellulose are described, for example, in Park et al. Biotechnology for Biofuels 2010, 3:10.
- the cellulose type was determined on the basis of a comparison of the X-ray diffraction diagrams with the reference diagrams available in the ICSD database (Inorganic Crystal Structure Database). This comparison was carried out on the basis of the peak conditions and intensity ratios with the help of the software search function of HighScore Plus (manufacturer: PANalytical) in version: 3.0c.
- Particles preferred according to the invention are characterized in that they are spray-dried particles and have an average particle size of 120 mhi to 180 mhi and the primary particles contained have an average particle size of 3 mhi to 15 mhi.
- Particles preferred according to the invention are characterized in that they contain the solid primary particles containing native cellulose obtained from plant fibers in an amount of 60% by weight to 95% by weight, preferably 70% by weight to 90% by weight, particularly preferred 75 wt% to 85 wt%.
- Particles preferred according to the invention are characterized in that the binder is selected from the group comprising, preferably consisting of, guar, alginic acid, alginate, dextrin, carbomer, maltodextrin, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxyethylmethyl cellulose, carboxymethyl cellulose Cottonseed oil, povidone, ceratonia, dextrose, polydextrose, starch, gelatin, pre-gelled starch, hydrogenated vegetable oil, maltodextrin, microcrystalline cellulose, polyethylene oxide, polymethacrylates, cellulose fibers, preferably gum arabic (1-10%) carboxymethyl cellulose (8-10%) methyl cellulose (1 -30%), cellulose fibers (5-15%), ethyl cellulose (1-10%) and hydroxypropylmethyl cellulose (1-10%).
- the values in brackets indicate preferred weight ranges
- binders can be waxes, proteins or clay.
- the particles do not contain any epoxy resin.
- Particles preferred according to the invention are characterized in that they contain the binder in an amount of 1% by weight to 30% by weight, preferably 2% by weight to 20% by weight, particularly preferably 5% by weight to 10% by weight .-%, contain.
- Another object of the present invention is a process for the production of solid particles with an average particle size of 15 mhi to 2000 mhi, preferably from 50 mhi to 200 mhi, particularly preferably from 120 mhi to 180 mhi, comprising the process steps
- the process according to the invention for producing solid particles with an average particle size of 15 mhi to 250 mhi, preferably from 50 mhi to 200 mhi, particularly preferably from 120 mhi to 180 mhi, is preferably characterized in that in process step B) with liquid and preferably is mixed with a binder and the agglomeration is carried out in process step C) by spray drying.
- the binder is present in dissolved form in the liquid.
- the primary particles are preferably dispersed in a liquid, in particular with the help of an intensive rotor-stator machine (e.g. IKA Ultra-Turrax).
- Process step B) is preferably carried out in a stirred vessel, in particular with homogenization of the liquid, optionally the binder and the primary particles.
- the solids concentration, based on the liquid, optionally the binder and the primary particles is preferably 5% by weight to 30% by weight, preferably 10% by weight to 30% by weight, particularly preferably 15% by weight to 20% Wt%.
- Process step C) is preferably carried out in a spray drying tower in which the liquid, optionally the binder and the primary particles are atomized, preferably using a two-fluid nozzle, pressure nozzle or a centrifugal atomizer.
- the spray drying can be carried out with a drying gas, in particular nitrogen, in cocurrent or in countercurrent.
- the drying gas is preferably separated from the solid particles with the aid of a cyclone.
- the process according to the invention for producing solid particles with an average particle size of 200 mhi to 450 mhi is preferably characterized in that the agglomeration in process step C) takes place by granulation.
- the method according to the invention is preferably characterized in that, in method step B), the binder, dissolved in the liquid, is added dropwise to the primary particles or supplied via a nozzle.
- this method is preferably characterized in that it includes the method step
- the solid particles are fractionated in size to give an average particle size of 200 mhi to 450 mhi, in particular by sieving.
- Compacting The process according to the invention for producing solid particles with an average particle size of 200 mhi to 450 mhi is preferably characterized in that the agglomeration in process step C) takes place by compacting.
- the compacting in method step C) is carried out with a roller compactor and the method according to the invention preferably includes the method step
- the primary particles and, if appropriate, the binder are preferably fed to the roller compactor with a plug screw. In this context, it is preferred according to the invention that no binder is used.
- the roller compactor is preferably a Bepex L200 / 50 G + K (Hutt 2).
- the present invention also provides the particles obtainable by the process according to the invention.
- Yet another subject matter of the present invention is the use of a particle according to the invention for absorption, preferably with subsequent desorption in an aqueous environment, at least one substance selected from the group of aromatic substances, cosmetic and pharmaceutical active substances.
- Figure 1 Spray-dried particles containing solid primary particles with an average particle size of 9 ⁇ m (according to the invention)
- Figure 2 Spray-dried particles containing solid primary particles with an average particle size of 2 ⁇ m (not according to the invention)
- Example 1 Oil Absorption and Flowability
- spray-dried particles were produced as follows: Spray-drying:
- the suspension of the cellulose primary particles in water (5-25% by weight of cellulose) was produced with the aid of a disperser and, if necessary, mixed with a binder solution for 30 minutes using an overhead stirrer.
- a binder methyl cellulose (MC) or gum arabic (GA)
- MC methyl cellulose
- GA gum arabic
- Tego®Feel Green as well as Diacel 10 and Diacel 90 were used; Finely ground Tego®Feel Green served below the area according to the invention, and Tego® C10 as primary particles above the claimed area.
- methyl cellulose was added as an additional binder.
- gum arabic was added as an additional binder.
- Loading the carrier material Then load the dried samples with 3g of oil (lime) and mix well with a spatula. If possible, make sure that not too much of the mixture sticks to the spatula. Close the screw cap with the lid and let it sit for approx.
- Centrifugation Fold 5 round filters (05.5 cm) into a funnel shape and insert them into a 50 ml Falcon tube. Weigh 3 g of the cellulose-oil mixture into the Falcon Tube and make sure that the mixture cannot run past the filter or stick to the walls of the Falcon Tube Centrifuge the filled Falcon Tube (Hettich centrifuge Rotina 380R - radius rotor:
- the angle of repose was measured according to ISO 4324.
- the flowability of the carrier materials was determined using a series of glass funnels with different outlet openings.
- the funnels are fixed above a collecting vessel with the aid of a holder.
- a playing card is clamped between the funnel and the vessel.
- the funnel is filled with the carrier material up to two cm below the upper edge of the funnel. The card is then removed and the leakage of the powder assessed according to the following scale.
- Table 1 Cellulose primary particle properties. not determined; "/" Measurement not possible he primary particles 1-5 (Tab. 1) consist of at least 95% by weight of native cellulose obtained from plant fibers.
- binders such as methyl cellulose or gum arabic increases the mechanical stability of the particles, characterized by the reduced formation of fines.
- Example 2 Absorption and desorption of active pharmaceutical ingredients.
- the active ingredient celecoxib was incorporated in a mixture of various components which, and Da-tocopherol polyethylene glycol succinate 1000 consists of Miglyol ® 812, Tween ® 80, Gelucire ® 44/14 (d-TPGS).
- the cellulose, MCC and silica preparations were loaded with the latter oily formulation, which contains celecoxib.
- Products 1, 2, 3 and 4 (table 3) were prepared according to spray drying method a), and products 9 and 10 (table 3) were prepared according to spray drying method c) of example 1.
- Product 5 (Table 3) was created with the method according to the invention by method step C) granulation in an intensive mixer (Eirich type EL5 Eco). Tego® C10 cellulose fibers were placed in the mixing pot and the starch adhesive solution was fed through a nozzle. Then it is mixed for a certain time. The granules were dried overnight in a circulating air oven at 100 ° C. and finally classified on sieves. The target fraction was initially set at 200-410 pm.
- the particles according to the invention achieve very high loading rates, and that these very high loading rates also lead to a faster release of active pharmaceutical ingredients than is the case for conventional particles (g formulation per g carrier released after 5min). Compared to silicon oxide-based absorbents (see Table 3), the particles according to the invention also release the active ingredient more rapidly and to a greater extent.
- the particles according to the invention have better flowability than conventional microcrystalline cellulose (Avicel PH-101), show a flowability comparable to the silicon dioxide-based absorbents and are also suitable for the production of tablets and for filling capsule goods.
- Example 3 Tableting
- the particles according to the invention were further processed into tablets alone and in combination with other components.
- the EP-1 tablet press eccentric press
- ERWEKA GmbH Heusenstamm, Germany
- TBH 125 the tablet breaking strength tester TBH 125 was also used by ERWEKA GmbH (Heusenstamm, Germany).
- 2 tablets (n 2) were analyzed for each different composition.
- a tablet formulation was created from the following components: lactose monohydrate (46.2%), talc (3.00%), silicon dioxide (highly dispersed) (0.5%), various types of particles (30.0%) %), Corn starch (5.0%), magnesium stearate (0.3%) and celecoxib (15.0%).
- the particles according to the invention can be further processed into tablets with the aid of the eccentric press mentioned.
- tablets with a thickness in the range of approx. 4.3-5.0 mm and a diameter of approx. 10.0-10.1 mm were produced.
- the breaking strength of the tablets obtained is in the range of approx. 40-50 N.
- the tablets based on the particles according to the invention are also suitable for further processing (e.g. coating) due to the correspondingly determined breaking strength.
- the breaking strength of the products according to the invention is comparable to that of the MCC products.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Birds (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Gegenstand der Erfindung sind feste Partikel enthaltend feste Primärpartikel aus im Wesentlichen nativer Cellulose und gegebenenfalls einen Binder, deren Herstellung und Verwendung.
Description
Feste Partikel enthaltend feste Primärpartikel aus im Wesentlichen nativer Cellulose
Gebiet der Erfindung Gegenstand der Erfindung sind feste Partikel enthaltend feste Primärpartikel aus im Wesentlichen nativer Cellulose und einen Binder, deren Herstellung und Verwendung.
Stand der Technik DE2921931 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von rieselfähigen Produkten auf der Basis von
Cellulosepulver, die für den Einsatz in der Pharmazie, der chemischen Industrie und der Nahrungsmittelwirtschaft geeignet sind.
Aufgabe der Erfindung war es, feste Partikel bereitzustellen, die insbesondere in Nahrungsmitteln, kosmetischen und/oder pharmazeutischen Produkten eingesetzt werden können, welche
Wirkstoffe, wie Aromen, Arzneimittel etc. gut absorbieren und im Wässrigen wieder freigeben.
Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in Anspruch 1 beschriebenen Partikel sich vorteilhaft in Nahrungsmitteln, kosmetischen und/oder pharmazeutischen Produkten einsetzen lassen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher feste Partikel mit einer mittleren Partikelgröße von 15 mhi bis 2000 mhi enthaltend
A) feste Primärpartikel mit einer mittleren Partikelgröße von 3 mhi bis 20 mhi, welche zu mindestens 95 Gew.-, native, aus Pflanzenfasern gewonnene Cellulose enthalten, wobei sich die Gewichtsprozente auf das trockene Primärpartikelgesamtgewicht beziehen, und
B) mindestens einen Binder.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, dass die erfindungsgemäßen Partikel Wirkstoffe aller Art in hohen Mengen zu absorbieren vermögen.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, dass die erfindungsgemäßen Partikel im Wässrigen die absorbierten Substanzen in hoher Menge freisetzen. Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, dass die erfindungsgemäßen Partikel im Wässrigen die absorbierten Substanzen sehr schnell freisetzen.
Noch ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, dass die erfindungsgemäßen Partikel eine hervorragende Fließfähigkeit aufweisen.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, dass die erfindungsgemäßen Partikel mechanisch stabil sind.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, dass die erfindungsgemäßen Partikel komplett auf nachwachsenden Rohstoffen basierend hergestellt werden können.
Noch ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, dass die erfindungsgemäßen Partikel bioabbaubar sind.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, dass die erfindungsgemäßen Partikel sich sehr gut tablettieren lassen, wobei insbesondere wenige Zusatzstoffe eingesetzt werden müssen. Noch ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, dass die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Partikel hergestellten Tabletten eine hohe Bruchfestigkeit aufweisen.
Noch ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist es, dass die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Partikel hergestellten Tabletten eine geringe Masse aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit feste Partikel mit einer mittleren Partikelgröße von 30 mhi bis 2000 mhi, bevorzugt von 50 mhi bis 200 mhi, besonders bevorzugt von 120 mhi bis 180 mhi, enthaltend
A) feste Primärpartikel mit einer mittleren Partikelgröße von 3 mhi bis 20 mhi, bevorzugt von 8 mhi bis 15 mhi, besonders bevorzugt von 9 mhi bis 12 mhi, welche zu mindestens 95 Gew.-%, bevorzugt mindestens 97 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 99 Gew.-% native, aus Pflanzenfasern gewonnene Cellulose enthalten, wobei sich die Gewichtsprozente auf das trockene Primärpartikelgesamtgewicht beziehen, und
B) mindestens einen Binder.
Unter dem Begriff „native, aus Pflanzenfasern gewonnene Cellulose“ ist im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung eine Cellulose zu verstehen, die keine chemische Modifikation in Form einer konzentrierten Säure- oder Basebehandlung erfahren hat, durch die die amorphen Anteile der Cellulose mindestens teilweise entfernt werden, und insbesondere keine chemische Derivatisierung wie z.B. Hydroxypropylierung, Hydroxyethylierung, Carboxymethylierung, Veresterung (z.B. Acetylierung), Veretherung (z.B. Methylierung) und Quaternierung erfahren hat, sondern lediglich aus einem Naturstoff über Vermahlen im Wässrigen erhalten wurde.
Unter dem Begriff „trocken“ ist im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung eine Cellulose beschrieben, die folgende Trocknung durchlaufen hat:
10 g der Cellulose werden bei 105 °C 2 Stunden im T rockenschrank gelagert.
Die Restfeuchte beträgt vor der Trocknung maximal 9 %.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur im Exsikkator wird die Probe ausgewogen.
Berechnung:
100 % - ((Gewicht nach Trocknung (g) * 100 %)/Einwaage vorTrocknung (g))= (%) Restfeuchte Unter dem Begriff „fest“ ist im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung der Aggregatzustand „fest“ bei einer Umgebungstemperatur, bei der kosmetische Formulierungen eingesetzt werden, zu verstehen, diese Temperaturbereich erstreckt sich insbesondere von 15 °C bis 45 °C.
Alle Bedingungen wie beispielsweise Druck und Temperatur sind, wenn nicht anders angegeben, Standardbedingungen (25 °C, 1 bar). Prozentzahlen sind, soweit nicht anders beschrieben, in Massenprozent angegeben.
Die mittlere Partikelgröße wurde mit Hilfe der Laserbeugungs-Partikelgrößenanalyse im Horiba LA 950 von Retsch GmbH, Deutschland, bestimmt. Bei der Wechselwirkung von Laserlicht mit Partikeln werden durch Beugung, Brechung, Reflexion und Absorption für die Partikelgröße charakteristische Streulichtmuster erzeugt. Diese Streulichtmuster werden mit der Fraunhofer- Theorie einer bestimmten Korngrößenverteilung zugeordnet und die mittlere Partikelgröße stellt den d50 Wert bei der volumengewichteten Partikelgrößenverteilung dar. Das Gerät kann Partikel im Größenbereich zwischen 0,1 - 3.000 pm analysieren.
Das Cellulosepulver wurden trocken gemessen. Dabei wurden folgende Einstellungen am Gerät gewählt:
• Druckluft: 0.40 MPa
• Rinne: Auto
• Art der Verteilung: Volumen
• Brechungsindex (R): Fraunhofer RT[FH RT( 2.000 - 5.600Ϊ)]
Die Stabilität der Pulver wird über den Abrieb während eines Siebvorgangs bestimmt. Für den Test wurden 5-10 g Pulver auf ein Sieb mit 63 pm Maschenweite gegeben und auf dem Siebturm abgesiebt (10 min, 2,5 mm Amplitude).
Der Gehalt an Cellulose in den Primärpartikeln wird folgendermaßen bestimmt:
2,5 g zerkleinerte Probe (Trockengehalt in einer gesonderten Probe ermitteln: 100% - TV % (TV: Trocknungsverlust)) werden in ein 150 ml Becherglas eingewogen (E). Mittels Pipette werden 30 ml auf 20 °C temperierte 17,5%-ige Natronlauge zur Probe gegeben. Die Masse wird mit einem Glasstab, dessen eines Ende abgeplattet ist, vorsichtig zerdrückt und 30 Minuten stehengelassen. Nach dieser Zeit wird mit 100 ml RO ( reverse osmos/s)-Wasserschnell verdünnt, sofort umgerührt und abgesaugt. Die zu verwendende Glasfritte G3 ist vorher im Trockenschrank zu trocknen, im Exsikkator abzukühlen und zu wiegen (Bieer). Es ist streng darauf zu achten, dass die verdünnte Masse so rasch wie möglich von der alkalischen Flüssigkeit abgesaugt und auch das anschließende Waschen zügig durchgeführt wird. Das Auswaschen erfolgt mit RO-Wasser portionsweise. Es wird solange gewaschen, bis gegenüber pH-Papier keine alkalische Reaktion mehr eintritt. Hierauf wird der Filterkuchen mit 0,5%-iger Salzsäure übergossen und 10 Minuten ohne Absaugen stehengelassen. Dann wird wieder mit RO-Wasser gewaschen, bis das pH-Papier keine Säurereaktion mehr zeigt. Die Durchführung findet bei 20 °C statt. Danach wird die Fritte bei 105 °C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, im Exsikkator abgekühlt und ausgewogen
Gehalt Cellulose (%)=
- Bieer) x 100 x 100
E x (100-TV)
Grundlegender Unterschied von mikrokristallinen Cellulosen zu der hier eingesetzten Cellulose ist die Eigenschaft, dass die Primärpartikel schwer wasserlöslich sind und als feste Partikel vorliegen. Daher sind erfindungsgemäß insbesondere Partikel bevorzugt, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die enthaltenen Primärpartikel eine maximale Löslichkeit in Wasser bei pH 7,0, 20 °C, 1 bar, von 0 g/L bis 0,5 g/L, bevorzugt von 0 g/L bis 0,2 g/L, besonders bevorzugt von 0 g/L bis 0,08 g/L aufweisen.
Erfindungsgemäß bevorzugte Partikel sind dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Schüttdichte von 100-300 g/L, bevorzugt 120-270 g/L, besonders bevorzugt 140-240 g/L aufweisen. Die Schüttdichte wird bestimmt nach DIN 53468.
Erfindungsgemäß bevorzugte Partikel sind dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Ölabsorptionsvermögen von 1 ,3 g bis 1 ,6 g Limonen pro g trockenem Partikel aufweisen. Bestimmt wird das ÖI-/Wasserabsorptionsvermögen wie in den Beispielen beschrieben.
Die in den erfindungsgemäßen Partikeln enthaltenen Primärpartikeln enthalten bevorzugt native, aus Pflanzenfasern gewonnene Cellulose aufweisend einen Kristallinitätsgrad von 40 bis 90 %, bevorzugt von 50 bis 85%, besonders bevorzugt von 60 bis 80 %. Für die quantitative Bestimmung der Kristallin ität von Cellulose-Proben wird folgende „peak height“-Methode verwendet, beschrieben zum Beispiel bei. N. Terinte, R. Ibbett und K. C.
Schuster, Lenzinger Berichte 89 (2011) 118-131 :
Es werden Röntgenbeugungsaufnahmen im Bereich von 5°-45° (2 Q) in Reflexion erstellt.
Die Luftstreuungskurve wird mittels des rein-kristallinen Standards NIST640c bestimmt, und diese als Untergrund für die Röntgenbeugungs-Diagramme der Messproben benutzt. Dieser Untergrund wird von der Messprobe abgezogen. Der Kristallinitätsgrad CI wird als Verhältnis der Peakhöhe von dem kristallinen Signal l(002) bei 22° (2 Q) nach dem Abziehen des nicht-kristallinen Beitrags I (n i cht- krista Min) (das Signal bei 18° (2 Q) und der Peakhöhe des kristallinen Peaks l(002) bei 22°
(2 Q) berechnet:
C I = ((I (002)- 1 (n icht-krista I li n))/l (002))*100 %
Die in den erfindungsgemäßen Partikeln enthaltenen Primärpartikeln enthalten bevorzugt native, aus Pflanzenfasern gewonnene Cellulose aufweisend einen mittleren Polymerisierungsgrad von 1 bis 50000, bevorzugt von 50 bis 20000, besonders bevorzugt von 200 bis 3000, aufweist.
Der mittlere Polymerisierungsgrad wird über die Messung der relativen Viskosität der in einer Cuen (Kupfer(ll)ethylendiamin)-Lösung gelösten Cellulose wie folgt ermittelt.
Einwaage von 1 ,3 g Probe in einen 100 ml Erlenmeyerkolben ein (WS). Der Trockengehalt der Probe (TV) bzw. die Restfeuchte ist separat zu bestimmen.
Nachspülen mit 25 ml RO-Wasser, das vor der Verwendung mit Stickstoff gespült ist, und Verteilen der Cellulose im Wasser durch Schwenken.
Zufügen von 25 ml 1M Cuen-Lösung, die vorder Verwendung mit Stickstoff gespült ist.
Einleiten von Stickstoff in die Probelösung. Verschließen des Erlenmeyerkolbens mit dem dazugehörigen Glasstopfen. Schütteln der Probe, bis sich die Cellulose vollständig aufgelöst hat. Überführung von ca. 15 ml dieser Lösung in ein Ubbelohde Viskosimeter mit der Kapillare 1c. Temperieren der Probelösung auf 25°C ± 0,1 °C. Mit einer Pipetteierhilfe wird die Lösung durch die Viskosimeterkapillare bis über die obere Glaskugel gezogen. Stoppen der zeit, die die Lösung benötigt, um von der oberen zur unteren Markierung zu fließen. Wiederholung des Vorgangs und Berechnung aus beiden Zeitnahmen des Mittelwerts t1 , falls beide Werte nicht mehr als 1 % voneinander abweichen. Ansonsten ist eine weitere Bestimmung durchzuführen, der Mittelwert zweier nicht mehr als 1 % voneinander abweichenden Ergebnisse ist zu bestimmen. Wiederholung des Vorgangs ohne Cellulose zur Bestimmung des Blindwerts. Hierzu wird die Kapillare 1 verwendet. Der erhaltene Mittelwert t2 ist die Fließzeit der reinen Cuen-Lösung.
Berechnung der relativen Viskosität:
Tirel=(t1*k1)/(t2*k2) ti = Fließzeit der Probelösung (Mittelwert) t2 = Fließzeit der Cuen-Lösung (Mittelwert) ki = Konstante des Ubbelohde Viskosimeters, Kapillare 1c k2 = Konstante des Ubbelohde Viskosimeters, Kapillare 1
Aus der Tabelle 0315.-1. in Ph. Eur. 6.3. Powdered Cellulose wird der Wert für die intrinsische Viskosität zur relativen Viskosität für die Lösung der Cellulose entnommen. Der Polymerisierungsgrad wird als
PG=(9500*r|C)/E*(100-TV) berechnet, wobei hc: intrinsische Viskosität, E: Einwaage, TV: Trocknungsverlust in % ist.
Erfindungsgemäß bevorzugte Partikel sind dadurch gekennzeichnet, dass die in den Primärpartikel enthaltene native, aus Pflanzenfasern gewonnene Cellulose einen Gehalt von Cellulose Typ I im kristallinen Anteil größer als 95 Gew.-%, besonders bevorzugt größer als 99 Gew.-% bezogen auf die Gesamtkristallinität aufweist.
Die verschiedenen Cellulosetypen sind zum Beispiel beschrieben bei Park et al. Biotechnology for Biofuels 2010, 3:10. Die Bestimmung des Cellulose-Typs wurde aufgrund eines Abgleichs der Röntgenbeugungsdiagramme mit den in der ICSD-Datenbank (Inorganic Crystal Structure Database) vorhandenen Referenzdiagrammen durchgeführt. Dieser Abgleich erfolgte aufgrund der Peaklagen und Intensitätsverhältnissen mit Hilfe der Softwaresuchfunktion von HighScore Plus (Hersteller: PANalytical) in der Version: 3.0c.
Erfindungsgemäß bevorzugte Partikel sind dadurch gekennzeichnet, dass sie sprühgetrocknete Partikel sind und eine mittlere Partikelgröße von 120 mhi bis 180 mhi aufweisen und die enthaltenen Primärpartikel eine mittlere Partikelgröße von 3 mhi bis 15 mhi aufweisen.
Erfindungsgemäß bevorzugte Partikel sind dadurch gekennzeichnet, dass sie die festen Primärpartikel enthaltend native, aus Pflanzenfasern gewonnene Cellulose in einer Menge von 60 Gew.-% bis 95 Gew.-%, bevorzugt 70 Gew.-% bis 90 Gew.-%, besonders bevorzugt 75 Gew.-% bis 85 Gew.-%, enthalten.
Erfindungsgemäß bevorzugte Partikel sind dadurch gekennzeichnet, dass der Binder ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend, bevorzugt bestehend aus, Guar, Alginsäure, Alginat, Dextrin, Carbomer, Maltodextrin, Methylcellulose, Ethylcellulose, Gummi Arabicum, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Baumwollsamenöl, Povidon, Ceratonia, Dextrose, Polydextrose, Stärke, Gelatine, vorgelierte Stärke, hydriertes Pflanzenöl, Maltodextrin, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenoxid, Polymethacrylate, Cellulosefasern, bevorzugt Gummi Arabicum (1-10%) Carboxymethylcellulose (8-10%) Methylcellulose (1-30%), Cellulosefasern (5-15%), Ethylcellulose (1-10%) und Hydroxypropylmethylcellulose (1-10%). Die Werte in Klammern geben bevorzugte Gewichtsbereiche bezogen auf das Gesamtpartikelgewicht des jeweiligen Binders an.
Weitere Binder können Wachse, Proteine oder Tonerde sein.
Es ist erfindungsgemäß bevorzugt, dass die Partikel kein Epoxidharz enthalten.
Erfindungsgemäß bevorzugte Partikel sind dadurch gekennzeichnet, dass sie den Binder in einer Menge von 1 Gew.-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt 2 Gew.-% bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 Gew.-% bis 10 Gew.-%, enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von festen Partikeln mit einer mittleren Partikelgröße von 15 mhi bis 2000 mhi, bevorzugt von 50 mhi bis 200 mhi, besonders bevorzugt von 120 mhi bis 180 mhi, umfassend die Verfahrensschritte
A) Bereitstellen feste Primärpartikel mit einer mittleren Partikelgröße von 3 mhi bis 20 mhi, bevorzugt von 8 mhi bis 15 mhi, besonders bevorzugt von 9 mhi bis 12 mhi, welche zu mindestens 95 Gew.-%, bevorzugt mindestens 97 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 99 Gew.-% native, aus Pflanzenfasern gewonnene Cellulose enthalten, wobei sich die Gewichtsprozente auf das trockene Primärpartikelgesamtgewicht beziehen,
B) Versetzen mit Flüssigkeit und einem Binder,
C) Agglomerieren der Primärpartikeln durch Aufgranulieren, Kompaktieren oder Sprühtrocken, insbesondere Sprühtrocken.
Das erfindungsgemäße Verfahren setzt bevorzugt solche Binder ein, die in den erfindusngemäßen Partikeln bevorzugt enthalten sind. Analoges gilt für die Primärpartikel.
Sprühtrocknung:
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von festen Partikeln mit einer mittleren Partikelgröße von 15 mhi bis 250 mhi, bevorzugt von 50 mhi bis 200 mhi, besonders bevorzugt von 120 mhi bis 180 mhi, ist bevorzugtes dadurch gekennzeichnet, dass in Verfahrensschritt B) mit Flüssigkeit und bevorzugt mit einem Binder versetzt wird und das Agglomerieren in Verfahrensschritt C) durch Sprühtrocknen erfolgt.
Es ist erfindungsgemäß bevorzugt, dass der Binder in der Flüssigkeit gelöst vorliegt. Bevorzugt werden die Primärpartikel in einer Flüssigkeit dispergiert, insbesondere mit Hilfe einer intensiven Rotor-Stator Maschine (z.B. IKA Ultra-Turrax). Bevorzugt erfolgt Verfahrensschritt B) in einem Rührbehälter, insbesondere unter Homogenisierung der Flüssigkeit, gegebenenfalls des Binders und der Primärpartikel. Bevorzugt beträgt die Feststoffkonzentration, bezogen auf die Flüssigkeit, gegebenenfalls den Binder und die Primärpartikel 5 Gew.-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt 10 Gew.-% bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 Gew.-% bis 20 Gew.-%.
Verfahrensschritt C) wird bevorzugt in einem Sprühtrocknungsturm durchgeführt, in dem die Flüssigkeit, gegebenenfalls der Binder und die Primärpartikel zerstäubt werden bevorzugt unter Einsatz einer Zweistoffdüse, Druckdüse oder eines Zentrifugalzerstäubers.
Die Sprühtrocknung kann mit einem Trocknungsgas, insbesondere Stickstoff im Gleichstrom oder im Gegenstrom durchgeführt werden. Bevorzugt wird das Trocknungsgas von den festen Partikeln mit Hilfe eines Zyklons getrennt.
Aufgranulieren:
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von festen Partikeln mit einer mittleren Partikelgröße von 200 mhi bis 450 mhi ist bevorzugt dadurch gekennzeichnet, dass das Agglomerieren in Verfahrensschritt C) durch Aufgranulieren erfolgt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist in diesem Zusammenhang bevorzugt dadurch gekennzeichnet, dass in Verfahrensschritt B) der Binder in der Flüssigkeit gelöst zu den Primärpartikeln eingetropft oder über eine Düse zugeführt wird.
Des Weiteren ist dieses Verfahren bevorzugt dadurch gekennzeichnet, dass es den Verfahrensschritt
D) Trocknen der Partikel, insbesondere in einem Umluftofen, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 60 °C bis 140 °C, bevorzugt von 80 °C bis 120 °C, besonders bevorzugt von 90 °C bis 110 °C, umfasst.
Gegebenenfalls erfolgt eine Größenfraktionierung der festen Partikeln zu einer mittleren Partikelgröße von 200 mhi bis 450 mhi, insbesondere durch Sieben. Kompaktieren:
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von festen Partikeln mit einer mittleren Partikelgröße von 200 mhi bis 450 mhi ist bevorzugt dadurch gekennzeichnet, dass das Agglomerieren in Verfahrensschritt C) durch Kompaktieren erfolgt.
Es ist in diesem Zusammenhang erfindungsgemäß bevorzugt, dass das Kompaktieren in Verfahrensschritt C) mit einem Walzenkompaktator durchgeführt wird und bevorzugt das erfindungsgemäße Verfahren den Verfahrensschritt
E) Zerkleinern der Kompaktate aus Verfahrensschritt C), bevorzugt mit einem Passiersieb, und Größenfraktionierung der festen Partikeln zu einer mittleren Partikelgröße von 200 mhi bis 2000 mhi, insbesondere durch Sieben, umfasst.
Bevorzugt werden die Primärpartikel und gegebenenfalls der Binder mit einer Stopfschnecke dem Walzenkompaktator zugeführt. Es ist in diesem Zusammenhang erfindungsgemäß bevorzugt, dass kein Binder eingesetzt wird.
Der Walzenkompaktator ist bevorzugt ein Bepex L200/50 G+K (Hutt 2).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Partikel erhältlich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.
Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Partikels zur Absorption, bevorzugt mit folgender Desorption in wässriger Umgebung, mindestens einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe Aromastoffe, kosmetische und pharmazeutische Wirkstoffe.
Bei dieser erfindungsgemäßen Verwendung werden insbesondere bevorzugte feste Partikel verwendet, die oben bevorzugt vorbeschrieben sind.
In den nachfolgend aufgeführten Beispielen wird die vorliegende Erfindung beispielhaft beschrieben, ohne dass die Erfindung, deren Anwendungsbreite sich aus der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen ergibt, auf die in den Beispielen genannten Ausführungsformen beschränkt sein soll.
Folgende Abbildungen sind Bestandteil der Beispiele:
Abbildung 1 : Sprühgetrockneter Partikel enthaltend feste Primärpartikel mit einer mittleren Partikelgröße von 9 pm (erfindungsgemäß)
Abbildung 2: Sprühgetrockneter Partikel enthaltend feste Primärpartikel mit einer mittleren Partikelgröße von 2 pm (nicht erfindungsgemäß)
Beispiele: Beispiel 1: Ölabsorption und Fließfähigkeit
Es wurden auf Basis kommerziell erhältlicher nativer, aus Pflanzenfasern gewonnener Cellulose sprühgetrocknete Partikel wie folgt hergestellt: Sprühtrocknung:
Die Suspension von den Cellulose-Primärpartikeln in Wasser (5-25 % Gew. Cellulose) wurde mit Hilfe eines Dispergierers hergestellt und gegebenenfalls mit einer Binderlösung für 30 Minuten in mit einem Überkopfrührer gemischt. Es wurden drei verschiedene Sprühtrocknungsverfahren genutzt: a) Diese Dispersion wurde anschließend mit Hilfe einer Schlauchpumpe zum Sprühtrockner (Niro Minor von GEA® - Verdampfungskapazität: 6 kgH2o/Std) gefördert (2,5 kg/Std) und mit einer Zweistoffdüse zerstäubt (Zerstäubungsgas: Stickstoff - 0,5 bar). Heißer Stickstoff (50 Nm3/Std, Tein= 240°C, Gleichstrom) wurde als Trocknungsgas benutzt. Die Partikeln wurden in einem Zyklon abgetrennt und gewonnen. b) Diese Dispersion wurde anschließend mit Hilfe einer Exzenterschneckenpumpe zum Sprühtrockner (Verdampfungskapazität: 120 kgH2o/Std) gefördert (25 kg/Std) und mit einem Rotationszerstäuber zerstäubt (Drehzahl: 33 Hz). Heißer Stickstoff (400 Nm3/Std, Tein= 200°C, Gleichstrom) wurde als Trocknungsgas benutzt. Die Partikeln wurden in einem Zyklon abgetrennt und gewonnen. c) Diese Dispersion wurde mit Hilfe eine Hochdruckpumpe, zum Sprühtrockner (Verdampfungskapazität: 1200 kgH2o/Std) gefördert (2000 kg/Std) und durch mehrere Druckdüsen zerstäubt (2,29 mm / 40 bar). Heiße Luft (Zuluft Geschwindigkeit: 8 m/s, Tein= 200°C, Gleichstrom) wurde als Trocknungsgas benutzt. Die Partikel wurden im Fließbett mit heißer Luft (Tein= 60°C) nachgetrocknet.
Falls Binder (Methylcellulose (MC) oder Gummi Arabicum (GA)) eingesetzt wurde, wurde diese in Form einer wässrigen Zusammensetzung zuerst präpariert: Pulverförmiger Binder wurde unter Rühren zu derselben Wassermenge, wie in der zu vereinigenden Cellulose-Dispersion enthalten ist, bei einer Temperatur von 80°C hinzugefügt. Nach 20 Minuten, sobald sich der Binder fein verteilt hatte, wurde noch einmal dieselbe Wassermenge, welche eine Temperatur von 20°C aufwies, hinzugefügt, und die Zusammensetzung bis auf 0-5°C unter Rühren gekühlt. Es folgte Rühren für weitere 40 Minuten, bis der Binder vollständig gelöst war.
Im erfindungsgemäßen Größenbereich der Primärpartikel wurde Tego®Feel Green sowie Diacel 10 und Diacel 90 eingesetzt; unterhalb des erfindungsgemäßen Bereiches diente fein vermahlenes Tego®Feel Green, oberhalb des beanspruchten Bereiches Tego® C10 als Primärpartikel.
In Produkte 2 und 5 (Tabelle 2) wurde als zusätzlicher Binder Methylcellulose beigefügt. In Produkte 6 und 7 (Tabelle 2) wurde als zusätzlicher Binder Gummi Arabicum beigefügt.
Bestimmung der Ölabsorption Vortrocknen des Trägermaterials: 1 ,5 g des Trägerstoffes (Cellulose) in eine 100 ml
Laborgewindeflasche einwiegen und offen über Nacht im Vakuumtrockenschrank trocknen. (45 °C, 20 mbar). Wenn nötig die Öffnung mit einem Papiertuch und einem Gummiband verschließen, um Materialverlust beim Einschalten des Vakuums zu verhindern
Beladen des Trägermaterials: Die getrockneten Proben anschließend mit der 3g Öl (Limonen) beladen und mit einem Spatel gut durchmischen. Möglichst darauf achten, dass nicht zu viel der Mischung am Spatel kleben bleibt. Die Gewindeflasche mit dem Deckel verschließen und für ca.
3 Stunden stehen lassen.
Zentrifugation: 5 Rundfiltern (05,5 cm) trichterförmig falten und in ein 50 ml Falcon Tube einsetzen. 3 g der Cellulose-Öl-Mischung in das Falcon Tube einwiegen und darauf achten, dass die Mischung nicht seitlich am Filter vorbeilaufen kann oder an den Wänden des Falcon Tubes haftet Das befüllte Falcon Tube zentrifugieren (Hettich Zentrifugen Rotina 380R - radius Rotor:
14,8 cm / RPM: 4300 / Dauer: 6 min)
Auswiegen des Filterkuchens: Leergewicht einer geeigneten Glasschale bestimmen (möglichst klein, da zu große Schalen zu ungenauen Gewichtsmessungen auf der Analysewaage führen). Den gesamten Filterkuchen in die Glasschale geben, mit dem Spatel etwas zerkleinern und wiegen Trocknen des Filterkuchens: Anschließend die befüllte Glasschale mindestens 12 h im Vakuumtrockenschrank trocknen (45°C, 20 mbar) und dann erneut wiegen (Die Glasschale wieder mit einem Papiertuch und einem Gummiband abdecken). Aus der Gewichtsdifferenz vor und nach dem Trocknen die Beladung des Trägers mit Öl vor der Trocknung bestimmen
Bestimmung des Schüttwinkels
Der Schüttwinkel wurde nach ISO 4324 gemessen.
Bestimmung der Fließfähigkeit Die Fließfähigkeit der Trägerstoffe wurde mit einer Reihe von Glastrichtern mit verschiedenen Austrittsöffnungen bestimmt. Für den Test werden die Trichter mit Hilfe einer Halterung oberhalb eines Auffanggefäßes fixiert. Zur Abdeckung der Trichteröffnung wird eine Spielkarte zwischen T richter und Gefäß geklemmt. Der T richter wird bis zwei cm unterhalb der Oberkante des T richters mit dem Trägerstoff befüllt. Anschließend wird die Karte entfernt und das Auslaufen des Pulvers nach folgender Skala beurteilt.
abelle 1 : Cellulose Primärpartikel Eigenschaften. nicht bestimmt; „/“ Messung nicht möglich ie Primärpartikel 1-5 (Tab.1) bestehen aus mindestens 95 Gew.-% nativer, aus Pflanzenfasern gewonnener Cellulose.
abelle 2a: Ergebnisse der Herstellung von Cellulose Partikeln. nicht bestimmt; „/“ Messung nicht möglich; erfindungsgemäß
abelle 2b: Ergebnisse der Herstellung von Cellulose Partikeln. nicht bestimmt; „/“ Messung nicht möglich; erfindungsgemäß
Aus den in der Tabelle 2 gelisteten Ergebnissen ist unmittelbar ersichtlich, dass die Sprühtrocknung der im erfindungsgemäßen Größenbereich liegenden Primärpartikeln zu Partikeln mit erhöhtem Ölabsorptionsvermögen führt. Sind die Primärpartikel zu klein, ist das Ölabsorptionsvermögen gering, sind sie zu groß, werden keine fließfähigen Partikel erhalten.
Das Beifügen von Bindern wie Methylcellulose oder Gummi Arabicum erhöht die mechanische Stabilität der Partikel, gekennzeichnet durch verringerte Entstehung von Feinanteil.
Beispiel 2: Absorption und Desorption von pharmazeutischen Wirkstoffen.
4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-pyrazol-1-yl]benzensulfonamid (Celecoxib, Aarti Drugs Ltd., Mumbai, Indien) wurde auf verschiedene Cellulose Präparate geladen.
Der Wirkstoff Celecoxib wurde in einer Mischung verschiedener Komponenten inkorporiert, welche aus Miglyol® 812, Tween® 80, Gelucire® 44/14 und D-a-Tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate (d-TPGS) besteht.
Die Cellulose, MCC und Silica Präparate wurden mit der letztgenannten öligen Formulierung, welche Celecoxib enthält beladen.
Die Desorption wurde mit 25 mg oder einer äquivalenten Menge Celecoxib in einem USP apparatus II (Pharma Test PWTS 1210) in 500 ml 0.1 N HCl bei 100 rpm und 37 ± 0,5 °C untersucht (HPLC (Agilent 1260 Infinity), HPLC Pumpe (G1311 B), Autosampler (G1329B), Säulenofen (G1316A) and UV Detektor (G1314C), von Agilent Technologies (USA), Knauer Nucleosil 100-7 C18 (125 x 4.6 mm, 7 pm) Säule, 40 °C, Mobile Phase Acetonitrile:Wasser:Trimethylamin Mischung (300:300:0.9 v/v), eingestellt auf pH 3.00 mit Phosphorsäure, Flußrate 1.8 ml/min, Injektionsvolumen 5 pl, Celecoxib bei 254 nm gemessen, Quantifizierungslimit 0.05 pg/ml, Laufzeit 7 min).
Die Produkte 1 , 2, 3 und 4 (Tabelle 3) wurden nach Sprühtrocknungsverfahren a), und die Produkte 9 und 10 (Tabelle 3) wurden nach Sprühtrocknungsverfahren c) von Beispiel 1 erstellt. Produkt 5 (Tabelle 3) wurde mit dem erfindungsgemäße Verfahren durch Verfahrensschritt C) Aufgranulieren in einem Intensivmischer (Eirich Typ EL5 Eco) erstellt. Dabei wurde Tego® C10 Cellulose Fasern im Mischtopf vorgelegt und die Stärkekleber Lösung über eine Düse zugeführt. Anschließend wird für eine gewisse Zeit nachgemischt. Die Granulate wurden über Nacht im Umluftofen bei 100 °C getrocknet und schließlich über Siebe klassiert. Die Zielfraktion wurde zunächst auf 200 - 410 pm festgelegt. Für die Stärkekleber Lösung Erstellung, 125 g Speisestärke wurde unter starkes Rühren zu 500 mL heiße Wasser (90-95°C) hinzugefügt. Die Temperatur wurde für 15 min behalten, um die Verkleisterung der Stärke zu erreichen.
01900112 A 16
abelle 3a: Ergebnisse der Herstellung von Cellulose Partikeln. erfindungsgemäß
01900112 A 17
abelle 3b: Ergebnisse der Herstellung von Cellulose Partikeln. erfindungsgemäß
Aus den in der Tabelle gelisteten Ergebnissen ist unmittelbar ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Partikel sehr hohe Beladungsraten erreichen, und diese sehr hohen Beladungsraten überdies hinaus auch zur schnelleren Freisetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen führen, als dies für herkömmliche Partikel der Fall ist (g Formulierung pro g Träger nach 5min freigesetzt). Im Vergleich zu Siliciumdoxid-basierten Absorbentien (siehe Tabelle 3) setzen die erfindungsgemäßen Partikel den Wirkstoff ebenfalls schneller und in größerem Ausmaß frei.
Zudem weisen die erfindungsgemäßen Partikel eine bessere Fließfähigkeit als die herkömmliche mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-101) auf, zeigen zu den Siliciumdioxid basierten Absorbentien eine vergleichbar gute Fließfähigkeit und eignen sich auch zur Herstellung von Tabletten sowie zur Befüllung von Kapselgütern. Beispiel 3: Tablettierung
Die erfindungsgemäßen Partikel wurden alleine und in Kombination mit anderen Komponenten zu Tabletten weiterverarbeitet. Für diesen Prozessschritt wurde die Tablettenpresse EP-1 (Exzenterpresse) vom Hersteller ERWEKA GmbH (Heusenstamm, Germany) verwendet. Für die Bestimmung der Dicke, des Durchmessers und der Bruchfestigkeit der verschiedenen Tabletten wurde der Tabletten-Bruchfestigkeitstester TBH 125 ebenfalls von der ERWEKA GmbH (Heusenstamm, Germany) herangezogen. Für die Bestimmung der genannten Tablettenparameter wurden für jede unterschiedliche Zusammensetzung jeweils 2 Tabletten (n = 2) analysiert. Für die Beispiele in Tabelle 4 wurde eine Tablettenrezeptur aus den folgenden Komponenten erstellt: Lactose-monohydrat (46,2%), Talkum (3,00%), Siliciumdioxid (hochdispers) (0,5%), verschiedene Partikeltypen (30,0%), Maisstärke (5,0%), Magnesiumstearat (0,3%) und Celecoxib (15,0%).
** n = 2 ± S.D.
Tabelle 4: Ergebnisse der Tablettierung von Cellulose Partikeln. erfindungsgemäß
Die erfindungsgemäßen Partikel lassen sich mit Hilfe genannter Exzenterpresse zu Tabletten weiterverarbeiten. Für die Vergleichbarkeit der Materialien untereinander wurden Tabletten mit einer Dicke im Bereich von ca. 4,3 -5,0 mm sowie eines Durchmesser von ca. 10,0 -10,1 mm hergestellt.
Die Bruchfestigkeit der erhaltenen Tabletten (siehe Tabelle 4) liegt für aufgelistete Materialien im Bereich von ca. 40 - 50 N. Die Tabletten auf Basis der erfindungsgemäßen Partikel eignen sich durch die entsprechend ermittelte Bruchfestigkeit ebenfalls zur Weiterverarbeitung (z.B. Coating). Die Bruchfestigkeit der erfindungsgemäßen Produkte ist vergleichbar mit den MCC Produkten.
Claims
1. Feste Partikel mit einer mittleren Partikelgröße von 15 mhi bis 2000 mhi, bevorzugt von 50 mhi bis 200 mhi, besonders bevorzugt von 120 mhi bis 180 mhi, enthaltend A) feste Primärpartikel mit einer mittleren Partikelgröße von 3 mhi bis 20 mhi, bevorzugt von 8 mhi bis 15 mhi, besonders bevorzugt von 9 mhi bis 12 mhi, welche zu mindestens 95 Gew.-%, bevorzugt mindestens 97 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 99 Gew.-% native, aus Pflanzenfasern gewonnene Cellulose enthalten, wobei sich die Gewichtsprozente auf das trockene Primärpartikelgesamtgewicht beziehen, und B) mindestens einen Binder.
2. Partikel gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie sprühgetrocknete, aufgranulierte oder kompaktierte, insbesondere sprühgetrocknete, Partikel sind.
3. Sprühgetrocknete Partikel gemäß Anspruch 1 mit einer mittleren Partikelgröße von 15 mhi bis 250 mhi, bevorzugt von 50 mhi bis 200 mhi, besonders bevorzugt von 120 mhi bis 180 mhi.
4. Aufgranulatierte Partikel gemäß Anspruch 1 mit einer mittleren Partikelgröße von 200 mhi bis 450 mhi.
5. Kompaktierte Partikel gemäß Anspruch 1 mit einer mittleren Partikelgröße von 200 mhi bis 2000 mhi.
6. Partikel gemäß mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die enthaltenen Primärpartikel eine maximale Löslichkeit in Wasser bei pH 7,0, 20 °C, 1 bar, von 0 g/L bis 0,5 g/L, bevorzugt von 0 g/L bis 0,2 g/L, besonders bevorzugt von 0 g/L bis 0,08 g/L aufweisen.
7. Partikel gemäß mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Schüttdichte von 100-300 g/L, bevorzugt 120-270 g/L, besonders bevorzugt 140-
240 g/L aufweisen.
8. Partikel gemäß mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in den Primärpartikeln enthaltene native, aus Pflanzenfasern gewonnene Cellulose einen Krista Min itätsg rad von 40 bis 90 % aufweist.
9. Partikel gemäß mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in den Primärpartikel enthaltene native, aus Pflanzenfasern gewonnene Cellulose einen mittleren Polymerisierungsgrad von 1 bis 50000 aufweist.
10. Partikel gemäß mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in den Primärpartikel enthaltene native, aus Pflanzenfasern gewonnene Cellulose einen
Gehalt von Cellulose Typ I im kristallinen Anteil größer als 95 Gew.-%, besonders bevorzugt größer als 99 Gew.-% bezogen auf die Gesamtkristallinität aufweist.
11. Partikel gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 2 und 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie sprühgetrocknete Partikel sind und eine mittlere Partikelgröße von
120 mhi bis 180 mhi aufweisen und die enthaltenen Primärpartikel eine mittlere Partikelgröße von 3 mhi bis 15 mhi aufweisen.
12. Partikel gemäß mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Binder ausgewählt ist aus der Gruppe umfassen, bevorzugt bestehend aus, Guar,
Alginsäure, Alginat, Dextrin, Carbomer, Maltodextrin, Methylcellulose, Ethylcellulose, Gummi Arabicum, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Baumwollsamenöl, Povidon, Ceratonia, Dextrose, Polydextrose, Stärke, Gelatine, vorgelierte Stärke, hydriertes Pflanzenöl, Maltodextrin, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenoxid, Polymethacrylate,
Cellulosefasern.
13. Verfahren zur Herstellung von festen Partikeln mit einer mittleren Partikelgröße von 15 mhi bis 2000 mhi, bevorzugt von 50 mhi bis 200 mhi, besonders bevorzugt von 120 mhi bis 180 mhi, umfassend die Verfahrensschritte
A) Bereitstellen feste Primärpartikel mit einer mittleren Partikelgröße von 3 mhi bis 20 mhi, bevorzugt von 8 mhi bis 15 mhi, besonders bevorzugt von 9 mhi bis 12 mhi, welche zu mindestens 95 Gew.-%, bevorzugt mindestens 97 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 99 Gew.-% native, aus Pflanzenfasern gewonnene Cellulose enthalten, wobei sich die Gewichtsprozente auf das trockene Primärpartikelgesamtgewicht beziehen,
B) Versetzen mit Flüssigkeit und einem Binder,
C) Agglomerieren der Primärpartikeln durch Aufgranulieren, Kompaktieren oder Sprühtrocknen, insbesondere Sprühtrocknen.
14. Verfahren zur Herstellung von festen Partikeln mit einer mittleren Partikelgröße von 200 mhi bis 450 mhi gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Agglomerieren in Verfahrensschritt C) durch Aufgranulieren erfolgt.
15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass in Verfahrensschritt B) der Binder in der Flüssigkeit gelöst zu den Primärpartikeln eingetropft oder über eine Düse zugeführt wird.
16. Verfahren gemäß Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass es den
Verfahrensschritt
D) Trocknen der Partikel, insbesondere in einem Umluftofen, bevorzugt in einem
Temperaturbereich von 60 °C bis 140 °C, bevorzugt von 80 °C bis 120 °C, besonders bevorzugt von 90 °C bis 110 °C, umfasst.
17. Verfahren zur Herstellung von festen Partikeln mit einer mittleren Partikelgröße von 200 mhi bis 2000 mhi gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Agglomerieren in Verfahrensschritt C) durch Kompaktieren erfolgt.
18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Kompaktieren in Verfahrensschritt C) mit einem Walzenkompaktator durchgeführt wird und bevorzugt es den Verfahrensschritt
E) Zerkleinern der Kompaktate aus Verfahrensschritt C), bevorzugt mit einem Passiersieb und Größenfraktionierung der festen Partikeln zu einer mittleren Partikelgröße von 200 mhi bis 2000 mhi, insbesondere durch Sieben, umfasst.
19. Partikel erhältlich nach einem Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 13 bis 18.
20. Verwendung eines Partikels gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 oder 19 zur Absorption, bevorzugt mit folgender Desorption in wässriger Umgebung, mindestens einer
Substanz ausgewählt aus der Gruppe Aromastoffe, kosmetische und pharmazeutische Wirkstoffe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19208352.5A EP3818974A1 (de) | 2019-11-11 | 2019-11-11 | Feste partikel enthaltend feste primärpartikel aus im wesentlichen nativer cellulose |
| PCT/EP2020/081125 WO2021094192A1 (de) | 2019-11-11 | 2020-11-05 | Feste partikel enthaltend feste primärpartikel aus im wesentlichen nativer cellulose |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EP4057988A1 true EP4057988A1 (de) | 2022-09-21 |
Family
ID=68531469
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EP19208352.5A Withdrawn EP3818974A1 (de) | 2019-11-11 | 2019-11-11 | Feste partikel enthaltend feste primärpartikel aus im wesentlichen nativer cellulose |
| EP20799745.3A Withdrawn EP4057988A1 (de) | 2019-11-11 | 2020-11-05 | Feste partikel enthaltend feste primärpartikel aus im wesentlichen nativer cellulose |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EP19208352.5A Withdrawn EP3818974A1 (de) | 2019-11-11 | 2019-11-11 | Feste partikel enthaltend feste primärpartikel aus im wesentlichen nativer cellulose |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220395461A1 (de) |
| EP (2) | EP3818974A1 (de) |
| JP (1) | JP2023500963A (de) |
| KR (1) | KR20220100906A (de) |
| CN (1) | CN114760985A (de) |
| BR (1) | BR112022008953A2 (de) |
| CA (1) | CA3157557A1 (de) |
| IL (1) | IL292820A (de) |
| MX (1) | MX2022005410A (de) |
| WO (1) | WO2021094192A1 (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20240090118A (ko) * | 2022-12-13 | 2024-06-21 | 주식회사 매스컨 | 액체 성분을 포함하는 고체 입자, 이를 포함하는 클러스터 및 고체 화장품 및 이의 제조 방법 |
| DE102024002836A1 (de) * | 2024-09-03 | 2026-03-05 | J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co Kg | Granulat, Verfahren zur Herstellung des Granulats und Futtermischung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD137186A1 (de) | 1978-06-30 | 1979-08-22 | Guenther Magister | Verfahren zur herstellung von rieselfaehigen produkten aus zellulosepulver |
| US5283123A (en) * | 1989-05-03 | 1994-02-01 | Carter Deborah H | Adsorption material and method |
| US20100055180A1 (en) * | 2007-10-10 | 2010-03-04 | Mallinckrodt Baker, Inc. | Directly Compressible Granular Microcrystalline Cellulose Based Excipient, Manufacturing Process and Use Thereof |
| JP2018052909A (ja) * | 2016-05-16 | 2018-04-05 | 日本製紙株式会社 | 化粧用組成物 |
-
2019
- 2019-11-11 EP EP19208352.5A patent/EP3818974A1/de not_active Withdrawn
-
2020
- 2020-11-05 JP JP2022526753A patent/JP2023500963A/ja active Pending
- 2020-11-05 MX MX2022005410A patent/MX2022005410A/es unknown
- 2020-11-05 WO PCT/EP2020/081125 patent/WO2021094192A1/de not_active Ceased
- 2020-11-05 CN CN202080078484.5A patent/CN114760985A/zh not_active Withdrawn
- 2020-11-05 US US17/775,140 patent/US20220395461A1/en not_active Abandoned
- 2020-11-05 EP EP20799745.3A patent/EP4057988A1/de not_active Withdrawn
- 2020-11-05 CA CA3157557A patent/CA3157557A1/en active Pending
- 2020-11-05 IL IL292820A patent/IL292820A/en unknown
- 2020-11-05 BR BR112022008953A patent/BR112022008953A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2020-11-05 KR KR1020227019278A patent/KR20220100906A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20220395461A1 (en) | 2022-12-15 |
| WO2021094192A1 (de) | 2021-05-20 |
| KR20220100906A (ko) | 2022-07-18 |
| JP2023500963A (ja) | 2023-01-11 |
| IL292820A (en) | 2022-07-01 |
| CA3157557A1 (en) | 2021-05-20 |
| EP3818974A1 (de) | 2021-05-12 |
| BR112022008953A2 (pt) | 2022-08-02 |
| CN114760985A (zh) | 2022-07-15 |
| MX2022005410A (es) | 2022-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3174531B1 (de) | Direkt verpressbare zusammensetzung enthaltend mikrokristalline cellulose | |
| EP3174530B1 (de) | Direkt verpressbare polyvinylalkohole | |
| DE69231499T2 (de) | Zusammensetzung auf der basis von mikrokristalliner zellulose für die herstellung von kugelförmigen teilchen | |
| DE69412295T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten, die nach Umhüllung zur Suspendierung in flüssigen Pharmazeutika geeignet sind | |
| DE3123453C2 (de) | Veredelte Stärke, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE102008047910A1 (de) | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis | |
| EP4057988A1 (de) | Feste partikel enthaltend feste primärpartikel aus im wesentlichen nativer cellulose | |
| DE69919490T2 (de) | Puder mit fettlöslichem wirkstoff | |
| DE69824936T2 (de) | Mit Glukoamylase umgesetzte Stärkederivate und ihre Verwendung als Emulgatoren und Einkapselungsmittel | |
| DE69011836T2 (de) | Verfahren zur Hestellung von Tabletten, die sprühgetrocknetes Naproxen oder Naproxen Natriumsalz enthalten. | |
| DE3883098T2 (de) | Sprühgetrocknete Ibuprofen-Zusammensetzungen. | |
| DE60129515T2 (de) | Basismaterial zur trockenen Direkttablettierung enthaltend niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose | |
| WO2016015814A1 (de) | Pulverförmige, direkt verpressbare polyvinlalkohol-typen | |
| EP4451921A1 (de) | Rieselfähige kohlenhydrate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| WO2009152922A1 (de) | Direkt verpressbare und schnell zerfallende tablettenmatirx | |
| DE2506099C2 (de) | Sulfonamid und Trimethoprim enthaltende Tablette | |
| US11077060B2 (en) | Chitin-glucan complex, its preparation, and uses | |
| DE60225560T2 (de) | Zusammensetzung enthaltend epigallocatechin-gallat | |
| EP0904298B1 (de) | Nahezu unvernetzte carboxymethylstärke, verfahren zu deren herstellung, verwendung als retardierungsmittel, sowie ein retardierendes arzneimittel | |
| DE69325996T2 (de) | Aminoguanidin-spruehtrocknungsverfahren | |
| EP3349732A1 (de) | Tabletten mit medienunabhängiger wirkstoffabgabe | |
| WO1998019684A2 (de) | Herstellung von trockenen lactulose-arzneiformen | |
| DE60311796T2 (de) | Methode zur verbesserung der oberflächeneigenschaften von tabletten | |
| CN112999180B (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ片剂及其制备方法 | |
| DE68908320T2 (de) | Enterische Beschichtung und ihre Herstellung. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: UNKNOWN |
|
| STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: THE INTERNATIONAL PUBLICATION HAS BEEN MADE |
|
| PUAI | Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012 |
|
| STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE |
|
| 17P | Request for examination filed |
Effective date: 20220502 |
|
| AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40074342 Country of ref document: HK |
|
| DAV | Request for validation of the european patent (deleted) | ||
| DAX | Request for extension of the european patent (deleted) | ||
| STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN |
|
| 18D | Application deemed to be withdrawn |
Effective date: 20240601 |