EP3820539A1 - Beschichtung für implantierbare medizinische geräte, verfahren zu deren herstellung sowie implantierbares medizinisches gerät - Google Patents

Beschichtung für implantierbare medizinische geräte, verfahren zu deren herstellung sowie implantierbares medizinisches gerät

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EP3820539A1
EP3820539A1 EP19730776.2A EP19730776A EP3820539A1 EP 3820539 A1 EP3820539 A1 EP 3820539A1 EP 19730776 A EP19730776 A EP 19730776A EP 3820539 A1 EP3820539 A1 EP 3820539A1
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EP
European Patent Office
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layer
polyelectrolyte
implantable medical
coating
deposited
Prior art date
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Pending
Application number
EP19730776.2A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Sascha BALAKIN
Jörg Opitz
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Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Original Assignee
Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
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Filing date
Publication date
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    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/08—Coatings comprising two or more layers

Definitions

  • the present invention relates to a coating for implantable medical devices.
  • the coating contains a layer complex which comprises at least one polyelectrolyte multilayer and at least layer of functionalized nanodiamonds.
  • the at least one polyelectrolyte multilayer consists of alternately positively and negatively charged polyelectrolyte monolayers.
  • the functionalized nanodiamonds are functionalized with at least one bioactive agent.
  • the invention also relates to a method for producing such a coating for implantable medical devices, the use of such a coating and an implantable medical device which has such a coating.
  • Implantable medical devices help in the therapy of patients, for example by supporting damaged organs or their functions. take over. According to the prior art, such
  • implantable medical devices can be coated with active ingredients.
  • a fundamental problem of such known coatings is that the active ingredient is released in a very uncontrolled manner.
  • such an uncontrolled release leads to a (local) overdosing of the active substances in the patient and also to an uneconomical use of the active substances.
  • a polymer blend is applied to the implant surface at the same time as the active ingredients by spray or dip coating.
  • a polymer blend is applied to the implant surface at the same time as the active ingredients by spray or dip coating.
  • One example is the polymer-based drug-releasing stent Eluvia TM (Boston Scientific) for the treatment and restoration of bleeding from the peripheral arteries above the knee, in particular the superficial femoral artery (SFA) and the proximal popliteal artery (PPA).
  • SFA superficial femoral artery
  • PPA proximal popliteal artery
  • the Eluvia stent system is coated with the anti-restenotic drug paclitaxel in conjunction with a polymer.
  • a disadvantage of such coatings is the continuous release of active ingredient, which usually takes place within 30-60 days. This is only useful for stents, but not applicable in the case of patient / disease-specific active substances or antibiotics, growth factors etc.
  • a coating for implantable medical see devices specified.
  • the coating contains a layer complex which comprises at least one polyelectrolyte multilayer and at least one layer of functionalized nanodiamonds.
  • Polyelectrolyte multilayer consists of alternating positively and negatively charged polyelectrolyte monolayers.
  • the functionalized nanodiamonds are functionalized with at least one bioactive agent.
  • the polyelectrolyte multilayer can also be referred to as a “polyelectrolyte multilayer (PEM) film”.
  • PEM polyelectrolyte multilayer
  • the at least one polyelectrolyte multilayer consists of polyelectrolyte monolayers.
  • the polyelectrolyte multilayer contains at least one positively charged polyelectrolyte monolayer and at least one negatively charged polyelectrolyte monolayer.
  • the polyelectrolyte monolayers are now arranged alternately with regard to their charge. This means that the at least one polyelectrolyte multilayer alternately always a positively charged polyelectrolyte monolayer and a negatively charged one
  • Polyelectrolyte monolayer are arranged one after the other.
  • the layer complex preferably consists of at least one
  • Polyelectrolyte multilayer and at least one layer of functionalized nanodiamonds are preferably arranged or deposited on the at least one polyelectrolyte multilayer.
  • the layer complex can comprise one or more polyelectrolyte multilayers and comprise one or more layers of functionalized nanodiamonds. If the layer complex comprises several polyelectrolyte multilayers and / or several layers of functionalized nanodiamonds or if the layer complex consists of several polyelectrolyte multilayers and / or several layers of functionalized nanodiamonds, the different layers are preferably alternating, i.e. alternating, arranged.
  • the layer complex can thus comprise or consist of one or more bi-layers (“bi-layers”), each of the bi-layers comprising or consisting of a polyelectrolyte multilayer and a layer of functionalized nanodiamonds.
  • Nanodiamonds can also be called diamond nanoparticles. Nanodiamonds are less than 1 pm in size.
  • the nanodiamonds are functionalized with at least one bioactive agent, i.e. the at least one bioactive agent is bound to the nanodiamonds.
  • a connection can take place, for example, by physisorption, by electrostatic interactions and / or by covalent interactions.
  • a bioactive agent is understood to mean a substance that has a biological activity, e.g. a pharmaceutical agent, a biological agent, a diagnostic agent, a therapeutic agent or mixtures thereof.
  • the at least one polyelectrolyte multilayer in combination with functionalized nanodiamonds gives a particularly advantageous coating for implantable medical devices.
  • the functionalized nanodiamonds can be immobilized by the polyelectrolyte multilayer on the surface of the implantable medical device, the subsequent delivery of the bioactive substance being controlled by the surface of the implantable medical device. This enables the bioactive material to be dispensed in a controlled or discrete manner in terms of time and location.
  • the antimicrobial properties of the surface of the implantable medical device can be set in this way. Such an adjustment can be made, for example, via the partial oxidation of the nano-diamonds. As a result, the patient tolerance of the implants is increased and the functional and structural bond between the organized tissue and the surface of the implant is formed more quickly. As a result, the number of revision operations and thus the total costs can be reduced.
  • the at least one polyelectrolyte multilayer is self-regulating in the layer thickness and is independent of the substrate used and the ten nanoparticles (alternating electrical charges).
  • an immobilization technique of nanoparticles for a wide range of applications is created.
  • the immobilization of the nanoparticles is achieved through electrostatic interactions with the polyelectrolyte multilayer.
  • various bioactive agents or active ingredients as well as proteins / peptides can be immobilized. Multifunctional layers with several active ingredients can thus be produced simultaneously.
  • the polyelectrolyte multilayers also enable controlled release of the functionalized nanoparticles due to the electrostatic interactions, which ultimately also enables the release of the bioactive agent to be better controlled.
  • Polyelectrolyte multilayers can be produced locally on various materials. This results in a high application potential in medical technology and technical products.
  • the nanodiamonds offer simple functionalization strategies (carbon chemistry) and large surfaces for attaching (e.g. covalently, adsorbed) bioactive agents or functional groups of such bioactive agents.
  • the bioactive agent can thus be easily bound to the nanodiamonds and thus integrated into the coating.
  • the nanodiamonds functionalized with the bioactive agent are released from the coating, there is a constant and long-lasting release of the bioactive agent from the surface of the nanodiamonds.
  • the active agent can thus be dispensed in a more controlled and discrete manner. This results in increased efficiency with the same amount of active ingredients or bioactive agents. As soon as the functionalized nanodiamonds are released into the body, the complex denatures and the active ingredient or bioactive agent unfolds its effect.
  • a preferred embodiment of the coating according to the invention is characterized in that the positively charged polyelectrolyte monolayers have positively charged polyelectrolytes selected from the group consisting of polydiallyldimethylammonium chloride (PDDA),
  • PDDA polydiallyldimethylammonium chloride
  • Polyallylamine hydrochloride PAH
  • PEI polyethyleneimine
  • PES polystyrene sulfonate
  • PAA polyallylamine hydrochloride
  • PVS potassium polyvinyl sulfate
  • heparin alginates
  • pectins inorganic clay
  • organic clay organic clay and mixtures thereof.
  • the at least one polyelectrolyte multilayer contains biodegradable
  • the polyelectrolyte multilayer can thus be easily broken down and the functionalized nanoparticles released.
  • a further preferred embodiment of the coating according to the invention is characterized in that the at least one bioactive agent is selected from the group consisting of pharmaceutical active ingredients, biological active ingredients, diagnostic active ingredients, therapeutic active ingredients and mixtures thereof.
  • the layer complex comprises a plurality of polyelectrolyte multilayers and a plurality of layers of functionalized nanodiamonds, the polyelectrolyte multilayers and the layers of functionalized nanodiamonds being arranged alternately.
  • the regret of the bioactive agent can be significantly extended.
  • the timing of the delivery can be better controlled.
  • An alternating arrangement is understood here to mean that the polyelectrolyte multilayers and the layers of functionalized nanodiamonds are arranged alternately one after the other or one on top of the other.
  • the top layer of such a layer complex can either be a
  • Polyelectrolyte multilayer or a layer of functionalized nano diamonds is preferably a polyelectrolyte multilayer.
  • the polyelectrolyte monolayers each have a layer thickness of 5 nm to 5 pm and / or the at least one Layer of functionalized nanodiamonds has a layer thickness of 2 nm to 300 nm.
  • the layer thickness of the respective layers can be varied via the field strength of the external electrical field (in the case of electrophoretic deposition of the layers).
  • the coating additionally has at least one
  • Biopolymer layer which contains at least one biopolymer or consists of it, which is selected from the group consisting of biopolyesters, proteins, polysaccharides and mixtures thereof.
  • the release of the nanodiamonds can be further influenced and controlled through this additional biopolymer layer.
  • the layer complex is preferably arranged on the at least one biopolymer layer.
  • the at least one biopolymer layer comprises at least two biopolymer layers, the layer complex being arranged between the at least two biopolymer layers.
  • the layer complex represents an intermediate layer of a conventional coating.
  • a further preferred embodiment of the coating according to the invention is characterized in that the coating additionally has a cover layer, the material of the cover layer preferably being selected from the group consisting of
  • Polylactide polycaprolactone, poly (lactide-co-glycolide), natural polymers, preferably chitin, chitosan, alginates,
  • the cover layer functions here, for example, as a protective layer that protects the other layers from damage.
  • the top layer represents the outermost or the top layer of the coating.
  • the present invention also relates to a method for producing a coating according to the invention on an implantable medical device, in which a layer complex is deposited on an implantable medical device by:
  • At least one polyelectrolyte multilayer which consists of alternately positively and negatively charged polyelectrolyte monolayers, is deposited on the implantable medical device or on a layer deposited on the implantable medical device, and
  • At least one layer of nanodiamonds functionalized with at least one bioactive agent is deposited on the polyelectrolyte multilayer.
  • step b) the sequence of steps a) and b) is repeated at least once.
  • step a) and step b) are carried out first and then step a) and step b) are carried out at least once more.
  • a layer complex can be obtained which comprises a plurality of polyelectrolyte multilayers and a plurality of layers of functionalized nanodiamonds, the different layers alternating, i.e. alternately, are arranged.
  • Polyelectrolyte multilayer in step a) takes place in that alternately positively charged polyelectrolytes are deposited as positively charged polyelectrolyte monolayer and negatively charged polyelectrolytes as negatively charged polyelectrolyte monolayer. In this way, the alternating or alternating arrangement of the positively and negatively charged NEN polyelectrolyte monolayers can be achieved in a simple manner.
  • the at least one polyelectrolyte layer in step a) and / or the at least one layer of functionalized nanodiamonds in step b) are deposited via electrostatic interactions and / or by means of an external electric field.
  • Another preferred variant of the method according to the invention is characterized in that at least one biopolymer layer is additionally deposited which contains or consists of at least one biopolymer, which is selected from the group consisting of biopolyesters, proteins, polysaccharides and mixtures thereof.
  • the biopolymer layer is preferably deposited on the implantable medical device before step a).
  • At least two biopolymer layers are deposited, the deposition taking place in such a way that the layer complex is arranged between the at least two biopolymer layers.
  • At least one biopolymer layer can be deposited on the implantable medical device before step a) and at least one further biopolymer layer can be deposited on the layer complex after step b).
  • At least one cover layer is additionally deposited, the material of the cover layer being selected from the group consisting of
  • synthetic polymers preferably polyglycolic acid, polylactide, polycaprolactone, poly (lactide-co-glycolide), natural polymers, preferably chitin, chitosan, alginates, colagens, gelatin, aerogels, and
  • the cover layer can be deposited on the layer complex or on an additional biopolymer layer, if this is present.
  • the present invention also relates to an implantable medical device which has a coating according to the invention.
  • the layer complex is deposited on the implantable medical device or on a layer deposited on the implantable medical device.
  • the coating can, for example, have at least one biopolymer layer and a cover layer, the at least one biopolymer layer on the surface of the implantable medical device and / or is arranged on the layer complex, the layer complex is arranged on the surface of the implantable medical device and / or on the at least one biopolymer layer, and the cover layer on the layer complex or on the at least one
  • Biopolymer layer is arranged or deposited. Most preferably, the at least one biopolymer layer is arranged or deposited on the surface of the implantable medical device, the layer complex on the at least one biopolymer layer, and the cover layer on the layer complex.
  • the present invention relates to the use of a coating according to the invention or an implantable medical device according to the invention for the controlled and / or discrete-time delivery of a bioactive agent, which is preferably selected from the group consisting of pharmaceutical active ingredients, biological active ingredients, diagnostic active ingredients, therapeutic agents and mixtures here from.
  • a bioactive agent which is preferably selected from the group consisting of pharmaceutical active ingredients, biological active ingredients, diagnostic active ingredients, therapeutic agents and mixtures here from.
  • This ent contains a layer complex 1, which consists of a polyelectrolyte multilayer 2 and a layer 3 of functionalized nanodiamonds.
  • Polyelectrolyte multilayer 2 consists of alternatingly positive and negatively charged polyelectrolyte monolayers.
  • the functionalized nanodiamonds are functionalized with at least one bioactive agent.
  • the coating can be on a substrate, e.g. an implantable medical device 6.
  • the coating 2 shows a second exemplary embodiment of the coating according to the invention for implantable medical devices.
  • the coating is here on an implantable medical device 6 arranged or deposited.
  • the coating here contains a layer plex 1, which consists of several polyelectrolyte multilayers and several layers of functionalized nanodiamonds, these being arranged alternately.
  • the layer complex 1 comprises a plurality of bi layers, each consisting of a polyelectrolyte multilayer and a layer of functionalized nanodiamonds.
  • Multilayers and the layers of functionalized nanodiamonds or the exact structure of the layer complex are not shown in FIG. 2 for reasons of clarity.
  • the coating also has a
  • Biopolymer layer 4 which contains or consists of at least one biopolymer, which is selected from the group consisting of biopolyesters, proteins, polysaccharides and mixtures thereof.
  • the layer complex 1 is arranged or deposited on the biopolymer layer 4, the biopolymer layer 4 being arranged or deposited on the surface of the implantable medical device 6.
  • the coating additionally has a cover layer 5), which is on the layer complex

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Beschichtung für implantierbare medizinische Geräte. Die Beschichtung enthält einen Schichtkomplex, der mindestens eine Polyelektrolyt-Multischicht sowie mindestens Schicht aus funktionalisierten Nanodiamanten umfasst. Die mindestens eine Polyelektrolyt-Multischicht besteht dabei aus abwechselnd positiv und negativ geladenen Polyelektrolyt-Monoschichten. Zudem sind die funktionalisierten Nanodiamanten mit mindestens einem bioaktiven Mittel funktionalisiert. Die Erfindung betrifft zudem ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Beschichtung für implantierbare medizinische Geräte, die Verwendung einer solchen Beschichtung sowie ein implantierbares medizinisches Gerät, welches eine solche Beschichtung aufweist.

Description

Beschichtung für implantierbare medizinische Geräte. Verfahren zu deren
Herstellung sowie implantierbares medizinisches Gerät
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Beschichtung für implantierbare medi- zinische Geräte. Die Beschichtung enthält einen Schichtkomplex, der mindes tens eine Polyelektrolyt-Multischicht sowie mindestens Schicht aus funktiona- lisierten Nanodiamanten umfasst. Die mindestens eine Polyelektrolyt- Multischicht besteht dabei aus abwechselnd positiv und negativ geladenen Polyelektrolyt-Monoschichten. Zudem sind die funktionalisierten Nanodia- manten mit mindestens einem bioaktiven Mittel funktionalisiert. Die Erfin dung betrifft zudem ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Beschichtung für implantierbare medizinische Geräte, die Verwendung einer solchen Be schichtung sowie ein implantierbares medizinisches Gerät, welches eine sol che Beschichtung aufweist.
Implantierbare medizinische Geräte helfen bei der Therapie von Patienten, indem sie beispielsweise geschädigte Organe unterstützen oder deren Funkti- on übernehmen. Gemäß dem Stand der Technik können solchen
implantierbaren medizinischen Geräte mit Wirkstoffen beschichtet sein. Ein grundsätzliches Problem solcher bekannten Beschichtungen ist, dass die Ab gabe des Wirkstoffs sehr unkontrolliert erfolgt. Eine solche unkontrollierte Abgabe führt jedoch zu einer (lokalen) Überdosierung der Wirkstoffe im Pati enten und außerdem zu einer unwirtschaftlichen Ausnutzung der Wirkstoffe.
Ferner ist bekannt, dass ein Polymerblend gleichzeitig mit den Wirkstoffen auf die Implantat-Oberfläche über Sprüh- oder Tauchbeschichtung aufgebracht wird. Ein Beispiel ist der polymerbasierte medikamentenfreisetzende Stent Eluvia™ (Boston Scientific) zur Behandlung und Widerherstellung der Durch blutung der peripheren Arterien oberhalb des Knies, insbesondere der Arteria femoralis superficialis (SFA) und der proximalen Arteria poplitea (PPA). Das Eluvia-Stentsystem ist mit dem antirestenotischen Medikament Paclitaxel in Verbindung mit einem Polymer beschichtet.
Ein Nachteil solcher Beschichtungen ist die kontinuierliche Wirkstoffabgabe, die in der Rege innerhalb von 30-60 Tagen erfolgt. Diese ist lediglich bei Stents sinnvoll, jedoch nicht anwendbar im Fall von patienten-/krankenspezifischen Wirkstoffen bzw. Antibiotika, Wachstumsfaktoren etc.
Ausgehend hiervon war es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Be schichtung für implantierbare medizinische Geräte anzugeben, die eine kon trollierte und/oder zeitlich diskrete Abgabe eines in der Beschichtung enthal tenen bioaktiven Mittels sowie die Einstellung antimikrobieller Eigenschaften der Oberfläche des implantierbaren medizinischen Gerätes ermöglicht.
Diese Aufgabe wird bezüglich einer Beschichtung für implantierbare medizini sche Geräte gemäß Patentanspruch 1, bezüglich eines Verfahrens zur Herstel lung einer solchen Beschichtung gemäß Patentanspruch 9 und bezüglich eines implantierbaren medizinischen Gerätes mit den Merkmalen des Patentan spruchs 15 gelöst. Patentanspruch 16 gibt Verwendungsmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Beschichtung an. Die jeweilig abhängigen Patentansprü che stellen dabei vorteilhafte Weiterbildungen dar.
Erfindungsgemäß wird somit eine Beschichtung für implantierbare medizini- sehe Geräte angegeben. Die Beschichtung enthält einen Schichtkomplex, der mindestens eine Polyelektrolyt-Multischicht sowie mindestens eine Schicht aus funktionalisierten Nanodiamanten umfasst. Die mindestens eine
Polyelektrolyt-Multischicht besteht aus abwechselnd positiv und negativ gela denen Polyelektrolyt-Monoschichten. Zudem sind die funktionalisierten Na nodiamanten mit mindestens einem bioaktiven Mittel funktionalisiert.
Die Polyelektrolyt-Multischicht kann auch als„polyelectrolyte multilayer (PEM) film" bezeichnet werden.
Die mindestens eine Polyelektrolyt-Multischicht besteht aus Polyelektrolyt- Monoschichten. Dabei enthält die Polyelektrolyt-Multischicht mindestens eine positiv geladene Polyelektrolyt-Monoschicht und mindestens eine negativ geladene Polyelektrolyt-Monoschicht. Die Polyelektrolyt-Monoschichten sind nun bezüglich ihrer Ladung alternierend angeordnet. Das bedeutet, dass der mindestens einen Polyelektrolyt-Multischicht abwechselnd immer eine positiv geladene Polyelektrolyt-Monoschicht und eine negativ geladene
Polyelektrolyt-Monoschicht nacheinander angeordnet sind.
Vorzugsweise besteht der Schichtkomplex aus mindestens einer
Polyelektrolyt-Multischicht und mindestens einer Schicht aus funktionalisier ten Nanodiamanten. Vorzugsweise ist die mindestens eine Schicht aus funkti onalisierten Nanodiamanten auf der mindestens einen Polyelektrolyt- Multischicht angeordnet bzw. abgeschieden. Der Schichtkomplex kann eine oder mehrere Polyelektrolyt-Multischichten umfassen und eine oder mehrere Schichten aus funktionalisierten Nanodiamanten umfassen. Umfasst der Schichtkomplex mehrere Polyelektrolyt-Multischichten und/oder mehrere Schichten aus funktionalisierten Nanodiamanten oder besteht der Schicht komplex aus mehreren Polyelektrolyt-Multischichten und/oder mehreren Schichten aus funktionalisierten Nanodiamanten, sind die verschiedenen Schichten bevorzugt alternierend, d.h. abwechselnd, angeordnet.
Der Schichtkomplex kann somit eine oder mehrere Bi-Schichten („bi-layers") umfassen oder aus diesen bestehen, wobei jede der Bi-Schichten eine Polyelektrolyt-Multischicht und eine Schicht aus funktionalisierten Nanodia manten umfasst oder aus diesen besteht. Nanodiamanten können auch als Diamant-Nanopartikel bezeichnet werden. Nanodiamanten haben eine Größe von unter 1 pm.
Die Nanodiamanten sind mit mindestens einem bioaktiven Mittel funktionali- siert, d.h. das mindestens eine bioaktive Mittel ist an die Nanodiamanten an gebunden. Eine solche Anbindung kann beispielsweise durch Physisorption, durch elektrostatische Wechselwirkungen und/oder durch kovalente Wech selwirkungen erfolgen.
Unter einem bioaktiven Mittel wird dabei ein Stoff verstanden, der eine biolo gische Aktivität besitzt, wie z.B. ein pharmazeutischer Wirkstoff, ein biologi scher Wirkstoff, ein diagnostischer Wirkstoff, ein therapeutischer Wirkstoff oder auch Mischungen davon.
Durch die mindestens eine Polyelektrolyt-Multischicht in Kombination mit funktionalisierten Nanodiamanten wird eine besonders vorteilhafte Beschich tung für implantierbare medizinische Geräte erhalten. Die funktionalisierten Nanodiamanten können dabei durch die Polyelektrolyt-Multischicht auf der Oberfläche des implantierbaren medizinischen Gerätes immobilisiert werden, wobei die anschließende Abgabe des bioaktiven Stoffs von der Oberfläche des implantierbaren medizinischen Gerätes gesteuert werden kann. Hierbei wird eine kontrollierte bzw. zeitlich und örtlich diskrete Abgabe des bioaktiven Ma terials ermöglicht. Zudem können so die antimikrobiellen Eigenschaften der Oberfläche des implantierbaren medizinischen Geräts eingestellt werden. Eine solche Einstellung kann beispielsweise über die partielle Oxidation der Nano diamanten erfolgen. Dadurch wird die Patientenverträglichkeit der Implantate erhöht und es kommt zu einer schnelleren Bildung des funktionellen und strukturellen Verbunds zwischen dem organisierten Gewebe und der Oberflä che des Implantats. In der Folge können die Anzahl der Revisionsoperationen und somit auch die Gesamtkosten herabgesetzt werden.
Die mindestens eine Polyelektrolyt-Multischicht ist selbstregulierend in der Schichtdicke und unabhängig vom verwendeten Substrat und den verwende- ten Nanopartikeln (alternierende elektrische Ladungen). Durch die Verwen dung der Polyelektrolyt-Multischicht wird somit eine Immobilisierungstechnik von Nanopartikeln für eine breite Anwendung geschaffen. Die Immobilisie rung der Nanopartikel wird dabei durch elektrostatische Wechselwirkungen mit der Polyelektrolyt-Multischicht erreicht. Neben den Nanopartikeln können verschiedene bioaktive Mittel bzw. Wirkstoffe sowie Proteine/Peptide immo bilisiert werden. Es sind somit auch multifunktionale Schichten mit mehreren Wirkstoffen simultan herstellbar. Die Polyelektrolyt-Multischichten ermögli chen zudem durch die elektrostatischen Wechselwirkungen eine kontrollierte Abgabe der funktionalisierten Nanopartikel, wodurch auch letztlich die Abga be des bioaktiven Mittels besser kontrolliert werden kann.
Polyelektrolyt-Multischichten lassen sich auf diversen Materialien lokal erzeu gen. Hieraus resultiert ein hohes Anwendungspotential in medizintechnischen und technischen Produkten.
Die Nanodiamanten bieten einfache Funktionalisierungsstrategien (Kohlen stoffchemie) und große Oberflächen für das Anbinden (z.B. kovalent, adsor biert) von bioaktiven Mitteln bzw. funktionellen Gruppen solcher bioaktiver Mittel. Das bioaktive Mittel kann somit auf einfache Weise an die Nanodia manten gebunden und somit in die Beschichtung integriert werden.
Nachdem die mit dem bioaktiven Mittel funktionalisierten Nanodiamanten aus der Beschichtung gelöst sind, kommt es zu einer konstanten und langan haltenden Abgabe des bioaktiven Mittels von der Oberfläche der Nanodia manten. Die Abgabe des aktiven Mittels kann somit besser kontrolliert und zeitlich diskret erfolgen. Dies resultiert in einer erhöhten Effizienz bei gleicher Menge an Wirkstoffen bzw. bioaktivem Mittel. Sobald die funktionalisierten Nanodiamanten in den Körper abgegeben werden, denaturiert der Komplex und der Wirkstoff bzw. das bioaktive Mittel entfaltet seine Wirkung.
Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Beschichtung zeichnet sich dadurch aus, dass die positiv geladenen Polyelektrolyt- Monoschichten positiv geladene Polyelektrolyte ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polydiallyldimethylammoniumchlorid (PDDA),
Polyallylaminhydrochlorid (PAH), Polyethylenimin (PEI), Poly-L-Lysin und Mi- schungen hiervon enthalten oder aus diesen bestehen und/oder die negativ geladenen Polyelektrolyt-Monoschichten negativ geladene Polyelektrolyte ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polystyrolsulfonat (PSS),
Polyallylaminhydrochlorid (PAA), Kaliumpolyvinylsulfat (PVS), Heparin, Alginaten, Pektinen, anorganischem Ton, organischem Ton und Mischungen hiervon enthalten oder aus diesen bestehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen ent hält die mindestens eine Polyelektrolyt-Multischicht biodegradierbare
Polyelektrolyte oder besteht aus diesen. Die Polyelektrolyt-Multischicht kann so auf einfache Weise abgebaut werden und die funktionalisierten Nanoparti- kel freisetzen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Beschich tung ist dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine bioaktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus pharmazeutischen Wirkstoffen, biologischen Wirkstoffen, diagnostischen Wirkstoffen, therapeutischen Wirk stoffen sowie Mischungen hiervon.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Beschichtung umfasst der Schichtkomplex mehrere Polyelektrolyt- Multischichten und mehrere Schichten aus funktionalisierten Nanodiamanten, wobei die Polyelektrolyt-Multischichten und die Schichten aus funktionalisier ten Nanodiamanten alternierend angeordnet. Auf diese Weise kann die Abga bedauer des bioaktiven Mittels deutlich verlängert werden. Zudem kann der zeitliche Ablauf der Abgabe besser kontrolliert werden. Unter einer alternie renden Anordnung wird hierbei verstanden, dass die Polyelektrolyt- Multischichten und die Schichten aus funktionalisierten Nanodiamanten ab wechselnd nach- bzw. aufeinander angeordnet sind. Bei der obersten Schicht eines solchen Schichtkomplexes kann es sich entweder um eine
Polyelektrolyt-Multischicht oder um eine Schicht aus funktionalisierten Nano diamanten handeln. Bei der untersten Schicht eines solchen Schichtkomplexes handelt es vorzugsweise um eine Polyelektrolyt-Multischicht.
Weiterhin ist es bevorzugt, dass die Polyelektrolyt-Monoschichten jeweils eine Schichtdicke von 5 nm bis 5 pm aufweisen und/oder die mindestens eine Schicht aus funktionalisierten Nanodiamanten eine Schichtdicke von 2 nm bis 300 nm aufweist. Die Schichtdicke der jeweiligen Schichten lässt sich über die Feldstärke des äußeren elektrischen Feldes (bei einer elektrophoretischen Abscheidung der Schichten) variieren.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Be schichtung weist die Beschichtung zusätzlich mindestens eine
Biopolymerschicht auf, die mindestens ein Biopolymer enthält oder aus die sem besteht, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Biopoly estern, Proteinen, Polysacchariden und Mischungen hiervon. Durch diese zu sätzliche Biopolymerschicht kann die Abgabe der Nanodiamanten weiter be einflusst und kontrolliert werden. Vorzugsweise ist der Schichtkomplex auf der mindestens einen Biopolymerschicht angeordnet.
Zudem ist es bevorzugt, dass die mindestens eine Biopolymerschicht mindes tens zwei Biopolymerschichten umfasst, wobei der Schichtkomplex zwischen den mindestens zwei Biopolymerschichten angeordnet ist. Mit anderen Wor ten stellt der Schichtkomplex hierbei eine Zwischenschicht einer konventio nellen Beschichtung dar.
Ein weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Beschich tung zeichnet sich dadurch aus, dass die Beschichtung zusätzlich eine Deck schicht aufweist, wobei das Material der Deckschicht vorzugsweise ausge wählt ist aus der Gruppe bestehend aus
synthetischen Polymeren, vorzugsweise Polyglycolsäure,
Polylactid, Polycaprolacton, Poly(lactid-co-glycolid), natürlichen Polymeren, vorzugsweise Chitin, Chitosan, Alginate,
Kolagene, Gelatine, Aerogele, und
Mischungen hiervon.
Die Deckschicht fungiert hierbei beispielsweise als Schutzschicht, die die wei teren Schichten vor Beschädigung schützt. Die Deckschicht stellt die äußerste bzw. die oberster Schicht der Beschichtung dar. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Beschichtung auf einem implantierbaren medizinischen Gerät, in welchem ein Schichtkomplex auf einem implantierbaren medizini schen Gerät abgeschieden wird, indem
a) mindestens eine Polyelektrolyt-Multischicht, welche aus abwech selnd positiv und negativ geladenen Polyelektrolyt-Monoschichten besteht, auf dem implantierbaren medizinischen Gerät oder auf ei ner auf dem implantierbaren medizinischen Gerät abgeschiedenen Schicht abgeschieden wird, und
b) mindestens eine Schicht aus mit mindestens einem bioaktiven Mit tel funktionalisierten Nanodiamanten auf der Polyelektrolyt- Multischicht abgeschieden wird.
Es ist bevorzugt, dass nach Schritt b) die Schrittfolge der Schritte a) und b) mindestens einmal wiederholt wird. Mit anderen Worten werden zunächst Schritt a) und Schritt b) ausgeführt und anschließend mindestens noch einmal Schritt a) und Schritt b) ausgeführt. Auf diese Weise kann ein Schichtkomplex erhalten werden, der mehrere Polyelektrolyt-Multischichten und mehrere Schichten aus funktionalisierten Nanodiamanten umfasst, wobei die verschie denen Schichten alternierend, d.h. abwechselnd, angeordnet sind.
Eine weitere bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens ist da durch gekennzeichnet, dass das Abscheiden der mindestens einen
Polyelektrolyt-Multischicht in Schritt a) dadurch erfolgt, dass abwechselnd positiv geladene Polyelektrolyte als positiv geladene Polyelektrolyt- Monoschicht und negativ geladene Polyelektrolyte als negativ geladene Polyelektrolyt-Monoschicht abgeschieden werden. Auf diese Weise kann die alternierende bzw. abwechselnde Anordnung der positiv und negativ gelade nen Polyelektrolyt-Monoschichten auf einfache Weise erreicht werden.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfah rens werden die mindestens eine Polyelektrolyt-Schicht in Schritt a) und/oder die mindestens eine Schicht aus funktionalisierten Nanodiamanten in Schritt b) über elektrostatische Wechselwirkungen und/oder mittels eines äußeren elektrischen Feldes abgeschieden. Eine weitere bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens zeich net sich dadurch aus, dass zusätzlich mindestens eine Biopolymerschicht ab geschieden wird, die mindestens ein Biopolymer enthält oder aus diesem be steht, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Biopolyestern, Proteinen, Polysacchariden und Mischungen hiervon. Vorzugsweise wird die Biopolymerschicht vor Schritt a) auf dem implantierbaren medizinischen Ge rät abgeschieden.
Zudem ist es bevorzugt, dass mindestens zwei Biopolymerschichten abge schieden, wobei die Abscheidung so erfolgt, dass der Schichtkomplex zwi schen den mindestens zwei Biopolymerschichten angeordnet ist. Hierbei kann mindestens eine Biopolymerschicht vor Schritt a) auf dem implantierbaren medizinischen Gerät und mindestens eine weitere Biopolymerschicht nach Schritt b) auf dem Schichtkomplex abgeschieden werden.
In einer weiteren bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zusätzlich mindestens eine Deckschicht abgeschieden, wobei das Materi al der Deckschicht ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
synthetischen Polymeren, vorzugsweise Polyglycolsäure, Polylactid, Polycaprolacton, Poly(lactid-co-glycolid), natürlichen Polymeren, vorzugsweise Chitin, Chitosan, Alginate, Kolagene, Gelatine, Aerogele, und
Mischungen hiervon.
Die Deckschicht kann auf dem Schichtkomplex oder auf einer zusätzlichen Biopolymerschicht, falls diese vorhanden ist, abgeschieden werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft zudem ein implantierbares medizinisches Gerät, welches eine erfindungsgemäße Beschichtung aufweist. Der Schicht komplex ist hierbei auf dem implantierbaren medizinischen Gerät oder auf einer auf dem implantierbaren medizinischen Gerät abgeschiedenen Schicht abgeschieden. Die Beschichtung kann neben dem Schichtkomplex beispiels weise mindestens eine Biopolymerschicht und eine Deckschicht, wobei die mindestens eine Biopolymerschicht auf der Oberfläche des implantierbaren medizinischen Geräts und/oder auf dem Schichtkomplex angeordnet ist, der Schichtkomplex auf der Oberfläche des implantierbaren medizinischen Geräts und/oder auf der mindestens einen Biopolymerschicht angeordnet ist, und die Deckschicht auf dem Schichtkomplex oder auf der mindestens einen
Biopolymerschicht angeordnet bzw. abgeschieden ist. Ganz besonders bevor zugt ist die mindestens eine Biopolymerschicht auf der Oberfläche des implantierbaren medizinischen Geräts, der Schichtkomplex auf der mindes tens einen Biopolymerschicht, und die Deckschicht auf dem Schichtkomplex angeordnet bzw. abgeschieden.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer erfindungs gemäßen Beschichtung oder eines erfindungsgemäßen implantierbaren medi zinischen Geräts zur kontrollierten und/oder zeitlich diskreten Abgabe eines bioaktiven Mittels, welches vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe be stehend aus pharmazeutischen Wirkstoffen, biologischen Wirkstoffen, diag nostischen Wirkstoffen, therapeutischen Wirkstoffen sowie Mischungen hier von.
Anhand der nachfolgenden Figuren und Beispiele soll die vorliegende Erfin dung näher erläutert werden, ohne diese auf die hier gezeigten spezifischen Ausführungsformen und Parameter zu beschränken.
In Fig. 1 ist eine erste beispielhafte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Beschichtung für implantierbare medizinische Geräte dargestellt. Diese ent hält einen Schichtkomplex 1, der aus einer Polyelektrolyt-Multischicht 2 sowie einer Schicht 3 aus funktionalisierten Nanodiamanten besteht. Die
Polyelektrolyt-Multischicht 2 besteht dabei aus abwechselnd positiv und ne gativ geladenen Polyelektrolyt-Monoschichten. Zudem sind die funktionali sierten Nanodiamanten mit mindestens einem bioaktiven Mittel funktionali- siert. Die Beschichtung kann auf einem Substrat, z.B. einem implantierbaren medizinischen Gerät 6, angeordnet bzw. abgeschieden sein.
In Fig. 2 ist eine zweite beispielhafte Ausführungsform der erfindungsgemä ßen Beschichtung für implantierbare medizinische Geräte dargestellt. Die Be schichtung ist hier auf einem implantierbaren medizinischen Gerät 6 ange ordnet bzw. abgeschieden. Die Beschichtung enthält hier einen Schichtkom- plex 1, der aus mehreren Polyelektrolyt-Multischichten sowie mehrere Schich ten aus funktionalisierten Nanodiamanten besteht, wobei diese alternierend angeordnet sind. Mit anderen Worten umfasst der Schichtkomplex 1 mehrere Bi-Schichten, die jeweils aus einer Polyelektrolyt-Multischicht und einer Schicht aus funktionalisierten Nanodiamanten bestehen. Die Polyelektrolyt-
Multischichten und die Schichten aus funktionalisierten Nanodiamanten bzw. der genaue Aufbau des Schichtkomplexes sind in Fig. 2 aus Gründen der Über sichtlichkeit nicht gezeigt. Die Beschichtung weist ferner eine
Biopolymerschicht 4 auf, die mindestens ein Biopolymer enthält oder aus die- sem besteht, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Biopoly estern, Proteinen, Polysacchariden und Mischungen hiervon. Der Schichtkom plex 1 ist auf der Biopolymerschicht 4 angeordnet bzw. abgeschieden, wobei die Biopolymerschicht 4 auf der Oberfläche des implantierbaren medizini schen Geräts 6 angeordnet bzw. abgeschieden ist. Zudem weist die Beschich- tung zusätzlich eine Deckschicht 5) aufweist, welche auf dem Schichtkomplex
1 angeordnet bzw. abgeschieden ist.

Claims

Patentansprüche
1. Beschichtung für implantierbare medizinische Geräte, enthaltend ei nen Schichtkomplex (1), der mindestens eine Polyelektrolyt- Multischicht (2) sowie mindestens eine Schicht (3) aus funktionalisier- ten Nanodiamanten umfasst, wobei die mindestens eine
Polyelektrolyt-Multischicht (2) aus abwechselnd positiv und negativ ge ladenen Polyelektrolyt-Monoschichten besteht und wobei die funktio- nalisierten Nanodiamanten mit mindestens einem bioaktiven Mittel funktionalisiert sind.
2. Beschichtung gemäß dem vorhergehenden Anspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die positiv geladenen Polyelektrolyt- Monoschichten positiv geladene Polyelektrolyte ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polydiallyldimethylammoniumchlorid,
Polyallylaminhydrochlorid, Polyethylenimin, Poly-L-Lysin und Mischun gen hiervon enthalten oder aus diesen bestehen und/oder die negativ geladenen Polyelektrolyt-Monoschichten negativ geladene
Polyelektrolyte ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Polystyrolsulfonat, Polyallylaminhydrochlorid, Kaliumpolyvinylsulfat, Heparin, Alginaten, Pektinen, anorganischem Ton, organischem Ton und Mischungen hiervon enthalten oder aus diesen bestehen.
3. Beschichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine Polyelektrolyt-Multischicht (2) biodegradierbare Polyelektrolyte enthält oder aus diesen besteht.
4. Beschichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine bioaktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus pharmazeutischen Wirkstoffen, bio logischen Wirkstoffen, diagnostischen Wirkstoffen, therapeutischen Wirkstoffen sowie Mischungen hiervon.
5. Beschichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Schichtkomplex (1) mehrere Polyelektrolyt- Multischichten (2) und mehrere Schichten (3) aus funktionalisierten Nanodiamanten umfasst, wobei die Polyelektrolyt-Multischichten (2) und die Schichten (3) aus funktionalisierten Nanodiamanten alternie rend angeordnet.
6. Beschichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyelektrolyt-Monoschichten jeweils eine Schichtdicke von 5 nm bis 5 pm aufweisen und/oder die mindestens eine Schicht (3) aus funktionalisierten Nanodiamanten eine Schichtdi cke von 2 nm bis 300 nm aufweist.
7. Beschichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung zusätzlich mindestens eine Biopolymerschicht (4) aufweist, die mindestens ein Biopolymer enthält oder aus diesem besteht, welches ausgewählt ist aus der Gruppe be stehend aus Biopolyestern, Proteinen, Polysacchariden und Mischun gen hiervon, wobei der Schichtkomplex (1) vorzugsweise auf der min destens einen Biopolymerschicht (4) angeordnet ist.
8. Beschichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung zusätzlich eine Deckschicht (5) aufweist, wobei das Material der Deckschicht (5) vorzugsweise ausge wählt ist aus der Gruppe bestehend aus
synthetischen Polymeren, vorzugsweise Polyglycolsäure, Polylactid, Polycaprolacton, Poly(lactid-co-glycolid), natürlichen Polymeren, vorzugsweise Chitin, Chitosan, Alginate, Kolagene, Gelatine, Aerogele, und
Mischungen hiervon.
Verfahren zur Herstellung einer Beschichtung gemäß einem der vor hergehenden Ansprüche auf einem implantierbaren medizinischen Ge rät, in welchem ein Schichtkomplex (1) auf einem implantierbaren me dizinischen Gerät (6) abgeschieden wird, indem a) mindestens eine Polyelektrolyt-Multischicht (2), welche aus ab wechselnd positiv und negativ geladenen Polyelektrolyt- Monoschichten besteht auf dem implantierbaren medizinischen Gerät (6) oder auf einer auf dem implantierbaren medizinischen Gerät (6) abgeschiedenen Schicht abgeschieden wird, und b) mindestens eine Schicht (3) aus mit mindestens einem bioaktiven Mittel funktionalisierten Nanodiamanten auf der Polyelektrolyt- Multischicht abgeschieden wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass nach Schritt b) die Schrittfolge der Schritte a) und b) mindestens einmal wiederholt wird.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekenn zeichnet, dass das Abscheiden der mindestens einen Polyelektrolyt- Multi-Schicht (2) in Schritt a) dadurch erfolgt, dass abwechselnd positiv geladene Polyelektrolyte als positiv geladene Polyelektrolyt- Monoschicht und negativ geladene Polyelektrolyte als negativ gelade ne Polyelektrolyt-Monoschicht abgeschieden werden.
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekenn
zeichnet, dass die mindestens eine Polyelektrolyt-Multischicht (2) in Schritt a) und/oder die mindestens eine Schicht (3) aus funktionalisier ten Nanodiamanten in Schritt b) über elektrostatische Wechselwirkun gen und/oder mittels eines äußeren elektrischen Feldes abgeschieden werden.
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekenn
zeichnet, dass zusätzlich mindestens eine Biopolymerschicht (4) abge schieden wird, die mindestens ein Biopolymer enthält oder aus diesem besteht, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Biopo lyestern, Proteinen, Polysacchariden und Mischungen hiervon, wobei die Biopolymerschicht (4) vorzugsweise vor Schritt a) auf dem implantierbaren medizinischen Gerät (6) abgeschieden wird.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekenn zeichnet, dass zusätzlich mindestens eine Deckschicht (5) abgeschie den wird, wobei das Material der Deckschicht (5) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
synthetischen Polymeren, vorzugsweise Polyglycolsäure, Polylactid, Polycaprolacton, Poly(lactid-co-glycolid), natürlichen Polymeren, vorzugsweise Chitin, Chitosan, Alginate, Kolagene, Gelatine, Aerogele, und
Mischungen hiervon. 15. Implantierbares medizinisches Gerät (6), welches eine Beschichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 aufweist.
16. Verwendung einer Beschichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines implantierbaren medizinischen Geräts (6) gemäß Anspruch 15 zur kontrollierten und/oder zeitlich diskreten Abgabe eines bioakti- ven Mittels, welches vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe be stehend aus pharmazeutischen Wirkstoffen, biologischen Wirkstoffen, diagnostischen Wirkstoffen, therapeutischen Wirkstoffen sowie Mi schungen hiervon.
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