EP3920990A1 - Biodegradierbare membran - Google Patents

Biodegradierbare membran

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EP3920990A1
EP3920990A1 EP20703734.2A EP20703734A EP3920990A1 EP 3920990 A1 EP3920990 A1 EP 3920990A1 EP 20703734 A EP20703734 A EP 20703734A EP 3920990 A1 EP3920990 A1 EP 3920990A1
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EP
European Patent Office
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fibers
membrane
mixture
group
polymer
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP20703734.2A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Bastian Christ
Sabine Amberg-Schwab
Jörn PROBST
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Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Original Assignee
Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
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Filing date
Publication date
Application filed by Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV filed Critical Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to a biodegradable membrane based on an organic-inorganic hybrid polymer and a method for its production.
  • Adhesions are scarred strands of connective tissue that create an unnatural connection between different body tissues. They can be either congenital or acquired. Acquired adhesions are usually the result of an operation. But they can also develop in inflammatory diseases of the abdomen or in the context of endometriosis (disease of the uterine lining).
  • Postoperative adhesions occur despite the best possible surgical technique and tissue-sparing surgical methods (such as minimally invasive interventions). They only cause discomfort in exceptional cases, but can then significantly affect the health and quality of life of those affected. pregnant. Adhesions that accompany operations in the abdominal cavity and surgical interventions in the uterus (e.g. excretion or removal of myomas) can be the reason for unwanted childlessness, chronic pelvic pain or narrowing and congestion of the intestine.
  • adhesions are only a natural reaction of wound healing, e.g. an injury to the peritoneum and / or organs. According to studies, they are found after 67 to 93% of all operations in which the peritoneum has been opened (G. Pados et al., Prevention of intra peritoneal adhesions in gynaecological surgery: theory and evidence, in Reproductive BioMedicine Online (2010) 21, 290-303). Nevertheless, it can happen that organs of the abdominal and pelvic area, e.g. B. loops of intestine, anei nander or attached to the peritoneum or the fallopian tubes and ovaries are tied and fixed in an unnatural way.
  • organs of the abdominal and pelvic area e.g. B. loops of intestine, anei nander or attached to the peritoneum or the fallopian tubes and ovaries are tied and fixed in an unnatural way.
  • No. 7,172,765 B2 describes, for example, a method for reducing operative adhesions with the aid of a biodegradable membrane which consists of an electrospun fiber fabric without any filler or matrix material.
  • the production of large areas or quantities of the membrane thus requires a lot of time.
  • electrospinning usually uses solvents that are toxic to cells, which are then carefully must be removed.
  • US Pat. No. 5,948,020 A likewise provides a bioresorbable membrane which can be inserted into human or animal tissue and there for some time prevents the undesired growth of other cells onto the tissue connected to the membrane.
  • the membrane is made up of fibers and a polymer matrix.
  • degradable organic polymers are used for the production of both the fibers and the matrix. The disadvantage of these is that they usually show the effect of shrinking on contact with physiological media and do not remain dimensionally stable during the degradation.
  • the object of the present invention to provide a method with which the disadvantages known from the prior art are overcome and with which membranes can be produced in a simple manner that are biodegradable, but at least their barrier function Maintained over a period of three to seven days. Furthermore, the present invention was based on the task of providing a corresponding biodegradable membrane which at the same time has high dimensional stability and high flexibility.
  • the process according to the invention for producing a biodegradable membrane based on an organic-inorganic hybrid polymer comprises the following process steps: Production of an inorganic sol by stirring a solution containing at least one aqueous solvent, an alkoxysilane and an acid at a temperature of at least 20 ° C (step a ); Converting the sol to a polymer-sol mixture by adding an end-group-functionalized, biodegradable organic polymer or by adding precursors of the polymer to the sol (step b); and applying the polymer-sol mixture to a front side of a film for Curing of the mixture to form a hybrid polymer layer (step c), a multiplicity of fibers being introduced into the mixture in an additional step d) before the mixture is cured.
  • Biodegradable is understood to mean that the membrane degrades on permanent contact with a physiological solution.
  • a buffered aqueous solution with a pH of 7.3 - 7.5 can be used as a physiological solution.
  • an aqueous PBS solution containing 8.0 g / L NaCl, 0.2 g / L KCl, 1.42 g / L Na 2 HP0 4 and 0.27 g / L can be used to test the biodegradability KH 2 P0 4 contains .
  • the method allows a membrane to be produced that is based on two main components.
  • the first component is the organic inorganic hybrid polymer, which serves as the matrix material.
  • the second component is the multitude of fibers that are embedded in the matrix. The properties of the two components surprisingly complement each other in such a way that the membrane resulting therefrom has a high tensile strength and at the same time a high degree of flexibility and flexibility.
  • the organic-inorganic hybrid polymer is obtained either by adding an end-group-functionalized, biodegradable organic polymer or by adding precursors of the polymer to the sol. While the precursors of the polymer are low molecular weight oligomers that are only precondensed to a small degree, the polymer itself is a high molecular weight polymer.
  • the membrane produced in this way does not shrink in the first few weeks despite permanent wetting with a physiological solution and the resulting progressive biodegradation. It initially retains its original dimensions. With a view to the use of the membrane as an adhesion barrier to avoid postoperative adhesions of various tissues, this prevents mechanical tensions from occurring during the healing process that could be perceived as unpleasant by the patient. Furthermore, the membrane produced by the method according to the invention has a dehesive effect after it has been applied to a cell tissue. This means that the membrane prevents neighboring cell tissue from growing.
  • the process is also suitable for transfer to an industrial scale and for the production of larger quantities.
  • the plurality of fibers are preferably introduced into the mixture in step d) by distributing fibers on the front side of the film before the mixture is applied (variant i) or by distributing the fibers on a surface of the mixture applied (variant ii).
  • the fibers are particularly preferably aligned along a preferred direction or arranged in the form of a regular scrim or fabric.
  • These process variants (i and ii) are suitable for producing a membrane in which the fibers are integrated into the hybrid polymer layer produced by curing the mixture.
  • the decision as to whether the fibers should be aligned along a preferred direction or arranged in the form of a scrim or fabric should be made taking into account the later application. If it is to be expected that the mechanical stress on the membrane is increased in one direction, there are many arguments in favor of aligning the fibers in a preferred direction.
  • Orientation in a preferred direction can be achieved, for example, by spinning the fibers. This can be achieved through the spinning process by placing the fibers in a directional manner. This can e.g. take place via a programmable traversing table that moves at a defined speed in the x and y directions
  • steps c) and d) it is also possible to carry out steps c) and d) several times and in each case alternately in succession. This affects the thickness of the membrane, which can be increased by applying the polymer-sol mixture several times. In addition, the distribution of the fibers in the cross-section of the membrane can be influenced.
  • the fibers are carried out for the first time in process steps c) and d) before application of the mixture on the film and in the second execution of process steps c) and d) only after application of the polymer-sol mixture, the fiber density is increased on both sides of the membrane on the surface, while it is Inside the membrane is lowered. This is due to the fact that the fibers cannot distribute themselves evenly due to the viscosity of the polymer-sol mixture. Other fiber density distributions are achieved if a different approach is taken.
  • a layer of the polymer-sol mixture is applied to the film.
  • the fibers are introduced before the mixture hardens.
  • another layer of the polymer-sol mixture is applied. Fibers are no longer integrated into this layer.
  • the solution in step a) can be stirred at a temperature of 20 to 50.degree. C., preferably from 50 to 45.degree. C., in particular 40.degree.
  • a stirring time of at least 7 hours is preferred, particularly preferably at least 8 hours, in particular at least 18 hours.
  • the mixture is applied in step c) by knife-coating or flooding of the front side of the film, the knife-coating preferably being carried out with the aid of a doctor blade, a spiral or a film-drawing device.
  • the alkoxysilane can be selected from the group consisting of tetramethyl orthosilicate, tetraethyl orthosilicate, tetrapropyl orthosilicate, tetraisopropyl orthosilicate, tetrabutyl orthosilicate, and mixtures thereof.
  • the end-group-functionalized, biodegradable organic polymer is preferably selected from the group consisting of end-group-functionalized polyesters, end-group-functionalized polyalcohols, end-group-functionalized polyoxazolines, end-group-functionalized polyanhydrides, end-group-functionalized group-functionalized polysaccharides, end-group-functionalized polyhydroxylalkanoates, end-group-functionalized proteins and mixtures thereof.
  • the end-group-functionalized, biodegradable organic polymer is preferably an elastomer.
  • the end group functionalization preferably consists of terminal hydroxyl groups,
  • a well-suited end-group-functionalized, biodegradable organic polymer is silanized polycaprolactam (PCL).
  • the end group functionalization of the organic polymer guarantees that it is at least partially linked covalently to the inorganic sol.
  • the structure of the organic polymers is arbitrary. Hybrid polymers with linear organic polymers as well as with branched or star-shaped organic polymers can be formed.
  • the solubility of the organic polymers is more important. It is preferred here that the organic polymers dissolve well in aqueous or alcoholic solution or in a mixture of water and alcohol, or can at least be finely dispersed therein.
  • Biodegradable elastomers are particularly preferably used as organic polymers.
  • the acid which is used in process step a) is a sulfonic acid, preferably methanesulfonic acid.
  • the acid can also be a mineral acid, for example HCl, H 2 S0 4 , HN0 3 , Hl or H 3 P0 4 . Mixtures of the aforementioned acids are also possible.
  • the production of the biodegradable membrane is also facilitated if the solution in step a) of the method has a pH between 1 and 7, preferably between 1 and 3.
  • a suitable aqueous solvent is water or a mixture of water and an alcohol, tetrahydrofuran or toluene. Of these, the mixture of water and an alcohol, e.g. ethanol, is particularly recommended. Such a mixture makes it possible to manufacture the membrane without the use of solvents which are hazardous to health. Careful separation of solvent residues is therefore not necessary.
  • the polymer in step b) of the process is preferably in a weight ratio of 0.1 to 10.0, particularly preferably from 0.5 to 8.0, in particular from 1.0 to 6.0, based on the mass of the in Step a) added sols prepared. In this way it is ensured that the weight fraction of the organic polymer in the hybrid polymer layer is at least 10% by weight, preferably at least 20% by weight. It is particularly preferred if the weight fraction of the organic polymer in the hybrid polymer layer is between 33 and 85% by weight.
  • Biodegradable fibers of any kind can be used as fibers. They can be organic, inorganic or hybrid in nature. The length of the fibers can also vary, so continuous fibers, long fibers but also shorter fiber pieces can be integrated into the polymer-sol mixture.
  • Polysaccharide fibers, polyhydroxyalkanoate fibers, protein fibers and mixtures thereof used preferably from the group consisting of silica gel fibers and Ti0 2 -containing fibers, the fibers particularly preferably in a proportion of a maximum of 50 wt .-%, very particularly preferably a maximum of 33 wt. -%, in particular a maximum of 25% by weight, based on the total mass of hybrid polymer layer and fibers are used.
  • Silica gel fibers have the advantage that they are structurally very similar to the inorganic sol that is formed from the alkoxysilane and can therefore be easily integrated into the polymer-sol mixture.
  • Particularly tear-resistant membranes are obtained when fibers with a tensile strength of at least 2800 MPa, preferably of at least
  • 2950 MPa in particular of at least 3000 MPa, can be used in the method according to the invention.
  • the fibers preferably have a diameter of 1 nm to 2 mm, preferably from 1 to 100 ⁇ m, in particular from 50 to 60 ⁇ m.
  • the Fibers to fibers obtained via the electrospinning method preferably fibers obtained via the electrospinning method selected from the group consisting of silica gel fibers, Ti0 2 -containing fibers, polyester fibers, polyanhydride fibers, polysaccharide fibers, polyhydroxyalkanoate fibers, protein fibers and mixtures thereof. If silica gel is used as the material for these fibers, the fibers preferably have a diameter in the range from 100 nm to 5 miti, particularly preferably in the range from 500 nm to 2 miti.
  • the membrane is detached from the front side of the film after a drying time of at least 30 minutes, the front side of the film preferably being adhesive and / or consisting of ethylene-tetrafluoroethylene copolymer.
  • a particularly useful embodiment of the method from a medical point of view is achieved if at least one pharmacologically active compound is added in step a) or b) of the method or is used to impregnate the hybrid polymer layer after curing, the proportion of the pharmacologically active compound is chosen so that it is preferably from 1 to 20 wt .-% based on the total mass of
  • Hybrid polymer layer and fibers are Hybrid polymer layer and fibers.
  • Particularly suitable pharmacologically active compounds are antibiotics and substances that reduce scarring. These compounds can be released during the degradation of the membrane. They can either be encapsulated or integrated in the membrane in their pure form. Encapsulation can take place through the formation of micelles, liposomes with the aid of block copolymers or inorganic particulate systems such as mesoporous or microporous particles. If pharmacologically active compounds are integrated into the membrane, the temperature during manufacture must never exceed the decomposition temperature of the active ingredient.
  • a membrane made of a biodegradable, organic, inorganic hybrid polymer and a large number of fibers is provided.
  • the membrane can be decomposed and / or degraded by contacting it with a physiological solution, preferably an aqueous PBS solution containing NaCl, KCl, Na 2 HP0 4 and KH 2 P0 4 .
  • a physiological solution preferably an aqueous PBS solution containing NaCl, KCl, Na 2 HP0 4 and KH 2 P0 4 .
  • the membrane is particularly preferably degraded to at least 35% by weight of its total mass, preferably to at least 60% by weight of its total mass, within 64 days.
  • the membrane according to the invention is preferably at least 10% by weight of the total mass, preferably at least 20% by weight of the total mass, particularly preferably at least 25% by weight of the total mass, decomposed and / or degraded.
  • the membrane according to the invention is characterized in that it forms a barrier for the growth or ongrowth of human or animal cells over a period of at least three days, preferably 5 days, particularly preferably 7 days.
  • the membrane is produced by the method according to the invention described at the outset.
  • the membrane is provided with additional layers in this process or is printed.
  • the membrane can be used for material separation, in particular as a filtration membrane.
  • filtration membranes with active functions can be realized, the separation efficiency of which can be specifically adjusted through the polarity of the matrix and the structure of the hybrid film structure.
  • the membrane according to the invention can fen in surgical interventions in which the risk of postoperative formation of adhesions or scarring exists, in particular when inserting prostheses and Implants, or in pharmaceutical processes as active ingredient carriers, are used.
  • the membrane serves as an adhesion barrier or mechanical barrier and prevents cells from neighboring tissues from attaching to the tissue to which the membrane is attached. This results in an effective reduction in scarring, which is particularly relevant in cosmetic surgery.
  • a pharmaceutical / therapeutic active substance plaster based on the membrane can be used as an environmentally friendly active substance carrier that can be easily composted after use.
  • Example 1 test protocols are given according to which a membrane according to the invention can be produced.
  • methods 1-3 variants of Example 1 are described, which show how one can still get to the membrane according to the invention starting from the polymer-sol mixture and the fibers.
  • TEOS tetraethoxysilane
  • ethanol tetraethoxysilane
  • Mixture 1 Polycaprolactone triol (prepared according to Liu et al., Journal of Applied Polymer Science 109 (2008), pp. 1105-1113) is stirred in. This polymer-sol mixture is hereinafter referred to as "mixture 1".
  • silica gel fibers manufactured according to Emmert et al., RSC Adv., 2017, 7, 5708, with a diameter of 50 ⁇ m are placed on an ETFE film and flooded with mixture 1.
  • the ETFE substrate was inclined at an angle of 25 ° so that the liquid was distributed over the fibers. After one day, the dried film was peeled off as a membrane from the ETFE foil.
  • TEOS tetraethoxysilane
  • ethanol tetraethoxysilane
  • Mixture 2 Polycaprolactone triol (prepared according to Liu et al., Journal of Applied Polymer Science 109 (2008), pp. 1105-1113) is stirred in. This polymer-sol mixture is hereinafter referred to as "mixture 2".
  • the paint film applicator had a film width of 225 ⁇ m one day the dried film was peeled off as a membrane from the ETFE foil.
  • a mixture 2 is produced analogously to Example 2. Then, according to method 3, the mixture is knife-coated over the fibers placed on an ETFE film.
  • Mixture 1 is applied in the liquid-viscous state to a film using a doctor blade. Then fibers are applied to the doctored layer and then another layer is spread over the fibers with a doctor blade. After a certain crosslinking time and after evaporation of solvents, the fiber-reinforced film can be peeled off the substrate.
  • Mixture 1 is applied in the liquid-viscous state to a film using a doctor blade. Then fibers are applied to the doctored layer and mixture 1 is flooded over the fibers. After a certain crosslinking time and evaporation of solvents, the fiber-reinforced film can be removed from the substrate.
  • Fibers are placed on a film and mixture 1 is applied in the liquid viscous state using a doctor blade. After a certain cross-linking time and evaporation of solvents, the fiber-reinforced film can be removed from the substrate.
  • mixtures 1 and 2 can be applied using any of methods 1 to 3.
  • FIG. 1 Photograph of two membranes according to the invention.
  • FIG. 2 Diagram showing the flexibility of membranes according to the invention.
  • FIG. 3 SEM recordings for the degradation of membranes according to the invention.
  • Figure 4 Degradation profiles of different membranes.
  • FIG. 5 SEM recordings of surfaces of membranes according to the invention.
  • FIG. 1 shows fiber-reinforced membranes cut from a DIN A4 sheet and which have already been peeled off from the substrate. These are membranes which were produced according to Example 1 (2-R) and Example 2 (5-R).
  • the fiber-reinforced membrane is intrinsically stable, flexible and has a homogeneous structure.
  • FIG. 2 shows a diagram from which it can be seen that the flexibility of the membranes produced according to the invention improves with an increasing proportion of organic polymer in the hybrid polymer layer. If twice or five times the mass of organic polymer is used in the manufacturing process based on the inorganic sol, the resulting membrane remains intact even after repeated bending with a small bending diameter. If the mass ratio of organic polymer to inorganic sol in the hybrid polymer layer is only 1: 1, about 75-90% of all membranes break after 10 bending times with a bending diameter of 14 mm.
  • the test results which are shown in FIG. 2 relate exclusively to the fiber-reinforced, biodegradable membranes according to the invention. Membranes that are not fiber-reinforced cannot be handled. They break so easily that no bending tests could be carried out.
  • FIG. 3 shows three SEM recordings a), b) and c) of a membrane which was produced according to Example 1 and was then wetted with a physiological solution.
  • FIG. 3 a which shows a non-degraded film
  • the film surface is still very homogeneous.
  • the film surface gradually dissolves so that the integrated fibers are exposed (cf. photo in FIG. 3 b).
  • the fibers are detached from the membrane (cf. photo in FIG. 3 c).
  • the membrane has not contracted, but has retained its original shape. However, the degradation of the membrane continues even after 64 days (not shown).
  • FIG. 4 shows degradation profiles of various inventive membranes in phosphate-buffered saline solution over a period of 64 days.
  • the square measuring points stand for a membrane that was produced according to Example 1.
  • the triangular measuring points have been established for a membrane that was produced according to Example 2.
  • the pentagonal and hexagonal measuring points conceal the degradation data of the membranes that were produced according to method 2 with mixtures 1 and 2, respectively.
  • FIG. 5 shows SEM recordings of surfaces of two membranes according to the invention. They are largely transparent to visible light and have a smooth surface structure.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine biodegradierbare Membran auf Basis eines organisch-anorganischen Hybridpolymers sowie ein Verfahren zur deren Herstellung.

Description

Biodegradierbare Membran
Die vorliegende Erfindung betrifft eine biodegradierbare Membran auf Basis eines organisch-anorganischen Hybridpolymers sowie ein Verfahren zur deren Herstellung.
Verwachsungen sind narbige Bindegewebsstränge, die eine unnatürliche Ver bindung zwischen verschiedenen Körpergeweben hersteilen. Sie können ent weder angeboren oder erworben sein. Erworbene Verwachsungen sind meis- tens die Folge einer Operation. Sie können aber auch bei entzündlichen Unter leibserkrankungen oder im Rahmen einer Endometriose (Erkrankung der Ge bärmutterschleimhaut) entstehen.
Postoperative Verwachsungen entstehen trotz bestmöglicher chirurgischer Technik und gewebeschonender Operationsmethoden (wie z.B. minimalinva siver Eingriffe). Sie verursachen nur in Ausnahmefällen Beschwerden, können dann jedoch die Gesundheit und Lebensqualität Betroffener erheblich beein- trächtigen. Verwachsungen, die als Begleiterscheinung von Operationen im Bauchraum und chirurgischen Eingriffen in der Gebärmutter (z. B. Ausscha bung oder Entfernung von Myomen) auftreten, können der Grund für unge wollte Kinderlosigkeit, chronische Unterbauchschmerzen oder eine Verengung und Verstopfung des Darmes sein.
Dabei ist die Ausbildung von Verwachsungen nur eine natürliche Reaktion der Wundheilung, z.B. auf eine Verletzung des Bauchfells und/oder der Organe. Studien zufolge findet man sie im Anschluss an 67bis 93 % aller Operationen, bei denen das Bauchfell geöffnet wurde ( G. Pados et al., Prevention of intra peritoneal adhesions in gynaecological surgery: theory and evidence, in Reproductive BioMedicine Online (2010) 21, 290- 303). Dennoch kann es pas sieren, dass Organe des Bauch- und Beckenraums, z. B. Darmschlingen, anei nander oder an das Bauchfell geheftet werden oder die Eileiter und die Eier stöcke in unnatürlicher Weise gefesselt und fixiert werden.
Nach umfangreichen operativen Eingriffen im Bauchraum, z. B. am Darm, kommt es zur Bildung von Narbengewebe, welches die Darmmotilität negativ beinträchtigen kann. Dies kommt in 52-75 % der Fälle nach einer Kolonresek tion vor (ca. 40.000 Operationen pro Jahr in Deutschland) (s. S. lyer et al., Economic Bürden of Postoperative Ileus Associated With Colectomy in the United States, in J Manag Care Pharm. 2009;15(6):485-94).
Es ist somit von größtem Interesse, ein Verfahren zu entwickeln, mit der die Ausbildung von Verwachsungen unterdrückt oder vollständig verhindert wer den kann.
Bekannte Verfahren basieren auf der Anwendung verschiedener biokompatib ler Barrierematerialien.
Die US 7,172,765 B2 beschreibt beispielsweise ein Verfahren zur Verringerung von operativen Verwachsungen mit Hilfe einer bioabbaubaren Membran, die aus einem elektrogesponnenen Fasergewebe ohne jegliches Füll- bzw. Mat rixmaterial besteht. Die Herstellung großer Flächen oder Mengen der Memb ran erfordert somit viel Zeit. Zudem ist von Nachteil, dass beim Elektrospinnen meist zelltoxische Lösungsmittel verwendet werden, die anschließend sorgfäl- tig entfernt werden müssen.
Die US 5,948,020 A stellt ebenfalls eine bioresorbierbare Membran bereit, die in menschliches oder tierisches Gewebe eingesetzt werden kann und dort einige Zeit das unerwünschte Anwachsen anderer Zellen an das mit der Membran verbundene Gewebe verhindert. Strukturell setzt sich die Membran aus Fasern und einer Polymermatrix zusammen. Zur Herstellung sowohl der Fasern als auch der Matrix wird allerdings ausschließlich auf abbaubare orga nische Polymere zurückgegriffen. Bei diesen ist nachteilig, dass sie meist den Effekt des Schrumpfens bei Kontakt mit physiologischen Medien zeigen und während der der Degradation nicht formstabil bleiben.
Ausgehend von diesem Stand der Technik war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren anzugeben, mit dem die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile überwunden werden und mit dem auf einfache Art und Weise Membranen hergestellt werden können, die biodegradierbar sind, aber ihre Barrierefunktion zumindest über einen Zeitraum von drei bis sieben Ta gen aufrechterhalten. Des Weiteren lag der vorliegenden Erfindung die Auf gabe zugrunde, eine entsprechende biodegradierbare Membran bereitzustel len, welche gleichzeitig eine hohe Formstabilität und eine hohe Flexibilität aufweist.
Diese Aufgabe wird hinsichtlich des Verfahrens mit den Merkmalen des Pa tentanspruchs 1 und hinsichtlich der Membran mit den Merkmalen des Pa tentanspruchs 16 gelöst. Weitere vorteilhafte Ausführungsformen ergeben sich aus den abhängigen Patentansprüchen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer biodegradierbaren Membran auf Basis eines organisch-anorganischen Hybridpolymers umfasst folgende Verfahrensschritte: Herstellen eines anorganischen Sols durch Rüh ren einer Lösung enthaltend mindestens ein wässriges Lösungsmittel, ein Alkoxysilan und eine Säure bei einer Temperatur von mindestens 20°C (Schritt a); Umsetzen des Sols zu einer Polymer-Sol-Mischung durch Zugabe eines endgruppenfunktionalisierten, biodegradierbaren organischen Polymers oder durch Zugabe von Vorstufen des Polymers zu dem Sol (Schritt b); und Aufträgen der Polymer-Sol-Mischung auf eine Vorderseite einer Folie zum Aushärten der Mischung zu einer Hybridpolymerschicht (Schritt c), wobei in einem zusätzlichen Schritt d) vor dem Aushärten der Mischung eine Vielzahl an Fasern in die Mischung eingebracht wird.
Mit diesem Verfahren kann eine biodegradierbare Membran hergestellt wer den. Unter biodegradierbar ist dabei zu verstehen, dass sich die Membran bei dauerhaftem Kontakt mit einer physiologischen Lösung degradiert. Als physio logische Lösung kommt beispielsweise eine gepufferte wässrige Lösung in Frage, die einen pH-Wert von 7,3 - 7,5 aufweist. Insbesondere kann zur Über prüfung der Biodegradierbarkeit eine wässrige PBS-Lösung verwendet wer den, die 8,0 g/L NaCI, 0,2 g/L KCl, 1,42 g/L Na2HP04 und 0,27 g/L KH2P04 ent hält.
Des Weiteren erlaubt das Verfahren, eine Membran herzustellen, die auf zwei Hauptkomponenten beruht. Die erste Komponente ist das organisch anorganische Hybridpolymer, welches als Matrixmaterial dient. Die zweite Komponente ist die Vielzahl an Fasern, die in die Matrix eingebettet wird. Die Eigenschaften beider Komponenten ergänzen sich überraschenderweise Wei se so, dass die daraus resultierende Membran eine hohe Zugfestigkeit und gleichzeitig eine hohe Biegsamkeit und Flexibilität aufweist.
Das organisch-anorganische Hybridpolymer wird dabei entweder durch Zuga be eines endgruppenfunktionalisierten, biodegradierbaren organischen Poly mers oder durch Zugabe von Vorstufen des Polymers zu dem Sol gewonnen. Während die Vorstufen des Polymers niedermolekulare Oligomere sind, die nur bis zu einem geringen Grad vorkondensiert sind, handelt es sich bei dem Polymer selbst um ein hochmolekulares Polymer.
Zudem wurde gefunden, dass die in dieser Weise hergestellte Membran trotz permanenter Benetzung mit einer physiologischen Lösung und der dadurch fortschreitenden Biodegradation in den ersten Wochen nicht schrumpft. Sie behält ihre ursprünglichen Abmessungen zunächst bei. Dadurch wird - mit Blick auf die Verwendung der Membran als Adhäsionsbarriere zur Vermeidung von postoperativen Verwachsungen verschiedener Gewebe - verhindert, dass während des Heilungsprozesses mechanische Spannungen auftreten, die von Patienten als unangenehm empfunden werden könnten. Ferner wirkt die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte Memb ran nach Aufbringen auf ein Zellgewebe dehäsiv. Dies bedeutet, dass die Membran verhindert, dass benachbartes Zellgewebe anwachsen kann.
Da die Herstellung der Polymer-Sol-Mischung als Eintopfreaktion erfolgen kann, eignet sich das Verfahren darüber hinaus auch zur Übertragung in den industriellen Maßstab und zur Produktion größerer Mengen.
Vorzugsweise wird die Vielzahl an Fasern in Schritt d) durch Verteilen von Fa sern auf der Vorderseite der Folie vor dem Aufträgen der Mischung (Variante i) oder durch Verteilen der Fasern auf einer Oberfläche der aufgetragenen Mischung in die Mischung eingebracht (Variante ii). Die Fasern werden dabei besonders bevorzugt entlang einer Vorzugsrichtung ausgerichtet oder in Form eines regelmäßigen Geleges oder Gewebes angeordnet.
Diese Verfahrensvarianten (i und ii) eignen sich dazu, eine Membran herzu stellen, bei der die Fasern in die durch Aushärtung der Mischung entstandene Hybridpolymerschicht integriert sind. Die Entscheidung, ob die Fasern entlang einer Vorzugsrichtung ausgerichtet oder in Form eines Geleges oder Gewebes angeordnet werden, sollte unter Berücksichtigung der späteren Anwendung erfolgen. Ist zu erwarten, dass die mechanische Belastung der Membran in einer Richtung erhöht ist, spricht viel dafür, die Fasern entlang einer Vorzug richtung auszurichten. Eine Orientierung in einer Vorzugsrichtung kann bei spielsweise durch das Verspinnen der Fasern erzielt werden. Dies kann durch den Spinnprozess erzielt werden, indem die Fasern gerichtet abgelegt werden. Dies kann z.B. über einen programmierbaren Changiertisch erfolgen, der sich in definierter Geschwindigkeit in x- und y-Richtung bewegt
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es außerdem möglich, die Schritte c) und d) mehrfach und jeweils abwechselnd hintereinander durchzuführen. Dies hat Auswirkungen auf die Dicke der Membran, die durch mehrmaliges Aufträgen der Polymer-Sol-Mischung erhöht werden kann. Zudem kann die Verteilung der Fasern im Querschliff der Membran beeinflusst werden.
Werden die Fasern bei erstmaliger Ausführung der Verfahrensschritte c) und d) vor dem Aufträgen der Mischung auf der Folie verteilt und bei der zweiten Ausführung der Verfahrensschritte c) und d) erst nach dem Aufträgen der Polymer-Sol-Mischung, ist die Faserdichte auf beiden Seiten der Membran an der Oberfläche erhöht, während sie im Inneren der Membran erniedrigt ist. Dies ist darauf zurückzuführen, dass sich die Fasern aufgrund der Viskosität der Polymer-Sol-Mischung nicht gleichmäßig verteilen können. Andere Faser dichteverteilungen werden erreicht, wenn abweichend davon vorgegangen wird.
Denkbar ist beispielsweise folgendes Vorgehen: Es wird eine Schicht der Polymer-Sol-Mischung auf die Folie aufgetragen. Die Fasern werden vor dem Aushärten der Mischung eingebracht. Als letzter Verfahrensschritt wird nochmals eine Schicht der Polymer-Sol-Mischung aufgetragen. In diese Schicht werden keine Fasern mehr integriert.
Die Lösung in Schritt a) kann bei einer Temperatur von 20 bis 50°C, bevorzugt von SO bis 45°C, insbesondere 40°C gerührt werden. Bevorzugt ist eine Rühr dauer von mindestens 7 Stunden, besonders bevorzugt mindestens 8 Stun den, insbesondere mindestens 18 Stunden.
Diese Verfahrensparameter gewährleisten, dass das Alkoxysilan zu Polysiloxan umgesetzt wird und sich in dieser Weise ein Sol bildet.
Des Weiteren ist es bevorzugt, wenn die Mischung in Schritt c) durch Berakeln oder Fluten der Vorderseite der Folie aufgetragen wird, wobei das Berakeln bevorzugt mit Hilfe eines Rakels, einer Spirale oder eines Filmziehgerätes er folgt.
Das Alkoxysilan kann aus der Gruppe bestehend aus Tetramethylorthosilikat, Tetraethylorthosilikat, Tetrapropylorthosilikat, Tetraisopropylorthosilikat, Tetrabutylorthosilikat und Mischungen hiervon ausgewählt sein.
Das endgruppenfunktionalisierte, biodegradierbare organische Polymer ist bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus endgruppenfunktionalisierten Poly estern, endgruppenfunktionalisierten Polyalkoholen, endgruppenfunktionali sierten Polyoxazolinen, endgruppenfunktionalisierten Polyanhydriden, end- gruppenfunktionalisierten Polysacchariden, endgruppenfunktionalisierten Polyhydroxylalkanoaten, endgruppenfunktionalisierten Proteinen und Mi schungen hiervon ausgewählt. Bevorzugt ist das endgruppenfunktionalisierte, biodegradierbare organische Polymer ein Elastomer. Die Endgruppenfunktio- nalisierung besteht bevorzugt aus terminalen Hydroxylgruppen,
Carbonsäuregruppen, Thiolgruppen, Amingruppen, Epoxygruppen und/oder Trialkoxysilangruppen, besonders bevorzugt aus terminalen Hydroxylgruppen, besteht. Ein gut geeignetes endgruppenfunktionalisiertes, biodegradierbares organisches Polymer ist silanisiertes Polycaprolactam (PCL).
Die Endgruppenfunktionalisierung des organischen Polymers garantiert, dass es zumindest teilweise kovalent mit dem anorganischen Sol verknüpft wird.
Die Struktur der organischen Polymere ist dabei beliebig. Es können sowohl Hybridpolymere mit linearen organischen Polymeren als auch mit verzweigten oder sternförmigen organischen Polymeren gebildet werden. Wichtiger ist die Löslichkeit der organischen Polymere. Hier ist bevorzugt, dass sich die organi schen Polymere gut in wässriger oder alkoholischer Lösung oder in einer Mi schung aus Wasser und Alkohol lösen, oder darin zumindest fein dispergiert werden können. Besonders bevorzugt werden als organische Polymere biodegradierbare Elastomere verwendet.
Vorteilhaft ist es, wenn die Säure, die in Verfahrensschritt a) verwendet wird, eine Sulfonsäure, bevorzugt Methansulfonsäure ist. Die Säure kann aber auch in einer mineralischen Säure, z.B. HCl, H2S04, HN03, Hl oder H3P04, bestehen. Mischungen der vorgenannten Säuren sind ebenso möglich. Die Herstellung der biodegradierbaren Membran wird zudem erleichtert, wenn die Lösung in Schritt a) des Verfahrens einen pH-Wert zwischen 1 und 7, bevorzugt zwi schen 1 und 3, aufweist.
Als wässriges Lösungsmittel kommt Wasser oder eine Mischung aus Wasser und einem Alkohol, Tetrahydrofuran oder Toluol in Frage. Von diesen ist be sonders die Mischung aus Wasser und einem Alkohol, z.B. Ethanol, zu emp fehlen. Eine solche Mischung erlaubt es, die Membran ohne den Einsatz von gesundheitsgefährdenden Lösungsmitteln herzustellen. Eine sorgfältige Ab trennung von Lösemittelresten ist somit nicht erforderlich. Das Polymer in Schritt b) des Verfahrens wird bevorzugt in einem Gewichts verhältnis von 0,1 bis 10,0, besonders bevorzugt von 0,5 bis 8,0, insbesondere von 1,0 bis 6,0, bezogen auf die Masse des in Schritt a) hergestellten Sols zu gegeben. In dieser Weise wird sichergestellt, dass der Gewichtsanteil des or ganischen Polymers in der Hybridpolymerschicht mindestens 10 Gew.-%, be vorzugt mindestens 20 Gew.-% beträgt. Besonders bevorzugt ist, wenn der Gewichtsanteil des organischen Polymers in der Hybridpolymerschicht zwi schen 33 und 85 Gew.-% liegt.
Als Fasern können biodegradierbare Fasern jeder Art verwendet werden. Sie können organischer, anorganischer oder hybrider Natur sein. Auch die Länge der Fasern kann variieren, so können Endlosfasern, lange Fasern aber auch kürzere Faserstücke in die Polymer-Sol-Mischung integriert werden.
Vorzugsweise werden Fasern aus der Gruppe bestehend aus Kieselgel-Fasern, Ti02-haltigen Fasern, Polyesterfasern, Polyanhydridfasern,
Polysaccharidfasern, Polyhydroxyalkanoatfasern, Proteinfasern und Mischun gen hiervon verwendet, bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Kieselgel- Fasern und Ti02-haltigen Fasern, wobei die Fasern besonders bevorzugt in einem Anteil von maximal 50 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt maximal 33 Gew.-%, insbesondere maximal 25 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse von Hybridpolymerschicht und Fasern eingesetzt werden. Kieselgelfasern ha ben den Vorteil, dass sie dem anorganischen Sol, welches aus dem Alkoxysilan entsteht, strukturell sehr ähnlich sind und sich dadurch leicht in die Polymer- Sol-Mischung integrieren lassen.
Besonders reißfeste Membranen werden erhalten, wenn Fasern mit einer Zugfestigkeit von mindestens 2800 MPa, bevorzugt von mindestens
2950 MPa, insbesondere von mindestens 3000 MPa, bei dem erfindungsge mäßen Verfahren verwendet werden.
Die Fasern haben bevorzugt einen Durchmesser von 1 nm bis 2 mm, bevor zugt von 1 bis 100 miti, insbesondere von 50-60 pm.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Fasern um über die Methode des Elektrospinnens erhaltene Fasern, vorzugs weise über die Methode des Elektrospinnens erhaltene Fasern ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kieselgel-Fasern, Ti02-haltigen Fasern, Polyesterfa sern, Polyanhydridfasern, Polysaccharidfasern, Polyhydroxyalkanoatfasern, Proteinfasern und Mischungen hiervon. Wird für diese Fasern als Material Kieselgel verwendet, weisen die Fasern vorzugsweise einen Durchmesser im Bereich von 100 nm bis 5 miti, besonders bevorzugt im Bereich von 500 nm bis 2 miti, auf.
In einer Variante des Verfahrens wird die Membran nach einer Trockenzeit von mindestens 30 Minuten von der Vorderseite der Folie gelöst, wobei die Vorderseite der Folie bevorzugt dehäsiv ist und/oder aus Ethylen- Tetrafluorethylen-Copolymer besteht.
Zu einer aus medizinischer Sicht besonders brauchbaren Ausführung des Ver fahrens gelangt man, wenn mindestens eine pharmakologisch wirksame Ver bindung in Schritt a) oder b) des Verfahrens zugegeben oder nach dem Aus härten zur Imprägnierung der Hybridpolymerschicht verwendet wird, wobei der Anteil der pharmakologisch wirksamen Verbindung so gewählt wird, dass er bevorzugt von 1 bis 20 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse von
Hybridpolymerschicht und Fasern beträgt.
Als pharmakologisch wirksame Verbindung kommen insbesondere Antibiotika und Stoffe, die die Narbenbildung verringern, in Frage. Diese Verbindungen können während der Degradation der Membran freigesetzt werden. Sie kön nen entweder verkapselt oder in reiner Form in die Membran integriert wer den. Eine Verkapselung kann durch Ausbildung von Micellen, Liposomen mit Hilfe von Blockcopolymeren oder anorganischen partikulären Systemen wie meso- oder mikroporösen Partikeln erfolgen. Werden pharmakologisch wirk same Verbindungen in die Membran integriert, darf die Temperatur bei der Herstellung die Zersetzungstemperatur des Wirkstoffes keinesfalls überschrei ten.
Des Weiteren wird eine Membran aus einem biodegradierbaren organisch anorganischen Hybridpolymer und einer Vielzahl an Fasern bereitgestellt. Die Membran kann durch Kontaktierung mit einer physiologischen Lösung, bevorzugt einer wässrigen PBS-Lösung enthaltend NaCI, KCl, Na2HP04 und KH2P04, zersetzt und/oder abgebaut werden. Besonders bevorzugt wird die Membran bei Benetzung mit einer solchen physiologischen Lösung innerhalb von 64 Tagen zu mindestens 35 Gew.-% ihrer Gesamtmasse, bevorzugt zu mindestens 60 Gew.-% ihrer Gesamtmasse abgebaut.
Nach 8 Tagen Kontaktierung mit einer wässrigen PBS-Lösung ist die erfin dungsgemäße Membran bevorzugt zu mindestens 10 Gew.-% der Gesamt masse, bevorzugt zu mindestens 20 Gew.-% der Gesamtmasse, besonders bevorzugt zu mindestens 25 Gew.-% der Gesamtmasse, zersetzt und/oder abgebaut.
Des Weiteren zeichnet sich die erfindungsgemäße Membran dadurch aus, dass sie über einen Zeitraum von mindestens drei Tagen, bevorzugt 5 Tagen, besonders bevorzugt 7 Tagen, eine Barriere für ein Wachstum bzw. ein An wachsen von menschlichen oder tierischen Zellen bildet.
Die Membran wird nach dem eingangs beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.
Denkbar ist dabei auch, dass die Membran in diesem Verfahren mit zusätzli chen Schichten versehen wird oder bedruckt wird.
Die Möglichkeiten zur Verwendung der erfindungsgemäßen Membran sind vielfältig.
Jenseits von in-vivo Anwendungen kann die Membran zur Stofftrennung, ins besondere als Filtrationsmembran, verwendet werden. Mit Hilfe der Memb ran lassen sich Filtrationsmembranen mit aktiven Funktionen realisieren, de ren Trennleistung durch die Polarität der Matrix und den Aufbau der hybriden Folienstruktur gezielt einstellbar ist.
Andererseits kann die erfindungsgemäße Membran bei chirurgischen Eingrif fen, bei denen die Gefahr der postoperativen Ausbildung von Verwachsungen bzw. Vernarbungen besteht, insbesondere beim Einsetzen von Prothesen und Implantaten, oder bei pharmazeutischen Verfahren als Wirkstoffträger, ver wendet werden.
Bei chirurgischen Eingriffen dient die Membran als Adhäsionsbarriere bzw. mechanische Barriere und verhindert, dass sich Zellen aus benachbarten Ge weben an dem Gewebe anlagern, an dem die Membran angebracht ist. Da durch gelingt eine effektive Reduktion der Narbenbildung, was besonders re levant bei Schönheitsoperationen ist.
Aber auch die Verwendung der Membran beim Einsetzen von Prothesen und Implantaten hat großes Potential, da sie zu einem ungestörten und somit op timierten Einwachsen der Implantate führt.
Ein pharmazeutisches/therapeutisches Wirkstoffpflaster basierend auf der Membran, kommt hingegen als umweltfreundlicher Wirkstoffträger in Frage, der sich nach Verwendung einfach kompostieren lässt.
Denkbar ist die Verwendung der Membran auch bei biodegradierbaren Senso ren, biodegradierbaren aktive Implantate, zur Abdeckung von offenen Wun den und im Bereich des Tissue Engineerings und der Zellkultivierung.
Anhand der nachfolgenden Beispiele und Figuren soll die Erfindung näher er läutert werden. Sie sind dabei nur beispielhaft zu verstehen und sollen den Umfang der Erfindung nicht beschränken.
In den Beispielen 1 und 2 werden Versuchsprotokolle angegeben, gemäß de nen eine erfindungsgemäße Membran hergestellt werden kann. In den Me thoden 1-3 werden Varianten von Beispiel 1 beschrieben, die zeigen in wel cher Weise man ausgehend von der Polymer-Sol-Mischung und den Fasern noch zu der erfindungsgemäßen Membran gelangen kann.
Beispiel 1
Es werden 5 mol Tetraethoxysilan (TEOS) und 9,6 mol Ethanol in einem 2 L Rundkolben vorgelegt und bei 40°C in einem Polyethylglykolbad bei 200 rpm gemischt. Anschließend wurden 160 g einer 0, 1 N Methansulfonsäurelösung zugetropft. Daraufhin wurde das Reaktionsgemisch für einen Tag mit einer Rührgeschwindigkeit von 200 rpm auf 40 °C erwärmt. Mit Hilfe eines Rotati onsverdampfers wurden 22 mol Ethanol abgezogen. Die Masse des Kolbenin halts wurde bestimmt und die doppelte Masse an silanisiertem
Polycaprolacton-Triol (hergestellt nach Liu et al., Journal of Applied Polymer Science 109 (2008), S. 1105-1113) eingerührt. Diese Polymer-Sol-Mischung wird nachfolgend als„Mischung 1" bezeichnet.
Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 min werden auf einer ETFE-Folie Kieselgel-Fasern (hergestellt nach Emmert et al., RSC Adv., 2017, 7, 5708) mit einem Durchmesser von 50 pm vorgelegt und mit Mischung 1 überflutet. Da bei wurde das ETFE-Substrat mit einem Winkel von 25° geneigt, damit sich die Flüssigkeit über die Fasern verteilt. Nach einem Tag wurde der getrocknete Film als Membran von der ETFE-Folie abgezogen.
Beispiel 2:
Es werden 5 mol Tetraethoxysilan (TEOS) und 9,6 mol Ethanol in einem 2 L Rundkolben vorgelegt und bei 40 °C in einem Polyethylglykolbad bei 200 rpm gemischt. Anschließend wurden 160 g einer 0, 1 N- Methansulfonsäurelösung zugetropft. Daraufhin wurde das Reaktionsgemisch für einen Tag mit einer Rührgeschwindigkeit von 200 rpm auf 40 °C erwärmt. Mit Hilfe eines Rotati onsverdampfers wurden 22 mol Ethanol abgezogen. Die Masse des Kolbenin halts wurde bestimmt und die fünffache Masse an silanisiertem
Polycaprolacton-Triol (hergestellt nach Liu et al., Journal of Applied Polymer Science 109 (2008), S. 1105-1113) eingerührt. Diese Polymer-Sol-Mischung wird nachfolgend als„Mischung 2" bezeichnet.
Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 min werden auf einer ETFE-Folie Fasern (hergestellt nach Emmert et al., RSC Adv., 2017, 7, 5708
„Nanostructured surfaces of biodegradable silica fibers enhance directed amoeboid cell migration in a microtubule-dependent process") mit einem Durchmesser von 50 pm vorgelegt und mit der hergestellten Mischung 2 mit Hilfe eines Filmziehgeräts berakelt. Der Lackfilmausstreicher hatte eine Film breite von 225 pm. Nach einem Tag wurde der getrocknete Film als Membran von der ETFE-Folie abgezogen. Beispiel B:
Analog zu Beispiel 2 wird eine Mischung 2 hergestellt. Anschließend wird ge mäß Methode 3 die Mischung über die auf einer ETFE-Folie vorgelegten Fa sern gerakelt.
Methode 1:
Auf einer Folie wird Mischung 1 im flüssig-viskosen Zustand über ein Rakel aufgetragen. Danach werden Fasern auf die gerakelte Schicht aufgebracht und danach eine weitere Schicht mit einem Rakel über die Fasern verteilt. Nach einer gewissen Vernetzungszeit und nach Verdampfen von Lösungsmitteln kann die faserverstärkte Folie vom Substrat abgezogen werden.
Methode 2:
Auf einer Folie wird Mischung 1 im flüssig-viskosen Zustand über ein Rakel aufgetragen. Danach werden Fasern auf die gerakelte Schicht aufgebracht und Mischung 1 über die Fasern geflutet. Nach einer gewissen Vernetzungszeit und Verdampfen von Lösungsmitteln kann die faserverstärkte Folie vom Sub strat abgezogen werden.
Methode 3:
Auf einer Folie werden Fasern vorgelegt und Mischung 1 wird im flüssig viskosen Zustand über ein Rakel aufgetragen. Nach einer gewissen Vernet zungszeit und Verdampfen von Lösungsmitteln kann die faserverstärkte Folie vom Substrat abgezogen werden.
Grundsätzlich können die Mischungen 1 und 2 mit jeder der Methodenl bis 3 aufgebracht werden.
Fernerhin zeigen:
Figur 1: Fotographie zweier erfindungsgemäßer Membranen. Figur 2: Diagramm zur Biegsamkeit erfindungsgemäßer Membranen.
Figur 3: REM-Aufnahmen zur Degradation erfindungsgemäßer Membranen. Figur 4: Degradationsprofile verschiedener Membranen.
Figur 5: REM-Aufnahmen von Oberflächen erfindungsgemäßer Membranen.
Figur 1 zeigt aus einer DIN-A4-Folie zugeschnittene faserverstärkte Membra nen, die bereits vom Substrat abgezogen wurden. Dies sind Membranen, die nach Beispiel 1 (2-R) und Beispiel 2 (5-R) hergestellt wurden. Die faserver stärkte Membran ist intrinsisch stabil, flexibel und weist eine homogene Struktur auf.
Figur 2 zeigt ein Diagramm, aus dem hervorgeht, dass sich die Biegsamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Membranen mit zunehmendem Anteil an or ganischem Polymer in der Hybridpolymerschicht verbessert. Wird bei dem Herstellungsverfahren bezogen auf das anorganische Sol die doppelte oder fünffache Masse an organischem Polymer verwendet, bleibt die resultierende Membran auch noch nach mehrmaligem Biegen mit einem kleinen Biege durchmesser intakt. Beträgt das Massenverhältnis von organischem Polymer zu anorganischem Sol in der Hybridpolymerschicht nur 1:1, brechen nach 10- maligem Biegen bei einem Biegedurchmesser von 14 mm etwa 75-90% aller Membranen. Die Versuchsergebnisse, die in Figur 2 dargestellt sind, beziehen sich dabei ausschließlich auf die erfindungsgemäß faserverstärkten, biodegradierbaren Membranen. Membranen, die nicht faserverstärkt sind, sind nicht handhabbar. Sie brechen so leicht, dass gar keine Biegeversuche durchgeführt werden konnten.
Figur 3 zeigt drei REM-Aufnahmen a), b) und c) von einer Membran, die nach Beispiel 1 hergestellt worden ist und anschließend mit einer physiologischen Lösung benetzt wurde. In Figur 3 a, die eine nicht degradierte Folie zeigt, ist die Folienoberfläche noch sehr homogen. Nach 7 Tagen löst sich die Folien oberfläche allmählich auf, so dass die integrierten Fasern freigelegt werden (vgl. Aufnahme in Figur 3 b). Nach 64 Tagen sind die Fasern aus der Membran herausgelöst (vgl. Aufnahme in Figur 3 c). Die Membran hat sich dabei aber nicht zusammengezogen, sondern ihre ursprüngliche Form beibehalten. Die Degradation der Membran schreitet aber auch nach 64 Tagen weiter fort (nicht gezeigt). Figur 4 zeigt Degradationsprofile verschiedener erfindungsgemäßer Membra nen in phosphatgepufferter Salzlösung über einen Zeitraum von 64 Tagen. Die viereckigen Messpunkte stehen für eine Membran, die gemäß Beispiel 1 her- gestellt wurden. Die dreieckigen Messpunkte sind bei einer Membran festge stellt worden, die gemäß Beispiel 2 hergestellt wurde. Hinter den fünf- und sechseckigen Messpunkten verbergen sich die Degradationsdaten der Memb ranen, die gemäß Methode 2 mit den Mischungen 1 bzw. 2 hergestellt wur den.
Figur 5 zeigt REM-Aufnahmen von Oberflächen zweier erfindungsgemäßer Membranen. Sie sind weitgehend transparent für sichtbares Licht und weisen eine glatte Oberflächenstruktur auf.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer biodegradierbaren Membran auf Basis eines organisch-anorganischen Hybridpolymers umfassend: a) Herstellen eines anorganischen Sols durch Rühren einer Lösung enthaltend
mindestens ein wässriges Lösungsmittel, ein Alkoxysilan und eine Säure
bei einer Temperatur von mindestens 20°C; b) Umsetzen des Sols zu einer Polymer-Sol-Mischung durch Zugabe eines endgruppenfunktionalisierten, biodegradierbaren organi schen Polymers oder durch Zugabe von Vorstufen des Polymers zu dem Sol; und c) Aufträgen der Polymer-Sol-Mischung auf eine Vorderseite einer Fo lie zum Aushärten der Mischung zu einer Hybridpolymerschicht, wobei in einem zusätzlichen Schritt d) vor dem Aushärten der Mi schung eine Vielzahl an Fasern in die Mischung eingebracht wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Viel zahl an Fasern in Schritt d) i. durch Verteilen von Fasern auf der Vorderseite der Folie vor dem Aufträgen der Mischung oder ii. durch Verteilen der Fasern auf einer Oberfläche der aufgetragenen Mischung in die Mischung eingebracht werden, wobei die Fasern bevorzugt ent lang einer Vorzugsrichtung ausgerichtet oder in Form eines regelmäßi gen Geleges oder Gewebes angeordnet werden. 3. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Schritte c) und d) mehrfach und jeweils ab wechselnd hintereinander durchgeführt werden.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Lösung in Schritt a) bei einer Temperatur von 20 bis 50°C, bevorzugt von 30 bis 45°C gerührt wird, besonders bevor zugt für eine Dauer von mindestens 7 Stunden, ganz besonders bevor zugt mindestens 8 Stunden, insbesondere mindestens 18 Stunden.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Polymer-Sol-Mischung zwischen Schritt b) und Schritt c) für eine Dauer von 0,5 Minuten bis 45 Minuten, bevorzugt von 1 bis 30 Minuten, besonders bevorzugt von 5 bis 20 Minuten, ge rührt wird, insbesondere bei einer Temperatur von 30 bis 45°C.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Mischung in Schritt c) durch Berakeln oder Flu ten der Vorderseite der Folie aufgetragen wird, wobei das Berakeln bevorzugt mit Hilfe eines Rakels, einer Spirale oder eines Filmziehgerä tes erfolgt.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass das Alkoxysilan ausgewählt ist aus der Gruppe be stehend aus Tetramethylorthosilikat, Tetraethylorthosilikat,
Tetrapropylorthosilikat, Tetraisopropylorthosilikat,
Tetrabutylorthosilikat und Mischungen hiervon.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass das endgruppenfunktionalisierte, biodegradierbare organische Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus endgruppenfunktionalisierten Polyestern, endgruppenfunktionalisier- ten Polyalkoholen, endgruppenfunktionalisierten Polyoxazolinen, endgruppenfunktionalisierten Polyanhydriden, endgruppenfunktiona lisierten Polysacchariden, endgruppenfunktionalisierten
Polyhydroxylalkanoaten, endgruppenfunktionalisierten Proteinen und Mischungen hiervon, wobei die Endgruppenfunktionalisierung bevor zugt in terminalen Hydroxylgruppen, Carbonsäuregruppen,
Thiolgruppen, Amingruppen, Epoxygruppen und/oder
Trialkoxysilangruppen, besonders bevorzugt in terminalen Hydroxylg ruppen, besteht.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Säure eine Sulfonsäure, bevorzugt
Methansulfonsäure, und/oder eine mineralische Säure, bevorzugt HCl, H2S04, HN03, Hl, H3PO4, ist und/oder die Lösung in Schritt a) einen pH- Wert zwischen 1 und 7, bevorzugt zwischen 1 und S, aufweist.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass das wässrige Lösungsmittel Wasser oder eine Mi schung aus Wasser und einem Alkohol, Tetrahydrofuran oder Toluol ist, bevorzugt eine Mischung aus Wasser und einem Alkohol, z.B. Etha nol.
11. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass das Polymer in Schritt b) in einem Gewichtsver hältnis von 0,1 bis 10,0, bevorzugt von 0,5 bis 8,0, insbesondere von 1,0 bis 6,0, zu dem anorganischen Sol gegeben wird.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Fasern aus der Gruppe bestehend aus Kieselgel- Fasern, Ti02-haltigen Fasern, Polyesterfasern, Polyanhydridfasern, Polysaccharidfasern, Polyhydroxyalkanoatfasern, Proteinfasern und Mischungen hiervon, bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Kiesel- gel-Fasern und Ti02-haltigen Fasern, ausgewählt sind, wobei die Fasern besonders bevorzugt in einem Anteil von maximal 50 Gew.-%, ganz be sonders bevorzugt maximal 33 Gew.-%, insbesondere maximal
25 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse von Hybridpolymerschicht und Fasern eingesetzt werden. 13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Fasern einen Durchmesser von 1 nm bis 2 mm, bevorzugt von 1 bis 100 miti, haben.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Membran nach einer Trockenzeit von mindes tens 30 Minuten von der Vorderseite der Folie gelöst wird, wobei die Vorderseite der Folie bevorzugt dehäsiv ist und/oder aus Ethylen- Tetrafluorethylen-Copolymer besteht.
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass mindestens eine pharmakologisch wirksame Ver bindung in Schritt a) oder b) zugegeben oder nach dem Aushärten zur Imprägnierung der Hybridpolymerschicht verwendet wird, wobei der Anteil der pharmakologisch wirksamen Verbindung so gewählt wird, dass er bevorzugt von 1 bis 20 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse von Hybridpolymerschicht und Fasern beträgt.
16. Membran enthaltend oder bestehend aus einem biodegradierbaren organisch-anorganischen Hybridpolymer und einer Vielzahl an Fasern.
17. Membran gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die
Membran durch Kontaktierung mit einer physiologischen Lösung, be vorzugt einer wässrigen PBS-Lösung enthaltend NaCI, KCl, Na2HP04 und KH2P04, zersetzt und/oder abgebaut wird.
18. Membran gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die
Membran nach 8 Tagen Kontaktierung mit der wässrigen PBS-Lösung zu mindestens 10 Gew.-% der Gesamtmasse, bevorzugt zu mindestens 20 Gew.-% der Gesamtmasse, besonders bevorzugt zu mindestens
25 Gew.-% der Gesamtmasse, zersetzt und/oder abgebaut ist.
19. Membran gemäß einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekenn zeichnet, dass die Membran über einen Zeitraum von mindestens drei Tagen, bevorzugt 5 Tagen, besonders bevorzugt 7 Tagen, eine Barriere für ein Wachstum von menschlichen oder tierischen Zellen bildet. 20. Membran hergestellt nach einem Verfahren gemäß den Ansprüchen 1-15.
21. Membran gemäß einem der Ansprüche 16 bis 20 zur Verwendung bei chirurgischen Eingriffen, bei denen die Gefahr der postoperativen Aus bildung von Verwachsungen bzw. Vernarbungen besteht, insbesonde re beim Einsetzen von Prothesen und Implantaten, oder bei pharma zeutischen Verfahren als Wirkstoffträger.
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