EP3721216A1 - Maskierung und nachfolgende sichtbarmachung von esr signalen mittels der kombination von zwei materialien - Google Patents

Maskierung und nachfolgende sichtbarmachung von esr signalen mittels der kombination von zwei materialien

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EP3721216A1
EP3721216A1 EP18815955.2A EP18815955A EP3721216A1 EP 3721216 A1 EP3721216 A1 EP 3721216A1 EP 18815955 A EP18815955 A EP 18815955A EP 3721216 A1 EP3721216 A1 EP 3721216A1
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EP
European Patent Office
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phases
phase
esr
body according
paramagnetic
Prior art date
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Pending
Application number
EP18815955.2A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Norbert Windhab
Andreas Karau
Peter Hölig
Benedikt Hartwig
Julia Lyubina
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Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Evonik Operations GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Evonik Operations GmbH filed Critical Evonik Operations GmbH
Publication of EP3721216A1 publication Critical patent/EP3721216A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
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    • G01N24/00—Investigating or analyzing materials by the use of nuclear magnetic resonance, electron paramagnetic resonance or other spin effects
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    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves 
    • A61B5/055—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves  involving electronic [EMR] or nuclear [NMR] magnetic resonance, e.g. magnetic resonance imaging
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
    • G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
    • G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
    • G01R33/60—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using electron paramagnetic resonance

Definitions

  • the invention relates to a body having a plurality of phases which have different electron spin resonance spectra.
  • Subgroups with increasing atomic number of the chemical element which is the core atom associated with the localized electron spin, are increasingly influenced by spin-orbit coupling effects.
  • the material scientist is therefore also familiar with micro- and macroscopic spin-lattice systems up to metallic conductor bodies.
  • ESR electron spin resonance
  • ESR spectroscopy is basically only accessible to systems with unpaired electrons, such as radical systems, paramagnetic transition metals, band magnets, and semiconductors.
  • unpaired electrons such as radical systems, paramagnetic transition metals, band magnets, and semiconductors.
  • the resonant electron spin may be subject to complex interactions, for example between electron and nuclear spin, and / or influenced by spatial symmetry.
  • this causes complex, often difficult to interpret, ESR spectra.
  • Formulations predict the behavior of spin system, the moment giving "probe”, the aggregate aggregate as well as the legalistic-regular applicability hard.
  • the intensity of the ESR signal which is equivalent to the integral of the absorption signal, is directly proportional to the spontaneous magnetization M s of the sample, as the article by B. Heinrich and JF Cochran in Advances in Physics 42 (1993), 523, sets forth.
  • the linewidth of the ESR signal follows a dependence in the form of
  • Ki is the magnetocrystalline anisotropy constant, cf. Ya.G. Dorfman, J. Exp. Theor. Phys. 48 (1965), 715.
  • the magnetic shape anisotropy also has a significant influence on the shape and position of the ESR signal. Since the magneto-crystalline anisotropy of the known ferro- or ferrimagnetic materials in the range of 10 3 to 10 ® J / m are 3, is accordingly an ESR linewidth
  • the critical size of the particles is determined by magnetocrystalline anisotropy. In magnetite, the critical particle size is about 14 nm, cf. G. Vallejo-Fernandez et al., J. Phys. D: Appl. Phys. 46 (2013), 312001.
  • Magnetite nanoparticles with particle sizes of and below 14 nm may have relatively narrow ESR lines characteristic of paramagnetic and superparamagnetic particles. discussed in the article by J. Salado et al., J. Non-Crystalline Solids 354 (2008), 5207, and R. Berger, J. Magn. Magn. Mater. 234 (2001), 535.
  • Combinations of different systems such as in the form of mixtures, compounds or compositions generally from different macroscopic or microscopic phases for the respective composition characteristic ESR spectra provide.
  • compositions of at least two materials have been found in which at least one material outside the composition in its pure form would provide a characteristic ESR spectrum. However, in the composition with at least one other material, this same ESR spectrum is surprisingly greatly attenuated or completely gone.
  • the subject of the invention is therefore a body which has several phases and is absorbed by the human or animal organism or is located within the organism, which is characterized in that the body has at least two phases with a different electron spin resonance spectrum.
  • the article has the advantage of being limited in non-physiological or questionable toxicological in its vital function by radiation or toxicity of the material.
  • At least one of the phases advantageously has itinerant or localized magnetism.
  • ESR spectra of rare earths are found to be less well suppressed, whereby, depending on the combination, the body according to the invention shows a weakening of the ESR spectrum or a superposition of different ESR spectra.
  • At least one phase of the inventive body has purely paramagnetic centers, preferably S radicals, preferably selected from
  • Ultramarine It may be particularly advantageous to select superparamagnetic particles instead of the ultramarine, preferably containing or consisting of magnetite or maghemite or pyrite or iron-containing compounds such as amethyst. For such particles, a similar ESR signal is found.
  • at least one phase of the body according to the invention has at least one collective ordering state, which may be ferro-, ferri-, and / or antiferromagnetic. Most preferably, these iron-oxygen compounds.
  • At least one phase of magnetite or a phase of the Fe-0 system is very particularly preferred.
  • the mentioned phases are harmless substances especially for the human or animal organism.
  • such selected phases may be expressed as tablets formulation.
  • the phases can also be readjusted in particle dispersions. Again, it is surprising that a pharmaceutical formulation can thus be provided in a simple manner, since it is precisely magnetite or a material having Fe-O phases which is very well tolerated by the human organism and would also be useful in human medicine
  • the body according to the invention could therefore also be used safely in the gastrointestinal area, because the body has neither highly toxic substances nor harmful radicals.
  • the invention also relates to the use of the body according to the invention, wherein the ESR spectra stored in a data storage device, and the stored data preferably on the receipt of a request signal out
  • inventive body for the measurement of ESR spectra only very small
  • At least one phase is enveloped by at least one further phase.
  • one phase envelops a further phase as a thin film.
  • the thickness of the film and the phases may be selected such that the ESR spectrum of the inner, enveloped phase is completely masked by the ESR spectrum of the outer, enveloping phase.
  • the decomposition of the enveloping phase causes the ESR signal of the coated phase to become more pronounced as a function of time. This simple time dependence is another beneficial property of the body.
  • magnetite particles in at least one phase of the body the inventors believe, without being bound to any particular theory, that the ESR spectrum is caused not only by intrinsic magnetic properties but also by dipole interactions between magnetite particles could be.
  • the interactions are preferably influenced by the shape of the particles, for example ball, needle, cube, in general the spatial distribution of the magnetite, for example film.
  • a ferromagnetic and a free-radical phase for example an ultramarine phase
  • a free-radical phase for example an ultramarine phase
  • the decomposition of the body in the organism can be specifically attributed to the decomposition process.
  • the body according to the invention has at least three phases, one phase preferably being paramagnetic, preferably selected from (phen) CuCl 2.
  • the ESR line shape is more complex, and one obtains a time-resolved behavior in decomposing the mixture of phases, for example, in the decomposition of the body during the metabolic process in the organism, which is detected with a time-dependence of the ESR spectrum. It is a progressive decomposition documentable.
  • magnetic, paramagnetic and radical phases can be combined. If such a composite body decomposes in the organism, appears with the decomposition-induced disappearance of the magnetic phase or its detachment from the Body another, so-called "final" ESR line shape, which differs significantly from the ESR line shape of the undecomposed body according to the invention.
  • Such decomposition processes are beneficial in non-therapeutic processes, such as in the context of personal, non-medically motivated nutrition issues or dietary habits.
  • the decomposition processes are also the goal of, for example, medical implants, in their functional coatings and especially oral dosage forms of
  • nutraceutical, dietetic or therapeutic formulations such as e.g. Capsules, tablets, films and granules and multiparticulate dosage forms of
  • Solubility particularly preferably pH- and time-dependent solubility of such auxiliaries and excipients are preferred.
  • it is particularly the hydrolysis that leads to the desired absorption of matrices and coatings.
  • examples include the permissible materials and polymers Eudragit® methacrylates and Resomer® polyester, modified starches such as HMPC, HMPC-AS or polylactites and co-glycolites or co-caprolactone for surgical material, as well as resorbable medical coatings or implants. In doing so, such
  • Isolatorpolymere especially medico-technical polymers themselves carry paramagnetic centers, such as e.g. arising during sterilization irradiation by means of e-beam or g-irradiation.
  • the inventive body has at least one phase with at least one medico-technical polymer having a paramagnetic center, preferably isolated radicals.
  • the appearance of the final ESR line shape can be interpreted as a fingerprint of the body during decomposition in the organism. This will be explained in more detail in Example 2 and Figure 3.
  • the invention also relates to the use of the body according to the invention, which has at least three phases, for the monitoring of decomposition processes in
  • room temperature is understood in the context of the invention, an ambient temperature of 20 ° C.
  • Example 1 Inventive body containing ultramarine blue and magnetite.
  • ESR spectra were recorded in the X-band (9.5 GHz) at room temperature and a microwave energy of 6.3 mW, at a modulation frequency of 100 kHz and an amplitude up to 5 Gauss.
  • FIG. 1a shows ESR spectra on various mixtures of MAG and UB.
  • the S - radical signal was barely recognizable because of the strong magnetic interaction between MAG and S - radicals.
  • FIG. 2 shows ESR spectra obtained on thin layers of UB and MAG on adhesive strips.
  • the ESR signals of the layers coincide with MAG or UB with the ESR signals of the pure components MAG and UB.
  • Hint - Happl-NM where M is the magnetization, N is a demagnetization factor and H appi is the external magnetic field used for spectroscopy.
  • the demagnetization is dependent on the geometry of the M-containing particles or substance as well as the global shape of the body, which consists of such particles or substance dependent. In the form of a layer, for example, which has led to the spectrum in Fig. 2, one finds a much stronger demagnetizing field when the external magnetic field is applied perpendicular to the layer surface, as is caused by spherical or cubic particles or body. N may be suspected close to 1.
  • N «1/3 For spherical or cubic particles or bodies, which are not arranged in particular as a layer, N «1/3 can be applied. It is also suspected that the
  • demagnetizing field causes the shift of the ESR spectra due to a change of magnetostatic interaction when the layers containing magnetite and ultramarine are stacked on each other, as the above-mentioned dipole interactions in the case that magnetite and ultramarine are mixed together.
  • Example 2 Body containing phen (CuCl2) and ultramarine blue.
  • Example 2 the mixture was provided in place of MAG with paramagnetic dichloro (1, 10-phenanthroline) Cu M (phen (CuCl 2)) complex and ultramarine blue in the weight ratio 1: 1.
  • Example 3 Inventive body suspended as a tablet in water.
  • Methylcellulose pressed into a tablet by the mixture was exposed during 2 min to a pressure of 10 bar.
  • the tablet thus obtained was crushed and suspended in water in a beaker.
  • samples of the suspension were filled into a glass capillary after different times.
  • Various ESR spectra were obtained as a function of time, shown in Figure 6, with the line shape (a) the not yet suspended tablet and the line shape (b) the signal of the advanced suspension tablet.
  • the apparent total intensity of the ESR signal demonstrates the altered content of suspended solid over time.
  • the monitoring of decomposition processes according to the invention is therefore also possible for a simple dissolution of the body according to the invention.
  • the line shape (c) in FIG. 6 shows the magnetite-free ESR signal for comparison.
  • the pure magnetite showed the typical broad asymmetric singlet for
  • the ESR spectrum of ultramarine contained a narrow isotropic signal S3 - was attributable radical, see Figure 5. It was typical for purely paramagnetic centers.

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Körper mit mehreren Phasen, die unterschiedliche Elektronenspin-Resonanzspektren aufweisen, die nicht aus der einfachen Kombination der ESR Spektren jeder Phase einzeln resultieren.

Description

Maskierung und nachfolgende Sichtbarmachung von ESR Signalen mittels der Kombination von zwei Materialien
Die Erfindung betrifft einen Körper mit mehreren Phasen, die unterschiedliche Elektronenspin- Resonanzspektren aufweisen.
Im Stand der Technik sind Systeme mit itinerantem Magnetismus bis ins Detail bekannt, wobei Bandelektronen eine spontane magnetische Ordnung zeigen, und sie werden von solchen Systemen wohl unterschieden, deren magnetische Ordnung durch lokalisierte Elektronenspins verursacht ist. Letztere sind in chemisch komplexierten Atomen, insbesondere fast alle farbigen Mineralien, oft als technische Füllstoffe und Pigmente bzw. Seltenen Erden bedeutsam. Andere wichtige paramagnetische Zentren sind Isolatoren, wie synthetische und natürliche Polymere und organische Farbstoffe, wie Chinoide, Antocyanine und Polyphenole. Das magnetische Moment lokalisierter Elektronenspins wird aber auch in Haupt-und
Nebengruppen mit steigender Ordnungszahl des chemischen Elements, das das dem lokalisierten Elektronenspin zugehörige Rumpfatom ist, zunehmend von Spin-Bahn Kopplungseffekten beeinflußt. Dem Materialwissenschaftler sind somit auch mikro- und makroskopische Spin-Gitter- systeme bis hin zu metallischen Leiterkörpern bekannt.
Werden oben genannte Systeme, ionische-atomare, chemische Komplexe, isolator-radikale wie Polymere, mineralisch inertierte bzw. natürlich mineralische, halbmetallische oder metallische mit Mikrowellen bestrahlt, erhält man demnach im allgemeinsten Sinne unterschiedliche stationäre oder dynamische Elektronenspinresonanz-Spektren, wobei im Rahmen der Erfindung der Begriff „Elektronenspinresonanz“ zu„ESR“ abgekürzt ist.
Der ESR Spektroskopie sind grundsätzlich nur Systeme mit ungepaarten Elektronen zugänglich, beispielsweise radikalische Systeme, paramagnetische Übergangsmetalle, Bandmagnete und Halbleiter. In dem Aufsatz von Angelika Brückner in Chem. Ing. Tech. 2014, 86, 11, S. 1871-1882, ist dargelegt, dass, je nach System, der resonante Elektronenspin komplexen Wechselwirkungen unterworfen sein kann, zum Beispiel zwischen Elektronen- und Kernspin, und/oder von der räumlichen Symmetrie beeinflußt ist. Bei der Messung an Systemen aus mehreren überlagerten Komponenten verursacht dies komplexe, oft nicht einfach zu interpretierende ESR Spektren. Zwar belegt dies das hohe Potential der spektroskopischen Methode für das Studium ungepaarter Elektronen Systeme, lässt jedoch zugleich erkennen, dass eine Kombination verschiedener Systeme nicht einfach einer linearen oder einfach zu berechnenden Kombination von ESR Spektren zugeordnet werden kann. Stellt man sich nun der Aufgabe, eine gegebene Substanz bei ihrem Gang durch den
menschlichen oder tierischen Organismus zu verfolgen, rechnet man mit der Herausforderung, Ort, Identität und die zeitliche Änderung des ESR Spektrums genauestens zu erfassen zu müssen, um so Rückschlüsse auf die physikalische und/oder chemische Umwandlung des Aggregats oder der Substanz ziehen zu können, beispielsweise während ihrer Auflösung beim Verdauungsprozeß oder bei anderen Vorgängen ihrer Metabolisierung.
Dorfman, J. Exp. Theor. Phys. 48 (1965), 715, schätzt ab, wie bei solchen Systemen
makroskopische magnetische Observablen prinzipiell von der Korngröße abhängen. Insgesamt lässt sich also bei hier relevanten Materialien, insbesondere der medizinisch technischen
Formulierungen das Verhalten von Spinsystem, der das Moment gebenden„Sonde“, des gesamten Aggregates sowie die legalistisch-regularische Anwendbarkeit schwer Voraussagen.
Die Intensität des ESR Signals, gleichbedeutend mit dem Integral des Absorptionssignals, ist direkt proportional zur spontanen Magnetisierung Ms der Probe, wie der Aufsatz von B. Heinrich und J.F. Cochran in Advances in Physics 42 (1993), 523, darlegt. Die Linienbreite des ESR Signals folgt einer Abhängigkeit in der Form von
DH ~ Ki/Ms,
wobei Ki die magnetokristalline Anisotropiekonstante ist, vgl. Ya.G. Dorfman, J. Exp. Theor. Phys. 48 (1965), 715.
Auch die magnetische Formanisotropie hat einen wesentlichen Einfluss auf die Form und Position des ESR Signals. Da die magnetokristalline Anisotropiekonstanten der bekannten ferro- bzw. ferrimagnetischen Materialien im Bereich von 103— 10® J/m3 liegen, wird dementsprechend eine ESR Linienbreite
DH ~ (102 ... 104) Oe
beobachtet. V.K. Sharma und F. Waldner im J. Appl. Phys. 48 (1977), 4298, beobachteten die Linienbreite DH im ferrimagnetischen Fe3Ü4 Pulver von ~ 1000 Oe bei Raumtemperatur. Es ist anzumerken, dass die magnetokristalline Anisotropiekonstante von Magnetit etwa 3*104 J/m3 beträgt.
Es ist außerdem bekannt, dass in Partikeln mit einer bzw. unterhalb einer kritischen Größe thermische Fluktuationen über die magnetokristalline Anisotropie oberhalb einer kritischen Temperatur, auch Blocking-Temperatur genannt, dominieren, und so zeigen solche Partikel ein superparamagnetisches Verhalten. Unterhalb der Blocking-Temperatur weisen die Partikel dagegen ein ferro- bzw. ferrimagnetisches Verhalten auf. Die kritische Größe der Partikel wird durch magnetokristalline Anisotropie bestimmt. Im Magnetit liegt die kritische Partikelgröße bei etwa 14 nm, vgl. G. Vallejo-Fernandez et ai, J. Phys. D: Appl. Phys. 46 (2013), 312001. Magnetit- Nanopartikel mit Partikelgrößen von und unter 14 nm können relativ schmale ESR Linien aufweisen, die für paramagnetische und superparamagnetische Partikel charakteristisch sind, diskutiert im Aufsatz von J. Salado et al., J. Non-Crystalline Solids 354 (2008), 5207, bzw. bei R. Berger, J. Magn. Magn. Mater. 234 (2001), 535.
Eine besondere Form solcher Messungen ist die Erfassung paramagnetischer Einflüsse auf die bildgebende Kernspintomographie, deren Messung jedoch auf viel schwächeren Kernspin- Wechselwirkungen beruht.
Die Erfinder sind vollkommen überraschend auf einen weiteren, gänzlich anderen Zusammenhang gestoßen.
Hat man im bisherigen Kenntnisstand ein ESR Spektrum als typisch für die bestrahlte Substanz aufzufassen, so ist die Aufgabe zu lösen, wie systematisch kontrollierte und gewollte
Umwandlungsprozesse der Substanz, insbesondere durch hier erfolgreich verwendete
Kombinationen verschiedener Systeme, etwa in Form von Gemischen, Verbindungen oder allgemein Zusammensetzungen aus verschiedenen makroskopischen oder mikroskopischen Phasen für die jeweilige Zusammensetzung charakteristische ESR Spektren liefern.
Es wurden Zusammensetzungen aus zumindest zwei Materialien gefunden, bei denen zumindest ein Material außerhalb der Zusammensetzung in seiner reinen Form ein charakteristisches ESR Spektrum liefern würde. Doch in der Zusammensetzung mit zumindest einem weiteren Material ist ebendieses ESR Spektrum überraschend stark abgeschwächt oder vollkommen verschwunden.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Körper, der mehrere Phasen aufweist und durch den menschlichen oder tierischen Organismus aufgenommen wird oder sich innerhalb des Organismus befindet, welcher dadurch gekennzeichnet ist, dass der Körper zumindest zwei Phasen mit einem unterschiedlichen Elektronenspin-Resonanzspektrum aufweist. Der Gegenstand hat dabei den Vorteil, in nicht physiologisch oder bedenklich toxikologisch in seiner vitalen Funktion durch Strahlung oder Toxizität des Materials eingeschränkt zu sein.
Zumindest eine der Phasen weist vorteilhaft itineranten oder lokalisierten Magnetismus auf. ESR Spektren Seltener Erden werden weniger gut unterdrückt gefunden, wobei, je nach Kombination, der erfindungsgemäße Körper eine Abschwächung des ESR Spektrums bzw. eine Überlagerung verschiedener ESR Spektren zeigt.
Es kann vorteilhaft sein, wenn zumindest eine Phase des erfindungsgemäßen Körpers rein paramagnetische Zentren aufweist, bevorzugt S-Radikale, vorzugsweise ausgewählt aus
Ultramarin. Es kann besonders vorteilhaft sein, anstatt des Ultramarins superparamagnetische Partikel auszuwählen, vorzugsweise enthaltend oder bestehend aus Magnetit oder Maghemit oder Pyrite oder eisenhaltige Verbindungen, wie Amethyst. Bei solchen Partikeln wird ein ähnliches ESR Signal gefunden. Vorzugsweise weist zumindest eine Phase des erfindungsgemäßen Körpers zumindest einen kollektiv ordnenden Zustand auf, welcher ferro-, ferri-, und/oder antiferromagnetisch sein kann. Besonders bevorzugt weist diese Eisen-Sauerstoff-Verbindungen auf. Ganz besonders bevorzugt ist zumindest eine Phase Magnetit oder eine Phase aus dem Fe-0 System. Die erwähnten Phasen sind insbesondere für den menschlichen oder tierischen Organismus unschädliche Substanzen. Außerdem können derart ausgewählte Phasen als Tabletten Formulierung ausgeprägt sein.
Überraschend sind die Größenordnungen des ESR Spektrum abschwächenden oder
unterdrückenden Effektes.
Die Phasen können des Weiteren in Partikeldispersionen nachgestellt werden. Wiederum ist überraschend, dass damit auf einfache Art und Weise eine pharmazeutische Formulierung bereit gestellt werden kann, denn gerade Magnetit oder ein Material mit Fe-0 Phasen ist für den menschlichen Organismus sehr gut verträglich und wäre auch in der Humanmedizin
außerordentlich sicher in der Anwendung. Der erfindungsgemäße Körper ließe sich somit ebenfalls im gastrointestinalen Bereich sicher einsetzen, weil der Körper weder hochgiftige Substanzen noch schädliche Radikale aufweist.
Daher ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäßen Körpers, wobei die ESR Spektren in einem Datenspeichergerät gespeichert, und die gespeicherten Daten vorzugsweise auf den Empfang eines Anforderungssignals hin an
ein Empfangsgerät übermittelt werden. Somit ist weiterhin die Verwendung in einem
Datenmanagement Netzwerk vorteilhaft.
Besonders vorteilhaft ist die Verwendung in der Fingerprint-Spektroskopie, im
Urheberrechtsschutz, und/oder in der Ernährung.
Bei jeglicher Spektroskopie werden umso bessere Meßresultate erzielt, je besser das Signal- Rausch-Verhältnis des betrachteten Systems ist, wobei das System in diesem Falle der betrachtete Organismus mit dem erfindungsgemäßen Körper und der Instrumentierung zur Erfassung des ESR Spektrums ist. Menschliche und tierische Organismen zeigen in Magnetfeldern bei Weitem überwiegend diamagnetisches Verhalten, und diamagnetischer Hintergrund stört selbst die viel empfindlichere Kernspintomographie kaum. Also sind beim Einsatz des
erfindungsgemäßen Körpers für die Ausmessung der ESR Spektren nur sehr geringe
Magnetfeldstärken erforderlich.
Weiterhin kann es vorteilhaft sein, dass bei dem erfindungsgemäßen Körper zumindest eine Phase umhüllt ist von zumindest einer weiteren Phase. Besonders bevorzugt umhüllt eine Phase als dünner Film eine weitere Phase. Vorzugsweise können die Dicke des Films und die Phasen derart ausgewählt sein, dass das ESR Spektrum der inneren, umhüllten Phase durch das ESR Spektrum der äußeren, umhüllenden Phase vollkommen verdeckt ist.
Geht der Durchgang des erfindungsgemäßen Körpers durch den menschlichen oder tierischen Organismus mit der Zersetzung des Körpers einher, so tritt mit der Zersetzung der umhüllenden Phase das ESR Signal der umhüllten Phase zeitabhängig stärker werdend zutage. Diese einfache Zeitabhängigkeit ist eine weitere vorteilhafte Eigenschaft des Körpers.
Falls man Magnetit-Partikel in zumindest einer Phase des Körpers auswählt, sind die Erfinder der Ansicht, ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, dass das ESR Spektrum nicht nur durch intrinsische magnetische Eigenschaften, sondern auch durch Dipol-Wechselwirkungen zwischen Magnetit-Partikeln verursacht werden könnte. Die Wechselwirkungen werden vorzugsweise von der Form der Partikel, zum Beispiel Kugel, Nadel, Kubus, allgemein von der räumlichen Verteilung des Magnetits, bspw. Film, beeinflusst. Diese Formen zeigen
unterschiedliche Entmagnetisierungsfelder.
Je mehr ferri- bzw. ferromagnetische Anteile der erfindungsgemäße Körper aufweist, desto stärker wird das ESR Signal geschwächt. Hierbei wird eine Absorption der bei der Spektroskopie eingestrahlten Mikrowellen vermutet.
Es sind weiterhin Körper denkbar, in denen eine ferromagnetische und eine radikalische Phase, zum Beispiel eine Ultramarin-Phase, räumlich getrennt vorliegen, vorzugsweise in Form räumlich getrennter Ballungen. Dem entspricht ein eindeutiges ESR Spektrum. Wird der Körper nun zersetzt, passiert eine vorübergehende Durchmischung beider Phasen, und bei geeignetem Mengenverhältnis der einen zu der anderen Phase verschwindet das ESR Spektrum einer Phase, vorzugsweise die des Ultramarin, zeitweise ganz. Somit kann die Zersetzung des Körpers im Organismus spezifisch dem Zersetzungsprozess zugeordnet werden.
Es kann weiterhin vorteilhaft sein, wenn der erfindungsgemäße Körper zumindest drei Phasen aufweist, wobei eine Phase vorzugsweise paramagnetisch ist, vorzugsweise ausgewählt aus (phen)CuCl2.
In diesem Falle ist die ESR Linienform komplexer, und man erhält ein zeitaufgelöstes Verhalten beim Zersetzen der Mischung der Phasen, beispielsweise beim Zersetzen des Körpers während des Stoffwechsel-Prozesses im Organismus, das mit einer Zeitabhängigkeit des ESR Spektrum nachgewiesen wird. Es ist eine fortschreitende Zersetzung dokumentierbar.
Demnach können vorzugsweise magnetische, paramagnetische und radikalische Phasen kombiniert werden. Wird ein derart zusammengesetzter Körper im Organismus zersetzt, erscheint mit dem zersetzungsbedingten Verschwinden der magnetischen Phase oder deren Ablösung vom Körper eine andere, sogenannte„finale“ ESR Linienform, die sich von der ESR Linienform des unzersetzten erfindungsgemäßen Körpers deutlich unterscheidet.
Solche Zersetzungsvorgänge sind bei nicht therapeutischen Vorgängen vorteilhaft, wie zum Beispiel im Rahmen persönlicher, nicht medizinisch motivierten Fragen der Ernährung oder Ernährungsgewohnheiten.
Die Zersetzungsvorgänge sind jedoch auch Ziel von beispielsweise medizinischen Implantaten, bei deren funktionalen Beschichtungen und besonders oraler Darreichungsformen von
nutrazeutischen, diätetischen beziehungsweise therapeutischen Formulierungen wie z.B. Kapseln, Tabletten, Filme und Granulate und multipartikulären Darreichungsformen der
Lebensmitteltechnologien und, davon unabhängig, Arzneimitteltechnologen. Sie können sehr gezielt durch die Wahl der eingesetzten Exzipienten z.B. der Kapselhüllen, Partikelcoatings und der eingesetzten Materialien der Medizintechnik designed und damit durch den
Formulierungsprozess gesteuert werden. Bevorzugt sind dabei Löslichkeit, besonders bevorzugt pH- und zeitabhängige Löslichkeit solcher Hilfsstoffe und Exzipienten im Einsatz. Bei medizinisch- technischen Implantaten ist es besonders die Hydrolyse, die zu gewünschter Resorption von Matrizes und Beschichtungen führt. Beispielsweise genannt sind die zulässigen Materialien und Polymere Eudragit®-Methacrylate und Resomer®-Polyester, modifizierte Stärken wie HMPC, HMPC-AS oder Polylactite und Co-Glycolite oder Co-Caprolacton für chirurgisches Material, sowie resorbierbare medizintechnische Beschichtungen oder Implantate. Dabei können solche
Isolatorpolymere, insbesondere medizinisch-technischen Polymere selbst paramagnetische Zentren tragen, wie sie z.B. bei der Sterilisationsbestrahlung mittels e-Beam- oder g-Bestrahlung entstehen. Somit ist es weiterhin bevorzugt, dass der erfindungsgemäße Körper zumindest eine Phase mit zumindest einem medizinisch-technischen Polymer aufweist, das ein paramagnetisches Zentrum, vorzugsweise isolierte Radikale aufweist.
Somit kann das Erscheinen der finalen ESR Linienform als Fingerprint des Körpers während der Zersetzung im Organismus aufgefasst werden. Dies wird näher erläutert in Beispiel 2 und Figur 3.
Da also Mischphasen von Reinphasen unterscheidbar sind bzw. der Entfall zumindest einer Phase des erfindungsgemäßen Körpers detektierbar ist, können nun auch Dosierungen, gleichbedeutend Mischungen verschieden aufgebauter Körper im Organismus detektiert werden. Also ist gleichfalls Gegenstand der Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäßen Körpers, der zumindest drei Phasen aufweist, für das Monitoring von Zersetzungsvorgängen im
menschlichen oder tierischen Organismus.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen näher erläutert. Unter dem Begriff„Raumtemperatur“ wird im Rahmen der Erfindung eine Umgebungstemperatur von 20 °C verstanden.
Beispiel 1. Erfindungsgemäßer Körper enthaltend Ultramarin Blau und Magnetit.
Magnetit FesC Pulver, im Rahmen der Erfindung mit“MAG” abgekürzt, Handelsname“Cathay pure Black B2310”, erhältlich bei Cathay Industries, und Ultramarin Blau Pulver, abgekürzt mit„UB“ oder„Ultramarin“, Handelsname„Kremer Pigment, Product Nr. 45000“, wurden unter Verwendung von Mörtel mit Hilfe eines Stößels in den Gewichtsverhältnissen MAG:UB = 1 : 30, 3 : 30 bzw.
4 : 30 gemischt.
An dem so erhaltenen Gemisch wurden ESR Spektren im X-Band (9,5 GHz) bei Raumtemperatur und einer Mikrowellen Energie von 6,3 mW, bei einer Modulationsfrequenz von 100 kHz und einer Amplitude bis zu 5 Gauß aufgenommen.
Des Weiteren wurden auf verschiedene Klebestreifen jeweils dünne Schichten enthaltend MAG, wobei die Konzentration des MAG zusätzlich mit Methylzellulose verdünnt war, bzw. UB aufgebracht, wobei zuvor jede dieser Komponenten in Form einer Suspension in Ethanol bereitgestellt worden war.
An den so erhaltenen Schichten wurden ESR Spektren aufgenommen.
Um sich zu vergewissern, dass UB und MAG einen innigen Kontakt eingegangen waren, so dass eine genügend große Wechselwirkung mit dem S— Radikal vorlag, wurden die ESR Spektren zunächst an separaten dünnen Schichten aufgenommen. Anschließend wurde das ESR Spektrum jeweils an den aufeinander geklebten Klebestreifen erfasst.
Die Figur 1a zeigt ESR Spektren an verschiedenen Gemischen von MAG und UB.
Bei einem gewichtsbezogenen Mischungsverhältnis von UB:MAG = 30 : 1 ist das ESR Signal des S Radikals bei g = 2,026 noch gut zu erkennen. Dies lässt darauf schließen, dass noch nicht alle S3 Radikale des UB starke magnetische Dipolwechselwirkungen mit MAG eingegangen sind. Doch bereits bei einem erhöhten Gehalt an MAG, entsprechend einem
Gewichtsmischungsverhältnis UB:MAG = 30 : 3, erhielt man ein deutliches, breites ESR Signal bei g = 2,307 aufgrund der ferrimagnetischen MAG Partikel. Das Signal der S— Radikale war dagegen wegen der starken magnetischen Wechselwirkung zwischen MAG und S— Radikal kaum noch zu erkennen. Bei einem auf ein Verhältnis von UB:MAG = 30 : 4 gesteigerten Gewichtsanteil an MAG fand man diesen Effekt weiter vergrößert.
Die zweite Ableitung dieser Linienformen nach dem für die Spektroskopie aufgewandten äußeren Magnetfeld Happi lieferte das Diagramm in Figur 1b. Die zweifach differenzierten Linienformen zeigten hier noch deutlicher das Radikal Signal, insbesondere beim Verhältnis UB:MAG = 30 : 4. Der mit dem MAG Anteil steigende Einfluß der magnetischen Wechselwirkungen zwischen MAG und UB machte sich in dem jeweiligen Peak-zu-Peak-Abstand in der zweifach nach dem
Magnetfeld abgeleiteten Linienform bemerkbar.
Figur 2 zeigt ESR Spektren, die an dünnen Schichten aus UB und MAG auf Klebestreifen erhalten wurden.
Erwartungsgemäß stimmten die ESR Signale der Schichten mit MAG bzw. mit UB mit den ESR Signalen der reinen Komponenten MAG bzw. UB überein.
Wurde jedoch eine innige Verbindung durch das Kleben der Klebestreifen aufeinander bereitgestellt, wurden andere ESR Signale erhalten.
Die Intensität des vom S— Radikal bewirkten ESR Signals fand man abgeschwächt, wohingegen das ESR Signal des MAG kaum an Intensität verlor, dafür jedoch einen leichten Shift von einem Wert von g = 2,766 auf g = 2,897 erfahren hatte.
Es wird angenommen, dass dieser Effekt der magnetischen Dipolwechselwirkung zwischen MAG und UB zuzuschreiben war, was vermutlich bedeutet, dass bereits das mechanische
Inkontaktbringen der dünnen Schichten auf den Klebestreifen das ESR Signal des S— Radikals und das ferromagnetische ESR Signal simultan beeinflusst hat.
Die eben demonstrierten ESR Spektren zeigen, dass in Gemischen von UB und MAG ein Anteil MAG von bereits etwa 10 Gew.-% ausgereicht hat, um das ESR Signal des S— Radikals unter die Nachweisgrenze zu drücken. Sogar das Inkontaktbringen dünner Schichten enthaltend beide Komponenten schwächte dieses Signal auf etwa den halben Wert.
Wurde dagegen ausschließlich eine paramagnetische Komponente mit UB gemischt, erhielt man das S Radikal ESR Signal beinahe unverändert, und zwar selbst dann, wenn der Anteil der paramagnetischen Komponente viel höher war als der von MAG.
Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, vermuten die Erfinder die Ursache der Verschiebung im ESR Signal in der Fig. 2 in dem magnetischen Zustand der Partikel, der eine Selbstentmagnetisierung verursacht. Das resultierende interne Feld Hint kann mit einer einfachen Beziehung approximiert werden:
Hint — Happl— N M , wobei M die Magnetisierung, N ein Entmagnetisierungsfaktor und Happi das für die Spektroskopie äußere aufgewandte Magnetfeld ist. Die Entmagnetisierung ist von der Geometrie der M aufweisenden Partikel oder Substanz sowie der globalen Form des Körpers, welcher aus solchen Partikeln oder Substanz besteht, abhängig. In Form einer Schicht beispielsweise, die auf das Spektrum in Fig. 2 geführt hat, findet man ein deutlich stärkeres Entmagnetisierungsfeld, wenn das äußere Magnetfeld perpendikulär zur Schichtoberfläche angelegt wird, als durch sphärische oder kubische Partikel bzw. Körper bewirkt ist. Dabei kann N in der Nähe von 1 vermutet werden.
Bei sphärischen oder kubischen Partikeln bzw. Körper, die insbesondere nicht als Schicht angeordnet sind, kann N « 1/3 angesetzt werden. Auch steht zu vermuten, dass das
entmagnetisierende Feld die Verschiebung der ESR Spektren durch eine Änderung von magnetostatischer Wechselwirkung verursacht, wenn die Schichten enthaltend von Magnetit und Ultramarin aufeinander gestapelt sind, als die oben erwähnten Dipol-Wechselwirkungen in dem Falle, dass Magnetit und Ultramarin zusammen gemischt sind.
Beispiel 2. Körper enthaltend phen(CuCl2) und Ultramarin Blau.
Wie Beispiel 1 , jedoch wurde das Gemisch anstelle mit MAG mit paramagnetischem Dichloro(1 ,10- phenanthroline)CuM (phen(CuCl2)) Komplex und Ultramarin Blau im Gewichtsverhältnis 1 :1 bereitgestellt.
Wurde im Beispiel 1 ein erheblicher Abschwächungseffekt beobachtet, der in der starken magnetischen Wechselwirkung zwischen MAG und dem S3— Radikal Anion des Ultramarin Blau begründet ist, war diese Wechselwirkung zwischen der paramagnetischen Komponente mit CuM Ionen (d9, Spin = Ά), nämlich dem phen(CuCl2) Komplex, nicht vorhanden.
Das ESR Spektrum des paramagnetischen phen(CuCl2) Komplex zeigte die typischen Signale des CuM bei g = 2.246 und g = 2.061 , gezeigt in der Fig. 3, Linienform b). Aus der Mischung mit UB erhielt man das ESR Spektrum als Überlagerung des CuM und des S3— Radikals (Fig. 3, Linienform c)). Offenbar stimmte die Linienform c) in sehr guter Näherung mit der direkten Summe der Linienformen a) und b) überein, siehe Fig. 3, Linienform a) + b). Dies belegt eine verschwindende magnetische Wechselwirkung zwischen CuM und S3— des
Ultramarin Blau.
Beispiel 3. Erfindungsgemäßer Körper als Tablette in Wasser suspendiert.
Es wurde eine Mischung von 10 mg Fe3Ü4, 10 mg Ultramarineblau und 130 mg
Methylcellulose zu einer Tablette gepresst, indem die Mischung während 2 min einem Druck von 10 bar ausgesetzt wurde.
Die so erhaltene Tablette wurde zerkleinert und in einem Becherglas in Wasser suspendiert. Für die ESR Messungen wurden nach unterschiedlichen Zeiten Proben der Suspension in eine Glaskapillare gefüllt. Es wurden in Abhängigkeit von der Zeit verschiedene ESR Spektren erhalten, die in Figur 6 gezeigt sind, und zwar mit der Linienform (a) die noch nicht suspendierte Tablette und mit der Linienform (b) das Signal der Tablette nach fortgeschrittener Suspension. Die erkennbare Gesamtintensität des ESR Signals belegt den mit der Zeit veränderten Gehalt an suspendiertem Feststoff. Das erfindungsgemäße Monitoring von Zersetzungsprozessen ist somit auch für ein einfaches Auflösen des erfindungsgemäßen Körpers möglich. Die Linienform (c) in der Fig. 6 zeigt zum Vergleich das Magnetit freie ESR Signal.
Vergleichsbeispiel: ESR Messungen an reinem Magnetit bzw. Ultramarin.
An jeweils einer festen Probe Magnetit, Handelsname“Cathey Pure Black B2310 (40969)”, und einer Probe Ultramarin, Handelsname„Kremer Pigment (45000)“, wurden ESR Spektren im X- Band bei unterschiedlichen Temperaturen aufgenommen.
Der reine Magnetit zeigte das typische breite asymmetrische Singulett für
ferromagnetisches Verhalten, dessen Linienform sich mit steigender Temperatur reversibel änderte, gezeigt in Fig. 4. Ein solches Verhalten ist vermutlich auf eine Überlagerung
ferromagnetischer Domänen unterschiedlicher Struktur und/oder Orientierung zurückzuführen.
Das ESR Spektrum des Ultramarins enthielt ein schmales isotropes Signal, das dem S3— Radikal zuzuordnen war, siehe Fig. 5. Es wurde das für rein paramagnetische Zentren typische
Temperaturverhalten beobachtet, d. h., die Intensität stieg mit sinkender Temperatur.

Claims

Patentansprüche:
1. Körper mit mehreren Phasen, der durch den menschlichen oder tierischen Organismus
aufgenommen wird oder sich innerhalb des Organismus befindet,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Körper zumindest zwei Phasen mit einem unterschiedlichen Elektronenspin- Resonanzspektrum aufweist.
2. Körper nach Anspruch 1 , wobei
zumindest eine Phase rein paramagnetische Zentren aufweist, bevorzugt S-Radikale, vorzugsweise ausgewählt aus Ultramarin.
3. Körper nach Anspruch 1 oder 2, wobei
zumindest eine Phase zumindest einen kollektiv ordnenden Zustand aufweist,
ausgewählt aus ferro-, ferri-, und/oder antiferromagnetisch,
vorzugsweise ausgewählt aus Eisen-Sauerstoff-Verbindungen,
besonders bevorzugt Magnetit oder einem Material mit Fe-0 Phasen.
4. Körper nach zumindest einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei zumindest eine Phase umhüllt ist von zumindest einer weiteren Phase.
5. Körper nach zumindest einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
zumindest zwei Phasen durchmischt vorliegen.
6. Körper nach Anspruch 1 , wobei
der Körper zumindest drei Phasen aufweist, eine Phase vorzugsweise paramagnetisch ist, vorzugsweise ausgewählt aus (phen)CuCl2.
7. Körper nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei zumindest eine Phase zumindest ein medizinisch-technisches Polymer aufweist, das ein paramagnetisches Zentrum, vorzugsweise isolierte Radikale aufweist.
8. Verwendung des Körpers gemäß einem der Ansprüche 1 - 7, wobei die erhaltenen ESR Spektren in einem Datenspeichergerät gespeichert, und
die gespeicherten Daten vorzugsweise auf den Empfang eines Anforderungssignals hin an ein Empfangsgerät übermittelt werden.
9. Verwendung nach Anspruch 8 in einem Datenmanagement Netzwerk.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 8 oder 9
in der Fingerprint-Spektroskopie, im Urheberrechtsschutz, und/oder in der Ernährung.
11. Verwendung des erfindungsgemäßen Körpers nach Anspruch 1 , der zumindest drei Phasen aufweist, für das Monitoring von Zersetzungsvorgängen im menschlichen oder tierischen Organismus.
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