EP3634381A1 - Mikronadelsystem zur applikation von glukagon-ähnlichen-peptid analoga - Google Patents

Mikronadelsystem zur applikation von glukagon-ähnlichen-peptid analoga

Info

Publication number
EP3634381A1
EP3634381A1 EP18734753.9A EP18734753A EP3634381A1 EP 3634381 A1 EP3634381 A1 EP 3634381A1 EP 18734753 A EP18734753 A EP 18734753A EP 3634381 A1 EP3634381 A1 EP 3634381A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
controlled release
glucagon
microneedle array
intradermal
formulation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP18734753.9A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Henning
Heiko Spilgies
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of EP3634381A1 publication Critical patent/EP3634381A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles

Definitions

  • the present invention relates to a micro needle system (MNS for short) for intradermal administration in a controlled release of glucagon-like peptide analogues.
  • MNS micro needle system
  • the glucagon-like peptide GLP-1 (glucagon like peptide-1) belongs to the intestinal hormones and is formed with GLP-2 in intestinal cells. GLP-1 is an insulinotropic peptide and regulates blood sugar levels. Its physiological task is to maintain a normal glucose homeostasis and a balanced energy balance. GLP-1 inhibits glucagon secretion and delays gastric emptying. GLP-1 is not suitable as a therapeutic because it has an extremely short half-life of about one minute.
  • GLP-1 glycine-1
  • DPP IV degradative peptidase DPP IV
  • marginal molecular changes such as the replacement of an amino acid make the molecule resistant to peptidase.
  • Some of the previously developed GLP-1 analogs are more potent than the body's own GLP-1 and are used as antidiabetics, but must be administered subcutaneously.
  • Such antidiabetics based on glucagon-like peptide analogs or antagonists - also called incretin mimetics - are in particular exenatide, liraglutide and lixisenatide (hereafter: glucagon-like-peptide analogues) and bind to the GLP-1 receptor.
  • glucagon-like peptide analogs have up to 50 amino acids and a molecular weight of up to 5 kDa. The half-life is usually more than 12 hours.
  • Exanetide is preferred according to the invention.
  • the skin consists of several layers. The utmost
  • the stratum corneum which is a complex structure of compacted keratotic cell debris approximately 10-30 microns thick, forms a watertight membrane to protect the body.
  • Microneedle systems which consist of a microneedle array (MNA) and possibly other components, can by means of a pressure force the microneedles (also:
  • MNA microneedle arrays
  • MNS Microneedle systems
  • MNS can be used for controlled release. Especially for glucagon-like Peptide analogs have a high need for controlled release, especially for more than 12 hours (short: h) or even 24 hours, so that an antidiabetic effect for one day can be achieved or supported.
  • Polyvinylpyrrolidone (short: PVP) is not possible.
  • PVP is preferable for influencing the release of active ingredients compared to PVA and has a higher suitability for this purpose.
  • MNS microneedle system
  • glucagon-like peptide analogues together with the PVP is the subject of the formulation of the MNA and consequently is inherent to the MNA or forms a unit with the MNA.
  • the MNA can be designed to be monotonous or one-piece.
  • the invention therefore relates to a microneedle system containing an MNA for use in the intradermal
  • a controlled release application comprising or consisting of a formulation of PVP and at least one glucagon-like peptide analog.
  • the invention comprises a means comprising
  • Microneedle array comprising or consisting of a
  • Formulation of PVP and at least one glucagon-like Peptide analogs for use in controlled release intradermal administration are provided.
  • Such an agent is, for example, a drug or antidiabetic comprising a protruding microneedle array for the controlled release of at least one glucagon-like peptide analog in an intradermal application.
  • the said medicament is used for the prophylaxis and treatment of diabetes, type II diabetes, insulin resistance,
  • intracutaneous administration describes according to the invention the administration of substances, here: glucagon-like peptide analogues from the MNA into the skin and requires puncturing of the microneedles into the skin.
  • Invention means that the active ingredient, here: glucagon-like peptide analogues, over a period of more than 2 h, preferably more than 12 h, in particular 24 h
  • the invention relates to an agent for use in the controlled release intradermal administration, wherein the controlled release period is more than 2 hours, preferably more than 12 hours, in particular 24 hours.
  • a dose of up to 50 pg / MNA can be administered to glucagon-like peptide analogs in humans.
  • the invention also provides a method for the controlled release of at least one glucagon-like peptide analogs in an intradermal application comprising a microneedle array comprising or consisting of a formulation of PVP and at least one glucagon-like peptide analogues.
  • the invention also relates to a method for
  • the formulation may consist of any PVP having a molecular weight greater than 10,000 Da.
  • the proportion of PVP (weight%) in the formulation may be 50-99%, in particular 70-90%, preferably 75-80%.
  • the PVP content is dependent on the residual water. Typical residual water content may be 5-20%, in particular 12-18%. At a residual water content of 16%, the PVP content is about 76% or lower, if necessary.
  • the formulation may contain auxiliaries and additives, such as
  • Binders or emulsifiers e.g. Carboxymethylcellulose, alginates, gelatin,
  • Humectants eg glycerol, urea, trehalose, c. ) Wetting agents, eg cetyl alcohol, glycerol monostearate, d. ) Antioxidants, such as ascorbic acid, vitamin E. However, preferred are poloxamers, alginates and polysorbates (Tween).
  • the proportion of poloxamer in the formulation may be 2-7%.
  • the proportion of alginate in the formulation may be 2-7%.
  • the proportion of polysorbates in the formulation can be 0.1-1%.
  • applicator systems for applying the microneedle array (MNA) according to the invention under pressure to the skin can be used and result in a sudden load on the skin.
  • the microneedle system comprising a microneedle array is configured with an applicator.
  • Such applicators advantageously allow activation of a pressure mechanism to penetrate the microneedle array into the skin or stratum corneum (see, for example, WO2008091602A2, WO2016162449A1).
  • the applicator system comprising a microneedle array can be configured with conventional functional objects which allow fixation on the skin as well as easy handling for pressure exertion on the skin and in particular can contain at least one fixative.
  • an applicator system is one such system that includes a device that causes the microneedle array to be delivered to the skin for administration of glucagon-like peptide analogs and applied intradermally.
  • the applicator system may comprise a triggering device which is controlled electrically or mechanically.
  • the applicator system may include a plunger which applies or applies the microneedle array to the skin so that the microneedles penetrate into the skin.
  • the triggering device may comprise, for example, a pump, a syringe or a spring, so that a piston stroke can take place with sufficient energy.
  • the plunger may be of any shape and nature and is primarily intended to provide the microneedle array from a first position to a second position for delivery of the active ingredients to the skin.
  • the applicator system may further include a push button or thread.
  • the microneedle array may contain fixing means, which are preferably fixed by means of a pressure-sensitive adhesive strip or plaster on the skin of a patient or volunteers, also called needle plasters.
  • pressure-sensitive adhesives are highly viscous substances that stick to the skin after a short light pressure, so-called pressure-sensitive adhesives (PSA). They have high cohesive and adhesive forces.
  • PSA pressure-sensitive adhesives based on poly (meth) acrylates based on polyisobutylenes or based on silicones can be used.
  • the fixing means may consist of a band, elastic band, rubber or belt. Such fixatives can be used to secure attachment to the body.
  • Such applicator systems allow the secure positioning of the MNA of the invention for controlled release of glucagon-like peptide analogs.
  • the following examples and figures are intended to explain the invention in more detail, but without limiting it.
  • FIG. 1 shows in-vitro results for formulation F1, F2 and F3, which demonstrate a slower, timed release of the active substance exenatide over a time interval of up to 24 hours.
  • the formulations are shown in Table 1.
  • 2AGT sodium alginate, glycerol, Tween (80)
  • composition of the microneedles includes the following:
  • Polylvinylpyrrolidone (PVP) Type 1 MW 20-60 kDa; Type 2:
  • Active substance exenatide with 50 pg is as follows:

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mikronadelsystem (kurz: MNS) zur intradermalen Applikation in einer kontrollierten Freisetzung von Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga.

Description

Mikronadelsystem zur Applikation von Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mikronadelsystem (kurz: MNS) zur intradermalen Applikation in einer kontrollierten Freisetzung von Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga.
Das Glukagon-ähnlichen-Peptid GLP-1 (glucagon like peptide-1) gehört zu den intestinalen Hormonen und wird mit GLP-2 in Darmzellen gebildet. GLP-1 ist ein insulinotropes Peptid und reguliert den Blutzuckerspiegel. Seine physiologische Aufgabe besteht in der Aufrechterhaltung einer normalen Glucose- Homöostase und einer ausgeglichenen Energiebilanz. GLP-1 hemmt die Glucagonsekretion und verzögert die Magenentleerung. GLP-1 eignet sich nicht als Therapeutikum, da es über eine extrem kurze Halbwertszeit von ca. einer Minute verfügt.
Wird die Struktur von GLP-1 jedoch geringfügig geändert, bleibt die abbauende Peptidase DPP IV unwirksam. Bereits marginale Moleküländerungen wie der Austausch einer Aminosäure machen das Molekül gegenüber der Peptidase resistent. Die bislang entwickelten GLP-l-Analoga wirken zum Teil stärker als das körpereigene GLP-1 und werden als Antidiabetika verwendet, müssen jedoch subkutan appliziert werden.
Solche Antidiabetika auf Basis von Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga oder Antagonisten - auch Inkretin-Mimetika genannt - sind insbesondere Exenatide, Liraglutide und Lixisenatide (nachstehend: Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga) und binden an den GLP-1 Rezeptor. Solche Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga weisen bis zu 50 Aminosäuren und eine Molmasse bis 5 kDa auf. Die Halbwertszeit beträgt zumeist mehr als 12 Stunden.
Exanetide ( C184H282 50O 60 S , Mr = 4186.6 Da) ist ein synthetisches Peptid, das aus 39 Aminosäuren besteht. Liraglutid oder γ-L-Glutamoyl (Ν- -hexadecanoyl ) -Lys26 , Arg34- GLP-l(7-37) ist ein verzweigtkettiges Peptid (C172H265N43O51, Mr = 3751.2 Da), das aus 39 Aminosäuren besteht.
Lixisenatide (C215H347 61O65S , Mr= 4858.49 Da) ist ein
synthetisches Peptid, das aus 44 Aminosäuren besteht.
Exanetide ist erfindungsgemäß bevorzugt.
Die Haut besteht aus mehreren Schichten. Die äußerste
Hautschicht, das Stratum Corneum, weist bekannte
Sperreigenschaften auf, um ein Eindringen von Fremdsubstanzen in den Körper und ein Austreten von Eigensubstanzen aus dem Körper zu verhindern. Das Stratum Corneum, das eine komplexe Struktur aus kompaktierten keratotischen Zellresten mit einer Dicke von ungefähr 10-30 Mikrometern ist, bildet hierzu eine wasserdichte Membran zum Schutz des Körpers aus. Die
natürliche Undurchlässigkeit des Stratum Corneum verhindert das Verabreichen der meisten pharmazeutischen Mittel und anderer Substanzen durch die Haut im Rahmen einer
intradermalen Applikation. Besonders schwierig ist das
Einbringen von Proteinen durch die Haut.
Mikronadelsysteme (MNS) , die aus einem Mikronadelarray (MNA) und gegebenenfalls weiteren Komponenten bestehen, können mittels einer Druckkraft die Mikronadeln (auch:
Hautdurchdringungselemente) des Arrays (MNA) gegen die
Applikationsstelle auf die Haut pressen, um das Stratum
Corneum zu durchdringen und auf diese Weise einen Fluidkanal herzustellen, so dass ein Wirkstoff intradermal appliziert werden kann. Solche Mikronadelarrays (MNA) in
Mikronadelsystemen (MNS) als auch deren Herstellung sind im Stand der Technik beschrieben (WO2004000389A1) .
Ebenfalls ist bekannt, dass MNS zur kontrollierten Freisetzung verwendet werden können. Insbesondere für Glukagon-ähnlichen- Peptid Analoga besteht ein hohes Bedürfnis der kontrollierten Freisetzung, insbesondere für mehr als 12 Stunden (kurz: h) oder gar 24 h, so dass eine antidiabetische Wirkung für einen Tag erreicht oder unterstützt werden kann.
US9, 320, 878B2 beschreibt eine kontrollierte Freisetzung von Exanetide (Anspruch 4) mittels einem MNS auf Basis von
Polyvinylalkoholen (kurz: PVA). US9320878B2 behauptet, dass eine kontrollierte Freisetzung auf Basis von
Polyvinylpyrrolidon (kurz: PVP) nicht möglich ist.
Allerdings ist PVP zur Beeinflussung der Freisetzung von Wirkstoffen gegenüber PVA zu bevorzugen und weist hierzu eine höhere Eignung auf.
Daher ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine
intradermale Applikation in einer kontrollierten Freisetzung von Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga mittels einem MNS enthaltend ein MNA auf Basis einer geeigneten Formulierung zu ermöglichen .
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Mikronadelsystem (MNS) enthaltend ein MNA nach Anspruch 1 gelöst, wobei die Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga samt dem PVP Gegenstand der Formulierung des MNA ist und folglich dem MNA inhärent ist bzw. mit dem MNA eine Einheit bildet. Das MNA kann hierzu einförmig bzw. einteilig ausgebildet sein.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Mikronadelsystem enthaltend ein MNA zur Verwendung in der intradermalen
Applikation zur kontrollierten Freisetzung umfassend oder bestehend aus einer Formulierung aus PVP und mindestens einem Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga .
Daher umfasst die Erfindung ein Mittel aufweisend ein
Mikronadelarray umfassend oder bestehend aus einer
Formulierung aus PVP und mindestens einem Glukagon-ähnlichen- Peptid Analoga zur Verwendung in der intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung.
Ein solches Mittel ist beispielsweise ein Arzneimittel oder Antidiabetikum umfassend ein vorstehendes Mikronadelarray zur kontrollierten Freisetzung von mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga in einer intradermalen Applikation. Das besagte Arzneimittel dient zur Prophylaxe und Behandlung von Diabetes, Diabetes Typ II, Insulinresistenz,
Bluthochdruck, Fettleibigkeit (Adipositas, Obesitas) ,
metabolisches Syndrom.
Der Begriff „intradermale Applikation (synonym: „intrakutane Applikation") beschreibt erfindungsgemäß die Verabreichung von Stoffen, hier: Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga aus dem MNA in die Haut und erfordert ein Einstechen der Mikronadeln in die Haut .
Der Begriff „kontrollierte Freisetzung" im Rahmen dieser
Erfindung bedeutet, dass der Wirkstoff, hier: Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga, über eine Zeitspanne von mehr als 2 h, vorzugsweise mehr als 12 h, insbesondere 24 h
kontinuierlich freigesetzt bzw. abgegeben wird. Es erfolgt keine schlagartige bzw. sofortige Freisetzung (immediate release) der Wirkstoffe.
Daher betrifft die Erfindung ein Mittel zur Verwendung in der intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung, wobei die Zeitspanne der kontrollierten Freisetzung mehr als 2 h, vorzugsweise mehr als 12 h, insbesondere 24 h beträgt.
Besonders vorteilhaft kann eine Dosis von bis zu 50 pg/MNA an Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga am Menschen appliziert werden .
Dies erlaubt die vorteilhafte einmalige Applikation einer Tagesdosis an Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga. Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur kontrollierten Freisetzung von mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga in einer intradermalen Applikation aufweisend ein Mikronadelarray umfassend oder bestehend aus einer Formulierung aus PVP und mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur
Durchführung einer intradermalen Applikation zur
kontrollierten Freisetzung von mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga umfassend a) Fixierung eines erfindungsgemäßen Mikronadelsystems an der Haut,
b) Penetration eines Mikronadelarrays umfassend eine
Formulierung aus PVP und mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga in die Haut.
In einer weiteren Ausführungsform kann die Formulierung aus einem beliebigen PVP bestehen mit einer relativen Molekülmasse von mehr als 10.000 Da. Der Anteil an PVP (Gewichts-%) in der Formulierung kann 50-99 %, insbesondere 70-90 %, vorzugsweise 75-80 % betragen. Insbesondere ist der PVP Gehalt vom Restwasser abhängig. Typische Restwassergehalt können 5-20 %, insbesondere 12-18 % betragen. Bei einem Restwassergehalt von 16 % ergibt sich ein PVP-Gehalt von ungefähr 76 % oder ggfs. niedriger.
Weiterhin kann die Formulierung Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, solche wie
a. ) Bindemittel oder Emulgatoren, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine,
b. ) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, Harnstoff, Trehalose, c. ) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol , Glycerinmonostearat , d. ) Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, Vitamin E. Bevorzugt sind jedoch Poloxamere, Alginate und Polysorbate (Tween) .
Der Anteil an Poloxamer in der Formulierung kann 2-7 %, betragen. Der Anteil an Alginat in der Formulierung kann 2-7 % betragen. Der Anteil an Polysorbaten in der Formulierung kann 0,1 - 1 % betragen .
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können Applikatorsysteme zum Auftragen des erfindungsgemäßen Mikronadelarrays (MNA) unter Druck auf die Haut verwendet werden und führen zu einer schlagartigen Belastung der Haut. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Mikronadelsystem enthaltend einen Mikronadelarray mit einem Applikator ausgestaltet. Solche Applikatoren erlauben vorteilhaft die Aktivierung eines Druckmechanismus zur Penetration des Mikronadelarrays in die Haut bzw. Stratum Corneum (siehe z.B. WO2008091602A2, W02016162449A1 ) .
In einer weiteren Ausführungsform kann das Applikatorsystem enthaltend einen Mikronadelarray mit üblichen funktionellen Gegenständen ausgestaltet sein, welche ein Fixieren auf der Haut als auch eine leichte Handhabung zum Druckausüben auf die Haut erlauben und insbesondere mindestens ein Fixiermittel enthalten können .
Im Rahmen dieser Erfindung ist ein Applikatorsystem ein solches System, welches eine Vorrichtung enthält, die bewirkt, dass der Mikronadelarray zur Verabreichung von Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga auf der Haut bereitgestellt und intradermal appliziert wird .
Das Applikatorsystem kann in einer vorteilhaften bevorzugten Ausführungsform eine Auslösevorrichtung umfassen, die elektrisch oder mechanisch gesteuert wird. Das Applikatorsystem kann beispielsweise einen Kolben aufweisen, der den Mikronadelarray auf die Haut aufsetzt oder aufbringt, so dass die Mikronadeln in die Haut penetrieren.
Die Auslösevorrichtung kann beispielweise eine Pumpe, eine Spritze oder eine Feder umfassen, so dass ein Kolbenstoß mit hinreichender Energie erfolgen kann. Der Kolben kann beliebiger Form und Natur sein und soll in erster Linie bewerkstelligen, dass der Mikronadelarray von einer ersten Stellung in eine zweite Stellung zur Verabreichung der Wirkstoffe auf der Haut bereitgestellt wird.
Das Applikatorsystem kann weiterhin einen Druckknopf oder Gewinde umfassen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Mikronadelarray Fixiermittel enthalten, die vorzugsweise mit Hilfe eines haftklebenden Klebestreifens oder Pflasters auf der Haut eines Patienten oder Probanden befestigt werden, auch Nadelpflaster genannt. Als Haftkleber eignen sich hochviskose Stoffe, die nach kurzem leichtem Druck auf der Haut kleben, so genannte druckempfindliche Haftkleber (PSA) . Sie besitzen hohe Kohäsions- und Adhäsionskräfte. Zum Einsatz kommen können beispielsweise Haftkleber auf Basis von Poly (meth) acrylaten, auf Basis von Polyisobutylenen oder auf Basis von Silikonen. In einer weiteren Ausführungsform kann das Fixiermittel aus einem Band, elastisches Band, Gummi oder Riemen bestehen. Mithilfe solcher Fixiermittel kann eine sichere Befestigung am Körper erfolgen.
Solche Applikatorsysteme erlauben die sichere Positionierung des erfindungsgemäßen MNA zur kontrollierten Freigabe von Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga. Die folgenden Beispiele und Figuren sollen die Erfindung näher erläutern, ohne jedoch diese zu beschränken.
Figur 1 zeigt in-vitro Ergebnisse für Formulierung Fl, F2 und F3, welche eine verlangsamte, zeitlich kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs Exenatide über ein Zeitintervall von bis zu 24 Stunden belegen. Die Formulierungen sind in der Tabelle 1 ausgewiesen .
Tabelle 1: Zusammensetzung der Formulierungen Fl, F2 und F3
*PVP(K29/32) = Mittelmolekulargewicht PVP (~58kDa)
**PVP(K90) = Hochmolekulargewicht PVP (~1.3MDa)
2AGT = Natriumalginat , Glycerol, Tween (80)
Beispiel 1 :
Die Zusammensetzung der Mikronadeln beinhaltet folgende
InhaltsStoffe/pharm. Hilfsstoffe:
- Polylvinylpyrrolidon (PVP) Typ 1: MW 20-60kDa; Typ 2:
>1000kDa
- Poloxamer (Pluronic F-68)
- Natriumalginat
- Glycerol - Polyoxyethylen-sorbitan-monooleat (Polysorbat, Tween-80)
Nach Trocknung verbleibt ein Teil des Wassers im Array, um zusammen mit dem Polymer (PVP) die Matrixstruktur auszubilden.
Eine geeignete Ausführungsform der Formulierung für den
Wirkstoff Exenatide mit 50 pg ist wie folgt:
Tabelle 2: Zusammensetzung einer Formulierung
*praktische Trocknung auf 12-16% Restfeuchte

Claims

Patentansprüche
1. Mikronadelarray umfassend eine Formulierung aus
Polyvinylpyrrolidon und mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga zur Verwendung in der
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung.
2. Mittel, insbesondere Arzneimittel, aufweisend ein
Mikronadelarray umfassend eine Formulierung aus
Polyvinylpyrrolidon und mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga zur Verwendung in der
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung.
3. Mittel nach Anspruch 2 zur Verwendung in der intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung zur Prophylaxe und Behandlung von Diabetes, Diabetes Typ II,
Insulinresistenz, Bluthochdruck, Adipositas, metabolisches Syndrom.
4. Mikronadelarray oder Mittel zur Verwendung in der
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass die Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga ausgewählt sind aus der Gruppe Exenatide, Liraglutide, Lixisenatide .
5. Mikronadelarray oder Mittel zur Verwendung in der
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass die Zeitspanne der kontrollierten Freisetzung mehr als 2 h, mehr als 12 h, 24 h beträgt.
6. Mikronadelarray oder Mittel zur Verwendung in der
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Formulierung bis 99 % Polyvinylpyrrolidon und weitere Hilfs- und Zusatzstoffe, insbesondere Emulgatoren enthält.
7. Mikronadelarray oder Mittel zur Verwendung in der
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formulierung 2 - 7 % Poloxamer oder 2 - 7 % Alginate oder 0,1 - 1 % Polysorbate vorliegen.
8. Mikronadelarray oder Mittel zur Verwendung in der
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung nach einem der Ansprüche 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Formulierung 50-99 %, 70-90 %, insbesondere 75- 80 % Polyvinylpyrrolidon enthält.
9. Mikronadelarray oder Mittel zur Verwendung in der
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass eine Dosis bis 50 pg/MNA Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga appliziert wird.
10. Mikronadelarray oder Mittel zur Verwendung in der
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, umfassend ein
ApplikatorSystem.
11. Verfahren zur Durchführung einer intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung von mindestens einem
Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga in einer intradermalen Applikation aufweisend ein Mikronadelarray umfassend eine Formulierung aus PVP und mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga.
12. Verfahren zur Durchführung einer intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung von mindestens einem
Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga nach Anspruch 11 umfassend
a. ) Fixierung eines erfindungsgemäßen Mikronadelsystems an der Haut,
b. ) Penetration eines Mikronadelarrays umfassend eine Formulierung aus PVP und mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga in die Haut.
EP18734753.9A 2017-06-07 2018-06-06 Mikronadelsystem zur applikation von glukagon-ähnlichen-peptid analoga Pending EP3634381A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102017112573.6A DE102017112573A1 (de) 2017-06-07 2017-06-07 Mikronadelsystem zur Applikation von Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga
PCT/EP2018/064919 WO2018224559A1 (de) 2017-06-07 2018-06-06 Mikronadelsystem zur applikation von glukagon-ähnlichen-peptid analoga

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP3634381A1 true EP3634381A1 (de) 2020-04-15

Family

ID=62778874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP18734753.9A Pending EP3634381A1 (de) 2017-06-07 2018-06-06 Mikronadelsystem zur applikation von glukagon-ähnlichen-peptid analoga

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20200129424A1 (de)
EP (1) EP3634381A1 (de)
JP (2) JP2020522354A (de)
CN (1) CN110769812A (de)
BR (1) BR112019025606A2 (de)
CA (1) CA3066515A1 (de)
DE (1) DE102017112573A1 (de)
WO (1) WO2018224559A1 (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111053891A (zh) * 2019-11-15 2020-04-24 浙江工业大学 治疗糖尿病的多肽纳米粒、多肽纳米粒微针及其制备方法
DE102021118997A1 (de) 2021-07-22 2023-01-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag. Mikronadelarray mit Antiseptika
CN114699510A (zh) * 2021-12-29 2022-07-05 浙江湃肽生物有限公司 一种司美格鲁肽微针阵列及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2607128T3 (es) 2002-06-25 2017-03-29 Theraject, Inc. Microperforador de rápida disolución para administración de medicamentos y otras aplicaciones
WO2007024899A2 (en) * 2005-08-23 2007-03-01 The General Hospital Corporation Use of glp-1, glp-1 derivatives or glp-1 fragments for skin regeneration, stimulation of hair growth, or treatment of diabetes
WO2008024141A2 (en) * 2006-05-09 2008-02-28 Apogee Technology, Inc. Nanofiber structures on asperities for sequestering, carrying and transferring substances
AU2008209537B2 (en) 2007-01-22 2013-01-31 Corium Pharma Solutions, Inc. Applicators for microneedle arrays
US20090136554A1 (en) * 2007-10-23 2009-05-28 Alza Corporation Transdermal sustained release drug delivery
EP2346563B1 (de) 2008-10-07 2018-08-29 Tuo Jin Polymere phasenübergangsmikronadeln
EP2679270B1 (de) * 2011-02-24 2016-11-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Glp-1-analog-zusammensetzung für mikronadelvorrichtungen
JP6211169B2 (ja) * 2014-02-27 2017-10-11 久光製薬株式会社 マイクロニードル
CN104069585B (zh) * 2014-07-03 2017-12-12 台州薇凯生物科技有限公司 可分离式微针系统及其制造方法
KR102169536B1 (ko) * 2014-09-11 2020-10-23 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 마이크로니들 디바이스
US11344708B2 (en) 2015-04-07 2022-05-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Microneedle system for administering liquid formulations
CN106474620A (zh) * 2016-09-22 2017-03-08 北京化工大学 一种药物可控释放的聚合物微针、制备方法及微针贴片

Also Published As

Publication number Publication date
CN110769812A (zh) 2020-02-07
US20200129424A1 (en) 2020-04-30
WO2018224559A1 (de) 2018-12-13
BR112019025606A2 (pt) 2020-06-16
CA3066515A1 (en) 2018-12-13
JP2023134783A (ja) 2023-09-27
DE102017112573A1 (de) 2018-12-13
JP2020522354A (ja) 2020-07-30
US20240139098A1 (en) 2024-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3677275B1 (de) Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten
EP1178783B1 (de) Vorrichtung und verwendung zur steigerung der transdermalen permeation von arzneistoffen
EP3417871B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung umfassend einen glp-1-agonisten, ein insulin und methionin
US20240139098A1 (en) Microneedle system for applying glucagon-like peptide analogues
DE102006026578B4 (de) Wirkstoffpartikelhaltiges Transdermales Therapeutisches System mit erhöhtem Wirkstofffluss und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung
EP0186019A2 (de) Wirkstoffpflaster
EP2451472A1 (de) Hitze- und schüttelstabile insulinzubereitungen
WO2019025625A1 (de) Applikatorsystem enthaltend ein mikronadelarray aufweisend einen wirkstoff für die wundheilung
EP1971328B1 (de) Transdermales therapeutisches system für flüchtige und/oder thermolabile stoffe
EP3713549B1 (de) Transdermales therapeutisches system auf basis von klebenden weichmacher-polymer-matrices
EP3781127B1 (de) Mikronadelsystem zur applikation von interferon
EP2533771B1 (de) Transdermales therapeutisches system für die verabreichung von peptiden
EP3448358B1 (de) Filmförmige darreichungsform zur transmukosalen verabreichung von peptid-antidiabetika
DE102022100991A1 (de) Einrichtung zur kontrollierten Verabreichung eines blutzuckersenkenden Wirkstoffes
DE102021128912A1 (de) Okklusives pflaster mit flexibler backing
DE102021128911A1 (de) Diclofenac enthaltendes tts mit dimethylpropylenharnstoff
DE4406332C1 (de) Pharmazeutische Verwendung von Nitroglycerin zur Verhinderung unerwünschter Wehentätigkeit bei Säugern in einer transdermalen Applikationsform
Sauer Applikation von Normal-und Verzögerungsinsulin per injectionem—vorwiegend unter pharmakokinetischen Aspekten
DE202015009065U1 (de) Klebeband enthaltend Beinwell bzw. Beinwellwurzelextrakt
DE102009038210A1 (de) Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
AT10260U1 (de) Transdermales pflaster

Legal Events

Date Code Title Description
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: UNKNOWN

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE INTERNATIONAL PUBLICATION HAS BEEN MADE

PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

17P Request for examination filed

Effective date: 20200107

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

DAV Request for validation of the european patent (deleted)
DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: EXAMINATION IS IN PROGRESS

17Q First examination report despatched

Effective date: 20230201