EP3634381A1 - Microneedle system for applying glucagon-like peptide analogues - Google Patents

Microneedle system for applying glucagon-like peptide analogues

Info

Publication number
EP3634381A1
EP3634381A1 EP18734753.9A EP18734753A EP3634381A1 EP 3634381 A1 EP3634381 A1 EP 3634381A1 EP 18734753 A EP18734753 A EP 18734753A EP 3634381 A1 EP3634381 A1 EP 3634381A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
controlled release
glucagon
microneedle array
intradermal
formulation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP18734753.9A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Andreas Henning
Heiko Spilgies
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of EP3634381A1 publication Critical patent/EP3634381A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles

Definitions

  • the present invention relates to a micro needle system (MNS for short) for intradermal administration in a controlled release of glucagon-like peptide analogues.
  • MNS micro needle system
  • the glucagon-like peptide GLP-1 (glucagon like peptide-1) belongs to the intestinal hormones and is formed with GLP-2 in intestinal cells. GLP-1 is an insulinotropic peptide and regulates blood sugar levels. Its physiological task is to maintain a normal glucose homeostasis and a balanced energy balance. GLP-1 inhibits glucagon secretion and delays gastric emptying. GLP-1 is not suitable as a therapeutic because it has an extremely short half-life of about one minute.
  • GLP-1 glycine-1
  • DPP IV degradative peptidase DPP IV
  • marginal molecular changes such as the replacement of an amino acid make the molecule resistant to peptidase.
  • Some of the previously developed GLP-1 analogs are more potent than the body's own GLP-1 and are used as antidiabetics, but must be administered subcutaneously.
  • Such antidiabetics based on glucagon-like peptide analogs or antagonists - also called incretin mimetics - are in particular exenatide, liraglutide and lixisenatide (hereafter: glucagon-like-peptide analogues) and bind to the GLP-1 receptor.
  • glucagon-like peptide analogs have up to 50 amino acids and a molecular weight of up to 5 kDa. The half-life is usually more than 12 hours.
  • Exanetide is preferred according to the invention.
  • the skin consists of several layers. The utmost
  • the stratum corneum which is a complex structure of compacted keratotic cell debris approximately 10-30 microns thick, forms a watertight membrane to protect the body.
  • Microneedle systems which consist of a microneedle array (MNA) and possibly other components, can by means of a pressure force the microneedles (also:
  • MNA microneedle arrays
  • MNS Microneedle systems
  • MNS can be used for controlled release. Especially for glucagon-like Peptide analogs have a high need for controlled release, especially for more than 12 hours (short: h) or even 24 hours, so that an antidiabetic effect for one day can be achieved or supported.
  • Polyvinylpyrrolidone (short: PVP) is not possible.
  • PVP is preferable for influencing the release of active ingredients compared to PVA and has a higher suitability for this purpose.
  • MNS microneedle system
  • glucagon-like peptide analogues together with the PVP is the subject of the formulation of the MNA and consequently is inherent to the MNA or forms a unit with the MNA.
  • the MNA can be designed to be monotonous or one-piece.
  • the invention therefore relates to a microneedle system containing an MNA for use in the intradermal
  • a controlled release application comprising or consisting of a formulation of PVP and at least one glucagon-like peptide analog.
  • the invention comprises a means comprising
  • Microneedle array comprising or consisting of a
  • Formulation of PVP and at least one glucagon-like Peptide analogs for use in controlled release intradermal administration are provided.
  • Such an agent is, for example, a drug or antidiabetic comprising a protruding microneedle array for the controlled release of at least one glucagon-like peptide analog in an intradermal application.
  • the said medicament is used for the prophylaxis and treatment of diabetes, type II diabetes, insulin resistance,
  • intracutaneous administration describes according to the invention the administration of substances, here: glucagon-like peptide analogues from the MNA into the skin and requires puncturing of the microneedles into the skin.
  • Invention means that the active ingredient, here: glucagon-like peptide analogues, over a period of more than 2 h, preferably more than 12 h, in particular 24 h
  • the invention relates to an agent for use in the controlled release intradermal administration, wherein the controlled release period is more than 2 hours, preferably more than 12 hours, in particular 24 hours.
  • a dose of up to 50 pg / MNA can be administered to glucagon-like peptide analogs in humans.
  • the invention also provides a method for the controlled release of at least one glucagon-like peptide analogs in an intradermal application comprising a microneedle array comprising or consisting of a formulation of PVP and at least one glucagon-like peptide analogues.
  • the invention also relates to a method for
  • the formulation may consist of any PVP having a molecular weight greater than 10,000 Da.
  • the proportion of PVP (weight%) in the formulation may be 50-99%, in particular 70-90%, preferably 75-80%.
  • the PVP content is dependent on the residual water. Typical residual water content may be 5-20%, in particular 12-18%. At a residual water content of 16%, the PVP content is about 76% or lower, if necessary.
  • the formulation may contain auxiliaries and additives, such as
  • Binders or emulsifiers e.g. Carboxymethylcellulose, alginates, gelatin,
  • Humectants eg glycerol, urea, trehalose, c. ) Wetting agents, eg cetyl alcohol, glycerol monostearate, d. ) Antioxidants, such as ascorbic acid, vitamin E. However, preferred are poloxamers, alginates and polysorbates (Tween).
  • the proportion of poloxamer in the formulation may be 2-7%.
  • the proportion of alginate in the formulation may be 2-7%.
  • the proportion of polysorbates in the formulation can be 0.1-1%.
  • applicator systems for applying the microneedle array (MNA) according to the invention under pressure to the skin can be used and result in a sudden load on the skin.
  • the microneedle system comprising a microneedle array is configured with an applicator.
  • Such applicators advantageously allow activation of a pressure mechanism to penetrate the microneedle array into the skin or stratum corneum (see, for example, WO2008091602A2, WO2016162449A1).
  • the applicator system comprising a microneedle array can be configured with conventional functional objects which allow fixation on the skin as well as easy handling for pressure exertion on the skin and in particular can contain at least one fixative.
  • an applicator system is one such system that includes a device that causes the microneedle array to be delivered to the skin for administration of glucagon-like peptide analogs and applied intradermally.
  • the applicator system may comprise a triggering device which is controlled electrically or mechanically.
  • the applicator system may include a plunger which applies or applies the microneedle array to the skin so that the microneedles penetrate into the skin.
  • the triggering device may comprise, for example, a pump, a syringe or a spring, so that a piston stroke can take place with sufficient energy.
  • the plunger may be of any shape and nature and is primarily intended to provide the microneedle array from a first position to a second position for delivery of the active ingredients to the skin.
  • the applicator system may further include a push button or thread.
  • the microneedle array may contain fixing means, which are preferably fixed by means of a pressure-sensitive adhesive strip or plaster on the skin of a patient or volunteers, also called needle plasters.
  • pressure-sensitive adhesives are highly viscous substances that stick to the skin after a short light pressure, so-called pressure-sensitive adhesives (PSA). They have high cohesive and adhesive forces.
  • PSA pressure-sensitive adhesives based on poly (meth) acrylates based on polyisobutylenes or based on silicones can be used.
  • the fixing means may consist of a band, elastic band, rubber or belt. Such fixatives can be used to secure attachment to the body.
  • Such applicator systems allow the secure positioning of the MNA of the invention for controlled release of glucagon-like peptide analogs.
  • the following examples and figures are intended to explain the invention in more detail, but without limiting it.
  • FIG. 1 shows in-vitro results for formulation F1, F2 and F3, which demonstrate a slower, timed release of the active substance exenatide over a time interval of up to 24 hours.
  • the formulations are shown in Table 1.
  • 2AGT sodium alginate, glycerol, Tween (80)
  • composition of the microneedles includes the following:
  • Polylvinylpyrrolidone (PVP) Type 1 MW 20-60 kDa; Type 2:
  • Active substance exenatide with 50 pg is as follows:

Abstract

The invention relates to a microneedle system (MNS) for intradermal application in a controlled release of glucagon-like peptide analogues.

Description

Mikronadelsystem zur Applikation von Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga Microneedle system for the application of glucagon-like peptide analogues
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mikronadelsystem (kurz: MNS) zur intradermalen Applikation in einer kontrollierten Freisetzung von Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga. The present invention relates to a micro needle system (MNS for short) for intradermal administration in a controlled release of glucagon-like peptide analogues.
Das Glukagon-ähnlichen-Peptid GLP-1 (glucagon like peptide-1) gehört zu den intestinalen Hormonen und wird mit GLP-2 in Darmzellen gebildet. GLP-1 ist ein insulinotropes Peptid und reguliert den Blutzuckerspiegel. Seine physiologische Aufgabe besteht in der Aufrechterhaltung einer normalen Glucose- Homöostase und einer ausgeglichenen Energiebilanz. GLP-1 hemmt die Glucagonsekretion und verzögert die Magenentleerung. GLP-1 eignet sich nicht als Therapeutikum, da es über eine extrem kurze Halbwertszeit von ca. einer Minute verfügt. The glucagon-like peptide GLP-1 (glucagon like peptide-1) belongs to the intestinal hormones and is formed with GLP-2 in intestinal cells. GLP-1 is an insulinotropic peptide and regulates blood sugar levels. Its physiological task is to maintain a normal glucose homeostasis and a balanced energy balance. GLP-1 inhibits glucagon secretion and delays gastric emptying. GLP-1 is not suitable as a therapeutic because it has an extremely short half-life of about one minute.
Wird die Struktur von GLP-1 jedoch geringfügig geändert, bleibt die abbauende Peptidase DPP IV unwirksam. Bereits marginale Moleküländerungen wie der Austausch einer Aminosäure machen das Molekül gegenüber der Peptidase resistent. Die bislang entwickelten GLP-l-Analoga wirken zum Teil stärker als das körpereigene GLP-1 und werden als Antidiabetika verwendet, müssen jedoch subkutan appliziert werden. However, if the structure of GLP-1 is slightly altered, the degradative peptidase DPP IV will be ineffective. Even marginal molecular changes such as the replacement of an amino acid make the molecule resistant to peptidase. Some of the previously developed GLP-1 analogs are more potent than the body's own GLP-1 and are used as antidiabetics, but must be administered subcutaneously.
Solche Antidiabetika auf Basis von Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga oder Antagonisten - auch Inkretin-Mimetika genannt - sind insbesondere Exenatide, Liraglutide und Lixisenatide (nachstehend: Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga) und binden an den GLP-1 Rezeptor. Solche Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga weisen bis zu 50 Aminosäuren und eine Molmasse bis 5 kDa auf. Die Halbwertszeit beträgt zumeist mehr als 12 Stunden. Such antidiabetics based on glucagon-like peptide analogs or antagonists - also called incretin mimetics - are in particular exenatide, liraglutide and lixisenatide (hereafter: glucagon-like-peptide analogues) and bind to the GLP-1 receptor. Such glucagon-like peptide analogs have up to 50 amino acids and a molecular weight of up to 5 kDa. The half-life is usually more than 12 hours.
Exanetide ( C184H282 50O 60 S , Mr = 4186.6 Da) ist ein synthetisches Peptid, das aus 39 Aminosäuren besteht. Liraglutid oder γ-L-Glutamoyl (Ν- -hexadecanoyl ) -Lys26 , Arg34- GLP-l(7-37) ist ein verzweigtkettiges Peptid (C172H265N43O51, Mr = 3751.2 Da), das aus 39 Aminosäuren besteht. Exanetide (C184H282 50O 60 S, Mr = 4186.6 Da) is a synthetic peptide consisting of 39 amino acids. Liraglutide or γ-L-glutamoyl (Ν-hexadecanoyl) -Lys26, Arg34-GLP-1 (7-37) is a branched-chain peptide (C172H265N43O51, Mr = 3751.2 Da) consisting of 39 amino acids.
Lixisenatide (C215H347 61O65S , Mr= 4858.49 Da) ist ein Lixisenatide (C215H347 61O65S, Mr = 4858.49 Da) is a
synthetisches Peptid, das aus 44 Aminosäuren besteht. synthetic peptide consisting of 44 amino acids.
Exanetide ist erfindungsgemäß bevorzugt. Exanetide is preferred according to the invention.
Die Haut besteht aus mehreren Schichten. Die äußerste The skin consists of several layers. The utmost
Hautschicht, das Stratum Corneum, weist bekannte Skin layer, the stratum corneum, has known
Sperreigenschaften auf, um ein Eindringen von Fremdsubstanzen in den Körper und ein Austreten von Eigensubstanzen aus dem Körper zu verhindern. Das Stratum Corneum, das eine komplexe Struktur aus kompaktierten keratotischen Zellresten mit einer Dicke von ungefähr 10-30 Mikrometern ist, bildet hierzu eine wasserdichte Membran zum Schutz des Körpers aus. Die Barrier properties to prevent ingress of foreign substances into the body and leakage of intrinsic substances from the body. The stratum corneum, which is a complex structure of compacted keratotic cell debris approximately 10-30 microns thick, forms a watertight membrane to protect the body. The
natürliche Undurchlässigkeit des Stratum Corneum verhindert das Verabreichen der meisten pharmazeutischen Mittel und anderer Substanzen durch die Haut im Rahmen einer natural impermeability of the stratum corneum prevents the administration of most pharmaceuticals and other substances through the skin in the context of a
intradermalen Applikation. Besonders schwierig ist das intradermal application. This is especially difficult
Einbringen von Proteinen durch die Haut. Introduction of proteins through the skin.
Mikronadelsysteme (MNS) , die aus einem Mikronadelarray (MNA) und gegebenenfalls weiteren Komponenten bestehen, können mittels einer Druckkraft die Mikronadeln (auch: Microneedle systems (MNS), which consist of a microneedle array (MNA) and possibly other components, can by means of a pressure force the microneedles (also:
Hautdurchdringungselemente) des Arrays (MNA) gegen die Skin penetration elements) of the array (MNA) against the
Applikationsstelle auf die Haut pressen, um das Stratum Apply the application site to the skin around the stratum
Corneum zu durchdringen und auf diese Weise einen Fluidkanal herzustellen, so dass ein Wirkstoff intradermal appliziert werden kann. Solche Mikronadelarrays (MNA) in Penetrate corneum and thus produce a fluid channel, so that an active ingredient can be administered intradermally. Such microneedle arrays (MNA) in
Mikronadelsystemen (MNS) als auch deren Herstellung sind im Stand der Technik beschrieben (WO2004000389A1) . Microneedle systems (MNS) and their production are described in the prior art (WO2004000389A1).
Ebenfalls ist bekannt, dass MNS zur kontrollierten Freisetzung verwendet werden können. Insbesondere für Glukagon-ähnlichen- Peptid Analoga besteht ein hohes Bedürfnis der kontrollierten Freisetzung, insbesondere für mehr als 12 Stunden (kurz: h) oder gar 24 h, so dass eine antidiabetische Wirkung für einen Tag erreicht oder unterstützt werden kann. It is also known that MNS can be used for controlled release. Especially for glucagon-like Peptide analogs have a high need for controlled release, especially for more than 12 hours (short: h) or even 24 hours, so that an antidiabetic effect for one day can be achieved or supported.
US9, 320, 878B2 beschreibt eine kontrollierte Freisetzung von Exanetide (Anspruch 4) mittels einem MNS auf Basis von US9, 320, 878B2 describes a controlled release of exanetide (claim 4) by means of an MNS based on
Polyvinylalkoholen (kurz: PVA). US9320878B2 behauptet, dass eine kontrollierte Freisetzung auf Basis von Polyvinyl alcohols (short: PVA). US9320878B2 claims that controlled release based on
Polyvinylpyrrolidon (kurz: PVP) nicht möglich ist. Polyvinylpyrrolidone (short: PVP) is not possible.
Allerdings ist PVP zur Beeinflussung der Freisetzung von Wirkstoffen gegenüber PVA zu bevorzugen und weist hierzu eine höhere Eignung auf. However, PVP is preferable for influencing the release of active ingredients compared to PVA and has a higher suitability for this purpose.
Daher ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine It is therefore an object of the present invention
intradermale Applikation in einer kontrollierten Freisetzung von Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga mittels einem MNS enthaltend ein MNA auf Basis einer geeigneten Formulierung zu ermöglichen . allowing intradermal administration in a controlled release of glucagon-like peptide analogs by means of a MNS containing an MNA based on a suitable formulation.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Mikronadelsystem (MNS) enthaltend ein MNA nach Anspruch 1 gelöst, wobei die Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga samt dem PVP Gegenstand der Formulierung des MNA ist und folglich dem MNA inhärent ist bzw. mit dem MNA eine Einheit bildet. Das MNA kann hierzu einförmig bzw. einteilig ausgebildet sein. This object is achieved according to the invention by a microneedle system (MNS) comprising a MNA according to claim 1, wherein the glucagon-like peptide analogues together with the PVP is the subject of the formulation of the MNA and consequently is inherent to the MNA or forms a unit with the MNA. The MNA can be designed to be monotonous or one-piece.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Mikronadelsystem enthaltend ein MNA zur Verwendung in der intradermalen The invention therefore relates to a microneedle system containing an MNA for use in the intradermal
Applikation zur kontrollierten Freisetzung umfassend oder bestehend aus einer Formulierung aus PVP und mindestens einem Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga . A controlled release application comprising or consisting of a formulation of PVP and at least one glucagon-like peptide analog.
Daher umfasst die Erfindung ein Mittel aufweisend ein Therefore, the invention comprises a means comprising
Mikronadelarray umfassend oder bestehend aus einer Microneedle array comprising or consisting of a
Formulierung aus PVP und mindestens einem Glukagon-ähnlichen- Peptid Analoga zur Verwendung in der intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung. Formulation of PVP and at least one glucagon-like Peptide analogs for use in controlled release intradermal administration.
Ein solches Mittel ist beispielsweise ein Arzneimittel oder Antidiabetikum umfassend ein vorstehendes Mikronadelarray zur kontrollierten Freisetzung von mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga in einer intradermalen Applikation. Das besagte Arzneimittel dient zur Prophylaxe und Behandlung von Diabetes, Diabetes Typ II, Insulinresistenz, Such an agent is, for example, a drug or antidiabetic comprising a protruding microneedle array for the controlled release of at least one glucagon-like peptide analog in an intradermal application. The said medicament is used for the prophylaxis and treatment of diabetes, type II diabetes, insulin resistance,
Bluthochdruck, Fettleibigkeit (Adipositas, Obesitas) , Hypertension, obesity (obesity),
metabolisches Syndrom. metabolic syndrome.
Der Begriff „intradermale Applikation (synonym: „intrakutane Applikation") beschreibt erfindungsgemäß die Verabreichung von Stoffen, hier: Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga aus dem MNA in die Haut und erfordert ein Einstechen der Mikronadeln in die Haut . The term "intradermal administration (synonym:" intracutaneous administration ") describes according to the invention the administration of substances, here: glucagon-like peptide analogues from the MNA into the skin and requires puncturing of the microneedles into the skin.
Der Begriff „kontrollierte Freisetzung" im Rahmen dieser The term "controlled release" in the context of this
Erfindung bedeutet, dass der Wirkstoff, hier: Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga, über eine Zeitspanne von mehr als 2 h, vorzugsweise mehr als 12 h, insbesondere 24 h Invention means that the active ingredient, here: glucagon-like peptide analogues, over a period of more than 2 h, preferably more than 12 h, in particular 24 h
kontinuierlich freigesetzt bzw. abgegeben wird. Es erfolgt keine schlagartige bzw. sofortige Freisetzung (immediate release) der Wirkstoffe. continuously released or delivered. There is no sudden or immediate release (immediate release) of the active ingredients.
Daher betrifft die Erfindung ein Mittel zur Verwendung in der intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung, wobei die Zeitspanne der kontrollierten Freisetzung mehr als 2 h, vorzugsweise mehr als 12 h, insbesondere 24 h beträgt. Therefore, the invention relates to an agent for use in the controlled release intradermal administration, wherein the controlled release period is more than 2 hours, preferably more than 12 hours, in particular 24 hours.
Besonders vorteilhaft kann eine Dosis von bis zu 50 pg/MNA an Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga am Menschen appliziert werden . Particularly advantageously, a dose of up to 50 pg / MNA can be administered to glucagon-like peptide analogs in humans.
Dies erlaubt die vorteilhafte einmalige Applikation einer Tagesdosis an Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga. Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur kontrollierten Freisetzung von mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga in einer intradermalen Applikation aufweisend ein Mikronadelarray umfassend oder bestehend aus einer Formulierung aus PVP und mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga. This allows the advantageous single administration of a daily dose of glucagon-like peptide analogues. The invention also provides a method for the controlled release of at least one glucagon-like peptide analogs in an intradermal application comprising a microneedle array comprising or consisting of a formulation of PVP and at least one glucagon-like peptide analogues.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur The invention also relates to a method for
Durchführung einer intradermalen Applikation zur Carrying out an intradermal application for
kontrollierten Freisetzung von mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga umfassend a) Fixierung eines erfindungsgemäßen Mikronadelsystems an der Haut, controlled release of at least one glucagon-like peptide analogs comprising a) fixing a micro needle system according to the invention to the skin,
b) Penetration eines Mikronadelarrays umfassend eine  b) Penetration of a microneedle array comprising a
Formulierung aus PVP und mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga in die Haut.  Formulation of PVP and at least one glucagon-like peptide analogues into the skin.
In einer weiteren Ausführungsform kann die Formulierung aus einem beliebigen PVP bestehen mit einer relativen Molekülmasse von mehr als 10.000 Da. Der Anteil an PVP (Gewichts-%) in der Formulierung kann 50-99 %, insbesondere 70-90 %, vorzugsweise 75-80 % betragen. Insbesondere ist der PVP Gehalt vom Restwasser abhängig. Typische Restwassergehalt können 5-20 %, insbesondere 12-18 % betragen. Bei einem Restwassergehalt von 16 % ergibt sich ein PVP-Gehalt von ungefähr 76 % oder ggfs. niedriger. In a further embodiment, the formulation may consist of any PVP having a molecular weight greater than 10,000 Da. The proportion of PVP (weight%) in the formulation may be 50-99%, in particular 70-90%, preferably 75-80%. In particular, the PVP content is dependent on the residual water. Typical residual water content may be 5-20%, in particular 12-18%. At a residual water content of 16%, the PVP content is about 76% or lower, if necessary.
Weiterhin kann die Formulierung Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, solche wie Furthermore, the formulation may contain auxiliaries and additives, such as
a. ) Bindemittel oder Emulgatoren, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, a. ) Binders or emulsifiers, e.g. Carboxymethylcellulose, alginates, gelatin,
b. ) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, Harnstoff, Trehalose, c. ) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol , Glycerinmonostearat , d. ) Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, Vitamin E. Bevorzugt sind jedoch Poloxamere, Alginate und Polysorbate (Tween) . b. ) Humectants, eg glycerol, urea, trehalose, c. ) Wetting agents, eg cetyl alcohol, glycerol monostearate, d. ) Antioxidants, such as ascorbic acid, vitamin E. However, preferred are poloxamers, alginates and polysorbates (Tween).
Der Anteil an Poloxamer in der Formulierung kann 2-7 %, betragen. Der Anteil an Alginat in der Formulierung kann 2-7 % betragen. Der Anteil an Polysorbaten in der Formulierung kann 0,1 - 1 % betragen . The proportion of poloxamer in the formulation may be 2-7%. The proportion of alginate in the formulation may be 2-7%. The proportion of polysorbates in the formulation can be 0.1-1%.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können Applikatorsysteme zum Auftragen des erfindungsgemäßen Mikronadelarrays (MNA) unter Druck auf die Haut verwendet werden und führen zu einer schlagartigen Belastung der Haut. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Mikronadelsystem enthaltend einen Mikronadelarray mit einem Applikator ausgestaltet. Solche Applikatoren erlauben vorteilhaft die Aktivierung eines Druckmechanismus zur Penetration des Mikronadelarrays in die Haut bzw. Stratum Corneum (siehe z.B. WO2008091602A2, W02016162449A1 ) . In a further embodiment of the invention, applicator systems for applying the microneedle array (MNA) according to the invention under pressure to the skin can be used and result in a sudden load on the skin. In a further preferred embodiment, the microneedle system comprising a microneedle array is configured with an applicator. Such applicators advantageously allow activation of a pressure mechanism to penetrate the microneedle array into the skin or stratum corneum (see, for example, WO2008091602A2, WO2016162449A1).
In einer weiteren Ausführungsform kann das Applikatorsystem enthaltend einen Mikronadelarray mit üblichen funktionellen Gegenständen ausgestaltet sein, welche ein Fixieren auf der Haut als auch eine leichte Handhabung zum Druckausüben auf die Haut erlauben und insbesondere mindestens ein Fixiermittel enthalten können . In a further embodiment, the applicator system comprising a microneedle array can be configured with conventional functional objects which allow fixation on the skin as well as easy handling for pressure exertion on the skin and in particular can contain at least one fixative.
Im Rahmen dieser Erfindung ist ein Applikatorsystem ein solches System, welches eine Vorrichtung enthält, die bewirkt, dass der Mikronadelarray zur Verabreichung von Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga auf der Haut bereitgestellt und intradermal appliziert wird . In the context of this invention, an applicator system is one such system that includes a device that causes the microneedle array to be delivered to the skin for administration of glucagon-like peptide analogs and applied intradermally.
Das Applikatorsystem kann in einer vorteilhaften bevorzugten Ausführungsform eine Auslösevorrichtung umfassen, die elektrisch oder mechanisch gesteuert wird. Das Applikatorsystem kann beispielsweise einen Kolben aufweisen, der den Mikronadelarray auf die Haut aufsetzt oder aufbringt, so dass die Mikronadeln in die Haut penetrieren. In an advantageous preferred embodiment, the applicator system may comprise a triggering device which is controlled electrically or mechanically. For example, the applicator system may include a plunger which applies or applies the microneedle array to the skin so that the microneedles penetrate into the skin.
Die Auslösevorrichtung kann beispielweise eine Pumpe, eine Spritze oder eine Feder umfassen, so dass ein Kolbenstoß mit hinreichender Energie erfolgen kann. Der Kolben kann beliebiger Form und Natur sein und soll in erster Linie bewerkstelligen, dass der Mikronadelarray von einer ersten Stellung in eine zweite Stellung zur Verabreichung der Wirkstoffe auf der Haut bereitgestellt wird. The triggering device may comprise, for example, a pump, a syringe or a spring, so that a piston stroke can take place with sufficient energy. The plunger may be of any shape and nature and is primarily intended to provide the microneedle array from a first position to a second position for delivery of the active ingredients to the skin.
Das Applikatorsystem kann weiterhin einen Druckknopf oder Gewinde umfassen. The applicator system may further include a push button or thread.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Mikronadelarray Fixiermittel enthalten, die vorzugsweise mit Hilfe eines haftklebenden Klebestreifens oder Pflasters auf der Haut eines Patienten oder Probanden befestigt werden, auch Nadelpflaster genannt. Als Haftkleber eignen sich hochviskose Stoffe, die nach kurzem leichtem Druck auf der Haut kleben, so genannte druckempfindliche Haftkleber (PSA) . Sie besitzen hohe Kohäsions- und Adhäsionskräfte. Zum Einsatz kommen können beispielsweise Haftkleber auf Basis von Poly (meth) acrylaten, auf Basis von Polyisobutylenen oder auf Basis von Silikonen. In einer weiteren Ausführungsform kann das Fixiermittel aus einem Band, elastisches Band, Gummi oder Riemen bestehen. Mithilfe solcher Fixiermittel kann eine sichere Befestigung am Körper erfolgen. According to a further embodiment, the microneedle array may contain fixing means, which are preferably fixed by means of a pressure-sensitive adhesive strip or plaster on the skin of a patient or volunteers, also called needle plasters. As pressure-sensitive adhesives are highly viscous substances that stick to the skin after a short light pressure, so-called pressure-sensitive adhesives (PSA). They have high cohesive and adhesive forces. For example, pressure-sensitive adhesives based on poly (meth) acrylates based on polyisobutylenes or based on silicones can be used. In a further embodiment, the fixing means may consist of a band, elastic band, rubber or belt. Such fixatives can be used to secure attachment to the body.
Solche Applikatorsysteme erlauben die sichere Positionierung des erfindungsgemäßen MNA zur kontrollierten Freigabe von Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga. Die folgenden Beispiele und Figuren sollen die Erfindung näher erläutern, ohne jedoch diese zu beschränken. Such applicator systems allow the secure positioning of the MNA of the invention for controlled release of glucagon-like peptide analogs. The following examples and figures are intended to explain the invention in more detail, but without limiting it.
Figur 1 zeigt in-vitro Ergebnisse für Formulierung Fl, F2 und F3, welche eine verlangsamte, zeitlich kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs Exenatide über ein Zeitintervall von bis zu 24 Stunden belegen. Die Formulierungen sind in der Tabelle 1 ausgewiesen . FIG. 1 shows in-vitro results for formulation F1, F2 and F3, which demonstrate a slower, timed release of the active substance exenatide over a time interval of up to 24 hours. The formulations are shown in Table 1.
Tabelle 1: Zusammensetzung der Formulierungen Fl, F2 und F3 Table 1: Composition of the formulations Fl, F2 and F3
*PVP(K29/32) = Mittelmolekulargewicht PVP (~58kDa) * PVP (K29 / 32) = average molecular weight PVP (~ 58kDa)
**PVP(K90) = Hochmolekulargewicht PVP (~1.3MDa) ** PVP (K90) = high molecular weight PVP (~ 1.3MDa)
2AGT = Natriumalginat , Glycerol, Tween (80) 2AGT = sodium alginate, glycerol, Tween (80)
Beispiel 1 : Example 1 :
Die Zusammensetzung der Mikronadeln beinhaltet folgende The composition of the microneedles includes the following
InhaltsStoffe/pharm. Hilfsstoffe: Ingredients / pharm. additives:
- Polylvinylpyrrolidon (PVP) Typ 1: MW 20-60kDa; Typ 2: Polylvinylpyrrolidone (PVP) Type 1: MW 20-60 kDa; Type 2:
>1000kDa > 1000kDa
- Poloxamer (Pluronic F-68) Poloxamer (Pluronic F-68)
- Natriumalginat - sodium alginate
- Glycerol - Polyoxyethylen-sorbitan-monooleat (Polysorbat, Tween-80) - Glycerol Polyoxyethylene sorbitan monooleate (polysorbate, Tween-80)
Nach Trocknung verbleibt ein Teil des Wassers im Array, um zusammen mit dem Polymer (PVP) die Matrixstruktur auszubilden. After drying, some of the water remains in the array to form the matrix structure together with the polymer (PVP).
Eine geeignete Ausführungsform der Formulierung für den A suitable embodiment of the formulation for the
Wirkstoff Exenatide mit 50 pg ist wie folgt: Active substance exenatide with 50 pg is as follows:
Tabelle 2: Zusammensetzung einer Formulierung Table 2: Composition of a formulation
*praktische Trocknung auf 12-16% Restfeuchte  * practical drying to 12-16% residual moisture

Claims

Patentansprüche claims
1. Mikronadelarray umfassend eine Formulierung aus A microneedle array comprising a formulation
Polyvinylpyrrolidon und mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga zur Verwendung in der  Polyvinylpyrrolidone and at least one glucagon-like peptide analogues for use in the
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung.  Intradermal application for controlled release.
2. Mittel, insbesondere Arzneimittel, aufweisend ein 2. agents, in particular drugs, having a
Mikronadelarray umfassend eine Formulierung aus  Microneedle array comprising a formulation
Polyvinylpyrrolidon und mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga zur Verwendung in der  Polyvinylpyrrolidone and at least one glucagon-like peptide analogues for use in the
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung.  Intradermal application for controlled release.
3. Mittel nach Anspruch 2 zur Verwendung in der intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung zur Prophylaxe und Behandlung von Diabetes, Diabetes Typ II, 3. Composition according to claim 2 for use in intradermal administration for controlled release for the prophylaxis and treatment of diabetes, diabetes type II,
Insulinresistenz, Bluthochdruck, Adipositas, metabolisches Syndrom.  Insulin resistance, hypertension, obesity, metabolic syndrome.
4. Mikronadelarray oder Mittel zur Verwendung in der 4. microneedle array or means for use in the
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch  Intradermal application for controlled release according to one of the preceding claims, characterized
gekennzeichnet, dass die Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga ausgewählt sind aus der Gruppe Exenatide, Liraglutide, Lixisenatide .  in that the glucagon-like peptide analogues are selected from the group exenatide, liraglutide, lixisenatide.
5. Mikronadelarray oder Mittel zur Verwendung in der 5. microneedle array or means for use in the
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch  Intradermal application for controlled release according to one of the preceding claims, characterized
gekennzeichnet, dass die Zeitspanne der kontrollierten Freisetzung mehr als 2 h, mehr als 12 h, 24 h beträgt.  characterized in that the period of controlled release is more than 2 hours, more than 12 hours, 24 hours.
6. Mikronadelarray oder Mittel zur Verwendung in der 6. microneedle array or means for use in the
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Formulierung bis 99 % Polyvinylpyrrolidon und weitere Hilfs- und Zusatzstoffe, insbesondere Emulgatoren enthält. Intradermal application for controlled release according to one of the preceding claims, characterized characterized in that a formulation contains up to 99% polyvinylpyrrolidone and other auxiliaries and additives, in particular emulsifiers.
7. Mikronadelarray oder Mittel zur Verwendung in der 7. microneedle array or means for use in the
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formulierung 2 - 7 % Poloxamer oder 2 - 7 % Alginate oder 0,1 - 1 % Polysorbate vorliegen.  Intradermal application for controlled release according to claim 6, characterized in that in the formulation 2 - 7% poloxamer or 2-7% alginates or 0.1 - 1% polysorbates are present.
8. Mikronadelarray oder Mittel zur Verwendung in der 8. microneedle array or means for use in the
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung nach einem der Ansprüche 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Formulierung 50-99 %, 70-90 %, insbesondere 75- 80 % Polyvinylpyrrolidon enthält.  Intradermal application for controlled release according to one of claims 6 and 7, characterized in that a formulation contains 50-99%, 70-90%, in particular 75- 80% polyvinylpyrrolidone.
9. Mikronadelarray oder Mittel zur Verwendung in der 9. microneedle array or means for use in the
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch  Intradermal application for controlled release according to one of the preceding claims, characterized
gekennzeichnet, dass eine Dosis bis 50 pg/MNA Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga appliziert wird.  characterized in that a dose of up to 50 pg / MNA glucagon-like peptide analogues is applied.
10. Mikronadelarray oder Mittel zur Verwendung in der 10. microneedle array or means for use in the
intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, umfassend ein  Intradermal controlled release application according to any one of the preceding claims, comprising
ApplikatorSystem.  Applicator system.
11. Verfahren zur Durchführung einer intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung von mindestens einem 11. A method for performing an intradermal administration for the controlled release of at least one
Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga in einer intradermalen Applikation aufweisend ein Mikronadelarray umfassend eine Formulierung aus PVP und mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga.  Glucagon-like peptide analogs in an intradermal application comprising a microneedle array comprising a formulation of PVP and at least one glucagon-like peptide analog.
12. Verfahren zur Durchführung einer intradermalen Applikation zur kontrollierten Freisetzung von mindestens einem 12. A method for performing an intradermal administration for the controlled release of at least one
Glukagon-ähnlichen-Peptid Analoga nach Anspruch 11 umfassend Glucagon-like-peptide analogues according to claim 11 full
a. ) Fixierung eines erfindungsgemäßen Mikronadelsystems an der Haut, a. ) Fixation of a microneedle system according to the invention on the skin,
b. ) Penetration eines Mikronadelarrays umfassend eine Formulierung aus PVP und mindestens einem Glukagon- ähnlichen-Peptid Analoga in die Haut. b. ) Penetration of a microneedle array comprising a formulation of PVP and at least one glucagon-like peptide analog in the skin.
EP18734753.9A 2017-06-07 2018-06-06 Microneedle system for applying glucagon-like peptide analogues Pending EP3634381A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102017112573.6A DE102017112573A1 (en) 2017-06-07 2017-06-07 Microneedle system for the application of glucagon-like peptide analogues
PCT/EP2018/064919 WO2018224559A1 (en) 2017-06-07 2018-06-06 Microneedle system for applying glucagon-like peptide analogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP3634381A1 true EP3634381A1 (en) 2020-04-15

Family

ID=62778874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP18734753.9A Pending EP3634381A1 (en) 2017-06-07 2018-06-06 Microneedle system for applying glucagon-like peptide analogues

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20200129424A1 (en)
EP (1) EP3634381A1 (en)
JP (2) JP2020522354A (en)
CN (1) CN110769812A (en)
BR (1) BR112019025606A2 (en)
CA (1) CA3066515A1 (en)
DE (1) DE102017112573A1 (en)
WO (1) WO2018224559A1 (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111053891A (en) * 2019-11-15 2020-04-24 浙江工业大学 Polypeptide nanoparticles for treating diabetes, polypeptide nanoparticle microneedles and preparation methods thereof
DE102021118997A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag. Microneedle array with antiseptics
CN114699510A (en) * 2021-12-29 2022-07-05 浙江湃肽生物有限公司 Simelide microneedle array and preparation method thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004000389A2 (en) 2002-06-25 2003-12-31 Sung-Yun Kwon Rapidly dissolving micro-perforator for drug delivery and other applications
US20090202497A1 (en) * 2005-08-23 2009-08-13 The General Hospital Corporation Use of glp-1, glp-1 derivatives or glp-1 fragments for skin regeneration, stimulation of hair growth, or treatment of diabetes
AU2007288442A1 (en) * 2006-05-09 2008-02-28 Apogee Technology, Inc. Nanofiber structures on asperities for sequestering, carrying and transferring substances
CA2676221C (en) 2007-01-22 2016-12-20 Corium International, Inc. Applicators for microneedles
WO2009054990A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Alza Corporation Transdermal sustained release drug delivery
ES2691388T3 (en) 2008-10-07 2018-11-27 Tuo Jin Polymeric phase transition microneedles
JP5675952B2 (en) * 2011-02-24 2015-02-25 久光製薬株式会社 GLP-1 analog composition for microneedle device
JP6211169B2 (en) * 2014-02-27 2017-10-11 久光製薬株式会社 Micro needle
CN104069585B (en) * 2014-07-03 2017-12-12 台州薇凯生物科技有限公司 Detachable microneedle device and its manufacture method
WO2016039418A1 (en) * 2014-09-11 2016-03-17 久光製薬株式会社 Microneedle device
BR112017021439B1 (en) 2015-04-07 2022-08-02 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag MICRONEEDLE SYSTEM FOR INTRADERMAL APPLICATION, METHOD FOR PRODUCING THIS MICRONEEDLE SYSTEM AND METHOD FOR INTRADERMAL APPLICATION
CN106474620A (en) * 2016-09-22 2017-03-08 北京化工大学 A kind of polymer micro needle of medicine controlled release, preparation method and microneedle patch

Also Published As

Publication number Publication date
US20240139098A1 (en) 2024-05-02
US20200129424A1 (en) 2020-04-30
DE102017112573A1 (en) 2018-12-13
JP2020522354A (en) 2020-07-30
BR112019025606A2 (en) 2020-06-16
WO2018224559A1 (en) 2018-12-13
JP2023134783A (en) 2023-09-27
CA3066515A1 (en) 2018-12-13
CN110769812A (en) 2020-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3228320B1 (en) Combination of an insulin and a glp-1 agonist
EP1178783B1 (en) Device and use for increasing the transdermal permeation of medicaments
EP3417871B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a glp-1-agonist, an insulin, and methionine
US20240139098A1 (en) Microneedle system for applying glucagon-like peptide analogues
DE102006026578B4 (en) Active substance particle-containing transdermal therapeutic system with increased active ingredient flow and process for its preparation and use
EP0186019A2 (en) Medicated dressing
WO2011003820A1 (en) Heat- and vibration-stable insulin preparations
EP1971328B1 (en) Transdermal therapeutic system for volatile and/or thermolabile substances
DE102017117784A1 (en) Applicator system comprising a microneedle array having a drug for wound healing
EP2506839A2 (en) Transdermal therapeutic system for the administration of peptides
EP3781127B1 (en) Microneedle system for applying interferon
EP3713549A1 (en) Transdermal therapeutic system on the basis of adhesive plasticizer-polymer matrices
EP3448358B1 (en) Film administration form for the trans-mucosal administration of peptide anti-diabetic drugs
DE102009056745A1 (en) Transdermal therapeutic system for the administration of peptides
DE102022100991A1 (en) Device for the controlled administration of a blood sugar-lowering agent
DE102021128912A1 (en) OCLUSIVE PLASTER WITH FLEXIBLE BACKING
DE102021128911A1 (en) DICLOFENAC CONTAINING TTS WITH DIMETHYLPROPYLENE UREA
DE4406332C1 (en) Use of transdermal glyceryl tri:nitrate formulations in pregnancy
Sauer Applikation von Normal-und Verzögerungsinsulin per injectionem—vorwiegend unter pharmakokinetischen Aspekten
DE202015009065U1 (en) Adhesive tape containing comfrey or comfrey root extract
DE102009038210A1 (en) Medicament, useful e.g. for treating diabetes, controlling fasting, postprandial or postabsorptive blood glucose concentration in diabetic patients and improving glucose tolerance, comprises insulin and glucagon-like peptide-1 agonist
AT10260U1 (en) TRANSDERMALES PLASTER

Legal Events

Date Code Title Description
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: UNKNOWN

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE INTERNATIONAL PUBLICATION HAS BEEN MADE

PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

17P Request for examination filed

Effective date: 20200107

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

DAV Request for validation of the european patent (deleted)
DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: EXAMINATION IS IN PROGRESS

17Q First examination report despatched

Effective date: 20230201