EP3601302A1 - Acyclonucleosides phosphonates, leurs prodrogues, et leur utilisation en tant que medicaments. - Google Patents

Acyclonucleosides phosphonates, leurs prodrogues, et leur utilisation en tant que medicaments.

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Publication number
EP3601302A1
EP3601302A1 EP18717242.4A EP18717242A EP3601302A1 EP 3601302 A1 EP3601302 A1 EP 3601302A1 EP 18717242 A EP18717242 A EP 18717242A EP 3601302 A1 EP3601302 A1 EP 3601302A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
atom
compounds
alkyl
nmr
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP18717242.4A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Suzanne Peyrottes
Christian Perigaud
Sharon WEIN-GRATAUD
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ecole Nationale Superieure De Chimie
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier
Original Assignee
Ecole Nationale Superieure De Chimie
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ecole Nationale Superieure De Chimie, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite de Montpellier filed Critical Ecole Nationale Superieure De Chimie
Publication of EP3601302A1 publication Critical patent/EP3601302A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • Phosphonate acyclonucleosides their prodrugs, and their use as medicaments
  • the present invention is in the field of chemical compounds belonging to the group of nucleotide analogs.
  • the subject of the invention is phosphonate acyclonucleoside compounds as well as their method of preparation and their use as medicaments, in particular for the prevention and / or the treatment of diseases caused by an infection by an auxotrophic organism for purines such as Plasmodium falciparum .
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds.
  • nucleotide analogues in particular phosphonate acyclonucleosides, abbreviated as "ANP"
  • ANP phosphonate acyclonucleosides
  • the article by Kaiser et al. (Chem Chem Med Oct Oct 10 (10): 1707-23; 2015) describes the activity of ANPs inhibitors of P. falciparum 6-oxopurine PhosphoRibosyl Transferase (PRT).
  • the ANPs described contain, as acyclic part, in particular (S) -2- (phosphonomethoxy) propanoic acid or (S) -2 -acidic acid.
  • Phosphonoethoxy propanoic acid that is to say that the chain of atoms linking the nucleobase (or nucleobase) and the phosphonate group comprises an oxygen atom. Ki observed for some of these compounds on the activity of human hypoxanthine-guanine PhosphoRibosylTransferase (HGPRT) and hypoxanthine-guanine-xanthine Phospho-RibosylTransferase of Plasmodium falciparum (PfHGXPRT) are of the order of one micromolar.
  • HGPRT human hypoxanthine-guanine PhosphoRibosylTransferase
  • PfHGXPRT hypoxanthine-guanine-xanthine Phospho-RibosylTransferase of Plasmodium falciparum
  • the lowest inhibitory concentration of 50% of the growth of strains of Plasmodium falciparum is observed for a prodrug form of the compound and is of the order of 20 ⁇ .
  • Hockova et al. ⁇ Chem. Med. Chem. Oct; 10 (10): 1707-23; 2015) describes the activity of AN Ps inhibitors of 6-oxopurine PhosphoRibosyl Transferase (PRT) of P. falciparum.
  • PRT 6-oxopurine PhosphoRibosyl Transferase
  • the compounds described are aza-AN Ps, the chain of atoms linking the nucleobase (or nucleobase) and the phosphonate group having a nitrogen atom.
  • Ai represents an adenine or a cytosine
  • Rm represents a hydroxyl group, -ONa group, -O-methyl group or -O-ethyl group.
  • the article by Kasthuri et al. (Tetrahedron: Assymetry, 22, 1505-11, 2011) describes the synthesis and characterization of structural analogues of the antiviral Adefovir (PM EA), used in the treatment of H BV infections. In vitro tests, in the presence of different viruses, show the absence of antiviral and cytotoxic activity of the compounds.
  • PM EA antiviral Adefovir
  • Hazelton et al. (Chem Biol 2012 Jun 22; 19 (6): 721-30, 2012) describe the activity of compounds belonging to the class of acyclic phosphonate immucillin, whose structure is characterized by the presence of a zapuric base and a nitrogen atom in the chain of atoms linking said base and the phosphonate group.
  • the compounds according to the invention inhibit the growth of the parasite, the inhibitory concentration of 50% of the growth being of the order of nanomolar.
  • the subject of the invention is therefore the compounds of general formula (I) below:
  • A represents either a heterocycle of formula (IIA) or a heterocycle of formula (IIB) as follows:
  • Wi represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • W2 represents a halogen atom, a group -OR5, a group -SR5, a group -N H (Rs) or a group -N (Rs) 2;
  • X1 represents a nitrogen atom or a group -CH-;
  • X3 represents a nitrogen atom or a -CH- group
  • o be a hydrogen atom
  • o is a group chosen from:
  • R2 represents:
  • o be a hydrogen atom
  • o is a group chosen from:
  • R 3 and R 4 identical or different, each represent, independently of one another:
  • R5 represents:
  • said groups optionally containing one or more heteroatoms
  • R6 represents:
  • o is a hydrogen atom, a sodium atom or a lithium atom, o is a group chosen from an ammonium group, or a group - N (R a RbRcRd) + with R a , Rt>, Rc and Rd identical or different ones each representing a hydrogen atom or an alkyl group
  • o is a group chosen from:
  • an S- (C 1 -C 12) alkyl-2-dithioethyl group said alkyl group optionally comprising at least one heteroatom
  • acyl-2-thioethyl group an S- (C 1 -C 6) acyl-2-thioethyl group, said acyl group optionally comprising at least one heteroatom,
  • R7 represents:
  • o is an aryl group
  • n is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • Y represents a substituent chosen from: a halogen atom, a group - OR 5, a group --SR 5, a group - NH (R 5) and a group - N (R 5) 2;
  • C * represents a chiral carbon atom,
  • the subject of the invention is the compounds of formula (I) as such, or their salts and stereoisomers, with the exception of the compounds of formula (I) in which:
  • W2 represents the group - NH2
  • Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom
  • X3 represents a nitrogen atom
  • X 4 represents a group -CR2 in which R2 represents a hydrogen atom
  • n 1;
  • Y is a hydroxy group or a group -N H2;
  • the chiral carbon C * is of R or S configuration
  • R 3 and R 4 each represents an -ORe group in which Re is a sodium atom.
  • the subject of the invention is the compounds of formula (I) as such, or their salts and stereoisomers, with the exception of the compounds of formula (I) in which:
  • W2 represents the group - NH2
  • Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom
  • X 4 represents a group -CR2 in which R2 represents a hydrogen atom
  • n 1;
  • Y represents a hydroxyl group or a group -N H2;
  • the chiral carbon C * is of R or S configuration
  • R 3 and R 4 each represent a group -ORe in which Rs is a sodium atom
  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as active principle a compound of formula (I), with the exception of the compounds of formula (I) in which:
  • - W 2 represents the group -N H2;
  • Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom
  • X3 represents a nitrogen atom
  • X 4 represents a group -CR2 in which R2 represents a hydrogen atom
  • n 1;
  • Y represents a hydroxyl group or a glycan pe - N H2;
  • the chiral carbon C * is of R or S configuration
  • R3 and R4 each represent a group -ORe wherein Rs is a sodium atom
  • the present invention firstly provides compounds of general formula (I) below:
  • A represents either a heterocycle of formula (IIA) or a heterocycle of formula (IIB) as follows:
  • Wi represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • NZ represents a halogen atom, a group -ORs, a group -SR5, a group -NHR5 or a group -N (Rs) 2;
  • - X represents a nitrogen atom or a group -CH-;
  • X3 represents a nitrogen atom or a -CH- group
  • o be a hydrogen atom
  • o is a group chosen from:
  • R2 represents:
  • o be a hydrogen atom
  • o is a group chosen from:
  • o is a group -N H R7
  • o is a group -N (R7) 2;
  • R5 represents:
  • o is a hydrogen atom, a sodium atom or a lithium atom
  • o is a group chosen from an ammonium group or a group - N (R a RbRcRd) + with R a , Rt>, Rc and Rd identical or different, each representing a hydrogen atom or an alkyl group
  • an S- (C 1 -C 12) alkyl-2-dithioethyl group said alkyl group optionally comprising at least one heteroatom
  • acyl-2-thioethyl group an S- (C 1 -C 6) acyl-2-thioethyl group, said acyl group optionally comprising at least one heteroatom,
  • R7 represents:
  • n is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • Y represents a substituent chosen from: a halogen atom, a group - OR5, a group -SR5, a group -NH (Rs) and a group -N (Rs) 2;
  • heteroatom refers to an atom of any known element with the exception of carbon and hydrogen.
  • a heteroatom denotes a nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus atom.
  • hydroxyl group is meant -OH.
  • ammonium group refers to the group -NH 4 + .
  • the groups -N (RaRbRcRd) + may be secondary ammoniums, for example -NH2 (Et) 2 + or -NH2 (Et) 2 + , tertiary, for example -NH (Et) 3 + or -NH ( Me) 3 + , or quaternary as for example -N (Bu) 4 +
  • the term "C 1 -C 12 alkyl group” means a linear, branched or cyclic, monovalent hydrocarbon-based chain containing from 1 to 12 carbon atoms, that is to say having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 carbon atoms.
  • O-C6 alkyl group thus denotes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and "C 1 -C 4 alkyl group” thus denotes an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • said alkyl group is linear. There may be mentioned by way of example, methyl, ethyl, n-propyl, isoproppyle, butyl, n-butyl, isobutyl, tert ⁇ io Buyle, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl or allyl.
  • O2-C20 alkyl group is meant an alkyl group of 12 to 20 carbon atoms, i.e. having 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 carbon atoms. carbon.
  • said carbon chain may comprise at least one heteroatom and / or one or more double bonds.
  • C2-C6 alkenyl group is meant a hydrocarbon chain of 2 to 6 atoms
  • C 2 -C 5 alkynyl group is meant a hydrocarbon chain of 2 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, comprising at least one triple bond between two carbon atoms.
  • aryl (C 1 -C 6) alkyl group is meant an alkyl radical in which one of the hydrogen atoms bonded to a carbon atom, typically a terminal hybrid carbon atom or sp, is replaced by an aryl group.
  • aryl group Bn
  • heteroaryl group is meant a 5- to 7-membered or 7 to 10-membered monocyclic heterocyclic aromatic ring which is composed of carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S, and is aromatic.
  • heteroaryl groups are indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazalonyl, cinnolinyl, furanyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoquinolinyl isothiazolyl, , isoxazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolotriazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, quinazolyl, quinolyl, thiazolyl, thienyl and tetrazolyl group, said groups may
  • heteroaryl (Ci-C6) alkyl group is meant a heteroaryl group as defined above and linked by a carbon atom or a heteroatom to a C 1 -C 6 alkyl chain as defined above.
  • heterocycle is meant a five, six or seven membered ring which may contain one or more heteroatoms chosen from N, O or S.
  • C2-C6 acyl group is meant a group comprising a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic monovalent hydrocarbon chain containing from 2 to 6 carbon atoms.
  • CH3CO- group the CH3CH2CH2CO- group and the CeHsCO- group.
  • S- (C 1 -C 12) alkyl-2-dithioethyl group is meant an alkyl group comprising from 1 to 12 carbon atoms as defined previously substituted by a dithioethyl group.
  • (C1-C8) alkyloxycarbonyloxymethyl ester group is meant an alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms as defined previously substituted with a group O-CO-O-CH2-.
  • S- (C 1 -C 12) aryl-2-dithioethyl group is meant an aryl group as defined above, especially from 1 to 12 carbon atoms, substituted with an S-S- (CH 2 ) 2 - group.
  • S- (C 1 -C 6) acyl-2-thioethyl or "SATE” group is meant an alkyl or aryl group comprising from 1 to 6 carbon atoms as defined previously substituted with a -CO-S- group ( CH2) 2; mention may be made, for example, of S-benzoyl-2-thioethyl.
  • (C 1 -C 6) acyloxy (C 1 -C 6) alkyl ester group is meant an alkyl or aryl group comprising from 1 to 6 carbon atoms as defined previously substituted with a -CO-O-CH 2 - group.
  • esters refers to carboxyl-containing compounds having been esterified with a carbon group, and of the formula RCOOR 'where R and R' are each independently of each other a C 1 -C 2 alkyl group, advantageously Ci-Ce or an aryl group as defined above.
  • amino acid ester derivative an amino acid whose acid function has been substituted by a C 1 -C 12 alkyl, advantageously C 1 -C 6 alkyl or an aryl group as defined above.
  • amino acid amide derivative denotes a compound formed either by an amino acid as defined above, the acid function of which is linked to a nitrogen atom and corresponding to the formula AACONH2, or to the formula AACONH- (Ci -C6) alkyl, or at AACON H-aryl formula, or by at least two amino acids (in this case we will have peptides).
  • drug is meant a pharmacologically active compound of formula (I) in which R 3 and R 4 represent a group -ORs, with Re representing a hydrogen atom, a sodium atom, a lithium atom, an ammonium group or a group - N (RaRbR c Rd) + with R a , Rb, R c and Rd identical or different each representing a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • prodrug is meant a compound of formula (I) pharmacodynamically inert and capable of being transformed in vitro and / or in vivo into a pharmacologically active drug as defined above.
  • a chiral or asymmetric atom denotes an atom, each of which substituents are of a different nature. More particularly, the chiral carbon designated "C *" in the compounds according to the present invention has four substituents of different nature.
  • the groups R 3 and R 4 linked to the phosphorus of a compound according to the invention are different, said phosphorus atom is chiral.
  • the various isomers of the compounds according to the invention that is to say the enantiomers, stereoisomers, rotamers, tautomers, diastereoisomers or racemates, are included in the scope of the present invention.
  • Such isomers can be obtained in a substantially pure form, by implementing a synthetic route for controlling the stereochemistry of the compounds obtained or the chemical resolution and / or by the use of separation processes such as for example chromatography or recrystallization. All of these methods are well known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a mixture of the stereoisomers of a compound according to the invention. More particularly, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a mixture of stereoisomers whose carbon C * is respectively of configuration R or of configuration S. Even more particularly, when the phosphorus of the compound is chiral, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a mixture of stereoisomers in which the carbon C * is respectively of configuration R or configuration S and / or a mixture of stereoisomers whose phosphorus is respectively of configuration R or configuration S. In such a mixture, for each of the chiral atoms, the respective proportions of the stereoisomers are preferably between 1/99 and 99/1.
  • the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a racemic mixture of stereoisomers of a compound according to the invention. More particularly, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a racemic mixture of stereoisomers whose carbon C * is respectively of configuration R or configuration S. When the phosphorus of the compound is chiral, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a racemic mixture of stereoisomers in which the carbon C * is respectively of configuration R or of configuration S and / or a racemic mixture of stereoisomers whose phosphorus is respectively of configuration R or configuration S .
  • the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a mixture of stereoisomers whose carbon C * is respectively of configuration R or of configuration S and whose the phosphorus is respectively R configuration or S configuration.
  • the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise the pure enantiomer of the compound in which the carbon C * is of configuration R. According to another particular aspect of the invention, According to the invention, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise the pure enantiomer of the compound in which the carbon C * is of S configuration.
  • the synthetic route used to prepare the compounds according to the invention makes it possible to control the stereochemistry of any other asymmetric atoms of the compounds, such as, for example, the phosphorus atom of the phosphonate group. or one or more carbon of a carbon group of a compound, especially an amino acid derivative.
  • the compounds according to the invention can be obtained by synthesis steps well known to those skilled in the art, and from compounds available commercially and inexpensively.
  • the stereochemistry of the final molecules comes from the chirality of the amino acids used for synthesis (aspartic acid) and is controlled throughout the synthesis.
  • - W 2 represents a group -O (Rs) in which Rs represents an alkyl group
  • - W 2 represents a group -S (Rs) in which Rs represents a C 1 -C 6 alkyl group, or
  • - W 2 represents a group -N (Rs) 2 in which Rs represents a C 1 -C 6 alkyl group, or
  • W 2 represents a group -NH (Rs) in which Rs represents a C 1 -C 6 alkyl group, or
  • W 2 is -NH (Rs), -N (Rs) 2, or -NH 2 ;
  • - Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 represents a group -CH
  • - X 4 represents a group -CH.
  • the compounds of formula (I) for their use according to the invention are characterized in that Y represents a group -ORs, with Rs representing: a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, an alkenyl group C2-C6, C2-C6 alkynyl, aryl, C1-C6 acyl or aryl (C1-C6) alkyl.
  • R5 represents a methyl, ethyl, benzyl, propargyl, allyl or cyanomethyl group.
  • the compounds of formula (I) for their use according to the invention have one of the following structural characteristics:
  • R 4 represent a hydroxyl group
  • R4 represent a group -ORe in which Re represents a sodium atom or a lithium atom.
  • the compounds of formula (I) for their use according to the invention have one of the following structural characteristics:
  • R3 represents a group -ORe and R4 represents a group -NH R7;
  • R3 represents a group -ORe and R4 represents a group -N (R7) 2;
  • R 3 and R 4 are -NH R7.
  • the subject of the invention is the compounds of formula (I) in which A represents a purine chosen from: guanine, xanthine, hypoxanthine, adenine and 2,6-diaminopurine, for their use according to the present invention.
  • A represents a purine chosen from: guanine, xanthine, hypoxanthine, adenine and 2,6-diaminopurine, for their use according to the present invention.
  • Wi represents an oxygen atom
  • - Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 is -CR 1, R 1 is hydrogen;
  • X3 represents a nitrogen atom
  • X 4 represents a group -CR2 with R2 representing a group -NH2.
  • xanthine corresponds to a heterocycle of formula (IIA) in which:
  • Wi represents an oxygen atom
  • Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 is -CR 1, R 1 is hydrogen;
  • X3 represents a nitrogen atom
  • hypoxanthine corresponds to a heterocycle of formula (IIA) in which: Wi represents an oxygen atom;
  • Xi represents a nitrogen atom
  • Xi represents a group -CRi, Ri representing a hydrogen atom
  • X 4 represents a group -CR2 with R2 representing a hydrogen atom.
  • W2 is -NH2
  • - Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 is -CR 1, R 1 is hydrogen;
  • X3 represents a nitrogen atom
  • X 4 represents a group -CR2 with R2 representing a hydrogen atom.
  • R2 representing a hydrogen atom.
  • 2,6-diaminopurine corresponds to a heterocycle of formula (IIB) in which:
  • W2 is -NH2
  • Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 is -CR 1, R 1 is hydrogen;
  • X 4 represents a group -CR2 with R2 representing a group -NH2.
  • n is equal to 0, 1 or 2; the carbon chain between the heterocycles and the phosphonate group then comprises, respectively, 3, 4 or 5 carbon atoms. More particularly, there may be mentioned compounds of formula (I) in which n is equal to 1.
  • A represents guanine, xanthine or hypoxanthine, and more particularly guanine, and n is equal to 0. , 1 or 2, and more particularly n is 1.
  • A represents adenine or 2,6-diaminopurine, and more particularly 2,6-diaminopurine, and n is equal to 0, 1 or 2, and more particularly n is equal to 1.
  • the compounds of formula (I) for their use according to the present invention there may be mentioned compounds in which Y represents the hydroxyl group.
  • the compounds of formula (I) for their use according to the present invention there may be mentioned compounds in which Y represents a hydrogen atom or a group -N H2. More particularly, among the compounds of formula (I) for their use according to the present invention, mention may be made of the compounds in which A represents guanine, xanthine or hypoxanthine, n is equal to 0, 1 or 2, and Y represents the hydroxyl group.
  • R 3 and R 4 each represent a group -ORe and Re represents a hydrogen atom, an atom of sodium, a lithium atom, an ammonium group or a group - N (R a RbR c Rd) + with R a , Rb, Rc and Rd identical or different, each representing a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group C4.
  • Said compounds represent the "drug" form of said compound.
  • R 3 and R 4 which are identical or different, each represent, independently of one another, either a group -ORe, or a group -NH R7 OR a group -N (R7) 2; with Re representative:
  • An S- (C 1 -C 12) alkyl-2-dithioethyl (or DTE) group said alkyl group possibly comprising at least one heteroatom
  • a C12-C20 alkyl group optionally comprising at least one heteroatom, especially an oxygen atom,
  • R7 represents:
  • said groups represented by Re or R7 constituting groups protecting the phosphonate functions are intended to facilitate the passage of the compounds according to the invention through a biological membrane, in particular the membrane of the intestinal epithelium or a cell membrane, after the administration in vivo and before entry. in the target cell.
  • a protecting group therefore influences the lipophilicity of the compound as well as its kinetics of degradation.
  • ORe and Re represents a sodium atom
  • A represents 2,6-diaminopurine
  • n is 1
  • Y represents a hydroxyl group
  • the chiral carbon C * is of configuration R, f3 ⁇ 4 and R 4 each represent a group
  • the term "pharmaceutically acceptable” means any ingredient which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic, and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary use or for use in veterinary medicine. 'Man.
  • pharmaceutically acceptable salts of a compound means salts which are pharmaceutically acceptable, as defined above, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts include:
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with pharmaceutically acceptable organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, acid glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, p-acid, toluenesulphonic acid, trimethylacetic acid, trifluoroacetic
  • compositions formed when an acidic proton present in the parent compound is either replaced by a metal ion, for example an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion or a aluminum, a sodium ion or a lithium ion; is coordinated with a pharmaceutically acceptable organic or inorganic base.
  • Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum salts, including aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • auxotrophic organism for purines means a living organism which does not have a pathway for the de novo synthesis of purines nucleoside monophosphates, or which does not substantially have such a biosynthetic pathway. While mammalian cells are capable of producing purines nucleoside monophosphates by de novo synthesis, on the one hand, and by recovery of the preformed purine bases, on the other hand, said auxotrophic organisms for purines depend on the recovery of the six oxo-purines from the host cell, including the recovery of hypoxanthine.
  • HG (X) PRT Hydrophilicity-reduction reaction
  • HG (X) PRT Hydrophilicity-reduction reaction
  • said auxotrophic organism for purines is a microorganism chosen from bacteria and protozoa.
  • said auxotrophic organism for purines is chosen from the following: - Plasmodium spp. , causative agents of paludism, particularly Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Palasmodium malahae, Plasmodium ovale, Plasmodium knowlesi,
  • the invention relates to a compound according to the invention for its use in the prevention and / or treatment of an infection with an agent chosen from: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Palasmodium mala ae , Plasmodium ovale or Plasmodium knowlesi, and more particularly the prevention and / or treatment of a Plasmodium falciparum infection.
  • an agent chosen from: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Palasmodium mala ae , Plasmodium ovale or Plasmodium knowlesi, and more particularly the prevention and / or treatment of a Plasmodium falciparum infection.
  • the subject of the invention is a compound according to the invention for its use in the prevention and / or treatment of malaria, caused by infection with Plasmodium falciparum.
  • the subject of the invention is a compound according to the invention for its use in the prevention and / or the treatment of uncomplicated malaria, orally, as a first intention.
  • the subject of the invention is a compound according to the invention for its use in the prevention and / or the treatment of a pathology caused by an infection with Toxoplasma, in particular Toxoplasma gondii.
  • the subject of the invention is the compounds of formula (I), their salts and stereoisomers, with the exception of compounds in which:
  • - W2 represents the group-Nhh
  • - Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom
  • - X3 represents a nitrogen atom
  • X 4 represents a group -CR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom
  • n 1;
  • Y represents a group chosen from: a hydroxyl group and a group - the chiral carbon C * is of R or S configuration
  • R 3 and R 4 are the same and each represent a group - OR e and R e represents a hydrogen atom, a sodium atom, methyl or ethyl.
  • the subject of the invention is therefore the compounds of formula (I), their salts and stereoisomers, with the exception of compounds in which A represents an adenine and in which n is equal to 1; Y represents a group selected from: a hydroxyl group and a group - N H2; the chiral carbon C * is R or S configuration, and R 3 and R 4 are the same and each represent a group - OR e and - Re represents a hydrogen atom, a sodium atom, methyl or ethyl.
  • the subject of the invention is compounds of formula (I) characterized in that A represents a 6-oxo-purine chosen from guanine, xanthine and hypoxanthine, and even more particularly A represents guanine.
  • the subject of the invention is compounds of formula (I) characterized in that A represents a 6-amino-purine chosen from adenine and 2,6-diaminopurine with the exception of compounds in which:
  • n 1;
  • Y is a group selected from: a hydroxyl group and an --NH 2 group ;
  • the chiral carbon C * is of R or S configuration
  • R 3 and R 4 are the same and each represent a group - OR e and R e represents a hydrogen atom, a sodium atom, methyl or ethyl.
  • the subject of the invention is compounds of formula (I) in which A represents 2,6-diaminopurine.
  • the subject of the invention is compounds of formula (I) in which A represents guanine, xanthine, hypoxanthine or 2,6-diaminopurine and that:
  • n 1 and / or
  • Y represents a hydroxyl group and / or
  • R 3 and R 4 each represent a -OR6 and R6 represents a hydrogen atom or a sodium atom or lithium atom.
  • the subject of the invention is compounds of formula (I) in which A represents guanine, n is an integer equal to 1 and Y represents a hydroxyl group, and more particularly R 3 and R 4 each represent a group.
  • - OR6 and R6 represents a hydrogen atom, a sodium atom or a lithium atom.
  • the subject of the invention is compounds of formula (I) in which A represents 2,6-diaminopurine, n is an integer equal to 1 and Y represents a hydroxyl group, and more particularly R 3 and R 4 are each -ORe and Re is hydrogen, sodium or lithium.
  • - A represents guanine, n is 1, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is R configuration, and R 3 and R 4 each represents an -ORe group and -OR e represents a sodium atom;
  • - A represents guanine, n is 1, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is R configuration, R 3 and R 4 each represents an -ORe group and -OR e represents a PheSATE group;
  • A represents 2,6-diaminopurine, n is 1, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is of R configuration, and R 3 and R 4 each represent a group - ORe and Re represents an atom. sodium;
  • - A represents 2,6-diaminopurine
  • n is 1
  • Y represents a hydroxyl group
  • the chiral carbon C * is of S configuration
  • R 3 and R 4 each represent a group - OR e and R e represents a sodium atom ;
  • - A represents guanine
  • n is 1
  • Y represents a hydroxyl group
  • the chiral carbon C * is of S configuration
  • R 3 and R 4 each represents an -ORe group and Re represents a sodium atom.
  • the subject of the invention is the compounds of formula (I), their salts and stereoisomers, with the exception of compounds in which:
  • - W2 represents the group-Nhh
  • - Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom
  • X 4 represents a group -CR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom
  • n 1;
  • Y represents a group selected from: a hydroxyl group and a group - N H2;
  • the chiral carbon C * is of R or S configuration
  • R 3 and R 4 are the same and each represents an -ORe group and Re represents a hydrogen atom, a sodium atom, a methyl group or an ethyl group,
  • the present invention relates to compounds of general formula (I) or its pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, for their use as a medicament for the prevention and / or treatment an infection with an auxotrophic organism for purines, and in particular infection with Plasmodium spp.
  • the subject of the invention is also compounds according to the invention intended to be used as a medicament.
  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as active agent, a compound of formula (I), with the exception of compounds in which:
  • - W 2 represents the group -NH 2 ;
  • - Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom
  • X 4 represents a group -CR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom
  • n 1;
  • Y is a group selected from: a hydroxyl group and an --NH 2 group ;
  • the chiral carbon C * is of R or S configuration
  • R 3 and R 4 are the same and each represents an -ORe group and Re represents a hydrogen atom, a sodium atom, methyl or ethyl.
  • a pharmaceutical composition according to the invention comprises at least one compound according to the invention, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • pharmaceutically acceptable excipient any substance other than the active ingredient, intended to provide consistency, taste, color to a drug, while avoiding any interaction with the active ingredient.
  • the pharmaceutically acceptable excipient according to the invention will be chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art, for administration to humans or animals. .
  • the modes of administration, the dosages and the optimal dosage forms of a pharmaceutical composition according to the invention can be determined according to the criteria generally taken into account in the establishment of a pharmaceutical treatment adapted to a subject such as the age or the body weight of the patient, the severity of his general condition, the tolerance to treatment, the side effects noted.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may further comprise at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may further comprise at least one adjuvant pharmaceutically known to a person skilled in the art, chosen from thickeners, preservatives, perfumes, dyes, chemical or mineral filters, moisturizing agents, water thermal baths, etc.
  • oral administration is recommended. Suitable forms of administration will include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral forms of administration.
  • the subject of the invention is also a pharmaceutical composition according to the invention for its use in the prevention and / or treatment of a disease caused by an infection by an auxotrophic organism for purines, said organism being selected from bacteria and protozoa, including malaria, caused by infection with Plasmodium falciparum.
  • the subject of the invention is also a method of preventing and / or treating an infection caused by an auxotrophic organism for purines, characterized in that it comprises the administration to a subject having need a compound of formula (I).
  • the method of prevention and / or treatment according to the invention is characterized in that said subject is a human being or an animal.
  • a method of prevention and / or treatment according to the invention is particularly applicable to a subject suffering from malaria.
  • FIGS. 1A to 1C show a representative image of the experimental results of the detection of the anti-toxoplasmosis activity in vitro of various compounds; Compounds No. 3 (Fig. 1A), 5 (Fig. 1B) and 15 (Fig. 1C) are added respectively at concentrations of 5 ⁇ (central column) and 50 ⁇ (right column) at a monolayer of fibroblasts.
  • the purine nucleobases are deaminated according to the procedures described in the literature to yield compounds of formulas VII from the compounds of formula VI.
  • the protecting groups of the phosphonate function are removed according to the procedures described in the literature to yield compounds of formula V from compounds of formula IV and compounds of formula VIII from compounds of formula VII.
  • the birds are removed under reduced pressure and the residue is taken up in ethyl ether, after overnight at 4 ° C, the solid is removed.
  • the filtrate is concentrated and purified on a column of silica gel (ChhC / MeOH, 0-5% or isocratic AcOEt) to conduct after evaporation of the combined fractions to the expected compound (formula III).
  • N 2 , N 2 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -6-O-methyl-9 - ⁇ [(2R) -oxiran-2-yl] ethyl ⁇ 2-aminopurine: Yield 79%; colorless oil; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v);
  • N 2 , N 2 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -6-O-methyl-9 - ⁇ [(2S) -oxiran-2-yl] ethyl ⁇ 2 -aminopurine yield 78%; colorless oil; (CI-hC / MeOH, 95/5, v / v);
  • N 6 , N 6 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - [(2S) -2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl] adenine, yield 64.2%; white solid; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 90/10, v / v);
  • N 6 , N 6 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - [(2R) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] adenine: Yield 68%; white solid; (ChhCl / MeOH, 95/5, v / v);
  • N 6 , N 6 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - [(2S) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] adenine: Yield 69%; white solid; (ChhCl / MeOH, 95/5, v / v);
  • reaction medium is then concentrated under reduced pressure and the residue is purified on a reverse phase silica gel column (H 2 O / MeOH, 0-100%) to conduct, after evaporation of the collected fractions and lyophilization of the residue, the expected compound of formula VII.
  • Detection of anti-Plasmodium falciparum activity in vitro Measurement of antimalarial activity involves contacting Plasmodium falciparum-infected erythrocytes (strain 3D7) with variable concentrations of test compound for 48 h (the duration of a cycle in P. falciparum).
  • the culture conditions are 1.5% hematocrit and 0.6% initial parasitaemia in complete medium (RPMI 1640 + 10% human serum AB + + gentamycin).
  • the viability of the parasite is measured by its ability to synthesize nucleic acids from a radioactive precursor, [ 3 H] -hypoxanthine or 3 H-ethanolamine.
  • the radioactive precursor is added and the reaction is continued for 18 h and then frozen by stopping at -80 ° C.
  • Macromolecules, including nucleic acids radiolabeled, are collected on a filter. The incorporated radioactivity is measured by scintillation counter after addition of scintillation cocktail.
  • the radioactive background is measured from a suspension of healthy erythrocytes (same conditions as parasitized suspensions). The viability of the parasites is expressed as a percentage of the control (non-specific deduced). The measurements are analyzed using Excel and Prism software and the IC50 (concentration capable of inhibiting in vitro 50% of parasite growth) is determined graphically. The IC50s thus determined are the result of at least two experiments carried out independently in duplicate. The results obtained are detailed in Table 2 below. Lots A and B correspond to two different syntheses according to the same process and carried out in their entirety by two different manipulators, six months apart.
  • Suspensions of human cells are cultured in complete RPMI medium (RPMI 1640 medium, L-glutamine, penicillin / streptomycin and 10% fetal calf serum) (200 ⁇ l), ie in the absence of the test compound. (controls), or in contact with varying concentrations of said compound.
  • complete RPMI medium RPMI 1640 medium, L-glutamine, penicillin / streptomycin and 10% fetal calf serum
  • the radioactive background is measured from complete RPMI medium.
  • the viability of the cells is expressed as a percentage of the control (non-specific deduced).
  • the measurements are analyzed using Excel and Prism software and the IC50 (concentration capable of inhibiting in vitro 50% of cell growth) is determined graphically.
  • the IC50s thus determined are the result of at least two experiments carried out independently in duplicate. The results obtained are detailed in Table 2 above. 2.2. Detection of anti-Babesia divergens activity in vitro
  • the activity of compounds against the growth of Babesia divergens is measured by bringing Babesia divergens-infected erythrocytes into contact with varying concentrations of the test compound for 16 h (the two-cycle duration in B. divergens).
  • the culture conditions are 1.5% hematocrit and 0.6% initial parasitaemia in complete medium (RPMI 1640 + 10% human serum AB + + gentamycin).
  • the viability of the parasite is measured by its ability to synthesize nucleic acids from a radioactive precursor, [ 3 H] -hypoxanthine.
  • the radioactive precursor is added and the reaction is continued for 8 h and then frozen by stopping at -80 ° C.
  • macromolecules including radiolabeled nucleic acids, are collected on a filter. The incorporated radioactivity is measured by scintillation counter after addition of scintillation cocktail.
  • the radioactive background is measured from a suspension of healthy erythrocytes (same conditions as parasitized suspensions). The viability of the parasites is expressed as a percentage of the control (non-specific deduced). The measurements are analyzed using Excel and Prism software and the IC50 (concentration capable of inhibiting in vitro 50% of parasite growth) is determined graphically.
  • Detection of anti-Toxoplasmosis activity in vitro by "plate assay” This test is based on the ability of Toxoplasma gondii in its intracellular form (tachyzoite) to lyse its host cell (in this case a monolayer of fibroblasts) and then to infect the cells. Neighboring cells so that over time (days) a macroscopically visible hole in the cell monolayer becomes apparent and its area can be measured. In 24-well culture plates, about 80 parasites are added to a monolayer of fibroblasts (HFF cells) for 7 days in the presence or absence of drugs. The cells are then fixed with 4% paraformaldehyde and then stained with Giemsa.
  • HFF cells monolayer of fibroblasts
  • the cells are visualized under a microscope and the size of the lysis plates is measured using a Zen® (Zeiss) log.
  • the cells are maintained in culture in complete medium (DM EM + 5% fetal calf serum + glutamine + penicillin / streptomycin).
  • complete medium DM EM + 5% fetal calf serum + glutamine + penicillin / streptomycin.
  • the ability of the drug to inhibit the growth of Toxoplasma gondii is proportional to the decrease in the size of the plaque of lysis.
  • the "drug" compounds Nos. 3, 5, 8 and 15 show a good in vitro activity against P. falciparum with ICso values of less than 50 ⁇ l and to a lesser extent compound 16 with IC50 values of less than 100 ⁇ l.
  • Compound 5 is the best candidate with nanomolar activity.
  • Compounds 3 and 5 are also active in the same concentration range against Babesia divergens.
  • Prodrug compounds Nos. 4 and 6 show good activity against P. falciparum (of the order of one micromolar) but no selectivity.

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Abstract

La présente invention se situe dans le domaine des composés chimiques appartenant au groupe des analogues de nucléotides. L'invention a pour objet des composés acyclonucléosides phosphonates ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments, notamment pour la prévention et/ou le traitement de maladies causées par une infection par un organisme auxotrophe pour les purines tels que Plasmodium falciparum. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés.

Description

Acyclonucléosides phosphonates, leurs prodrogues, et leur utilisation en tant que médicaments
La présente invention se situe dans le domaine des composés chimiques appartenant au groupe des analogues de nucléotides.
L'invention a pour objet des composés acyclonucléosides phosphonates ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments, notamment pour la prévention et/ou le traitement de maladies causées par une infection par un organisme auxotrophe pour les purines tels que Plasmodium falciparum. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés.
L'intérêt thérapeutique de plusieurs analogues de nucléotides, notamment les acyclonucléosides phosphonates, abrégés en « ANP », a été décrit dans des applications anti-cancéreuses, anti-virales et anti-infectieuses.
L'article de Kaiser et al. (Chem . Med . Chem. Oct; 10(10) : 1707-23 ; 2015) décrit l'activité d'ANPs inhibiteurs de la 6-oxopurine PhosphoRibosyl Transférase (PRT) de P. falciparum. Les ANPs décrits contiennent comme partie acyclique notamment l'acide (S)-2-(phosphonométhoxy)propanoique ou l'acide (S)-2-
(phosphonoéthoxy)propanoïque, c'est à dire que la chaîne d'atomes liant la base nucléique (ou nucléobase) et le groupe phosphonate comporte un atome d'oxygène. Les Ki observés pour certains de ces composés sur l'activité de l'hypoxanthine-guanine PhosphoRibosylTransférase humaine (HGPRT) et de l'hypoxanthine-guanine-xanthine Phospho-RibosylTransferase de Plasmodium falciparum (PfHGXPRT) sont de l'ordre du micromolaire. La plus faible concentration inhibitrice de 50% de la croissance de souches de Plasmodium falciparum est observée pour une forme prodrogue du composé et est de l'ordre de 20 μΜ . Hockova et al. {Chem. Med. Chem. Oct; 10(10) : 1707-23 ; 2015) décrit l'activité d'AN Ps inhibiteurs de la 6-oxopurine PhosphoRibosyl Transférase (PRT) de P. falciparum. Les composés décrits sont des aza-AN Ps, la chaîne d'atomes liant la base nucléique (ou nucléobase) et le groupe phosphonate comportant un atome d'azote. La demande internationale WO 2013/166545 décrit également l'activité d'aza-ANPs inhibiteurs de la 6-oxopurine PRT de P. falciparum. Keough et al. (J. Med. Chem, 58, 827-846 ; 2015) décrit la synthèse de composés ANP comportant une base oxopu rine et deux groupes phosphonate, la chaîne liant la base nucléique (ou nucléobase) et les g roupes phosphonates comporte un atome d'azote et un atome d'oxygène.
L'article de Cesnek et al. (2012) a pour objet des composés 9-phosphonaalkyl et 9- phosphonoalkoxyalkyl purines, et l 'éval uation in vitro de leur activité inhibitrice de l'hypoxanthine-guanine-xanthine Phospho-RibosylTransferase de Plasmodium falciparum ( PfHGXPRT) .
La thèse de Mahesh Kasthuri (Kasthuri, Mahesh . Nouveaux anti-viraux pour le traitement des affections associées aux virus émergents. Montpell ier : 2011. U niversité de Montpell ier 2 : thèse de doctorat, Ingénérie Moléculaire, sous la d irection de Peyrottes, Suzanne. ( Disponible sur http : //www.theses.fr/201 1 MON 20085) décrit des composés AN Ps de formule générale suivante (Z) :
dans laq uelle :
Ai représente une adénine ou une cytosine,
i représente soit un g roupe -CH2, soit un g roupe -CHOH, soit un groupe -CH N H2, soit un groupe -Cl\h soit un groupe C=0, soit un g roupe C= N-OH, soit un groupe C= N-OBn,
- * indique que l'atome de carbone de ces différents groupes est un carbone chiral lorsq ue A2 est différent un groupe -CH2; et
Rm représente un groupe hyd roxyle, un groupe -ONa, un groupe - O- méthyle ou un groupe -O-éthyle.
Ces composés se sont révélés inactifs en tant q u'anti-viraux.
L'article de Kasthuri et al. (Tetrahedron: Assymetry, 22, 1505- 11 ; 2011) décrit la synthèse et la caractérisation d'analog ues structuraux de l'antiviral Adefovir (PM EA), utilisé dans le traitement des infections par H BV. Les test in vitro, en présence de différents virus, montrent l'absence d'activité anti-virale et cytotoxique des composés.
L'article de Kasthuri et al. (New J. Chem., 38, 4736-42, 2014) décrit la synthèse et la caractérisation d'analogues structuraux de l'antiviral Cidofovir ((S)-H PM PC), dont la structure comporte une cytosine (pyrimidine) . Les test in vitro en présence de différents virus montrent l'absence d'activité anti-virale ou cytotoxique des composés.
Hazelton et al. (Chem Biol. 2012 Jun 22; 19(6) : 721-30, 2012) décrivent l'activité de composés appartenant à la classe des immucilline phosphonates acycliques, dont la structure est caractérisée par la présence d'une base deazapurique et d'un atome d'azote dans la chaîne d'atomes liant ladite base et le groupe phosphonate.
Le paludisme, ou malaria, est un problème majeur de santé publique dû à une infection par des parasites du genre Plasmodium , notamment Plasmodium falciparum qui cause la forme la plus grave de la maladie. Du fait de l'apparition de la résistance de P. falciparum à de nombreux antipaludéens couramment utilisés tels que la chloroquine et, dans certaines régions du monde, à l'artémisinine, il est fortement souhaitable de développer de nouvelles classes d'anti-paludéens dont le mode d'action est différent de celui de ces médicaments.
Les inventeurs ont conçu, synthétisé et caractérisé in vitro des composés AN Ps comprenant des hétérocycles, notamment une base purique, et un groupe phosphonate liés par une chaîne d'atomes -(CH2)nCH2CH(Y)CH2-, avec n =0,1 ou, ladite chaîne étant éventuellement substituée. Dans un modèle in vitro d'érythrocytes en culture infectés par Plasmodium falciparum, les inventeurs ont démontré que les composés selon l'invention inhibent la croissance du parasite, la concentration inhibitrice de 50% de la croissance étant de l'ordre du nanomolaire. Plusieurs composés selon l'invention présentent une activité inhibitrice de Plasmodium falciparum très significative, alors que leur toxicité sur les cellules humaines est faible, la concentration inhibitrice de 50% de la croissance de cellules humaines étant de l'ordre du millimolaire. L'indice de sélectivité pour Plasmodium falciparum de ces composés est très élevé (supérieur à 800), ces composés agissent donc sélectivement vis-à-vis de ce parasite. Sans être liés par une théorie particulière, parmi les mécanismes d'action possible pour les composés selon l'invention, au regard de leur structure analogue à celle de nucléotides, lesdits composés sont susceptibles de cibler la voie de biosynthèse des nucléotides puriques et/ou les transporteurs des nucléotides puriques ou leurs précurseurs. Il s'agirait donc d'une approche thérapeutique différente de celle des médicaments anti-paludéens les plus couramment utilisés, répondant ainsi au problème posé par l'apparition de la résistance à ces médicaments. Ces composés représentent donc une approche très prometteuse dans le développement de médicaments contre le paludisme et, plus généralement de par leur mode d'action, pour la prévention et/ou le traitement de maladies causées par une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, notamment une bactérie ou un protozoaire.
Selon un premier aspect, l'invention a donc pour objet les composés de formule générale (I) suivante :
Y O
(I),
dans laquelle A représente soit un hétérocycle de formule (IIA), soit un hétérocycle de formule (IIB) suivantes :
dans lesquelles :
Wi représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;
W2 représente un atome d'halogène, un groupe -OR5, un groupe -SR5, un groupe -N H ( Rs) ou un groupe -N(Rs)2 ;
Xi représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;
X2 représente un atome d'azote, un groupe -CRi ou un groupe -C=0 ;
X3 représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ; X4 représente un atome d'azote, un groupe -CR2 ou un groupe -C=0 ;
Ri représente :
o soit un atome d'hydrogène,
o soit un atome d'halogène,
o soit un groupe choisi parmi :
- un groupe -NH(R5),
- un groupe -N(R5)2,
- un groupe -OR5,
- un groupe -SR5,
- un groupe alkyle en Ci-Ce,
- un groupe aryle,
- un groupe hétéroaryle ;
R2 représente :
o soit un atome d'hydrogène,
o soit un atome d'halogène,
o soit un groupe choisi parmi :
- un groupe - NH(R5),
- un groupe - N(Rs)2,
- un groupe - OR5,
- un groupe alkyle en Ci-Ce,
- un groupe aryle,
- un groupe hétéroaryle,
- un groupe alcényle en C2-C6,
- un groupe alcynyle en C2-C6,
- un groupe aryl(Ci-C6)alkyle,
- un groupe (Ci-Ce)alkylaryle,
- un groupe hétéroaryl(Ci-Ce)alkyle ;
R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre :
- soit un groupe -ORe
- soit un groupe -NHR7,
- soit un groupe -N(R7)2 ;
R5 représente :
o un atome d'hydrogène,
o un groupe alkyle en Ci-Ce,
o un groupe alcényle en C2-C6, o un groupe alcynyle en C2-C6,
o un groupe aryle,
o un groupe acyle en Ci-Ce,
o un groupe aryl(Ci-C6)alkyle,
lesdits groupes contenant optionnellement un ou plusieurs hétéroatomes ;
- R6 représente :
o soit un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium, o soit un groupe choisi parmi un groupe ammonium, ou un groupe - N ( Ra RbRcRd) + avec Ra, Rt>, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en
o soit un groupe choisi parmi :
- un groupe aryle,
- un groupe S- (Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle, ledit groupe alkyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe S- (Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle, ledit groupe aryle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe S- (Ci-C6)acyl-2-thioéthyle, ledit groupe acyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe (Ci-C6)acyloxy(G-C6)alkyl ester,
- un groupe alkyloxy(Ci-C6)carbonyloxyméthyl ester,
- un groupe alkyle en C12-C20 comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- R7 représente :
o soit une chaîne alkyle en Ci-Ce,
o soit un groupe aryle,
o soit un résidu d'acide aminé, un dérivé ester d'acide aminé ou un dérivé amide d'acide aminé ;
n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
Y représente un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un groupe - OR5, un groupe -SR5, un groupe-NH(R5) et un groupe-N( R5)2 ; C* représente un atome de carbone chiral,
leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par un organisme ou un microorganisme auxotrophe pour les purines, ledit organisme étant choisi parmi les bactéries et les protozoaires. Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet les composés de formule (I) en tant que tels, ou leurs sels et stéréoisomères, à l'exception des composés de formule (I) dans lesquels :
W2 représente le groupe - NH2 ;
Xi représente un atome d'azote ;
X2 représente un g roupe -CRi dans lequel Ri représente u n atome d'hydrogène ;
X3 représente un atome d'azote ;
X4 représente un g roupe -CR2 dans lequel R2 représente u n atome d'hydrogène ;
n est égal à 1 ;
Y représente un groupe hyd roxyle ou un g roupe -N H2 ;
le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et
R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe dans lequel Re est un atome de sodium .
Selon un troisième aspect, l'invention a pour objet les composés de formule (I) en tant que tels, ou leurs sels et stéréoisomères, à l'exception des composés de formule (I) dans lesquels :
W2 représente le groupe - NH2 ;
Xi représente un atome d'azote ;
X2 représente un g roupe -CRi dans lequel Ri représente u n atome d'hydrogène ;
- X3 représente un atome d'azote ;
X4 représente un g roupe -CR2 dans lequel R2 représente u n atome d'hydrogène ;
n est égal à 1 ;
Y représente un groupe hydroxyle ou un g roupe -N H2 ;
- le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et
R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe dans lequel Rs est un atome de sodium,
lesdits composés étant destinés à être util isés en tant que médicament. Enfin, selon un q uatrième aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutiq ue comprenant en tant que principe actif un composé de formule (I), à l'exception des composés de formule (I) dans lesquels :
- W2 représente le g roupe -N H2 ;
Xi représente un atome d'azote ;
X2 représente un g roupe -CRi dans lequel Ri représente u n atome d'hydrogène ;
X3 représente un atome d'azote ;
X4 représente un g roupe -CR2 dans lequel R2 représente u n atome d'hydrogène ;
n est égal à 1 ;
Y représente un groupe hydroxyle ou un g rou pe - N H2 ;
le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et
R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe dans lequel Rs est un atome de sodium,
en association avec tout excipient pharmaceutiq uement acceptable.
DESCRIPTION DETAILLEE
La présente invention a pour premier objet des composés de formule générale (I) suivante :
dans laq uelle A représente soit un hétérocycle de formule (IIA), soit un hétérocycle de formule (IIB) suivantes :
dans lesquelles :
Wi représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;
\Nz représente un atome d'halogène, un groupe -ORs, un groupe -SR5, un groupe -NHR5 ou un groupe -N(Rs)2 ;
- Xi représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;
X2 représente un atome d'azote, un groupe -CRi ou un groupe -C=0 ;
X3 représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;
X4 représente un atome d'azote, un groupe -CR2 ou un groupe -C=0 ; Ri représente :
o soit un atome d'hydrogène,
o soit un atome d'halogène,
o soit un groupe choisi parmi :
- un groupe -NH(Rs),
- un groupe -N(R5)2,
- un groupe -OR5,
- un groupe -SR5,
- un groupe alkyle en Ci-Ce,
- un groupe aryle,
- un groupe hétéroaryle ;
- R2 représente :
o soit un atome d'hydrogène,
o soit un atome d'halogène,
o soit un groupe choisi parmi :
- un groupe - NH(Rs),
- un groupe - N(Rs)2,
- un groupe - OR5,
- un groupe alkyle en Ci-Ce,
- un groupe aryle, - un groupe hétéroaryle,
- un groupe alcényle en C2-C6,
- un groupe alcynyle en C2-C6,
- un groupe aryl(Ci-C6)alkyle,
- un groupe (Ci-C6)alkylaryle,
- un groupe hétéroaryl(Ci-C6)alkyle ;
R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre :
o soit un groupe -ORe,
o soit un groupe -N H R7 ,
o soit un groupe -N( R7)2 ;
R5 représente :
o un atome d'hydrogène,
o un groupe alkyle en Ci-Ce,
o un groupe alcényle en C2-C6,
o un groupe alcynyle en C2-C6,
o un groupe aryle,
o un groupe acyle en Ci-Ce,
o un groupe aryl(Ci-C6)alkyle,
lesdits groupes contenant optionnellement un ou plusieurs hétéroatomes ; Re représente :
o soit un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium, o soit un groupe choisi parmi un groupe ammonium ou un groupe - N ( Ra RbRcRd) + avec Ra, Rt>, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en
o soit un groupe choisi parmi
- un groupe aryle,
- un groupe S-(Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle, ledit groupe alkyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe S-(Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle, ledit groupe aryle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe S-(Ci-C6)acyl-2-thioéthyle, ledit groupe acyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe (Ci-C6)acyloxy(Ci-C6)alkyl ester,
un groupe alkyloxy(Ci-C6)carbonyloxyméthyl ester, - un groupe alkyle en C12-C20 comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- R7 représente :
o une chaîne alkyle en Ci-Ce,
o un groupe aryle ou
o un résidu d'acide aminé, un dérivé ester d'acide aminé ou un dérivé amide d'acide aminé ;
n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
Y représente un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un groupe - OR5, un groupe -SR5, un groupe-NH(Rs) et un groupe-N(Rs)2 ;
C* représente un atome de carbone chiral,
leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, ledit organisme étant choisi parmi les bactéries et les protozoaires.
Les définitions ci-dessous sont données conformément à la présente invention.
Par convention, dans les figures IIA et IIB, la liaison entre les substituants Xi et X2, d'une part, et entre les substituants X3 et X4, d'autre part, est représentée par une double liaison afin de représenter la forme la plus stable du composé. Cependant si X2 et/ou X4 représente un groupe -C=0, la liaison entre Xi et X2 et/ou entre X3 et X4 serait représentée par une simple liaison. On entend par « halogène » un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Le terme « hétéroatome » désigne un atome de tout élément connu à l'exception du carbone et de l'hydrogène. De préférence, dans un composé selon l'invention un hétéroatome désigne un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou de phosphore.
Par « groupe hydroxyle » on désigne un groupe -OH.
Le terme « groupe ammonium » désigne le groupe -NH4 +. Les groupes -N(RaRbRcRd)+ peuvent être des ammoniums secondaires, comme par exemple -NH2(Et)2+ ou le -NH2(Et)2+, tertiaires, comme par exemple -NH(Et)3+ ou -NH(Me)3+, ou quaternaire comme par exemple -N(Bu)4 + Conformément à l'invention, on entend par « groupe alkyle en C1-C12 », une chaîne hydrocarbonée monovalente, linéaire, ramifiée ou cyclique, comportant de 1 à 12 atomes de carbone, c'est-à-dire comportant 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 atomes 5 de carbone. Le terme « groupe alkyle en O-Ce » désigne ainsi un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et « groupe alkyle en C1-C4 » désigne ainsi un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone. Dans un mode de réalisation préférée de l'invention, ledit groupe alkyle est linéaire. On peut citer à titre d'exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isoproppyle, butyle, n-butyle, isobutyle, tert¬ i o buyle, pentyle, isopentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle ou allyle.
Par « groupe alkyle en O2-C20 » on entend un groupe alkyle de 12 à 20 atomes de carbone, c'est-à-dire comportant 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 atomes de 15 carbone. Dans un composé selon l'invention, ladite chaîne carbonée peut comprendre au moins un hétéroatome et/ou une ou plusieurs double liaison . On peut citer à titre d'exemple les groupes dodécanyle, tridécanyle, nonadécanyle et eicosanyle.
Par « groupe alcényle en C2-C6 », on entend une chaîne hydrocarbonée de 2 à 6 atomes
20 de carbone, linéaire, ramifiée ou cyclique, comportant au moins une double liaison entre deux atomes de carbone. On peut citer à titre d'exemple les groupes éthényle, 1- propènyle, 2-propènyle, 2-méthyl-l-propènyle, 1-butènyle et 2-butènyle.
Par « groupe alcynyle en C2-C5 », on entend une chaîne hydrocarbonée de 2 à 6 atomes 25 de carbone, linéaire, ramifiée ou cyclique, comportant au moins une triple liaison entre deux atomes de carbone. On peut citer à titre d'exemple les groupes éthyne, 2- propynyle, 3-butynyle, 2-butynyle, 4-pentynyle, 3-pentynyle, 2-hexynyle, 3-hexynyle, propargyle et cyanométhyle.
30 Par « groupe aryle », on entend un groupe hydrocarboné monocyclique ou polycyclique aromatique comprenant de 5 à 10 atomes de carbone. On peut citer à titre d'exemple, les groupes phényle, naphtyle, en particulier 1-naphtyle et 2-naphtyle, lesdits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène et un groupe choisi parmi : groupe hydroxyle, -N H2, - NO2, - COOH, 35 - CH3,- CF3, - CHF2, - CH2F, =0, -CN, -SH, - SO2H , (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcényle, aminé secondaire, aminé tertiaire et aminé quaternaire. Par « groupe aryl(Ci-C6)al kyle», on entend un rad ical al kyle dans lequel l'un des atomes d'hydrogène liés à un atome de carbone, typiquement un atome de carbone hybride terminal ou sp, est remplacé par un groupe aryle. A titre d 'exemple on peut citer le groupe benzyle ( Bn) .
Par « groupe hétéroaryle » on entend un cycle aromatique hétérocyclique monocycliq ue à 5 à 7 chaînons ou bicycl iq ue à 7 à 10 chaînons qui est constitué d'atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes indépendamment choisis dans le groupe consistant en N , O et S, et est aromatiq ue. On peut citer à titre d 'exemples les groupes : 1 H-indazole, dithiazinyle, indolyle, carbazole, quinolizinyle, thiad iazinyle, acridinyle, azocinyl , benzimidazolyle, benzofuranyle, benzothiofuranyle, benzothiophényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, benzotriazolyle, benztetrazolyl, benzisoxazolyle, benzisothiazolyle, benzimidazalonyl, carbazolyle, β-carbolinyle, chromanyle, chroményle, cinnolinyle, décahyd roquinolinyle, dihydrofuro [2, 3-b] tétrahydrofurane, furanyle, furazanyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, imidazolyle, indazolyle, indolényle, indolinyle, indolizinyle, indolyle, isobenzofuranyle, isochromanyle, isoindazolyle, isoindolinyle, isoindolyle, isoq uinoléinyle (benzimidazolyle), isothiazolyle, isoxazolyle, morpholinyle, naphtyridinyle, octahyd roisoquinolinyl , oxad iazolyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1 ,2,4- oxad iazolyle, 1 ,2,5-oxadiazolyle, 1 ,3,4-oxad iazolyle, oxazolidinyle, oxazolyle, oxazolidinylperimidinyle, phénanthridinyle, phénanthrolinyle, phenarsazinyl, phénazinyle, phénothiazinyle , phénoxathiinyle, phénoxazinyle, phtalazinyle, pipérazinyle, pipérid inyle, ptérid inyle, ptérid inyle, purinyle, pyranyle, pyrazinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolyle, pyrazolotriazinyl, pyridazinyle, pyridooxazole, pyridoimidazole, pyridothiazole, pyrid inyle, pyridyle, pyrimid inyle, pyrrolidinyle, quinazolinyle, quinoléinyle, 4H -q uinolizinyle, quinoxalinyle, quinuclidinyle, carbolinyle, 6H- l ,2,5-thiadiazinyle, 1,2,3-thiad iazolyle, 1 ,2,4-thiadiazolyle, 1 ,2,5-thiad iazolyle, 1,3,4-thiad iazolyle , Thianhrenyle, thiazolyle, thiényle, thiénothiazolyle, thiénooxazolyle, thiénoimidazolyle, thiophényle, triazinyle, 1,2,3-triazolyle, 1 ,2,4- triazolyle, 1 ,2,5-triazolyle, 1 ,3,4-triazolyle, tétrazolyle et le xanthényle. Dans un autre aspect de l'invention, des exemples de groupes hétéroaryle sont indolyle, benzimidazolyle, benzofu ranyle, benzothiofuranyle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, benzotriazolyle, benztetrazolyl, benzisoxazolyle, benzisothiazolyle, benzimidazalonyl, cinnolinyle, furanyle, imidazolyle, indazolyle, indolyle, isoquinolinyle isothiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, pyrazinyle, pyrazolyle, pyrazolotriazinyle, pyridazinyle, pyridyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, q uinazol inyle, quinol inyle, thiazolyle, thiényle et tétrazolyle, lesdits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi : un atome d'halogène et un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle, -NH2, -NO2, -COOH, - CH3,- CF3, - CH F2, - CH2F, =0, -CN, -SH, - SO2H , (Ci-C6)alkyle, (Ci-Ce)alcényle, aminé secondaire, aminé tertiaire et aminé quaternaire.
Par « groupe hétéroaryl(Ci-C6)alkyle», on entend un groupe hétéroaryle tel que défini précédemment et lié par un atome de carbone ou un hétéroatome à une chaîne alkyle en Ci-Ce telle que définie précédemment. Par « hétérocycle », on entend un cycle à cinq, six ou sept chaînons pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S. Le cycle peut être saturé ou insaturé et peut optionnellement porter un ou plusieurs substituants choisis parmi : un atome d'halogène et un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle, - N H2, - NO2, -COOH, - CH3,- CF3, - CHF2, - CH2F, =0, -CN, -SH, - SO2H , (Ci-C6)alkyle, (Ci-Ce)alcényle, aminé secondaire, aminé tertiaire et aminé quaternaire.
Par « groupe acyle en C2-C6 » on entend un groupe comprenant une chaîne hydrocarbonée monovalente saturée ou insaturée, linéaire, ramifiée ou cyclique, comportant de 2 à 6 atomes de carbone. On peut citer à titre d'exemple le groupe CH3CO-, le groupe CH3CH2CH2CO- et le groupe CeHsCO-.
Par « groupe S-(Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle » on entend un groupe alkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone tel que défini précédemment substitué par un groupe dithioéthyle.
Par « groupe alkyloxy(Ci-Cs)carbonyloxyméthyl ester, » on entend un groupe alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone tel que défini précédemment substitué par un groupe O-CO-O-CH2- . Par « groupe S-(Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle» on entend un groupe aryle tel que défini précédemment, notamment de 1 à 12 atomes de carbone, substitué par un groupe S- S-(CH2)2-.
Par « groupe S-(Ci-C6)acyl-2-thioéthyle » ou « SATE », on entend un groupe alkyle ou aryle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone tel que défini précédemment substitué par un groupe -CO-S-(CH2)2 ; on peut citer à titre d'exemple le S-benzoyl-2-thioéthyle. Par « groupe (Ci-C6)acyloxy(Ci-C6)alkyl ester » on entend un groupe alkyle ou aryle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone tel que défini précédemment substitué par un groupe -CO-O-CH2- .
Le terme « substitué » désigne le remplacement d'au moins un atome d'hydrogène par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène et un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle, -NH2, - NO2, -COOH, - CH3,- CF3, - CHF2, - CH2F, =0, -CN, -SH, - S02H, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcényle, aminé secondaire, aminé tertiaire et aminé quaternaire.
Le terme « ester » désigne des composés contenant une fonction carboxyle ayant été estérifié avec un groupe carboné, et de formule RCOOR' où R et R' représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en Ci-Ci2, avantageusement en Ci-Ce ou un groupe aryle tels que définis précédemment.
Par « acide aminé », abrégé en AA, on désigne un acide carboxylique comprenant également un groupe fonctionnel aminé. Au sens de la présente invention, un tel acide aminé peut être un acide aminé naturel ou non naturel . Ledit acide aminé peut être de forme D ou L. On peut citer à titre d'exemple l'histidine, l'isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, le tryptophane, la valine, l'alanine, l'arginine, l'acide aspartique, la cystéine, l'acide glutamique, la glutamine, la glycine, l'ornithine, la proline, la sérine, la taurine, la tyrosine, la pyrrolysine et la sélénocystéine. Par « résidu d'acide aminé » on entend la portion de l'acide aminé qui ne participe pas à la liaison avec l'atome de phosphore du groupe phosphonate et qui demeure libre. Par exemple un résidu arginine sera -NHCH2COOH .
Par « dérivé ester d'acide aminé », on désigne un acide aminé dont la fonction acide a été substituée par un groupe alkyle en Ci-Ci2, avantageusement en Ci-Ce ou un groupe aryle tels que définis précédemment.
Par « dérivé amide d'acide aminé » on désigne un composé formé soit par un acide aminé tel que défini précédemment dont la fonction acide est liée à un atome d'azote et répondant à la formule AACONH2, ou à la formule AACONH-(Ci-C6)alkyle, ou à la formule AACON H-aryle, soit par au moins deux acides aminés (on aura dans ce cas des peptides) .
Par « drogue » on entend un composé pharmacologiquement actif de formule (I) dans lequel R3 et R4 représentent un groupe -ORs, avec Re représentant un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un atome de lithium, un groupe ammonium ou un groupe - N ( RaRbRcRd)+ avec Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4. Par « prodrogue » on entend un composé de formule (I) pharmacodynamiquement inerte et capable d'être transformé in vitro et/ou in vivo en une drogue pharmacologiquement active telle qu'elle a été définie ci-dessus.
Un atome chiral, ou asymétrique, désigne un atome dont chacun des substituants sont de nature différente. Plus particulièrement, le carbone chiral désigné par « C* », dans les composés selon la présente invention, possède quatre substituants de nature différente. De plus, lorsque les groupes R3 et R4, liés au phosphore d'un composé selon l'invention sont différents, ledit atome de phosphore est chiral . Les différents isomères des composés selon l'invention, c'est-à-dire les énantiomères, stéréoisomères, rotamères, tautomères, diastéréosiomères ou racémates, sont inclus dans la portée de la présente invention. De tels isomères peuvent être obtenus dans une forme substantiellement pure, en mettant en œuvre une voie de synthèse permettant de contrôler la stéréochimie des composés obtenus ou le dédoublement chimique et/ou par l'utilisation de procédés de séparation tels que par exemple la chromatographie ou la recristallisation . Tous ces procédés sont bien connus de l'homme du métier.
Selon un aspect particulier, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange des stéréoisomères d'un composé selon l'invention . Plus particulièrement, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange de stéréoisomères dont le carbone C* est respectivement de configuration R ou de configuration S. Encore plus particulièrement, lorsque le phosphore du composé est chiral, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange des stéréoisomères dont le carbone C* est respectivement de configuration R ou de configuration S et/ou un mélange des stéréoisomères dont le phosphore est respectivement de configuration R ou de configuration S. Dans un tel mélange, pour chacun des atomes chiraux, les proportions respectives des stéréoisomères sont comprises de préférence entre 1/99 et 99/1.
Selon un aspect plus particulier, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange racémique des stéréoisomères d'un composé selon l'invention . Plus particulièrement, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange racémique des stéréoisomères dont le carbone C* est respectivement de configuration R ou de configuration S. Lorsque le phosphore du composé est chiral, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange racémique des stéréoisomères dont le carbone C* est respectivement de configuration R ou de configuration S et/ou un mélange racémique des stéréoisomères dont le phosphore est respectivement de configuration R ou de configuration S.
Selon un aspect encore plus particulier, lorsque le phosphore du composé est chiral, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange des stéréoisomères dont le carbone C* est respectivement de configuration R ou de configuration S et dont le phosphore est respectivement de configuration R ou de configuration S.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent l'énantiomère pur du composé dans lequel le carbone C* est de configuration R. Selon un autre aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent l'énantiomère pur du composé dans lequel le carbone C* est de configuration S.
Les composés de la présente invention peuvent être obtenus par des méthodes classiques bien connues dans l'état de l'art, notamment par une méthode de synthèse contrôlant la stéréochimie dudit carbone C*, permettant ainsi d'obtenir un énantiomère pur ou un mélange enrichi en l'un des énantiomères, relativement au carbone C* . Selon un aspect encore plus particulier, pour chaque composé selon l'invention, les inventeurs ont développé un procédé de synthèse à partir du pool chiral permettant d'obtenir le composé (S) pur, d'une part, et le composé (R) pur, d'autre part. De plus, selon un aspect particulier de l'invention, la voie de synthèse utilisée pour préparer les composés selon l'invention permet de contrôler la stéréochimie des éventuels autres atomes asymétriques des composés, tel que par exemple l'atome du phosphore du groupe phosphonate ou un ou plusieurs carbone d'un groupe carboné d'un composé, notamment un dérivé d'acide aminé.
Les composés selon l'invention peuvent être obtenus par des étapes de synthèse bien connues de l'homme du métier, et à partir de composés disponibles commercialement et peu onéreux. La stéréochimie des molécules finales provient de la chiralité des acides aminés utilisés pour la synthèse (acide aspartique) et est contrôlée tout au long de la synthèse.
Dans un mode particulier de l'invention, les composés pour leur utilisation selon l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle :
- W2 représente un groupe -O(Rs) dans lequel Rs représente un groupe alkyle
- W2 représente un groupe représente un groupe -S(Rs) dans lequel Rs représente un groupe alkyle en Ci-Ce, ou
- W2 représente un groupe représente un groupe -N(Rs)2 dans lequel Rs représente un groupe alkyle en Ci-Ce, ou
- W2 représente un groupe représente un groupe-NH(Rs) dans lequel Rs représente un groupe alkyle en Ci-Ce, ou
- W2 représente un groupe représente un groupe -NH2. Selon un autre aspect particulier, les composés pour leur utilisation selon l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle :
- Wi représente un atome d'oxygène ; ou W2 représente un groupe -NH(Rs), un groupe -N(Rs)2 ou un groupe -NH2 ;
- Xi représente un atome d'azote ;
- X2 représente un groupe -CH ;
- X3 représente un atome d'azote ;
- X4 représente un groupe -CH .
Selon un autre aspect particulier, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention sont caractérisés en ce que Y représente un groupe -ORs, avec Rs représentant : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Ce, un groupe alcényle en C2-C6, un groupe alcynyle en C2-C6, un groupe aryle, un groupe acyle en C1-C6, ou un groupe aryl(Ci-C6)alkyle. Selon un aspect encore plus particulier, R5 représente un groupe méthyle, éthyle, benzyle, propargyle, allyle ou cyanométhyle. Selon un autre aspect particulier, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention présentent une des caractéristiques structurales suivantes :
- f¾ et R4 représentent un groupe hydroxyle ;
- f¾ et R4 représentent un groupe -ORe dans lequel Re représente un atome de sodium ou un atome de lithium.
Selon un autre aspect particulier, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention présentent une des caractéristiques structurales suivantes :
- R3 représente un groupe -ORe et R4 représente un groupe -NH R7 ;
- R3 représente un groupe -ORe et R4 représente un groupe -N(R7)2 ;
- R3 représente un groupe -N H R7 et R4 représente un groupe -NH( R7)2 ;
- R3 et R4 représentent un groupe -NH R7.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle A représente une purine choisie parmi : la guanine, la xanthine, l'hypoxanthine, l'adénine et la 2,6-diaminopurine, pour leur utilisation selon la présente invention .
Le terme « guanine » correspond à un hétérocycle de formule (IIA) dans laquelle :
Wi représente un atome d'oxygène ;
- Xi représente un atome d'azote ;
X2 représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ;
X3 représente un atome d'azote ;
X4 représente un groupe -CR2 avec R2 représentant un groupe -NH2. Le terme « xanthine » correspond à un hétérocycle de formule (IIA) dans laquelle :
Wi représente un atome d'oxygène ;
Xi représente un atome d'azote ;
X2 représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ;
X3 représente un atome d'azote ;
- X4 représente un groupe -C=0. Le terme « hypoxanthine » correspond à un hétérocycle de formule (IIA) dans laquelle : Wi représente un atome d'oxygène ;
Xi représente un atome d'azote ;
Xi représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ;
- X3 représente un atome d'azote ;
X4 représente un groupe -CR2 avec R2 représentant un atome d'hydrogène.
Le terme « adénine » correspond à un hétérocycle de formule (IIB) dans laquelle :
W2 représente un groupe -NH2 ;
- Xi représente un atome d'azote ;
X2 représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ;
X3 représente un atome d'azote ;
X4 représente un groupe -CR2 avec R2 représentant un atome d'hydrogène. Le terme « 2,6-diaminopurine » correspond à un hétérocycle de formule (IIB) dans laquelle :
W2 représente un groupe -NH2 ;
Xi représente un atome d'azote ;
X2 représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ;
- X3 représente un atome d'azote ;
X4 représente un groupe -CR2 avec R2 représentant un groupe -NH2.
Parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels A représente une 6-oxo-purine choisie parmi la guanine, la xanthine et l'hypoxanthine, et plus particulièrement les composés dans lesquels A représente la guanine.
Parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut également citer les composés dans lesquels A représente une 6-amino-purine choisie parmi l'adénine et la 2,6-diaminopurine, et plus particulièrement les composés dans lesquels A représente la 2,6-diaminopurine.
Selon un aspect particulier, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels n est égal à 0, 1 ou 2 ; la chaîne carbonée entre les hétérocycles et le groupe phosphonate comprend alors, respectivement, 3, 4 ou 5 atomes de carbones. Plus particulièrement on peut citer les composés de formule (I) dans lesquels n est égal à 1.
Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels A représente la guanine, la xanthine ou l'hypoxanthine, et plus particulièrement la guanine, et n est égal à 0, 1 ou 2, et plus particulièrement n est égal à 1.
Parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut aussi citer les composés dans lesquels A représente l'adénine ou la 2,6- diaminopurine, et plus particulièrement la 2,6-diaminopurine, et n est égal à 0, 1 ou 2, et plus particulièrement n est égal à 1.
Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels Y représente le groupe hydroxyle. Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe -N H2. Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels A représente la guanine, la xanthine ou l'hypoxanthine, n est égal à 0, 1 ou 2, et Y représente le groupe hydroxyle. Parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut aussi citer les composés dans lesquels A représente l'adénine ou la 2,6- diaminopurine, n est égal à 0, 1 ou 2 et Y représente le groupe hydroxyle.
Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels A représente la guanine ou la 2,6-diaminopurine, n est égal à 0, 1 ou 2, Y représente le groupe hydroxyle et R3 et R.4 représentent chacun un groupe hydroxyle.
Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un atome de lithium, un groupe ammonium ou un groupe - N(RaRbRcRd)+ avec Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4. Lesdits composés représentent la forme « drogue » dudit composé.
Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, soit un groupe -ORe, soit un groupe -NH R7 OU un groupe -N(R7)2 ; avec Re représentant :
« un groupe aryle,
• un groupe S-(Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle (ou DTE), ledit groupe alkyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
• un groupe S-(Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle (ou DTE), ledit groupe aryle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
« un groupe S-(Ci-C6)acyl-2-thioéthyle (ou SATE), et notamment un groupe S- benzoyl-2-thioéthyle (ou PheSATE), ledit groupe acyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
• un groupe (Ci-C6)acyloxy(Ci-C6)alkyl ester (POM),
• un groupe alkyloxy(Ci-C6)carbonyloxyméthyl ester (POC) ou
« un groupe alkyle en C12-C20 comprenant éventuellement au moins un hétéroatome, notamment un atome d'oxygène,
et R7 représente :
• une chaîne alkyle en Ci-Ce,
• un groupe aryle ou un résidu d'acide aminé, un dérivé ester d'acide aminé ou un dérivé amide d'acide aminé,
lesdits groupes représentés par Re ou R7 constituant des groupes protecteurs des fonctions phosphonate. La présence d'un tel groupe protecteur est destinée à faciliter le passage des composés selon l'invention à travers une membrane biologique, notamment la membrane de l'épithélium intestinal ou une membrane cellulaire, après l'administration in vivo et avant l'entrée dans la cellule cible. La nature d'un tel groupe protecteur influence donc la lipophilie du composé ainsi que sa cinétique de dégradation .
En particulier, parmi les composés de formule (I) avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer :
- Les composés de formule (I) caractérisés en ce que A représente la guanine, n est égal à 1 et Y représente un groupe hydroxyle, - Les composés de formule (I) caractérisés en ce que A représente la 2,6- diaminopurine, n est égal à 1 et Y représente un groupe hydroxyle.
Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un atome de sodium.
Encore plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer :
- les composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un atome de sodium ;
- les composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, R3 et R4 représentent chacun un groupe -OR6 et R6 représente un atome de sodium. Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer :
- les composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un groupe PheSATE ;
- les composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un groupe PheSATE.
Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer :
- Les composés de formule (I) dans laquelle A représente la 2,6- diaminopurine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, R3 et R4 représentent chacun un groupe -
ORe et Re représente un atome de sodium ; - Les composés de formule (I) dans laquelle A représente la 2,6- diaminopurine, n est égal à 0, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, f¾ et R4 représentent chacun un groupe
- ORe et Re représente un atome de sodium ;
- Les composés de formule (I) dans laquelle A représente la 2,6- diaminopurine , n est égal à 0, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, R3 et R4 représentent chacun un groupe
- ORs et Re représente un atome de sodium.
Dans la présente invention, on désigne par « pharmaceutiquement acceptable » tout ingrédient qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire ou chez l'Homme. On désigne par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ci-dessus, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :
(1) les hydrates et les solvates,
(2) les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables formés avec des acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p- toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires, ou
(3) les sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptables formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium, un ion sodium ou un ion lithium ; soit coordonné avec une base organique ou inorganique pharmaceutiquement acceptable. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent les sels d'aluminium, et notamment l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par « organisme auxotrophe pour les purines » un organisme vivant ne possédant pas de voie de synthèse de novo des purines nucléosides monophosphates, ou ne possédant pas substantiellement une telle voie de biosynthèse. Alors que les cellules de mammifères sont capables de produire les purines nucléoside monophosphates par synthèse de novo, d'une part, et par récupération des bases purines préformées, d'autre part, lesdits organismes auxotrophes pour les purines dépendent de la récupération des 6-oxo-purines provenant de la cellule hôte, et notamment de la récupération de l'hypoxanthine. L'activité de l'enzyme HG(X)PRT (Hypoxanthine-guanine-xanthine phosphoribosyl transférase) est cruciale pour la réplication et la survie de ces organismes parasites, mais d'autres enzymes et des transporteurs sont également impliquées dans cette voie métabolique de récupération. Ces enzymes et transporteurs indispensables à la survie du parasite constituent donc des cibles potentielles. Les techniques de détermination de l'auxotrophie d'un organisme pour les purines reposent notamment mais non exclusivement sur le séquençage du génome dudit organisme et/ou des expérimentations après délétion génique, ces méthodes sont bien connues de l'homme du métier. Les composés selon l'invention sont particulièrement indiqués pour leur utilisation pour la prévention et/ou le traitement de maladies causées par une infection par un organisme auxotrophes pour les purines. Il est connu que certains nucléosides peuvent être toxiques. Les composés selon l'invention ne présentent pas, ou pas de façon substantielle, de toxicité vis-à-vis de cellules de mammifère.
Au sens de la présente invention, ledit organisme auxotrophe pour les purines est un microorganisme choisi parmi les bactéries et les protozoaires.
Selon un aspect particulier de l'invention, ledit organisme auxotrophe pour les purines est choisi parmi les suivants : - Plasmodium spp. , responsables du pal udisme, particulièrement Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Palasmodium malahae, Plasmodium ovale, Plasmodium knowlesi,
- Giardia, particulièrement Ciardia lamblia,
- Helycobacter pylori,
- Mycobacterium tuberculosis,
- Escherichia coli,
- Trypanosoma brucei,
- Babesia, particulièrement Babesia divergens et Babesia canis, et
- Toxoplasma, en particulier Toxoplasma gondii.
Selon un aspect pl us particul ier, l'invention a pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par un agent choisi parmi : Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Palasmodium mala ae, Plasmodium ovale ou Plasmodium knowlesi, et plus particulièrement la prévention et/ou le traitement d'une infection par Plasmodium falciparum.
Selon un aspect encore plus particulier, l'invention a pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement du paludisme, causé par une infection par Plasmodium falciparum . Selon un aspect plus particul ier, l'invention a pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d u paludisme non compliqué, par voie orale, en première intention . Selon un aspect encore plus particulier, l'invention a pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d 'une pathologie causée par une infection par Toxoplasma, en particulier Toxoplasma gondii.
Selon un deuxième aspect, l 'invention a pour objet les composés de formule (I), leurs sels et stéréoisomères, à l'exception des composés dans lesq uels :
- W2 représente le groupe- Nhh ;
- Xi représente un atome d'azote ;
- X2 représente un g roupe -CRi dans lequel Ri représente un atome d'hyd rogène ;
- X3 représente un atome d'azote ; - X4 représente un groupe -CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ;
n est égal à 1 ;
Y représente un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle et un groupe - le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et
R3 et R4 sont égaux et représentent chacun un groupe - ORe et Re représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un groupe méthyle ou un groupe éthyle.
Selon ce deuxième aspect, l'invention a donc pour objet les composés de formule (I), leurs sels et stéréoisomères, à l'exception des composés dans lesquels A représente une adénine et dans lesquels n est égal à 1 ; Y représente un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle et un groupe - N H2 ; le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et R3 et R4 sont égaux et représentent chacun un groupe - ORe et - Re représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un groupe méthyle ou un groupe éthyle.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet des composés de formule (I) caractérisés en ce que A représente une 6-oxo-purine choisie parmi la guanine, la xanthine et l'hypoxanthine, et encore plus particulièrement A représente la guanine.
Encore plus particulièrement, l'invention a pour objet des composés de formule (I) caractérisés en ce que A représente une 6-amino-purine choisie parmi l'adénine et la 2,6-diaminopurine à l'exception des composés dans lesquels :
- A représente une adénine,
n est égal à 1 ;
Y représente un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle et un groupe - NH2 ;
le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et
- R3 et R4 sont égaux et représentent chacun un groupe - ORe et Re représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un groupe méthyle ou un groupe éthyle.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle A représente la 2,6-diaminopurine. Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, la xanthine, l'hypoxanthine ou la 2,6- diaminopurine et en ce que :
n est égal à 1 et/ou
- Y représente un groupe hydroxyle et/ou
R3 et R4 représentent chacun un groupe -OR6 et R6 représente un atome d'hydrogène ou un atome de sodium ou un atome de lithium.
Encore plus particulièrement, l'invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est un nombre entier égal à 1 et Y représente un groupe hydroxyle, et plus particulièrement R3 et R4 représentent chacun un groupe - OR6 et R6 représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium. Selon un autre aspect, l'invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle A représente la 2,6-diaminopurine, n est un nombre entier égal à 1 et Y représente un groupe hydroxyle, et plus particulièrement R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium.
Tout particulièrement, l'invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle :
- A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, et R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et -ORe représente un atome de sodium ;
- A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, et R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORs et Re représente un atome de sodium ; L'invention a également pour objet des composés de formule (I) dans laquelle :
- A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et -ORe représente un groupe PheSATE ;
- A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un groupe PheSATE ; L'invention a également pour objet des composés de formule (I) dans laquelle :
- A représente la 2,6-diaminopurine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, et R3 et R4 représentent chacun représentent chacun un groupe - ORe et Re représente un atome de sodium ;
- A représente la 2,6-diaminopurine, n est égal à 0, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, et R3 et R4 représentent chacun un groupe - ORe et Re représente un atome de sodium ;
- A représente la guanine, n est égal à 0, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, et R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un atome de sodium.
Selon un troisième aspect, l'invention a pour objet les composés de formule (I), leurs sels et stéréoisomères, à l'exception des composés dans lesquels :
- W2 représente le groupe-Nhh ;
- Xi représente un atome d'azote ;
- X2 représente un groupe -CRi dans lequel Ri représente un atome d'hydrogène ;
- X3 représente un atome d'azote ;
- X4 représente un groupe -CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ;
- n est égal à 1 ;
Y représente un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle et un groupe - N H2 ;
le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et
R3 et R4 sont égaux et représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un groupe méthyle ou un groupe éthyle,
pour leur utilisation en tant que médicament.
Selon un aspect plus particulier, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) ou ses sels et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation en tant que médicament pour la prévention et/ou le traitement d'une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, et notamment une infection par Plasmodium spp.
L'invention a également pour objet des composés selon l'invention, destinés à être utilisés comme médicament.
Enfin, selon un quatrième aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant en tant qu'agent actif un composé de formule (I), à l'exception des composés dans lesquels :
- W2 représente le groupe -NH2 ;
- Xi représente un atome d'azote ;
- X2 représente un groupe -CRi dans lequel Ri représente un atome d'hydrogène ;
- X3 représente un atome d'azote ;
- X4 représente un groupe -CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ;
n est égal à 1 ;
Y représente un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle et un groupe - NH2 ;
- le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et
R3 et R4 sont égaux et représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un groupe méthyle ou un groupe éthyle. Une composition pharmaceutique selon l'invention comprend au moins un composé selon l'invention, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Par « excipient pharmaceutiquement acceptable », on entend toute substance autre que le principe actif, destinée à apporter une consistance, un goût, une couleur à un médicament, tout en évitant toute interaction avec le principe actif. L'excipient pharmaceutiquement acceptable selon l'invention sera choisi selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier, en vue d'être administré à l'homme ou aux animaux. Les modes d'administration, les posologies et les formes galéniques optimales d'une composition pharmaceutique selon l'invention peuvent être déterminés selon les critères généralement pris en compte dans l'établissement d'un traitement pharmaceutique adapté à un sujet comme par exemple l'âge ou le poids corporel du patient, la gravité de son état général, la tolérance au traitement, les effets secondaires constatés. En fonction du type d'administration souhaitée, la composition pharmaceutique selon l'invention peut en outre comprendre au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut en outre comprendre au moins un adjuvant pharmaceutiquement connu de l'homme du métier, choisi parmi les épaississants, les conservateurs, les parfums, les colorants, des filtres chimiques ou minéraux, les agents hydratants, les eaux thermales, etc.
Pour un traitement anti-paludique, une administration par voie orale est recommandée. Les formes d'administration appropriées comprendront les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a également pour objet une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie causée par une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, ledit organisme étant choisi parmi les bactéries et les protozoaires, et notamment le paludisme, causé par une infection par Plasmodium falciparum.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a également pour objet une méthode de prévention et/ou de traitement d'une infection causée par un organisme auxotrophe pour les purines, caractérisée en ce qu'elle comprend l'administration à un sujet en ayant besoin d'un composé de formule (I).
Plus particulièrement, la méthode de prévention et/ou de traitement selon l'invention est caractérisée en ce que ledit sujet est un être humain ou un animal . Une méthode de prévention et/ou de traitement selon l'invention est notamment applicable à un sujet atteint de paludisme.
Les exemples 1 et 2 qui suivent illustrent l'invention.
Les figures 1A à 1C, selon l'exemple 2, montrent une image représentative des résultats expérimentaux de la détection de l'activité anti-toxoplasmose in vitro de différents composés ; les composés N°3 (Fig. 1A), 5 (Fig. 1 B) et 15 (Fig . 1C) sont ajoutés respectivement aux concentrations de 5 μΜ (colonne centrale) et 50 μΜ (colonne de droite) à une monocouche de fibroblastes.
EXEMPLE 1 : Synthèse et caractérisation chimique des composés
1.1. Voie de synthèse générale :
Elle est donnée dans le schéma 1 pour des composés ayant comme base purique. Les fonctions aminés exocycliques des nucléobases puriques (formule I) sont protégées par des groupements protecteurs, notamment des groupements tert-butoxycarbonyle selon une procédure adaptée de la littérature (.7. Org. Chem. 2000, 65, 7697-7699; Tetrahedron 2007, 63, 9836-9841 ; Eur. J. Org. Chem. 2008, 5786-5797) pour obtenir des précurseurs (formule II) . Ces précurseurs sont engagés dans une réaction de Mitsunobu en présence d'époxy-alcools pour conduire aux intermédiaires (formule III) . L'ouverture de l'époxyde par un phosphite diester silylé en présence de BF3 ethérate conduit au beta-hydroxyphosphate désiré (formule IV).
Les groupements protecteurs des fonctions aminés des nucléobases puriques sont éliminés selon les procédures décrites dans la littérature pour conduire aux composés de formule V ou VI à partir des composés de formule IV.
Les nucléobases puriques sont désaminées selon les procédures décrites dans la littérature pour conduire aux composés de formules VII à partir des composés de formule VI. Les groupements protecteurs de la fonction phosphonate sont éliminés selon les procédures décrites dans la littérature pour conduire aux composés de formules V à partir des composés de formule IV et des composés de formules VIII à partir des composés de formule VII.
R2=OH i= OMe, R2 =OH Ri= OMe, R,=NH2 X=Na ou H
X=Na ou H R=Et R=Et
Schéma 1 : Voie de synthèse générale, (i) 1) B0C2O, DMAP, THF, ta, 15 h, 2) NaHCOs sat, MeOH, 50°C, 1 h ; (ii) (R) or (S)-glycidol (n = 0) ou (R) or (S)-(2- hydroxyéthyl)oxirane (n = l), PPh3, DEAD, THF, rt, 16h ; (iii) 1) HP(0)OEt2, Λ,Ο-BSA, toluène, reflux, 3 h, 2) Composé III, BF3.OEt2, CH2CI2, -60°C, 3 h, rt, 16 h ; (iv) TMSBr, CH3CN ou DMF, rt, 24 h ; (v) TFA, CH2CI2, rt, 5 h ; (vi) NaN02, H2O, CH3COOH, 65°C, 2 h.
1.2. Synthèse des composés de formule (III)
1.2.1 Synthèse du (R) et (S)-(2-hydroxyéthyl)oxirane
Ces époxydes sont préparés en trois étapes à partir du L- ou du D- acide aspartique selon une procédure adaptée de la littérature (J. Org. Chem. 1992, 57, 4352-4361) selon le schéma 2 qui suit :
HOOC
) Br 00 Br (Hi) OH
OOH O,
H2N COOH H00C
D-acide aspartique Acide-(R)-2-Bromobutanoique (R)-2-Bromobutan-1,4-diol (S)-(2-hydroxyét yl) oxirane
Schéma 2. Synthèse du (S)-(2-hydroxyéthyl)oxirane. (i) NaN02, KBr, H2SO42N, 0°C, 3 h ; (ii) BH3.THF, THF, 0°C to rt, 3 h ; (iii) CS2CO3, CH2CI2, rt, 24 h.
1.2.2. Synthèse des composés de formule (III)
A une solution du composé (II) (1,1 éq.) et de triphenylphosphine (1,2 éq.) dans le THF anhydre (1 mL/mmol) sont ajoutés, sous argon, l'époxy-alcool (par exemple le (R) ou le (S)-glycidol ou le (fl) ou (S)-(2-hydroxyéthyl)oxirane) (1,1 éq.). La solution est refroidie à 0°C et le diéthylazodicarboxylate (1,2 éq.) est ajouté goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité, à température sous argon durant une nuit. Les volatiles sont éliminés sous pression réduite et le résidu est repris dans de l'éther éthylique, après une nuit à 4°C, le solide est éliminé. Le filtrat est concentré et purifié sur colonne de gel de silice (ChhC /MeOH, 0-5% ou isocratique AcOEt) pour conduire après évaporation des fractions rassemblées au composé attendu (formule III).
Les composés de formule (III) suivants ont été synthétisés :
N6,N6-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2R)-oxiran-2-yl]méthyl} adénine :
rendement = 87.7 %; huile incolore; (AcOEt) ;
[α]20ο= +22.5 (C 1.02, MeOH);
Ή NMR (CDCb): δ = 1.46 (s, 18H), 2.52 (dd, 1H, 2J = 4.2 Hz, 3J = 2.7 Hz), 2.90 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 6.0 Hz), 4.74 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 2.7 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.87 (s, 1H);
13C NMR (CDCb): δ = 27.9 (6C), 45.4, 45.5, 49.9, 83.9 (2C), 128.6, 145.1, 150.6 (2C),
152.4 (2C), 153.5;
MS (ESI) m/z 392.2 [M + H] + ;
HRMS: cale. CisHzeNsOs [M + H]+ 392.1934, obs.392.1921.
N6, N6-Bis( tert-butoxycarbonyl ) - 9-{[( 2S )-oxiran-2-yl]méthyl} adénine :
rendement = 86.3 %; solide blanc; (AcOEt) ;
[Q]20D= -16.8 (c 1.01, MeOH);
Ή NMR (CDCb): <5 = 1.45 (s, 18H), 2.52 (dd, 1H, 2J = 4.2 Hz, 3J = 2.7 Hz), 2.90 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 4.24 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 6.0 Hz), 4.73 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 2.7 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.87 (s, 1H);
13C NMR (CDCb): δ = 27.9 (6C), 45.3, 45.5, 49.9, 83.9 (2C), 128.6, 145.1, 150.6 (2C), 152.3 (2C), 153.5;
MS (ESI) m/z 392.3 [M + H] + ;
HRMS: cale. CisHzeNsOs [M + H]+ 392.1934, obs.392.1941.
N6, N6-Bis( tert-butoxycarbonyl ) - 9-{[( 2R )-oxiran-2-yl]éthyl}adénine
rendement = 90.7 % ; huile incolore ; Rr=0.27 (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v) ;
lH NMR (DMSO-c/e) : <5 = 1.37 (s, 18H), 1.99 (m, IH), 2.20 (m, IH), 2.32 (m, IH), 2.58 (m, I H), 2.97 (m, I H), 4.46 (t, 2H), 8.66 (s, IH), 8.83 (s, IH). c)2 N6 /N6-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2S)-oxiran-2-yl]éthyl}adénine
rendement = 91 % ; solide blanc ; (ChhCb/MeOH, 95/5, v/v) ;
Ή NMR (DMSO-c/e) : δ = 1.37 (s, 18H), 2.00 (m, IH), 2.21 (m, IH), 2.34 (m, IH), 2.59
(m, I H), 2.98 (m, I H), 4.47 (t, 2H), 8.68 (s, IH), 8.85 (s, IH).
13C NMR (DMSO-c/e) : δ = 27.2, 31.9, 39.5, 45.2, 49.2, 83.1, 127.7, 146.8, 148.9, 149.9, 151.2, 153.1.
N2,N2-N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2R)-oxiran-2-yl] méthyl}2,6- diaminopurine
rendement = 84.8 % ; solide blanc ; Rf=0.55 (AcOEt) ;
Ή NMR (DMSO-c/e) : δ = 1.36 (s, 36H), 2.44 (dd, I H, 2J = 4.8 Hz, 31 = 2.4 Hz), 2.83 (m, I H), 3.45 (m, I H), 4.40 (dd, IH, 2J = 18.0 Hz, 3J = 5.7 Hz), 4.67 (dd, I H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 3.3 Hz), 8.66 (s, IH) ;
13C NMR (DMSO-c/e) : δ = 27.0, 27.2, 44.7, 49.2, 82.8, 83.4, 125.9, 148.0, 149.5, 149.6, 150.2, 151.0, 154.0;
MS (ESI) m/z 607.3 [M + H] + ;
H RMS : cale. C28H43N609 [M + H] + 607.3092, obs. 607.3088.
N2,N2-N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2S)-oxiran-2-yl] méthyl}2,6- diaminopurine
rendement = 84 %; solide blanc; (EP/AcOEt, 4/6, v/v);
Ή NMR (DMSO-c/e): δ = 1.36 (s, 36H), 2.44 (dd, 1H, 23 = 4.8 Hz, 33 = 2.7 Hz), 2.83 (m, IH), 3.45 (m, IH), 4.40 (dd, IH, 23 = 15.0 Hz, 33 = 5.7 Hz), 4.67 (dd, IH, 23 = 14.9 Hz, 3J = 3.2 Hz), 8.66 (s, IH);
13C NMR (DMSO-c/e): δ = 27.0, 27.2, 44.7, 49.2, 82.8, 83.4, 125.9, 148.0, 149.5, 149.6, 150.2, 151.0, 154.0;
MS (ESI) m/z 607.3 [M + H] + ;
HRMS: cale. C28H43N609 [M + H]+ 607.3092, obs. 607.3082.
N2,N2-N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2R)-oxiran-2-yl] éthyle}2,6- diaminopurine
rendement = 90 % ; huile incolore ; (CH2Cl2/MeOH, 95/5, v/v) ;
Ή NMR (DMSO-ce) : δ = 1.35 (s, 36H), 1.95-2.16 (m, IH), 2.13-2.20 (m, IH), 2.27
(m, IH), 2.56 (m, IH), 2.93-2.96 (m, IH), 4.45 (t, 2H), 8.72 (s, IH) ;
13C NMR (DMSO-c/e) : δ = 27.0, 27.2, 31.9, 45.1, 49.2, 82.8, 83.4, 126.3, 148.0, 149.4,
149.5, 150.3, 150.7, 153.9;
MS (ESI) m/z 621.3 [M + H] + ; 643.3 [M + Na] + ; 1263.6 [M + 2Na] + .
N,N-N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2S)-oxiran-2-yl] éthyle}2,6- diaminopurine
rendement = 89 % ; solide blanc ; (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v) ; Ή NMR (DMSO-c/e) : δ = 1.35 (s, 36H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 4.44 (t, 2H), 8.71 (s, 1H) ;
13C NMR (DMSO-c/e) : δ = 27.0, 27.2, 31.9, 41.1, 45.1, 49.1, 82.8, 83.4, 126.3, 148.0, 149.4, 149.5, 150.2, 150.7, 153.9;
MS (ESI) m/z 621.33 [M + H] + ; 643.31 [M + Na] + .
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl_9-{[(2R)-oxiran-2-yl] méthyl}2- aminopurine
rendement = 74 % ; solide blanc ; (AcOEt) ;
Ή NMR (DMSO-c/e) : δ = 1.39 (s, 18H), 2.5 (1H partiellement masqué par DMSO), 2.81 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 4.34 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 5.7 Hz), 4.54 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 3.3 Hz), 8.4 (s, 1H) ;
13C NMR (DMSO-c/e) : δ = 27.3, 44.7, 44.8, 49.3, 54.2, 82.6, 118.7, 144.9, 150.3,
151.0, 152.7, 160.6;
MS (ESI) m/z 422.2 [M + H] + ;
HRMS : cale. C19H28N506 [M + H]+ 422.2040, obs.422.2034.
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-méthyl_9-{[(2S)-oxiran-2-yl]methyl}2- aminopurine
rendement = 76 % ; solide blanc ; Rr=0.2 (AcOEt);
Ή NMR (DMSO-c/e) : δ = 1.39 (s, 18H), 2.5 (1H partiellement masqué par DMSO), 2.81 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 4.34 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 33 = 5.4 Hz), 4.54 (dd, 1H, 23 = 15.0 Hz, 3J = 3.3 Hz), 8.4 (s, 1H) ;
13C NMR (DMSO-c/e): δ = 27.3, 44.7, 44.9, 49.3, 54.3, 82.7, 118.7, 144.9, 150.3, 151.0, 152.7, 160.6;
MS (ESI) m/z 422.2 [M + H] + ;
HRMS : cale. C19H28N506 [M + H]+ 422.2040, obs.422.2047.
N2, N2-Bis( tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl_9-{[( 2R )-oxiran-2-yl]ethyl}2-aminopurine : rendement = 79 % ; huile incolore ; (CHzCb/MeOH, 95/5, v/v) ;
[Q ]20D = +17 (c O.01, HCCI3);
lH NMR (DMSO-de) : δ = 1.38 (s, 18H), 1.90-2.10 (2m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.37 (t, 2H), 8.45 (s, 1H) ;
13C NMR (DMSO-de) : δ = 27.3, 32.1, 45.3, 49.1, 54.2, 82.6, 118.9, 144.8, 150.3, 150.7, 152.6, 160.5;
MS (ESI) m/z 436.22 [M + H] + ; 893.42 [2M + Na] + .
N2, N2-Bis( tert-butoxycarbonyl )-6-0-methyl_9-{[( 2S )-oxiran-2-yl]ethyl}2-aminopurine rendement = 78 % ; huile incolore ; (CI-hC /MeOH, 95/5, v/v) ;
[α]20ο = -26.7 (c O.01, DCM);
Ή NMR (DMSO-de) : δ = 1.38 (s, 18H), 1.93-2.19 (2m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.58 (m, 1H, partiellement masqué par DMSO), 2.94 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.37 (t, 1H), 8.45 (s, 1H) ;
13C NMR (DMSO-de) : δ = 27.3, 32.10, 45.3, 49.1, 54.2, 82.6, 118.9, 144.8, 150.3, 151.0, 152.6, 160.5;
MS (ESI) m/z 436.22 [M + H] + ; 458.20 [M + Na] + ; 893.42 [2M + Na] + .
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl-N7-{[(2R)-oxiran-2-yl]éthyl}2- aminopurine : rendement = 19 % ; huile incolore ; Rf=0.27 (CH2Cl2/MeOH, 95/5, v/v) ; Ή NMR (CDCIs) : δ = 1.39 (s, 18H), 1.90-2.0 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.49-2.53 (m, 1H), 2.76-2.79 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.43-4.57 (m, 2H), 8.06 (s, 1H) ; 13C NMR (CDCb) : δ = 27.9, 34.1, 44.7, 46.9, 48.9, 54.6, 82.9, 111.2, 146.3, 151.2, 151.9, 157.4, 162.9; MS (ESI) m/z 436.22 [M + H]+ .
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2R)-oxiran-2-yl]éthyl}2-aminopurine rendement = 71 % ; huile incolore ; (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v) ; JH NMR (CDCb) : δ = 1.43 (s, 18H), 1.93-2.01 (m, IH), 2.30-2.42 (m, IH), 2.43-2.46 (m, IH), 2.74-2.78 (m, IH), 2.90-2.97 (m, IH), 4.43-4.48 (m, 2H), 8.16 (s, IH), 9.12 (s, IH) ; 13C NMR (CDCIs) : δ = 27.9, 29.7, 32.6, 41.2, 46.8, 49.3, 83.3, 146.2, 149.6; MS (ESI) m/z 406.21 [M + H] + .
N-l-{[(2R)-oxiran-2-yl]éthyl} 5,6-dichlorobenzimidazole
Rendement = 29 % ; huile incolore ; Rf=0.47 (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v) ; Ή NMR (CDC ) : δ = 1.80-1.96 (m, IH), 2.30-2.40 (m, IH), 2.48-2.53 (m, IH), 2.65-2.72 (m, IH), 2.87-2.92 (m, IH), 4.38 (t, 2H), 7.57 (s, IH), 7.93 (s, IH), 8.25 (s, IH). MS (ESI) m/z 257.003 [M + H] + ; MS (ESI) m/z 256.95 [M-H]"; 2
N6,N6-Bis( tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2R)-oxiran-2-yl]éthyle}6-amino-2-fluoro purine Rendement = 50 % ; huile incolore ; (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v) ; Ή NMR (CDCb) : δ = 1.46 (s, 18H), 1.85-1.96 (m, IH), 2.27-2.42 (m, IH), 2.45-2.51 (m, IH), 2.76 (m, IH), 2.92-2.96 (m, IH), 4.39 (t, 2H), 7.26 (s, IH), 8.07 (s, IH) ; 13C NMR (CDCI3) : δ = 26.7, 31.4, 40.5, 45.8, 48.2, 83.3, 125.9, 144.1, 148.9, 151.0, 151.1, 154.0, 154.1, 156.0, 157.7; MS (ESI) m/z 424.2.
1.2.3. Procédure générale de synthèse des composés de formule IV
A une solution de diéthylphosphite (6 éq.) dans le toluène anhydre (ImL/mmol) et sous argon est ajouté le Bis(trimethylsilyl)acétamide (Ν,Ο-BSA) (6,4 éq.). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 3 h puis refroidi à température ambiante puis à -60°C. Une solution du composé III préparé selon l'exemple 1.2. ( 1 éq .) dans le dichlorométhane anhydre est canulée dans le milieu réactionnel précédent, puis une solution de BF3.0Et2 (6 éq .) est ajoutée. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à -60°C pendant 3 h puis laissé à température ambiante. Après une nuit d'agitation, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (ChhCb/MeOH, 0- 10%) pour conduire après évaporation des fractions rassemblées au composé attendu (formule IV) .
Les composés de formule (IV) suivants ont été synthétisés
N6,N6-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2R)-2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl]adenine rendement = 62.6%; solide blanc ; Rf=0.42 (CHzClz/MeOH, 90/10, v/v);
[Q ]20D = +7.8 (c 1.02, MeOH);
Ή NMR (DMSO-d6) : δ = 1.22 (t, 6H), 1.38 (s, 18H), 1.84-2.08 (m, 2H), 3.90-4.04 (m,
4H), 4.24 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 5.50 (d, 1H), 8.52 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H);
13C NM R (CDC ) : δ = 16.4, 16.5, 27.9, 30.9, 49.8, 62.4, 62.5, 65.3, 84.0, 128.7, 146.4,
150.4, 150.6, 152.0, 153.7;
31P NM R (DMSO-d6) : δ = 28.1;
MS (ESI) m/z 530.3 [M + H] + ;
H RMS : cale. C22H37N5O8P [M + H]+ 530.2380, obs. 530.2391.
N6,N6-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2S)-2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl]adenine\ rendement = 64.2 %; solide blanc ; (CHzClz/MeOH, 90/10, v/v);
[Q ]20D = -6.9 (c 1.01, MeOH);
lH NMR (DMSO-d6) : δ = 1.23 (t, 6H), 1.38 (s, 18H), 1.85-2.24 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 4.23 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 5.48 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.83 (s, 1 H);
13C NM R (CDCI3) : <5 = 16.4, 16.5, 27.9, 31.0, 49.8, 62.4, 62.5, 65.4, 83.9, 128.6, 146.4, 150.4, 150.6, 152.0, 153.7;
31P NM R (DMSO-d6) : δ = 28.1;
MS (ESI) m/z 530.3 [M + H] + ;
H RMS : cale. C22H37N5O8P [M + H]+ 530.2380, obs. 530.2375. c)2
N6, N6-Bis( tert-butoxycarbonyl )-9-[(2R) -2-hydroxy-4-diethyl phosphonobutyljadénine : rendement = 68 %; solide blanc ; (ChhCb/MeOH, 95/5, v/v);
Ή NMR (DMSO-d6): δ = 1.12-1.26 (m, 6H), 1.37 (s, 18H), 1.85-2.10 (m, 3H), 2.20 (m, IH), 3.74 (m, IH), 3.80-4.00 (m, 4H), 4.41 (m, 2H), 5.08 (d, IH), 8.61 (s, IH), 8.83 (s, IH);
13C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.2, 32.6, 34.3, 36.8, 36.9, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 62.9, 83.1, 127.7, 146.9, 148.8, 149.9, 151.2, 153.0;
31P NMR (DMSO-d6): δ = 28.5; MS (ESI) m/z 544.23 [M + H]+. c)2
N6, N6-Bis( tert-butoxycarbonyl )-9-[(2S) -2-hydroxy-4-diethyl phosphonobutyljadénine : rendement = 69 %; solide blanc ; (ChhCb/MeOH, 95/5, v/v);
Ή NMR (DMSO-d6): δ = 1.12-1.16 (m, 6H), 1.37 (s, 18H), 1.85-2.05 (m, 3H), 2.20 (m, IH), 3.73 (m, IH), 3.85-3.95 (m, 4H), 4.39 (m, 2H), 5.08 (d, IH), 8.61 (s, IH), 8.83 (s, IH);
13C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.2, 32.6, 34.3, 36.8, 36.9, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.0, 83.1, 127.7, 146.9, 148.8, 149.9, 151.2, 153.0;
31P NMR (DMSO-d6): δ = 28.5;
MS (ESI) m/z 544.26 [M + H] + .
N2,N2-N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2R)-2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl] 2,6-diaminopurine
rendement = 36 %; solide blanc ; (CHzClz/MeOH, 95/5, v/v) Ή NMR (DMSO-d6): δ = 1.22 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.36 (s, 36H), 2.00 (m, 2H), 3.99 (m, 4H, 2 x CH2), 4.22 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.56 (s, 1H); 31P NMR (DMS0-d6): 27.9;
13C NMR (DMS0-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.0, 27.2, 30.3, 32.1, 60.8, 60.9, 61.0, 61.1, 64.0, 82.7, 83.3, 126.1, 148.5, 149.3, 149.6, 150.2, 150.7, 154.0 ;
MS (ESI) m/z 745.3 [M + H] + ;
HRMS: cale. C32H54N6012P [M + H]+ 745.3537, obs. 745.3543.
N2,N2-N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2S)-2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl] 2,6-diaminopurine
rendement = 66 %; solide blanc ; (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v)
H NMR (DMSO-de): δ = 1.22 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.36 (s, 36H), 2.00 (m, 2H), 3.99 (m, 4H, 2 x CH2), 4.20 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.56 (s, 1H); 31P NMR (DMSO-d6): 27.9;
13C NMR (DMSO-de): δ = 16.0, 16.1, 27.1, 27.2, 30.3, 32.1, 60.8, 60.9, 61.0, 61.1, 63.9, 63.7, 82.7, 83.3, 126.1, 148.5, 149.3, 149.6, 150.2, 150.7, 154.0 ;
MS (ESI) m/z 745.3 [M + H] + ;
HRMS: cale. C32H54N6012P [M + H]+ 745.3537, obs. 745.3531.
N2,N -N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 2,6-diaminopurine
rendement = 70 %; solide blanc ; (CH2Cl2/MeOH, 9/1, v/v);
lH NMR (DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 6H), 1.36 (s, 36H), 1.90-2.10 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 3.70-3.96 (2m, 3H), 4.36 (m, 1H), 5.11 (d, 1H), 8.67 (s, 1H); 31P NMR (DMSO-d6): 28.4;
13C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.0, 27.2, 32.6, 34.4, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.1, 82.8, 83.3, 126.2, 147.9, 149.4, 149.6, 150.3, 150.7, 153.7 ;
MS (ESI) m/z 759.37 [M + H] + ; HRMS: cale. C33H56N6012P [M + H]+ 759.3694, obs.759.3687.
N2,N2-N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2S)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 2,6-diaminopurine
rendement = 70 %; solide blanc ; (CH2Cl2/MeOH, 95/5, v/v);
lH NMR (DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 6H), 1.36 (s, 36H), 1.85-2.20 (2m, 4H), 3.80-4.05 (2m, 4H), 4.36 (m, 1H), 5.11 (d, 1H), 8.67 (s, 1H); 31P NMR (DMSO-d6): 28.4; 13C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.0, 27.2, 32.6, 34.4, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.1, 82.8, 83.3, 126.2, 147.9, 149.3, 149.6, 150.3, 150.7, 153.8 ;
MS (ESI) m/z 759.37 [M + H] + .
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl-9-[(2R)-2-hydroxy-3-diethylphosphono propyl]2-aminopurine
rendement = 40.7 %; solide blanc ; (CHzClz/MeOH, 95/5, v/v);
XH NMR (DMSO-de): δ = 1.22 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.38 (s, 18H), 1.98 (m, 2H), 4.05 (m,
9H), 4.39 (m, 1H), 5.41 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.30 (s, 1H);
31P NMR (DMSO-d6): 28.1; 13C NMR (DMSO-c/e): δ = 16.0, 16.1, 27.3, 54.2,60.8, 60.9, 61.0, 61.1, 64.0, 64.1, 72.7, 82.5, 118.8, 145.5,150.3,152.7,160.5;
MS (ESI) m/z 560.3 [M + H] + ;
HRMS: cale. C23H39N509P [M + H]+ 560.2485, obs. 560.2481.
N2,N -Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl-9-[(2S)-2-hydroxy-3-diethylphosphono propyl]2 -aminopurine
rendement = 43 %; solide blanc ; (CHiCb/MeOH, 95/5, v/v); lH NMR (DMSO-c/e) : δ = 1.23 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.39 (s, 18H), 2.00 (m, 2H), 4.08 (m, 9H), 4.40 (m, 1H), 5.43 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.30 (s, 1H);
31P NMR (DMSO-d6) : 28.1;
MS (ESI) m/z 560.3 [M + H] + ; 582.23 [M + Na] + .
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl-9-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphono butyl 2-aminopurine
rendement = 41 %; solide blanc ; (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v);
[Q ]20D = +14 (c 0.01, DCM);
lH NMR (DMSO-tfe) : δ = 1.17 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.39 (s, 18H), 1.84-2.00 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 3.78 (M, 1H), 3.94 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 4.28 (m, 2H), 5.07 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 8.39 (s, IH); 31P NMR (DMSO-d6) : 28.5;
13C NMR (DMSO-de) : δ = 16.0, 16.1, 27.3, 54.2, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.0, 82.5, 118.9, 144.7, 150.4, 150.7, 152.5, 160.4;
MS (ESI) m/z 574.26 [M + H] + , 596.25 [M + Na] + ;
HRMS: calc. C24H40N5O9NaP [M + Na]+ 596.2461, obs. 596.2460.
N2, N2-Bis( tert-butoxycarbonyl )-6-0-methyl-9-[( 2S ) -2-hydroxy-4-diethylphosphono butyl ]2-aminopurine
rendement = 48 %; solide blanc ; (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v);
[Q ]20D = -15.3 (c 0.0098, DCM);
lH NMR (DMSO-de) : δ = 1.17 (t, 6H, 2 x CH3), 1.39 (s, 18H), 1.85-2.0 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.94 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 5.08 (d, 1H, 3 = 5.0 Hz), 8.40 (s, IH);
31P NMR (DMSO-d6) : 28.5;
13C NMR (DMSO-de) : δ = 16.0, 16.1, 27.3, 32.5, 34.4, 54.2, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.0, 82.6, 118.9, 144.8, 150.4, 150.7, 152.5, 160.5;
MS (ESI) m/z 574.26 [M + H] + , 596.25 [M + Na] + .
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl-7-[(2R)-2-hydroxy-4-diéthyl
phosphonobutyl 2-aminopurine
Rendement = 39 % ; solide blanc ; Rf=0.20 (CHzCh/MeOH, 95/5, v/v) ; JH NMR (CDCb) : δ = 1.28 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.44 (s, 18H), 1.83-2.05 (2m, 4H), 3.80 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 7H), 4.49 (m, 2), 8.08 (s, 1H) ; 31 P NMR (CDCIs) : 29.2; 13C NMR (CDC ) : δ = 16.3, 16.4, 27.9, 29.7, 54.5, 62.1, 82.9, 146.9, 151.3, 157.5, 163.0; MS (ESI) m/z 574.26 [M + H] + , 1147.52 [2M + H] + ; HRMS : cale. C24H41N509P [M + H] + 574.2642, obs. 574.2648.
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2S)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl]2- aminopurine
Rendement = 73 % ; solide blanc ; Rf=0.22 (CHzClz/MeOH, 95/5, v/v) ; JH NMR (CDC ) : δ = 1.30 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.46 (s, 18H), 1.85-2.17 (2m, 4H), 3.87 (m, 1H), 4.09 (m, 4H), 4.90 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.13 (s, 1H) ; 31P NMR (CDCh) : 29.0; 13C NMR (CDCI3) : δ = 16.6, 16.7, 28.2, 33.1, 34.5, 37.8, 37.9, 40.9, 62.4, 63.4, 83.6, 147.2, 149.8, 151.4, 153.1; MS (ESI) m/z 566.24 [M + Na] + .
N-l-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 5,6-dichlorobenzimidazole
Rendement = 68 % ; solide blanc ; Rf=0.24 (CHzCh/MeOH, 95/5, v/v) ; JH NMR (CDCIs) : δ = 1.23 (m, 6H), 1.80-2.05 (m, 8H), 3.83 (m, 1H), 4.04 (m, 4H),4.20- 4.41 (2m, 2H), 7.55(S, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.965 (s, 1H) ; 13C NMR (CDCb) : <5 = 16.2, 16.3, 22.5, 33.0, 34.4, 37.6, 37.8, 41.5, 62.0, 62.9, 63.0, 111.2, 121.3, 126.2, 127.0, 132.9, 142.9, 145.2, 172.9; 1P NMR (CDCh) : δ = 29.0; MS (ESI) m/z 395.07 [M + H]+. 2
N6,N6-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 6-amino- 2-fluoropurine
Rendement = 89 % ; solide blanc ; Rr=0.25 (CrhCb/MeOH, 95/5, v/v) ; JH NMR (CDCIs) : δ = 1.30 (pt, 6H), 1.49 (s, 18H), 1.90-2.2 (2m, 5H), 3.95 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 4H), 4.45 (m, 2H), 8.25 (s, 1H) ; 31P NMR (CDCIa) : 29.1; 13C NMR (CDCIa) : δ = 15.3, 15.4, 26.7, 31.8, 33.2, 36.3, 36.4, 40.1, 61.2, 62.3, 62.4, 83.4, 144.8, 149.0, 150.7, 150.9, 154.0, 155.8; MS (ESI) m/z 562.25 [M + H]+. 1.2.4 Procédure générale de synthèse des composés de formule V et VIII
A une solution du composé de formule IV (1 éq.) dans le DMF ou l'acétonitrile anhydre (2 mL :0,1 mmol) à 0°C sous argon, du bromotriméthylsilane (TMSBr) (5-10 éq.) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 h. Puis de l'eau (5 mL) est ajoutée et l'agitation se poursuit à température ambiante pendant 1 h. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est soit purifié sur colonne de gel de silice (isocratique : iPrOH/hhO/NI-UOH 7/2/1) ou en phase inverse (hhO/MeOH, 0-25%) pour conduire après évaporation des fractions rassemblées à l'acide phosphonique attendu. Les sels de sodium du composé attendu (de formule V) sont isolés après percolation sur une résine échange Dowex® Na-ι- (élution à l'eau).
Les composés de formule (V) suivants ont été synthétisés
N-9-[(2R)-2-hydroxy-3-phosphonopropyl] adénine
rendement = 44.8 %; lyophilisât; Rf=0.66 (iPrOH/H20/NH4OH 7/4/2);
XH NMR (D20): δ = 1.83-1.95 (2m, 2H), 4.05-4.16 (m, 1H), 4.21-4.38 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.00 (s, 1H);
13C NMR (D20): δ = 32.4, 34.1, 49.8, 49.9, 66.2, 117.7, 142.7, 148.4, 151.7, 154.8; 31P NMR (D20): δ = 19.8; MS (ESI) m/z 272.06 [M + H] + ; HRMS : cale. C8H11N504P [M + H]+ 272.0549, obs. 272.0551.
N- 9-[( 2S ) -2-hydroxy-3-phosphonopropyl] adénine
rendement = 47 %; lyophilisât ; Rf=0.52 (iPrOH/H20/NH OH 7/4/2);
Ή NMR (D20) : δ = 1.77-1.97 (2m, 2H), 4.06-4.17 (m, IH), 4.21-4.40 (m, 2H), 8.00
(s, IH), 8.02 (s, IH);
13C NMR (D20) : δ = 32.4, 34.1, 49.8, 49.9, 66.3, 117.8, 142.8, 148.6, 151.9, 155.0; 31P NMR (D20) : δ = 19.7;
MS (ESI) m/z 318.04 [M + H]+; 296.05 [M-Na+2H]+; 274.07 [M-2Na + 3H]+;
HRMS: cale. C8H llN504Na2P [M + H]+ 318.0344, obs. 318.0349.
N- 9-[( 2R ) -2-hydroxy-3-phosphonopropyl ]2,6-diamino purine
rendement = 64 %; lyophilisât ; Rf=0A6 (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1);
Ή NMR (D20) : δ = 1.67-1.8ç (m, 2H), 3.96-4.10 (m, IH), 4.20-4.30 (m, 2H), 7.78 (s,
IH);
13C NMR (D20): δ = 32.5, 34.2, 49.4, 49.6, 66.6, 140.6, 155.7, 159.5;
31P NMR (D20) : δ = 18.7; MS (ESI) m/z 289.08 [M-2Na + 3H]+, 311.06 [M-Na+2H]+,
333.05 [M + H]+;
HRMS: cale. C8H 12N604Na2P [M + H]+ 333.0453, obs. 333.0460.
N-9-[(2S)-2-hydroxy-3-phosphonopropyl]2,6-diamino purine
rendement = 70.5%; lyophilisât ; Rf=0.56 (iPrOH/H20/NH4OH 7/4/2);
Ή NMR (D20) : δ = 1.54-1.80 (m, 2H), 3.93-4.03 (m, IH), 4.17-4.28 (m, 2H), 7.80 (s,
IH);
13C NMR (D20) : δ = 32.8, 34.4, 49.6, 49.8, 67.1, 112.7, 140.6, 151.0, 155.8, 159.7; 31P NMR (D20) : δ = 17.5;
MS (ESI) m/z 289.08 [M-2Na+3H]+, 311.06 [M-Na+2H]+, 333.05 [M + H]+, 355.03 [M + Na]+; HRMS: cale. C8H12N604Na2P [M + H]+ 333.0453, obs. 333.0450.
N-9-[(2R) -2-hydroxy-3-phosphonopropyl]guanine
rendement = 68 %; lyophilisât ; Rf=0A4 (iPrOH/H20/NH4OH 7/4/2);
Ή NMR (D20): δ = 1.80-2.00 (m, 2H), 3.93-4.05 (m, 1H), 4.18-4.33 (m, 2H), 7.76 (s, 1H);
13C NMR (D20): δ = 32.6, 33.9, 49.6, 49.7, 66.2, 115.7, 140.6, 153.6, 158.8;
31P NMR (D20): δ = 20.1;
MS (ESI) m/z 288.05 [M-H]", 577.11 [2M-H]";
HRMS : cale. C8H11N505P [M-H]" 288.0498, obs. 288.0498.
N- 9-[( 2S ) -2-hydroxy-3-phosphono propyljguanine
rendement = 70.5 % ; lyophilisât ; Rf=0.57 (iPrOH/H20/NH4OH 7/4/2) ;
XH NMR (D20) : δ = 1.78-1.97 (m, 2H), 3.93-4.05 (m, 1H), 4.19-4.32 (m, 2H), 7.76 (s, 1H) ;
13C NMR (D20) : δ = 32.3, 34.1, 49.5, 49.7, 66.2, 115.6, 140.6, 151.6, 153.5, 158.8; 31P NMR (D20) : δ = 19.9;
MS (ESI) m/z 290.07 [M-2Na + 3H]+, 312.05 [M-Na + 2H]+; 334.03 [M + H] + ;
HRMS : cale. C8HllN505Na2P [M + H]+ 334.0293, obs. 334.0302.
N-9-[(2R) -2-hydroxy-4 -phosphonobutyljadénine
rendement = 99 %; lyophilisât ; (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1);
XH NMR (D20): δ = 1.79-1.99 (m, 3H), 2.11-2.24 (m, 1H), 3.87-4.00 (m, 1H), 4.16- 4.26 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.99 (s, 1H); 13C NMR (D20): δ = 35.5, 36.7, 36.9, 37.0, 40.9, 65.5, 117.9, 142.2, 148.3, 151.8, 154.9;
MS (ESI) m/z 332.02 [M + H]+; 310.04 [M-Na+2H]+; 288.07 [M-2Na + 3H]+;
HRMS : cale. C9H15N5O4P [M-2Na+3H]+ 288.0862, obs. 288.0867.
N- 9-[( 2S ) -2-hydroxy-4 -phosphonobutyljadénine
rendement = 69 %; lyophilisât ; Rf=0.26 (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1);
l NMR (D2O): δ = 1.78-1.98 (m, 3H), 2.11-2.22 (m, IH), 3.87-3.98 (m, IH), 4.15- 4.25 (m, 2H), 7.96 (s, IH), 7.98 (s, 1H);
13C NMR (D2O): δ = 35.5, 36.7, 36.8, 36.9, 40.9, 65.5, 117.9, 142.2, 148.3, 151.8, 154.9;
MS (ESI) m/z 310.04 [M + H]+; 288.07 [M-Na+2H]+;
HRMS: cale. C9H15N5O4P [M-Na+2H]+ 288.0862, obs. 288.0860.
2,6-diAmino-9-[( 2R)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]purine
rendement = 31%; lyophilisât ; (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1);
^ NMR (D20): δ = 1.75-1.96 (m, 3H), 2.07-2.19 (m, IH), 3.90-3.97 (m, IH), 4.06-
4.14 (m, 2H), 7.76 (s, IH);
31P NMR (DMSO-d6): 20.2;
MS (ESI) m/z 303.10 [M + H] + ;
HRMS : cale. C9H16N604P [M + H]+ 303.0968, obs. 303.0971.
2,6-diamino-9-[(2S)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]purine
rendement = 70 %; lyophilisât ; (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1);
Ή NMR (DMSO-d6) : δ = 1.73-1.98 (2m, 3H), 2.08-2.20 (m, 1H), 3.90-4.0 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 2H), 7.77 (s, 1H);
31P NMR (DMSO-d6) : 20.2;
MS (ESI) m/z 303.12 [M + H] + ;
HRMS : cale. C9H16N604P [M + H]+ 303.0971, obs. 303.0971.
N-9-[(2R)-2-hydroxy-3-phosphononutyl]guanine
rendement = 68 %; lyophilisât ; Rf=0.60 (iPrOH/H20/NH4OH 7/4/2);
[α]20ο = +7 (c 0.0097, H20);
Ή NMR (D20) : δ = 1.77-1.96 (m, 3H), 2.08-2.21 (m, IH), 3.87-3.98 (m, I H), 4.05- 4.17 (m, 2H), 7.75 (s, IH);
13C NMR (D20) : δ = 35.4, 36.7, 37.0, 37.1, 40.6, 65.4, 115.7, 140.7, 151.3, 153.5, 158.7;
31P NMR (D20) : δ = 20.5;
MS (ESI) m/z 304.08 [M-Na + 2H]+, 326.06 [M + H]+;
HRMS: cale. C9H15N505P [M + H]+ 304.0811, obs. 304.0808.
N- 9-[( 2S ) -2-hydroxy-3-phosphono propyljguanine
rendement = 51 % ; lyophilisât ; Rr=0.10 (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1);
Ή NMR (D20) : δ = 1.80-1.96 (m, 3H), 2.09-2.23 (m, IH), 3.87-3.98 (m, I H), 4.05- 4.15 (m, 2H), 7.77 (s, IH) ;
13C NMR (D20) : δ = 35.0, 36.8, 36.9, 37.0, 40.5, 65.2, 115.7, 140.0, 151.3, 153.5, 158.7 ;
31P NMR (D20) : δ = 21.0;
MS (ESI) m/z 348.04 [M + H]+, 326.06 [M-Na + 2H]+, 304.08 [M-2Na+3H]+ ;
HRMS : cale. C9H15N505P [M-2Na+3H]+ 304.0811, obs. 304.0813.
N-7-[(2R)-2-hydroxy-3-phosphononutyl]guanine
Rendement = 34 % ; lyophilisât ; Rf=0.22 (iPrOH/H20/NH4OH 7/4/2) ; [a]20 D= +2.2 (c 0.0104, H20) ; Ή NMR (D20) : δ = 1.80-1.90 (m, 3H), 2.02-2.21 (m, 1H), 3.92 (si, 1H), 4.11-4.31 (m, 2H), 7.80 (s, 1H) ; 1 C NMR (D20) : δ = 35.3, 36.6, 38.0, 38.1, 43.9, 44.3, 54.1, 65.2, 65.4, 108.0, 144.0, 145.0, 153.1, 155.7, 158.3, 158.7, 159.3, 160.8; 31P NMR (D20) : δ = 20.8; MS (ESI) m/z 302.07 [M-H]"; 605.14 [2M-H]"; HRMS : cale. C9H13N505P [M-H]" 302.0654, obs. 302.0657.
N-9-[(2R)-2-hydroxy-3-phosphonobutyl] 2-aminopurine
Rendement = 40 % ; lyophilisât ; Rf=0.32 (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1) ; [a]20 D= +2.8 (c 0.0124, H20) ; Ή NMR (D20) : δ = 1.85-2.11 (2m, 3H), 2.26-2.28 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.63-8.64 (d, 1H) ; 13C NMR (D20) : δ = 35.3, 36.5, 36.6, 40.3, 65.3, 126.5, 145.2, 147.5, 152.9, 158.9; 31P NMR (D20) : δ = 20.8; MS (ESI) m/z 286.07 [M-H]", 573.15 [2M-H]"; HRMS : cale. C9H13N504P [M-H]" 286.0705, obs. 286.0704.
N-1-[(2R) -2-hydroxy-4 -phosphonobutyl ] 5, 6-dichlorobenzimidazole
Rendement = 34 % ; lyophilisât ; Rf=0.53 (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1) ; JH NMR (D20) : δ = 1.75-1.98 (2m, 3H), 2.16-2.18 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 2H), 7.63 (bs, 2H), 8.14 (bs, 1H) ; 13C NMR (D20) : δ = 35.5, 36.7, 36.8, 41.9, 65.3, 112.1, 119.6, 125.7, 126.3; 31P NMR (D20) : δ = 20.7; MS (ESI) m/z 339.01 [M + H] + ; HRMS : cale. CuHi4N204PCI2 [M + H]+ 339.0068, obs. 339.0070.
6-Amino-2-fluroro-9-[(2R)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]purine
Rendement = 26% ; lyophilisât ; Rf=0.39 (iPrOH/HzO/NhUOH 7/2/1). [a]20 D = +3.5 (c 0.0071, H20) ; JH NMR (DzO) : δ = 1.80-1.96 (m, 3H), 2.17-2.21 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 7.88 (s, 1H) ; 31P NMR (DMSO-d6) : 20.7; 13C NMR (D20): δ = 35.4, 36.7, 36.8, 40.3, 65.2, 141.5, 141.6, 150.8, 153.1, 157.2; MS (ESI) m/z 326.2 [M-H]-.
Les composés de formule (VIII) suivants ont été synthétisés
N-9-[(2R)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]xanthine
Rendement = 46% ; lyophilisât ; +17.5° (C 4.4, H20) ; XH NMR (D2O) : δ = 1.84-2.00 (m, 3H), 2.20-2.27 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.21-4.24 (t, 2H), 7.79 (s, 1H) ; 13C NMR (D2O) : δ = 35.9, 36.4, 41.6, 65.1, 115.2, 139.1, 143.2, 153.5, 160.0.31P NMR (DzO) : 20.4; HRMS : cale. C9H14N4O6P [M- H]- 303.0494, obs. 303.0492.
N-9-[(2S)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]xanthine
Rendement = 40% ; lyophilisât ; Rf=0.15 (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1) ; [a]20 D = -17.6° (C 4.9, H2O) ; Ή NMR (D2O) : δ = 1.85-1.98 (m, 3H), 2.19-2.26 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 4.20-4.23 (t, 2H), 7.78 (s, 1H) ; 13C NMR (D2O) : δ = 35.9, 36.5, 41.3, 65.1, 115.1, 139.2, 144.9, 154.5, 160.2. 31P NMR (D2O) : 20.4; HRMS : cale. C9Hi4N406P [M + H]+ 305.0651, obs. 305.065.
N-9-[(2R)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]hypoxanthine
Rendement = 70% ; lyophilisât ; (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1) ; [a]20 D = +16.3° (c 6.45, H20) ; Ή NMR (D2O) : δ = 1.76-1.81 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.37-4.40 (t, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.19 (s, 1H) ; 13C NMR (D2O) : δ = 35.9, 37.1, 41.3, 65.6, 123.3, 142.4, 145.5, 148.9, 158.7. 31P NMR ( D2O) : 19.8; HRMS : cale. C9H 12N4O5P [M-H]- 287.0545, obs. 287.0547.
N-9-[(2S)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]hypoxanthine
Rendement = 52% ; lyophilisât ; Rr=0.19 (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1) ; [a]20 D = -14.2° (c 4.7, H2O) ; Ή NMR (D2O) : δ = 1.81-1.86 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.38-4.41 (t, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.19 (s, 1H) ; 13C NMR (D2O) : δ = 36.0, 37.1, 41.3, 65.4, 123.3, 142.4, 145.5, 148.9, 158.7. 31P NMR ( D2O) : 20.2; HRMS : cale. C9H 14N4O5P [M + H] + 289.0702, obs. 289.0703.
1.2.5 Procédure générale de synthèse des composés de formule VI
A une solution du composé de formule IV (1 éq.) dans le dichlorométhane anhydre (1.5 ml_ :0,1 mmol) sous argon et à température ambiante, une solution d'acide trifluoroacétique (7/3, v/v) dans du dichlorométhane (19 ml_ :0,1 mmol) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 h, puis concentré sous pression réduite et le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (ChhCb/MeOH, 0-10%) pour conduire après évaporation des fractions rassemblées au composé attendu de formule VI.
Les composés de formule (VI) suivants ont été synthétisés
N-9-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] adénine
Rendement = quantitatif ; solide blanc ; (ChhCb/MeOH, 9/1, v/v) ; [a]20 D = + 15.0° (C 0.2, DCM) ; Ή NMR (CDCIa) : δ = 1.27-1.31 (t, 6H), 1.88-2.02 (m, 3H), 2.10-2.18 (m, IH), 3.81-3.93 (m, IH), 4.04-4.12 (m, 4H), 4.33-4.49 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.91 (s, IH), 8.31 (s,lH) ; 31P NMR (CDCh) : 28.7; 13C NMR (CDCh) : δ = 16.4, 16.5, 33.6, 38.2, 40.9, 62.1, 62.3, 63.2, 119.5, 142.0, 149.9, 150.3, 154.5; HRMS : cale. C13H23N5O4P [M + H]+ 344.1488, obs. 344.1487.
N-9-[(2S)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] adénine
Rendement = quantitatif ; solide blanc ; (CH2Cl2/MeOH, 9/1, v/v) ; [a]20 D = - 16.2° (c 0.1, DCM) ; l NMR (CDCh) : δ = 1.27-1.31 (2t, 6H), 1.85-2.20 (m, 3H), 3.79- 3.96 (m, IH), 4.0-4.17 (m, 4H), 4.31-4.50 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.91 (s, IH), 8.31 (S,1H) ; 31P NMR (CDCIs) : 28.7; 13C NMR (CDCIs) : δ = 16.4, 16.5, 33.5, 38.2, 40.9, 62.2, 62.3, 63.2, 119.5, 142.0, 149.9, 150.3, 154.5; HRMS : cale. C13H23N5O4P [M + H]+ 344.1488, Obs. 344.1490.
N-9-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 2-amino-6-0-methylpurine
Rendement = quantitatif ; solide blanc ; Rr=0.50 (CHzClz/MeOH, 9/1, v/v) ; [a]20 D = + 20.9° (c 0.5, DCM) ; XH NMR (CDCh) : δ = 1.28-1.32 (2t, 6H), 1.88-2.14 (m, 4H), 3.91- 4.01 (m, IH), 4.03-4.12 (m, 4H), 4.13 (s, 3H), 4.26-4.43 (m, 2H), 7.81 (s, IH) ; 31P NMR (CDCIs) : 29.1; 13C NMR (CDC ) : δ = 16.4, 16.5, 33.4, 38.1, 41.4, 54.1, 62.3, 62.4, 63.4, 114.7, 140.2, 149.3, 157.8, 162.2; HRMS : cale. C14H25N5O5P [M + H]+ 374.1593, obs. 374.1589.
N-9-[(2S)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 2-amino-6-0-methylpurine
Rendement = quantitatif ; solide blanc ; (ChteC /MeOH, 9/1, v/v) ; [a]20 D = - 17.6° (C 1.0, DCM) ; Ή NMR (CDCI3) : δ = 1.28-1.32 (2t, 6H), 1.92-2.13 (m, 4H), 3.90- 4.02 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 4H), 4.13 (s, 3H), 4.25-4.42 (m, 2H), 7.81 (s, 1H) ; 31P NMR (CDCh) : 29.2; 13C NMR (CDCb) : δ = 16.4, 16.5, 33.8, 38.1, 41.4, 55.1, 62.3, 62.4, 63.4, 114.7, 140.2, 149.3, 157.8, 162.2; HRMS : cale. C14H25N5O5P [M + H]+ 374.1593, Obs. 374.1597.
A une solution du composé de formule VI (1 éq.) dans l'acide acétique 1M (15 ml_ :1 mmol) chauffée à 65°C, une solution aqueuse de nitrite de sodium (15 éq., 2.22 ml_ : 1 mmol de NaNCh) est ajoutée au goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à 65°C pendant 2 h puis refroidi dans un bain de glace, et neutralisé jusqu'à pH 7 par l'ajout d'une solution aqueuse de soude 1M. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est purifié sur colonne de gel de silice phase inverse (H20/MeOH, 0-100%) pour conduire, après évaporation des fractions rassemblées et lyophilisation du résidu, au composé attendu de formule VII.
Les composés de formule (VII) suivants ont été synthétisés :
N-9-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] hypoxanthine
Rendement = 66 % ; solide blanc ; +14.8° (C 1.2, DCM) ; Ή NMR (CDCI3) : δ = 1.27-1.31 (2t, 6H), 1.93-2.18 (m, 4H), 3.90-3.97 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 4H), 4.30-4.44 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.14 (s,lH) ; 31P NMR (CDCb) : 29.4; 13C NMR (CDCh) : δ = 16.5, 16.6, 33.8, 38.4, 40.9, 62.1, 62.3, 63.2, 124.7, 140.9, 145.3, 149.2, 159.2; HRMS : cale. C13H22N4O5P [M + H]+ 345.1328, obs. 345.1326.
N- 9-[( 2S ) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] hypoxanthine Rendement = 83 % ; solide blanc ; Rr=0.32 (CH2CI2/MeOH, 9/1, v/v) ; [a]20 D = - 16.5° (C 0.5, DCM) ; Ή NMR (D20) : δ = 1.23 (t, 6H), 2.00-2.08 (m, IH), 2.14-2.29 (m, 3H), 3.80-3.85 (m, IH), 4.01-4.08 (m, 4H), 4.40-4.44 (m, 2H), 8.14 (s, IH), 8.22 (s, IH) ; 31P NMR (D2O) : 31.0; 13C NMR (D2O) : δ = 15.4, 15.5, 32.5, 36.9, 40.9, 63.2, 63.3, 63.4, 142.3, 146.1; HRMS : cale. C13H22N4O5P [M + H]+ 345.1328, obs. 345.1329.
N-9-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 6-0-méthyl-2-oxopurine
Rendement = 49 % ; solide blanc ; (CH2CI2/MeOH, 9/1, v/v) ; [a]20 D = + 19.6° (c 0.6, DCM) ; Ή NMR ( D2O) : δ = 1.17-1.21 (2t, 6H), 1.9-2.00-2.08 (m, IH), 2.11- 2.25 (m, 3H), 3.66-3.84 (m, IH), 3.97-4.07 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.21-4.24 (m, 2H), 7.79 (S, IH) ; 31P NMR (D2O) : 31.2; 13C NMR ( D2O) : δ = 15.3, 15.45, 32.3, 37.0, 39.8, 53.8, 63.1, 63.2, 63.3, 112.4, 140.1, 154.3, 162.0, 166.8; HRMS : cale. C14H24N4O6P [M + H]+ 375.1433, obs. 375.1431.
N-9-[(2S)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 6-0-méthyl-2-oxopurine
Rendement = 53 % ; solide blanc ; (CH2CI2/MeOH, 9/1, v/v) ; [a]20 D = -20.2° (C 1.1, DCM) ; l NMR ( D2O) : δ = 1.17-1.21 (2t, 6H), 1.9-2.00-2.08 (m, IH), 2.11- 2.24 (m, 3H), 3.66-3.84 (m, IH), 3.97-4.06 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.21-4.24 (m, 2H), 7.79 (s, IH) ; 31P NMR (D2O) : 31.2; 13C NMR ( D2O) : δ = 15.3, 15.4, 32.3, 36.9, 39.8, 53.8, 63.1, 63.2, 63.3, 112.4, 140.1, 154.4, 162.0, 166.9; HRMS : cale. C14H24N4O6P [M + H]+ 375.1433, obs. 375.1434.
1.2.7 Procédure générale de synthèse des prodrogues : composés de formule X
Elle est illustrée dans le schéma 3 ci-dessous
Schéma 3. (i) 1) HP(0)(OPheSATE)2, Λ,Ο-BSA, dichlorométhane, reflux, 3 h, 2) Composé III, BFs.OEtz, CH2CI2, -60°C, 3 h, ta, 16 h ; (ii) CF3COOH, dichlorométhane, 0°C, 30min puis ta, 3 h.
A une solution de bis(S-benzoyl-2-thioéthyle)phosphite [HP(0)(OPheSATE)2] préparé selon les méthodes décrites par A. Hospital, et al. (Org. Lett.2013, 15, 18, 4778-81) et A.D. Briggs et al. (Eur.J.Pharm. Sci ., 1997, 5, 199)(6 éq.) dans le dichlorométhane anhydre (lmL/mmol) et sous argon est ajouté le /V,OBSA (6,5 éq.). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 3 h puis refroidi à température ambiante puis à -60°C. Une solution du composé III (1 éq.) dans le dichlorométhane anhydre est canulée dans le milieu réactionnel précédent, puis une solution de BF3.0Et2 (6 éq.) est ajoutée. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à -60°C pendant 3 h puis laissé à température ambiante. Après une nuit d'agitation, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (AcOEt/ Acétone, 0-50%) pour conduire après évaporation des fractions rassemblées au composé attendu (formule IX).
Les composés de formule (IX) suivants ont été synthétisés
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl-9-[(2R)-2-hydroxy-4-bis(S-benzoyl-2- thioethyl)phosphonobutyl]-2-aminopurine
rendement = 23 %; huile ;
[a]20 D = +6.9 (c 0.0101, HCCI3); Rf=0.4 (ChhCb/MeOH, 95/5, v/v);
lH NMR (CDC ): δ = 1.43 (s, 18H), 2.15 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 3.30 (t, 4H), 4.0-4.39 (m, 9H), 7.42 (m, 4H), 7.55 (m, 2H), 7.88-8.0 (m, 5H);
31P NMR (CDCb): 29.9; 13C N MR (CDC ) : δ = 27.8, 29.2, 29.7, 30.3, 31.7, 31.9, 40.6, 53.9, 54.5, 63.0, 64.4, 64.3, 83.2, 127.3, 128.7, 133.7, 136.5, 151.0, 190.9;
MS (ESI) m/z 846.26 [M + H] + , 746.21 [M-Boc+2H] + ; 646.16 [M-2Boc+3H] + .
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl-9-[(2S)-2-hydroxy-4-bis(S-benzoyl-2- thioethyl)phosphonobutyl]-2-aminopurine
rendement = 23 %; huile; Rf=0.7 (CH2CI2/MeOH, 9/1 , v/v);
Ή NMR (CDCI3) : δ = 1.39 (s, 18H), 1.93-2.05 (m, 4H), 3.26 (pt, 4H), 3.81 (m, 1 H), 4.06 (s, 3H), 4.15-4.49 (2m, 6H), 7.38 (pt, 4H), 7.50 (pt, 2H), 7.87 (m, 5H);
31P NM R (CDCb) : 29.8;
13C N MR (CDCI3) : δ = 28.0, 29.4, 29.9, 32.1, 33.2, 34.6, 41.2, 54.9, 63.2, 64.4, 64.5, 83.5, 127.5, 128.9, 133.9, 136.7, 143.3, 151.0, 190.9;
MS (ESI) m/z 846.26 [M + H] + , 746.21 [M-Boc+2H] + ; 646.16 [M-2Boc+3H] + .
A une solution du composé de formule IX (1 éq . ) obtenu selon l'exemple ci-dessus dans le dichlorométhane anhydre (lOmL/mmol) refroidi à 0°C, et sous argon, est ajoutée une solution d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane anhydre ( l,3ml_, 1/1, v/v) . Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 30 min puis est laissé revenir à température ambiante. Après 2h30, le milieu réactionnel est dilué par de l'éthanol absolu puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (DCM/MeOH, 0- 10%) pour conduire après évaporation des fractions rassemblées au composé attendu (formule X) .
Les composés de formule (X) suivants ont été synthétisés
6-0-Methyl-9-[(2R)-2-hydroxy-4-bis(S-benzoyl-2-thioethyl)phosphonobutyl]-2- aminopurine
rendement = 53 %; huile ; [α]20ο = +16.7 (c 0.0078, HCCI3); (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v);
lH NMR (CDC ) : δ = 1.95 (m, 4H), 3.27 (pt, 4H), 3.86 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.08-
4.40 (m, 6H), 7.40 (m, 4H), 7.57 (m, 3H), 7.85 (m, 4H);
31P NMR (CDC ) : 30.1;
13C NMR (CDCIs) : δ = 28.2, 31.6, 33.4, 37.3, 37.5, 39.4, 53.3, 61.9, 63.2, 113.7, 126.3, 127.7, 132.7, 135.5, 138.7, 151.2, 157.8, 160.9, 189.8, 190.0;
MS (ESI) m/z 646.17 [M + H] + .
HRMS : cale. C28H33N507PS2 [M + H]+ calc. 646.1559, obs. 646.1560.
6-0-Methyl-9-[(2S)-2-hydroxy-4-bis(S-benzoyl-2-thioethyl)phosphonobutyl]2-amino purine
rendement = 97 %; huile; Rf=0.23 (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v);
Ή NMR (CDCb) : δ = 1.75-2.20 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 3.85-4.10 (m, 4H), 4.17 (m, 5H), 7.33 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72-7.81 (m, 4H); 31P NMR (CDCIs) : 30.4;
13C NMR (CDCIs) : δ = 28.0, 28.2, 30.3, 35.4, 37.3, 37.5, 39.1, 52.5, 53.1, 61.9, 63.8, 113.2, 114.0, 116.8, 126.2, 127.4, 132.7, 135.4, 138.4, 151.7, 158.3, 160.7, 161.6, 161.9, 189.7, 199.8;
MS (ESI) m/z 646.16 [M + H]+ ;
HRMS: calc. C28H33N507PS2 [M + H]+ calc. 646.1559, obs. 646.1563.
EXEMPLE 2 : Détection de l'activité anti-parasitaire et de la toxicité des composés
La structure des différents composés testés est présentée dans le tableau 1 ci-dessous
Numéro
du A n Y Configuration Re composé de C*
1 Adénine 1 -OH S -H
2 Adénine 1 -OH R -H 3 Guanine 1 -OH S - H
4 Guanine 1 -OH S PheSATE
5 Guanine 1 -OH R - H
6 Guanine 1 -OH R PheSATE
7 2,6 Diaminopurine 1 -OH S - H
8 2,6 Diaminopurine 1 -OH R - H
9 Adénine 0 -OH S - H
10 Adénine 0 -OH R - H
11 Guanine 0 -OH R - H
12 Guanine 0 -OH S - H
13 2,6 Diaminopurine 0 -OH R - H
14 2,6 Diaminopurine 0 -OH S - H
15 6-Amino,2-fl uoropurine 1 -OH R - H
16 2-Aminopurine 1 -OH R - H
17 N-7-Guanine 1 -OH R - H
18 5,6- 1 -OH R - H
Dichlorobenzimidazole
19 2,6 Oxopurine 1 -OH R - H
20 6 Oxopurine 1 -OH R - H
21 6 Oxopurine 1 -OH S - H
22 2,6 Oxopurine 1 -OH S - H
Tableau 1 : structure des composés testés
2.1. Détection de l'activité anti-Plasmodium falciparum in vitro La mesure de l'activité antipaludique consiste à mettre en contact les érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum (souche 3D7) avec des concentrations variables de composé à tester pendant 48 h (soit la durée d'un cycle chez P. falciparum) . Les conditions de culture sont 1,5% d'hématocrite et 0,6% de parasitémie initiale dans d u milieu complet ( RPMI 1640 + 10% sérum h umain AB+ + gentamycine) . La viabilité d u parasite est mesurée par son aptitude à synthétiser les acides nucléiques à partir d'un précurseur rad ioactif, la [3H]-hypoxanthine ou la 3H-éthanolamine.
Après 48 h d 'incubation en absence (contrôle) ou en présence d u composé à tester, le précurseur radioactif est ajouté et la réaction est encore poursuivie pendant 18 h puis arrêtée par congélation à -80°C. Les macromolécules, incluant les acides nucléiques radiomarqués, sont collectées sur filtre. La radioactivité incorporée est mesurée au compteur à scintillation après addition de cocktail scintillant.
Le bruit de fond radioactif est mesuré à partir d'une suspension d'érythrocytes sains (mêmes conditions que pour les suspensions parasitées). La viabilité des parasites est exprimée en pourcentage du contrôle (non spécifique déduit). Les mesures sont analysées au moyen des logiciels Excel et Prism et la CI50 (concentration capable d'inhiber in vitro 50 % de la croissance des parasites) est déterminée graphiquement. Les CI50 ainsi déterminées sont le résultat d'au moins deux expériences réalisées indépendamment en dupliquât. Les résultats obtenus sont détaillés dans le Tableau 2 ci-dessous. Les lots A et B correspondent à deux synthèses différentes selon un même procédé et réalisées dans leur intégralité par deux manipulateurs différents, à six mois d'intervalle.
Activité contre P. falciparum (3D7) Activité contre les
Détection cellules K562
3H-
3H-Hypoxanthine 3H-Thymidine
Ethanolamine
Lot A Lot B Lot A Lot B
CIso CIso CIso CIso
Réf. Composé
(μ Μ) (μ Μ) (μ Μ) (μ Μ)
1 > 1000 Nd > 1000 Nd
2 > 1000 Nd > 1000 Nd
3 3,3 7,05 6 >5.000
4 Nd 57 Nd 22
5 0,058 0,0775 0,043 10.000
6 Nd 62 Nd 20
7 > 1000 Nd > 1000 Nd
8 48 Nd 120 Nd
9 > 1000 Nd > 1000 Nd
10 > 1000 Nd > 1000 Nd
11 > 1000 Nd > 1000 Nd
12 Nd Nd Nd Nd
13 510 Nd 740 Nd 14 595 Nd 650 Nd
15 26
16 62
18 > 100
19 > 100
20 > 1000
21 > 1000
22 910
Chloroquine 0,0145 Nd 0,014 Nd
Tableau 2 : résultats expérimentaux
Nd : non déterminé 2.2. Détection de la toxicité de composés vis-à-vis de cellules K562
Des suspensions de cellules humaines (8000 cellules par puits) sont cultivées dans du milieu RPMI complet (RPMI 1640 médium, L-glutamine, pénicilline/streptomycine et 10% sérum de veau fœtal) (200 μΙ_), soit en absence du composé à tester (contrôles), soit en contact avec des concentrations variables dudit composé.
Après 24 h d'incubation (soit environ un cycle cellulaire), 0,7 pCi de [3H]-thymidine (précurseur radiomarqué de la synthèse des acides nucléiques) dilués dans 30 μΙ_ de milieu RPMI complet sont ajoutés à chaque puits. Après 6 h d'incubation supplémentaire, la réaction d'incorporation de thymidine est stoppée par congélation à - 80°C. Comme pour la détermination de l'activité antipaludique in vitro, les macromolécules, incluant les acides nucléiques radiomarqués, sont collectées sur filtre. La radioactivité incorporée est mesurée au compteur à scintillation après addition de cocktail scintillant.
Le bruit de fond radioactif est mesuré à partir de milieu RPMI complet. La viabilité des cellules est exprimée en pourcentage du contrôle (non spécifique déduit). Les mesures sont analysées au moyen des logiciels Excel et Prism et la CI50 (concentration capable d'inhiber in vitro 50 % de la croissance des cellules) est déterminée graphiquement.
Les CI50 ainsi déterminées sont le résultat d'au moins deux expériences réalisées indépendamment en dupliquât. Les résultats obtenus sont détaillés dans le Tableau 2 ci-dessus. 2.2. Détection de l'activité anti-Babesia divergens in vitro
L'activité de composés contre la croissance de Babesia divergens est mesurée en mettant en contact les érythrocytes infectés par Babesia divergens avec des concentrations variables de composé à tester pendant 16 h (soit la durée de 2 cycles chez B. divergens). Les conditions de culture sont 1.5% d'hématocrite et 0.6% de parasitémie initiale dans du milieu complet (RPMI 1640 + 10% sérum humain AB+ + gentamycine). La viabilité du parasite est mesurée par son aptitude à synthétiser les acides nucléiques à partir d'un précurseur radioactif, la [3H]-hypoxanthine.
Après 16 h d'incubation en absence (contrôle) ou en présence du composé, le précurseur radioactif est ajouté et la réaction est encore poursuivie pendant 8 h puis arrêtée par congélation à -80°C. Comme pour la détermination de l'activité antiparasitaire in vitro, les macromolécules, incluant les acides nucléiques radiomarqués, sont collectées sur filtre. La radioactivité incorporée est mesurée au compteur à scintillation après addition de cocktail scintillant.
Le bruit de fond radioactif est mesuré à partir d'une suspension d 'érythrocytes sains (mêmes conditions que pour les suspensions parasitées). La viabilité des parasites est exprimée en pourcentage du contrôle (non spécifique déduit). Les mesures sont analysées au moyen des logiciels Excel et Prism et la CIso (concentration capable d'inhiber in vitro 50 % de la croissance des parasites) est déterminée graphiquement.
Les CIso ainsi déterminées sont le résultat d'au moins deux expériences réalisées indépendamment en dupliquât. Les résultats obtenus sont détaillés dans le Tableau 3 ci-dessous.
Activité contre Babesia divergens
Réf. Composé CIso (μΜ)
3 3,6
5 0,48
12 > 1000
15 185 16 > 100
18 470
19 > 100
20 > 100
21 > 100
22 > 1000
Pentamidine 0, 183
Tableau 3 : résultats expérimentaux
2.3. Détection de l'activité anti-Toxoplasmose in vitro par « plaque assay » Ce test est basé sur la capacité de Toxoplasma gondii sous sa forme intracellulaire (tachyzoïte) à lyser sa cellule hôte (ici une monocouche de fibroblastes) et à infecter ensuite les cel lules voisines de sorte q u'au fil d u temps (jours) un trou macroscopiquement visible dans la monocouche cellulaire devient apparent et son aire peut être mesurée. Dans des plaq ues de culture 24 puits, environ 80 parasites sont ajoutés sur une monocouche de fibroblastes (cellules HFF) pendant 7 jours en présence ou absence de drogue. Les cellules sont ensuite fixées au paraformaldéhyde 4% puis colorées au Giemsa . Les cellules sont visualisées au microscope et la taille des plaques de lyse est mesu rée à l'aide d u log iciel Zen® (Zeiss) . Les cell ules sont mainten ues en culture dans du milieu complet ( DM EM + 5% sérum de veau fœtal + gl utamine + pénicill ine/streptomycine) . La capacité de la drogue à inhiber la croissance de Toxoplasma gondii est proportionnelle à la diminution de la tail le de la plaq ue de lyse.
Les résultats obtenus sont regroupés dans le Tableau 4 (moyenne de 2 valeurs) ci- dessous et dans la figure 1.
Tableau 4 : résultats expérimentaux 2.5. Conclusion
Les composés « drogue » N° 3, 5, 8 et 15 montrent une bonne activité in vitro contre P. falciparum avec des CIso inférieures à 50 μΜ et dans une moindre mesure le composé 16 avec des CI50 inférieures à 100 μΜ. Le composé 5 est le meilleur candidat avec une activité de l'ordre du nanomolaire.
Les composés 3 et 5 sont aussi actifs dans la même gamme de concentrations contre Babesia divergens.
Contre Toxoplasma gondii seul le composé 5 est actif à des concentrations de l'ordre du micromolaire.
Ces composés montrent une très bonne sélectivité pour les trois parasites, avec un index de sélectivité supérieur ou égal à 1000 comparé aux cellules de mammifères K562. Cette sélectivité est confirmée dans le test contre Toxoplasma gondii, à 50 μΜ du composé 5 aucun parasite n'a survécu, par contre le tapis cellulaire de fibroblastes est intact. Ces résultats indiquent une forte spécificité de cette famille de molécules pour les parasites auxotrophes pour les purines. A priori la cible serait donc spécifique aux parasites auxotrophes pour les purines ou aurait une structure présentant de fortes différences avec l'équivalent chez l'homme.
Les composés prodrogue N°4 et 6 montrent une bonne activité contre P. falciparum (de l'ordre du micromolaire) mais pas de sélectivité.

Claims

REVENDICATIONS
Composés de formule générale (I) suivante
(i)
dans laquelle
A représente soit un hétérocycle de formule (IIA) soit un hétérocycle de formule IIB) suivante :
dans lesquelles :
Wi représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;
W2 représente un atome d'halogène, un groupe -OR5, un groupe -SR5, un groupe -NHR5 ou un groupe -N(Rs)2 ;
Xi représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;
X2 représente un atome d'azote, un groupe -CRi ou un groupe -C=0 ;
X3 représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;
X4 représente un atome d'azote, un groupe -CR2 ou un groupe -C=0 ;
Ri représente :
o Soit un atome d'hydrogène,
o Soit un atome d'halogène,
o Soit un groupe choisi parmi :
- un groupe -NHR5,
- un groupe -N(Rs)2,
- un groupe -OR5,
- un groupe -SR5, - un groupe alkyle en C1-C6,
- un groupe aryle,
- un groupe hétéroaryle ;
R2 représente :
o Soit un atome d'hydrogène,
o Soit un atome d'halogène,
o Soit un groupe choisi parmi :
- un groupe -NHR5,
- un groupe -N(Rs)2,
- un groupe -OR5,
- un groupe alkyle en C1-C6,
- un groupe aryle,
- un groupe hétéroaryle,
- un groupe alcényle en C2-C6,
- un groupe alcynyle en C2-C6,
- un groupe aryl (Ci-Ce alkyle,
- un groupe (Ci-Ce)alkylaryle,
- un groupe hétéroaryl(Ci-C6)alkyle ;
R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre :
- soit un groupe -ORe,
- soit un groupe -NHR7,
- soit un groupe -N(R7)2 ;
R5 représente :
o un atome d'hydrogène,
o un groupe alkyle en Ci-Ce,
o un groupe alcényle en C2-C6,
o un groupe alcynyle en C2-C6,
o un groupe aryle,
o un groupe acyle en Ci-Ce ou
o un groupe aryl(Ci-C6)alkyle,
lesdits groupes contenant optionnellement un ou plusieurs hétéroatomes ; Re représente :
o soit un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium, o soit un groupe choisi parmi :
- un groupe ammonium, - un groupe -N(RaRbRcRd)+ avec Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4,
- un groupe aryle,
- un groupe S-(Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle, ledit groupe alkyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe S-
(Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle, ledit groupe aryle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe S-(Ci-C6)acyl-2-thioéthyle, ledit groupe acyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe (Ci-C6)acyloxy(Ci-Ce)alkyl ester,
un groupe alkyloxy(Ci-C6)carbonyloxyméthyl ester,
- un groupe alkyle en O2-C20 comprenant éventuellement au moins un hétéroatome ;
■ R7 représente :
o une chaîne alkyle en C1-G5,
o un groupe aryle ou
o un résidu d'acide aminé, un dérivé ester d'acide aminé ou un dérivé amide d'acide aminé ;
n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
Y représente un substituant choisi parmi : , un atome d'halogène, un groupe -OR5, un groupe -SR5, un groupe -NH R5 et un groupe -N(Rs)2 ;
C* représente un atome de carbone chiral,
leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, ledit organisme étant choisi parmi les bactéries et les protozoaires.
Composés pour leur utilisation selon la revendication 1, dans lesquels A représente une purine choisie parmi : la guanine, la xanthine, l'hypoxanthine, l'adénine, la 2-aminopurine et la 2,6-diaminopurine.
3. Composé pour son utilisation selon la revendication 2, caractérisé en ce que :
- A représente la guanine ;
- n est égal à 1 ;
- Y représente un groupe hydroxyle ; - le carbone chiral C* est de configuration R et
- R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe dans lequel Re est un atome de sodium.
4. Composés pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que ladite infection est une infection causée par un agent choisi parmi : Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Plasmodium knowlesi, Giardia lamblia, Helycobacter pylori, Mycobacterium tuberculosis, Escherichia coli, Trypanosoma brucei, Babesia divergens, Babesia canis et Toxoplasma gondii.
5. Composés pour leur utilisation selon la revendication 4, caractérisés en ce que ladite infection est une infection causée par Plasmodium falciparum.
Composés de formule générale (I) suivante
dans laquelle
A représente soit un hétérocycle de formule (IIA) soit un hétérocycle de formule IIB) suivantes :
dans lesquelles :
Wi représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;
W2 représente un atome d'halogène, un groupe -OR5, un groupe -SR5, un groupe -N H R5 ou un groupe -N(Rs)2 ;
Xi représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ; X2 représente un atome d'azote, un groupe -CRi ou un groupe -C=0 ;
X3 représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;
X4 représente un atome d'azote, un groupe -CR2 ou un groupe -C=0 ;
Ri représente :
o Soit un atome d'hydrogène,
o Soit un atome d'halogène,
o Soit un groupe choisi parmi :
- un groupe -NHR5,
- un groupe -N(Rs)2,
- un groupe -OR5,
- un groupe -SR5,
- un groupe alkyle en Ci-Ce,
- un groupe aryle,
- un groupe hétéroaryle ;
- R2 représente :
o Soit un atome d'hydrogène,
o Soit un atome d'halogène,
o Soit un groupe choisi parmi :
- un groupe -NHR5,
- un groupe -N(R5)2,
- un groupe -OR5,
- un groupe alkyle en Ci-Ce,
- un groupe aryle,
- un groupe hétéroaryle,
- un groupe alcényle en C2-C6,
- un groupe alcynyle en C2-C6,
- un groupe aryl (Ci-Ce)alkyle,
- un groupe (Ci-C6)alkylaryle,
- un groupe hétéroaryl(Ci-C6)alkyle ;
- R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre :
- soit un groupe -ORe,
- soit un groupe -NHR7,
- soit un groupe -N(R7)2 ;
R5 représente :
o un atome d'hydrogène, o un groupe alkyle en Ci-Ce,
o un groupe alcényle en C2-C6,
o un groupe alcynyle en C2-C6,
o un groupe aryle,
o un groupe acyle en Ci-Ce ou
o un groupe aryl(Ci-C6)alkyle,
lesdits groupes contenant optionnellement un ou plusieurs hétéroatomes ;
- Re représente :
o soit un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium, o soit un groupe choisi parmi :
- un groupe ammonium,
- un groupe - N( RaRbRcRd)+ avec Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4,
- un groupe aryle,
- un groupe S-(Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle, ledit groupe alkyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe S-(Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle, ledit groupe aryle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe S-(Ci-C6)acyl-2-thioéthyle, ledit groupe acyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,
- un groupe (Ci-C6)acyloxy(Ci-C6)alkyl ester,
un groupe alkyloxy
(Ci-C6)carbonyloxyméthyl ester,
- un groupe alkyle en C12-C20 comprenant éventuellement au moins un hétéroatome ;
- R7 représente :
o une chaîne alkyle en C1-C6,
o un groupe aryle ou
o un résidu d'acide aminé, un dérivé ester d'acide aminé ou un dérivé amide d'acide aminé ;
n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
Y représente un substituant choisi parmi : , un atome d'halogène, un groupe -OR5, un groupe -SR5, un groupe -NH R5 et un groupe -N( Rs)2 ;
C* représente un atome de carbone chiral,
à l'exception des composés dans lesquels :
- W2 représente le groupe - NH2 ; - Xi représente un atome d'azote ;
- Xi représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d 'hydrogène ;
- X3 représente un atome d'azote ;
- X4 représente un groupe -CR2, R2 représentant un atome d'hydrogène ; - n est égal à 1 ;
- Y représente un atome d'hydrogène, un g roupe hydroxyle ou un g roupe
- N H2 ;
- le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et
- R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe dans lequel Re est un atome de sodium .
7. Composé selon la revend ication 6 caractérisé en ce q ue :
Wi représente un atome d'oxygène ;
Xi représente un atome d 'azote ;
- X2 représente un g roupe -CRi, Ri représentant un atome d 'hyd rogène ;
X3 représente un atome d'azote ;
X4 représente un g roupe -CR2 avec R2 représentant un groupe - N H2.
n est égal à 1 ;
Y représente un groupe hyd roxyle ;
- le carbone chiral C* est de configuration R, et
R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe dans lequel Re est un atome de sod ium .
8. Composés selon l 'une des revendications 6 ou 7, destinés à être util isés comme méd icament.
9. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une q uelconq ue des revendications 6 et 7, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, pou r son util isation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie causée par une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, ledit organisme étant choisi parmi les bactéries et les protozoaires, et notamment la prévention et/ou le traitement d u pal ud isme causé par une infection par Plasmodium falciparum.
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