EP3601302A1 - Acylnucleoside phosphonates, prodrugs thereof and use thereof as medicament - Google Patents

Acylnucleoside phosphonates, prodrugs thereof and use thereof as medicament

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Publication number
EP3601302A1
EP3601302A1 EP18717242.4A EP18717242A EP3601302A1 EP 3601302 A1 EP3601302 A1 EP 3601302A1 EP 18717242 A EP18717242 A EP 18717242A EP 3601302 A1 EP3601302 A1 EP 3601302A1
Authority
EP
European Patent Office
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group
atom
compounds
alkyl
nmr
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP18717242.4A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Suzanne Peyrottes
Christian Perigaud
Sharon WEIN-GRATAUD
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ecole Nationale Superieure De Chimie
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
Universite de Montpellier
Original Assignee
Ecole Nationale Superieure De Chimie
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
Universite de Montpellier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ecole Nationale Superieure De Chimie, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite de Montpellier I, Universite de Montpellier filed Critical Ecole Nationale Superieure De Chimie
Publication of EP3601302A1 publication Critical patent/EP3601302A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • Phosphonate acyclonucleosides their prodrugs, and their use as medicaments
  • the present invention is in the field of chemical compounds belonging to the group of nucleotide analogs.
  • the subject of the invention is phosphonate acyclonucleoside compounds as well as their method of preparation and their use as medicaments, in particular for the prevention and / or the treatment of diseases caused by an infection by an auxotrophic organism for purines such as Plasmodium falciparum .
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds.
  • nucleotide analogues in particular phosphonate acyclonucleosides, abbreviated as "ANP"
  • ANP phosphonate acyclonucleosides
  • the article by Kaiser et al. (Chem Chem Med Oct Oct 10 (10): 1707-23; 2015) describes the activity of ANPs inhibitors of P. falciparum 6-oxopurine PhosphoRibosyl Transferase (PRT).
  • the ANPs described contain, as acyclic part, in particular (S) -2- (phosphonomethoxy) propanoic acid or (S) -2 -acidic acid.
  • Phosphonoethoxy propanoic acid that is to say that the chain of atoms linking the nucleobase (or nucleobase) and the phosphonate group comprises an oxygen atom. Ki observed for some of these compounds on the activity of human hypoxanthine-guanine PhosphoRibosylTransferase (HGPRT) and hypoxanthine-guanine-xanthine Phospho-RibosylTransferase of Plasmodium falciparum (PfHGXPRT) are of the order of one micromolar.
  • HGPRT human hypoxanthine-guanine PhosphoRibosylTransferase
  • PfHGXPRT hypoxanthine-guanine-xanthine Phospho-RibosylTransferase of Plasmodium falciparum
  • the lowest inhibitory concentration of 50% of the growth of strains of Plasmodium falciparum is observed for a prodrug form of the compound and is of the order of 20 ⁇ .
  • Hockova et al. ⁇ Chem. Med. Chem. Oct; 10 (10): 1707-23; 2015) describes the activity of AN Ps inhibitors of 6-oxopurine PhosphoRibosyl Transferase (PRT) of P. falciparum.
  • PRT 6-oxopurine PhosphoRibosyl Transferase
  • the compounds described are aza-AN Ps, the chain of atoms linking the nucleobase (or nucleobase) and the phosphonate group having a nitrogen atom.
  • Ai represents an adenine or a cytosine
  • Rm represents a hydroxyl group, -ONa group, -O-methyl group or -O-ethyl group.
  • the article by Kasthuri et al. (Tetrahedron: Assymetry, 22, 1505-11, 2011) describes the synthesis and characterization of structural analogues of the antiviral Adefovir (PM EA), used in the treatment of H BV infections. In vitro tests, in the presence of different viruses, show the absence of antiviral and cytotoxic activity of the compounds.
  • PM EA antiviral Adefovir
  • Hazelton et al. (Chem Biol 2012 Jun 22; 19 (6): 721-30, 2012) describe the activity of compounds belonging to the class of acyclic phosphonate immucillin, whose structure is characterized by the presence of a zapuric base and a nitrogen atom in the chain of atoms linking said base and the phosphonate group.
  • the compounds according to the invention inhibit the growth of the parasite, the inhibitory concentration of 50% of the growth being of the order of nanomolar.
  • the subject of the invention is therefore the compounds of general formula (I) below:
  • A represents either a heterocycle of formula (IIA) or a heterocycle of formula (IIB) as follows:
  • Wi represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • W2 represents a halogen atom, a group -OR5, a group -SR5, a group -N H (Rs) or a group -N (Rs) 2;
  • X1 represents a nitrogen atom or a group -CH-;
  • X3 represents a nitrogen atom or a -CH- group
  • o be a hydrogen atom
  • o is a group chosen from:
  • R2 represents:
  • o be a hydrogen atom
  • o is a group chosen from:
  • R 3 and R 4 identical or different, each represent, independently of one another:
  • R5 represents:
  • said groups optionally containing one or more heteroatoms
  • R6 represents:
  • o is a hydrogen atom, a sodium atom or a lithium atom, o is a group chosen from an ammonium group, or a group - N (R a RbRcRd) + with R a , Rt>, Rc and Rd identical or different ones each representing a hydrogen atom or an alkyl group
  • o is a group chosen from:
  • an S- (C 1 -C 12) alkyl-2-dithioethyl group said alkyl group optionally comprising at least one heteroatom
  • acyl-2-thioethyl group an S- (C 1 -C 6) acyl-2-thioethyl group, said acyl group optionally comprising at least one heteroatom,
  • R7 represents:
  • o is an aryl group
  • n is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • Y represents a substituent chosen from: a halogen atom, a group - OR 5, a group --SR 5, a group - NH (R 5) and a group - N (R 5) 2;
  • C * represents a chiral carbon atom,
  • the subject of the invention is the compounds of formula (I) as such, or their salts and stereoisomers, with the exception of the compounds of formula (I) in which:
  • W2 represents the group - NH2
  • Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom
  • X3 represents a nitrogen atom
  • X 4 represents a group -CR2 in which R2 represents a hydrogen atom
  • n 1;
  • Y is a hydroxy group or a group -N H2;
  • the chiral carbon C * is of R or S configuration
  • R 3 and R 4 each represents an -ORe group in which Re is a sodium atom.
  • the subject of the invention is the compounds of formula (I) as such, or their salts and stereoisomers, with the exception of the compounds of formula (I) in which:
  • W2 represents the group - NH2
  • Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom
  • X 4 represents a group -CR2 in which R2 represents a hydrogen atom
  • n 1;
  • Y represents a hydroxyl group or a group -N H2;
  • the chiral carbon C * is of R or S configuration
  • R 3 and R 4 each represent a group -ORe in which Rs is a sodium atom
  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as active principle a compound of formula (I), with the exception of the compounds of formula (I) in which:
  • - W 2 represents the group -N H2;
  • Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom
  • X3 represents a nitrogen atom
  • X 4 represents a group -CR2 in which R2 represents a hydrogen atom
  • n 1;
  • Y represents a hydroxyl group or a glycan pe - N H2;
  • the chiral carbon C * is of R or S configuration
  • R3 and R4 each represent a group -ORe wherein Rs is a sodium atom
  • the present invention firstly provides compounds of general formula (I) below:
  • A represents either a heterocycle of formula (IIA) or a heterocycle of formula (IIB) as follows:
  • Wi represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • NZ represents a halogen atom, a group -ORs, a group -SR5, a group -NHR5 or a group -N (Rs) 2;
  • - X represents a nitrogen atom or a group -CH-;
  • X3 represents a nitrogen atom or a -CH- group
  • o be a hydrogen atom
  • o is a group chosen from:
  • R2 represents:
  • o be a hydrogen atom
  • o is a group chosen from:
  • o is a group -N H R7
  • o is a group -N (R7) 2;
  • R5 represents:
  • o is a hydrogen atom, a sodium atom or a lithium atom
  • o is a group chosen from an ammonium group or a group - N (R a RbRcRd) + with R a , Rt>, Rc and Rd identical or different, each representing a hydrogen atom or an alkyl group
  • an S- (C 1 -C 12) alkyl-2-dithioethyl group said alkyl group optionally comprising at least one heteroatom
  • acyl-2-thioethyl group an S- (C 1 -C 6) acyl-2-thioethyl group, said acyl group optionally comprising at least one heteroatom,
  • R7 represents:
  • n is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • Y represents a substituent chosen from: a halogen atom, a group - OR5, a group -SR5, a group -NH (Rs) and a group -N (Rs) 2;
  • heteroatom refers to an atom of any known element with the exception of carbon and hydrogen.
  • a heteroatom denotes a nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus atom.
  • hydroxyl group is meant -OH.
  • ammonium group refers to the group -NH 4 + .
  • the groups -N (RaRbRcRd) + may be secondary ammoniums, for example -NH2 (Et) 2 + or -NH2 (Et) 2 + , tertiary, for example -NH (Et) 3 + or -NH ( Me) 3 + , or quaternary as for example -N (Bu) 4 +
  • the term "C 1 -C 12 alkyl group” means a linear, branched or cyclic, monovalent hydrocarbon-based chain containing from 1 to 12 carbon atoms, that is to say having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 carbon atoms.
  • O-C6 alkyl group thus denotes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and "C 1 -C 4 alkyl group” thus denotes an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • said alkyl group is linear. There may be mentioned by way of example, methyl, ethyl, n-propyl, isoproppyle, butyl, n-butyl, isobutyl, tert ⁇ io Buyle, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl or allyl.
  • O2-C20 alkyl group is meant an alkyl group of 12 to 20 carbon atoms, i.e. having 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 carbon atoms. carbon.
  • said carbon chain may comprise at least one heteroatom and / or one or more double bonds.
  • C2-C6 alkenyl group is meant a hydrocarbon chain of 2 to 6 atoms
  • C 2 -C 5 alkynyl group is meant a hydrocarbon chain of 2 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, comprising at least one triple bond between two carbon atoms.
  • aryl (C 1 -C 6) alkyl group is meant an alkyl radical in which one of the hydrogen atoms bonded to a carbon atom, typically a terminal hybrid carbon atom or sp, is replaced by an aryl group.
  • aryl group Bn
  • heteroaryl group is meant a 5- to 7-membered or 7 to 10-membered monocyclic heterocyclic aromatic ring which is composed of carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S, and is aromatic.
  • heteroaryl groups are indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazalonyl, cinnolinyl, furanyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoquinolinyl isothiazolyl, , isoxazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolotriazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, quinazolyl, quinolyl, thiazolyl, thienyl and tetrazolyl group, said groups may
  • heteroaryl (Ci-C6) alkyl group is meant a heteroaryl group as defined above and linked by a carbon atom or a heteroatom to a C 1 -C 6 alkyl chain as defined above.
  • heterocycle is meant a five, six or seven membered ring which may contain one or more heteroatoms chosen from N, O or S.
  • C2-C6 acyl group is meant a group comprising a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic monovalent hydrocarbon chain containing from 2 to 6 carbon atoms.
  • CH3CO- group the CH3CH2CH2CO- group and the CeHsCO- group.
  • S- (C 1 -C 12) alkyl-2-dithioethyl group is meant an alkyl group comprising from 1 to 12 carbon atoms as defined previously substituted by a dithioethyl group.
  • (C1-C8) alkyloxycarbonyloxymethyl ester group is meant an alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms as defined previously substituted with a group O-CO-O-CH2-.
  • S- (C 1 -C 12) aryl-2-dithioethyl group is meant an aryl group as defined above, especially from 1 to 12 carbon atoms, substituted with an S-S- (CH 2 ) 2 - group.
  • S- (C 1 -C 6) acyl-2-thioethyl or "SATE” group is meant an alkyl or aryl group comprising from 1 to 6 carbon atoms as defined previously substituted with a -CO-S- group ( CH2) 2; mention may be made, for example, of S-benzoyl-2-thioethyl.
  • (C 1 -C 6) acyloxy (C 1 -C 6) alkyl ester group is meant an alkyl or aryl group comprising from 1 to 6 carbon atoms as defined previously substituted with a -CO-O-CH 2 - group.
  • esters refers to carboxyl-containing compounds having been esterified with a carbon group, and of the formula RCOOR 'where R and R' are each independently of each other a C 1 -C 2 alkyl group, advantageously Ci-Ce or an aryl group as defined above.
  • amino acid ester derivative an amino acid whose acid function has been substituted by a C 1 -C 12 alkyl, advantageously C 1 -C 6 alkyl or an aryl group as defined above.
  • amino acid amide derivative denotes a compound formed either by an amino acid as defined above, the acid function of which is linked to a nitrogen atom and corresponding to the formula AACONH2, or to the formula AACONH- (Ci -C6) alkyl, or at AACON H-aryl formula, or by at least two amino acids (in this case we will have peptides).
  • drug is meant a pharmacologically active compound of formula (I) in which R 3 and R 4 represent a group -ORs, with Re representing a hydrogen atom, a sodium atom, a lithium atom, an ammonium group or a group - N (RaRbR c Rd) + with R a , Rb, R c and Rd identical or different each representing a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • prodrug is meant a compound of formula (I) pharmacodynamically inert and capable of being transformed in vitro and / or in vivo into a pharmacologically active drug as defined above.
  • a chiral or asymmetric atom denotes an atom, each of which substituents are of a different nature. More particularly, the chiral carbon designated "C *" in the compounds according to the present invention has four substituents of different nature.
  • the groups R 3 and R 4 linked to the phosphorus of a compound according to the invention are different, said phosphorus atom is chiral.
  • the various isomers of the compounds according to the invention that is to say the enantiomers, stereoisomers, rotamers, tautomers, diastereoisomers or racemates, are included in the scope of the present invention.
  • Such isomers can be obtained in a substantially pure form, by implementing a synthetic route for controlling the stereochemistry of the compounds obtained or the chemical resolution and / or by the use of separation processes such as for example chromatography or recrystallization. All of these methods are well known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a mixture of the stereoisomers of a compound according to the invention. More particularly, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a mixture of stereoisomers whose carbon C * is respectively of configuration R or of configuration S. Even more particularly, when the phosphorus of the compound is chiral, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a mixture of stereoisomers in which the carbon C * is respectively of configuration R or configuration S and / or a mixture of stereoisomers whose phosphorus is respectively of configuration R or configuration S. In such a mixture, for each of the chiral atoms, the respective proportions of the stereoisomers are preferably between 1/99 and 99/1.
  • the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a racemic mixture of stereoisomers of a compound according to the invention. More particularly, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a racemic mixture of stereoisomers whose carbon C * is respectively of configuration R or configuration S. When the phosphorus of the compound is chiral, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a racemic mixture of stereoisomers in which the carbon C * is respectively of configuration R or of configuration S and / or a racemic mixture of stereoisomers whose phosphorus is respectively of configuration R or configuration S .
  • the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a mixture of stereoisomers whose carbon C * is respectively of configuration R or of configuration S and whose the phosphorus is respectively R configuration or S configuration.
  • the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise the pure enantiomer of the compound in which the carbon C * is of configuration R. According to another particular aspect of the invention, According to the invention, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise the pure enantiomer of the compound in which the carbon C * is of S configuration.
  • the synthetic route used to prepare the compounds according to the invention makes it possible to control the stereochemistry of any other asymmetric atoms of the compounds, such as, for example, the phosphorus atom of the phosphonate group. or one or more carbon of a carbon group of a compound, especially an amino acid derivative.
  • the compounds according to the invention can be obtained by synthesis steps well known to those skilled in the art, and from compounds available commercially and inexpensively.
  • the stereochemistry of the final molecules comes from the chirality of the amino acids used for synthesis (aspartic acid) and is controlled throughout the synthesis.
  • - W 2 represents a group -O (Rs) in which Rs represents an alkyl group
  • - W 2 represents a group -S (Rs) in which Rs represents a C 1 -C 6 alkyl group, or
  • - W 2 represents a group -N (Rs) 2 in which Rs represents a C 1 -C 6 alkyl group, or
  • W 2 represents a group -NH (Rs) in which Rs represents a C 1 -C 6 alkyl group, or
  • W 2 is -NH (Rs), -N (Rs) 2, or -NH 2 ;
  • - Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 represents a group -CH
  • - X 4 represents a group -CH.
  • the compounds of formula (I) for their use according to the invention are characterized in that Y represents a group -ORs, with Rs representing: a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, an alkenyl group C2-C6, C2-C6 alkynyl, aryl, C1-C6 acyl or aryl (C1-C6) alkyl.
  • R5 represents a methyl, ethyl, benzyl, propargyl, allyl or cyanomethyl group.
  • the compounds of formula (I) for their use according to the invention have one of the following structural characteristics:
  • R 4 represent a hydroxyl group
  • R4 represent a group -ORe in which Re represents a sodium atom or a lithium atom.
  • the compounds of formula (I) for their use according to the invention have one of the following structural characteristics:
  • R3 represents a group -ORe and R4 represents a group -NH R7;
  • R3 represents a group -ORe and R4 represents a group -N (R7) 2;
  • R 3 and R 4 are -NH R7.
  • the subject of the invention is the compounds of formula (I) in which A represents a purine chosen from: guanine, xanthine, hypoxanthine, adenine and 2,6-diaminopurine, for their use according to the present invention.
  • A represents a purine chosen from: guanine, xanthine, hypoxanthine, adenine and 2,6-diaminopurine, for their use according to the present invention.
  • Wi represents an oxygen atom
  • - Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 is -CR 1, R 1 is hydrogen;
  • X3 represents a nitrogen atom
  • X 4 represents a group -CR2 with R2 representing a group -NH2.
  • xanthine corresponds to a heterocycle of formula (IIA) in which:
  • Wi represents an oxygen atom
  • Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 is -CR 1, R 1 is hydrogen;
  • X3 represents a nitrogen atom
  • hypoxanthine corresponds to a heterocycle of formula (IIA) in which: Wi represents an oxygen atom;
  • Xi represents a nitrogen atom
  • Xi represents a group -CRi, Ri representing a hydrogen atom
  • X 4 represents a group -CR2 with R2 representing a hydrogen atom.
  • W2 is -NH2
  • - Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 is -CR 1, R 1 is hydrogen;
  • X3 represents a nitrogen atom
  • X 4 represents a group -CR2 with R2 representing a hydrogen atom.
  • R2 representing a hydrogen atom.
  • 2,6-diaminopurine corresponds to a heterocycle of formula (IIB) in which:
  • W2 is -NH2
  • Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 is -CR 1, R 1 is hydrogen;
  • X 4 represents a group -CR2 with R2 representing a group -NH2.
  • n is equal to 0, 1 or 2; the carbon chain between the heterocycles and the phosphonate group then comprises, respectively, 3, 4 or 5 carbon atoms. More particularly, there may be mentioned compounds of formula (I) in which n is equal to 1.
  • A represents guanine, xanthine or hypoxanthine, and more particularly guanine, and n is equal to 0. , 1 or 2, and more particularly n is 1.
  • A represents adenine or 2,6-diaminopurine, and more particularly 2,6-diaminopurine, and n is equal to 0, 1 or 2, and more particularly n is equal to 1.
  • the compounds of formula (I) for their use according to the present invention there may be mentioned compounds in which Y represents the hydroxyl group.
  • the compounds of formula (I) for their use according to the present invention there may be mentioned compounds in which Y represents a hydrogen atom or a group -N H2. More particularly, among the compounds of formula (I) for their use according to the present invention, mention may be made of the compounds in which A represents guanine, xanthine or hypoxanthine, n is equal to 0, 1 or 2, and Y represents the hydroxyl group.
  • R 3 and R 4 each represent a group -ORe and Re represents a hydrogen atom, an atom of sodium, a lithium atom, an ammonium group or a group - N (R a RbR c Rd) + with R a , Rb, Rc and Rd identical or different, each representing a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group C4.
  • Said compounds represent the "drug" form of said compound.
  • R 3 and R 4 which are identical or different, each represent, independently of one another, either a group -ORe, or a group -NH R7 OR a group -N (R7) 2; with Re representative:
  • An S- (C 1 -C 12) alkyl-2-dithioethyl (or DTE) group said alkyl group possibly comprising at least one heteroatom
  • a C12-C20 alkyl group optionally comprising at least one heteroatom, especially an oxygen atom,
  • R7 represents:
  • said groups represented by Re or R7 constituting groups protecting the phosphonate functions are intended to facilitate the passage of the compounds according to the invention through a biological membrane, in particular the membrane of the intestinal epithelium or a cell membrane, after the administration in vivo and before entry. in the target cell.
  • a protecting group therefore influences the lipophilicity of the compound as well as its kinetics of degradation.
  • ORe and Re represents a sodium atom
  • A represents 2,6-diaminopurine
  • n is 1
  • Y represents a hydroxyl group
  • the chiral carbon C * is of configuration R, f3 ⁇ 4 and R 4 each represent a group
  • the term "pharmaceutically acceptable” means any ingredient which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic, and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary use or for use in veterinary medicine. 'Man.
  • pharmaceutically acceptable salts of a compound means salts which are pharmaceutically acceptable, as defined above, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts include:
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with pharmaceutically acceptable organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, acid glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, p-acid, toluenesulphonic acid, trimethylacetic acid, trifluoroacetic
  • compositions formed when an acidic proton present in the parent compound is either replaced by a metal ion, for example an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion or a aluminum, a sodium ion or a lithium ion; is coordinated with a pharmaceutically acceptable organic or inorganic base.
  • Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum salts, including aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • auxotrophic organism for purines means a living organism which does not have a pathway for the de novo synthesis of purines nucleoside monophosphates, or which does not substantially have such a biosynthetic pathway. While mammalian cells are capable of producing purines nucleoside monophosphates by de novo synthesis, on the one hand, and by recovery of the preformed purine bases, on the other hand, said auxotrophic organisms for purines depend on the recovery of the six oxo-purines from the host cell, including the recovery of hypoxanthine.
  • HG (X) PRT Hydrophilicity-reduction reaction
  • HG (X) PRT Hydrophilicity-reduction reaction
  • said auxotrophic organism for purines is a microorganism chosen from bacteria and protozoa.
  • said auxotrophic organism for purines is chosen from the following: - Plasmodium spp. , causative agents of paludism, particularly Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Palasmodium malahae, Plasmodium ovale, Plasmodium knowlesi,
  • the invention relates to a compound according to the invention for its use in the prevention and / or treatment of an infection with an agent chosen from: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Palasmodium mala ae , Plasmodium ovale or Plasmodium knowlesi, and more particularly the prevention and / or treatment of a Plasmodium falciparum infection.
  • an agent chosen from: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Palasmodium mala ae , Plasmodium ovale or Plasmodium knowlesi, and more particularly the prevention and / or treatment of a Plasmodium falciparum infection.
  • the subject of the invention is a compound according to the invention for its use in the prevention and / or treatment of malaria, caused by infection with Plasmodium falciparum.
  • the subject of the invention is a compound according to the invention for its use in the prevention and / or the treatment of uncomplicated malaria, orally, as a first intention.
  • the subject of the invention is a compound according to the invention for its use in the prevention and / or the treatment of a pathology caused by an infection with Toxoplasma, in particular Toxoplasma gondii.
  • the subject of the invention is the compounds of formula (I), their salts and stereoisomers, with the exception of compounds in which:
  • - W2 represents the group-Nhh
  • - Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom
  • - X3 represents a nitrogen atom
  • X 4 represents a group -CR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom
  • n 1;
  • Y represents a group chosen from: a hydroxyl group and a group - the chiral carbon C * is of R or S configuration
  • R 3 and R 4 are the same and each represent a group - OR e and R e represents a hydrogen atom, a sodium atom, methyl or ethyl.
  • the subject of the invention is therefore the compounds of formula (I), their salts and stereoisomers, with the exception of compounds in which A represents an adenine and in which n is equal to 1; Y represents a group selected from: a hydroxyl group and a group - N H2; the chiral carbon C * is R or S configuration, and R 3 and R 4 are the same and each represent a group - OR e and - Re represents a hydrogen atom, a sodium atom, methyl or ethyl.
  • the subject of the invention is compounds of formula (I) characterized in that A represents a 6-oxo-purine chosen from guanine, xanthine and hypoxanthine, and even more particularly A represents guanine.
  • the subject of the invention is compounds of formula (I) characterized in that A represents a 6-amino-purine chosen from adenine and 2,6-diaminopurine with the exception of compounds in which:
  • n 1;
  • Y is a group selected from: a hydroxyl group and an --NH 2 group ;
  • the chiral carbon C * is of R or S configuration
  • R 3 and R 4 are the same and each represent a group - OR e and R e represents a hydrogen atom, a sodium atom, methyl or ethyl.
  • the subject of the invention is compounds of formula (I) in which A represents 2,6-diaminopurine.
  • the subject of the invention is compounds of formula (I) in which A represents guanine, xanthine, hypoxanthine or 2,6-diaminopurine and that:
  • n 1 and / or
  • Y represents a hydroxyl group and / or
  • R 3 and R 4 each represent a -OR6 and R6 represents a hydrogen atom or a sodium atom or lithium atom.
  • the subject of the invention is compounds of formula (I) in which A represents guanine, n is an integer equal to 1 and Y represents a hydroxyl group, and more particularly R 3 and R 4 each represent a group.
  • - OR6 and R6 represents a hydrogen atom, a sodium atom or a lithium atom.
  • the subject of the invention is compounds of formula (I) in which A represents 2,6-diaminopurine, n is an integer equal to 1 and Y represents a hydroxyl group, and more particularly R 3 and R 4 are each -ORe and Re is hydrogen, sodium or lithium.
  • - A represents guanine, n is 1, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is R configuration, and R 3 and R 4 each represents an -ORe group and -OR e represents a sodium atom;
  • - A represents guanine, n is 1, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is R configuration, R 3 and R 4 each represents an -ORe group and -OR e represents a PheSATE group;
  • A represents 2,6-diaminopurine, n is 1, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is of R configuration, and R 3 and R 4 each represent a group - ORe and Re represents an atom. sodium;
  • - A represents 2,6-diaminopurine
  • n is 1
  • Y represents a hydroxyl group
  • the chiral carbon C * is of S configuration
  • R 3 and R 4 each represent a group - OR e and R e represents a sodium atom ;
  • - A represents guanine
  • n is 1
  • Y represents a hydroxyl group
  • the chiral carbon C * is of S configuration
  • R 3 and R 4 each represents an -ORe group and Re represents a sodium atom.
  • the subject of the invention is the compounds of formula (I), their salts and stereoisomers, with the exception of compounds in which:
  • - W2 represents the group-Nhh
  • - Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom
  • X 4 represents a group -CR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom
  • n 1;
  • Y represents a group selected from: a hydroxyl group and a group - N H2;
  • the chiral carbon C * is of R or S configuration
  • R 3 and R 4 are the same and each represents an -ORe group and Re represents a hydrogen atom, a sodium atom, a methyl group or an ethyl group,
  • the present invention relates to compounds of general formula (I) or its pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, for their use as a medicament for the prevention and / or treatment an infection with an auxotrophic organism for purines, and in particular infection with Plasmodium spp.
  • the subject of the invention is also compounds according to the invention intended to be used as a medicament.
  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as active agent, a compound of formula (I), with the exception of compounds in which:
  • - W 2 represents the group -NH 2 ;
  • - Xi represents a nitrogen atom
  • X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom
  • X 4 represents a group -CR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom
  • n 1;
  • Y is a group selected from: a hydroxyl group and an --NH 2 group ;
  • the chiral carbon C * is of R or S configuration
  • R 3 and R 4 are the same and each represents an -ORe group and Re represents a hydrogen atom, a sodium atom, methyl or ethyl.
  • a pharmaceutical composition according to the invention comprises at least one compound according to the invention, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • pharmaceutically acceptable excipient any substance other than the active ingredient, intended to provide consistency, taste, color to a drug, while avoiding any interaction with the active ingredient.
  • the pharmaceutically acceptable excipient according to the invention will be chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art, for administration to humans or animals. .
  • the modes of administration, the dosages and the optimal dosage forms of a pharmaceutical composition according to the invention can be determined according to the criteria generally taken into account in the establishment of a pharmaceutical treatment adapted to a subject such as the age or the body weight of the patient, the severity of his general condition, the tolerance to treatment, the side effects noted.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may further comprise at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may further comprise at least one adjuvant pharmaceutically known to a person skilled in the art, chosen from thickeners, preservatives, perfumes, dyes, chemical or mineral filters, moisturizing agents, water thermal baths, etc.
  • oral administration is recommended. Suitable forms of administration will include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral forms of administration.
  • the subject of the invention is also a pharmaceutical composition according to the invention for its use in the prevention and / or treatment of a disease caused by an infection by an auxotrophic organism for purines, said organism being selected from bacteria and protozoa, including malaria, caused by infection with Plasmodium falciparum.
  • the subject of the invention is also a method of preventing and / or treating an infection caused by an auxotrophic organism for purines, characterized in that it comprises the administration to a subject having need a compound of formula (I).
  • the method of prevention and / or treatment according to the invention is characterized in that said subject is a human being or an animal.
  • a method of prevention and / or treatment according to the invention is particularly applicable to a subject suffering from malaria.
  • FIGS. 1A to 1C show a representative image of the experimental results of the detection of the anti-toxoplasmosis activity in vitro of various compounds; Compounds No. 3 (Fig. 1A), 5 (Fig. 1B) and 15 (Fig. 1C) are added respectively at concentrations of 5 ⁇ (central column) and 50 ⁇ (right column) at a monolayer of fibroblasts.
  • the purine nucleobases are deaminated according to the procedures described in the literature to yield compounds of formulas VII from the compounds of formula VI.
  • the protecting groups of the phosphonate function are removed according to the procedures described in the literature to yield compounds of formula V from compounds of formula IV and compounds of formula VIII from compounds of formula VII.
  • the birds are removed under reduced pressure and the residue is taken up in ethyl ether, after overnight at 4 ° C, the solid is removed.
  • the filtrate is concentrated and purified on a column of silica gel (ChhC / MeOH, 0-5% or isocratic AcOEt) to conduct after evaporation of the combined fractions to the expected compound (formula III).
  • N 2 , N 2 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -6-O-methyl-9 - ⁇ [(2R) -oxiran-2-yl] ethyl ⁇ 2-aminopurine: Yield 79%; colorless oil; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v);
  • N 2 , N 2 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -6-O-methyl-9 - ⁇ [(2S) -oxiran-2-yl] ethyl ⁇ 2 -aminopurine yield 78%; colorless oil; (CI-hC / MeOH, 95/5, v / v);
  • N 6 , N 6 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - [(2S) -2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl] adenine, yield 64.2%; white solid; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 90/10, v / v);
  • N 6 , N 6 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - [(2R) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] adenine: Yield 68%; white solid; (ChhCl / MeOH, 95/5, v / v);
  • N 6 , N 6 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - [(2S) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] adenine: Yield 69%; white solid; (ChhCl / MeOH, 95/5, v / v);
  • reaction medium is then concentrated under reduced pressure and the residue is purified on a reverse phase silica gel column (H 2 O / MeOH, 0-100%) to conduct, after evaporation of the collected fractions and lyophilization of the residue, the expected compound of formula VII.
  • Detection of anti-Plasmodium falciparum activity in vitro Measurement of antimalarial activity involves contacting Plasmodium falciparum-infected erythrocytes (strain 3D7) with variable concentrations of test compound for 48 h (the duration of a cycle in P. falciparum).
  • the culture conditions are 1.5% hematocrit and 0.6% initial parasitaemia in complete medium (RPMI 1640 + 10% human serum AB + + gentamycin).
  • the viability of the parasite is measured by its ability to synthesize nucleic acids from a radioactive precursor, [ 3 H] -hypoxanthine or 3 H-ethanolamine.
  • the radioactive precursor is added and the reaction is continued for 18 h and then frozen by stopping at -80 ° C.
  • Macromolecules, including nucleic acids radiolabeled, are collected on a filter. The incorporated radioactivity is measured by scintillation counter after addition of scintillation cocktail.
  • the radioactive background is measured from a suspension of healthy erythrocytes (same conditions as parasitized suspensions). The viability of the parasites is expressed as a percentage of the control (non-specific deduced). The measurements are analyzed using Excel and Prism software and the IC50 (concentration capable of inhibiting in vitro 50% of parasite growth) is determined graphically. The IC50s thus determined are the result of at least two experiments carried out independently in duplicate. The results obtained are detailed in Table 2 below. Lots A and B correspond to two different syntheses according to the same process and carried out in their entirety by two different manipulators, six months apart.
  • Suspensions of human cells are cultured in complete RPMI medium (RPMI 1640 medium, L-glutamine, penicillin / streptomycin and 10% fetal calf serum) (200 ⁇ l), ie in the absence of the test compound. (controls), or in contact with varying concentrations of said compound.
  • complete RPMI medium RPMI 1640 medium, L-glutamine, penicillin / streptomycin and 10% fetal calf serum
  • the radioactive background is measured from complete RPMI medium.
  • the viability of the cells is expressed as a percentage of the control (non-specific deduced).
  • the measurements are analyzed using Excel and Prism software and the IC50 (concentration capable of inhibiting in vitro 50% of cell growth) is determined graphically.
  • the IC50s thus determined are the result of at least two experiments carried out independently in duplicate. The results obtained are detailed in Table 2 above. 2.2. Detection of anti-Babesia divergens activity in vitro
  • the activity of compounds against the growth of Babesia divergens is measured by bringing Babesia divergens-infected erythrocytes into contact with varying concentrations of the test compound for 16 h (the two-cycle duration in B. divergens).
  • the culture conditions are 1.5% hematocrit and 0.6% initial parasitaemia in complete medium (RPMI 1640 + 10% human serum AB + + gentamycin).
  • the viability of the parasite is measured by its ability to synthesize nucleic acids from a radioactive precursor, [ 3 H] -hypoxanthine.
  • the radioactive precursor is added and the reaction is continued for 8 h and then frozen by stopping at -80 ° C.
  • macromolecules including radiolabeled nucleic acids, are collected on a filter. The incorporated radioactivity is measured by scintillation counter after addition of scintillation cocktail.
  • the radioactive background is measured from a suspension of healthy erythrocytes (same conditions as parasitized suspensions). The viability of the parasites is expressed as a percentage of the control (non-specific deduced). The measurements are analyzed using Excel and Prism software and the IC50 (concentration capable of inhibiting in vitro 50% of parasite growth) is determined graphically.
  • Detection of anti-Toxoplasmosis activity in vitro by "plate assay” This test is based on the ability of Toxoplasma gondii in its intracellular form (tachyzoite) to lyse its host cell (in this case a monolayer of fibroblasts) and then to infect the cells. Neighboring cells so that over time (days) a macroscopically visible hole in the cell monolayer becomes apparent and its area can be measured. In 24-well culture plates, about 80 parasites are added to a monolayer of fibroblasts (HFF cells) for 7 days in the presence or absence of drugs. The cells are then fixed with 4% paraformaldehyde and then stained with Giemsa.
  • HFF cells monolayer of fibroblasts
  • the cells are visualized under a microscope and the size of the lysis plates is measured using a Zen® (Zeiss) log.
  • the cells are maintained in culture in complete medium (DM EM + 5% fetal calf serum + glutamine + penicillin / streptomycin).
  • complete medium DM EM + 5% fetal calf serum + glutamine + penicillin / streptomycin.
  • the ability of the drug to inhibit the growth of Toxoplasma gondii is proportional to the decrease in the size of the plaque of lysis.
  • the "drug" compounds Nos. 3, 5, 8 and 15 show a good in vitro activity against P. falciparum with ICso values of less than 50 ⁇ l and to a lesser extent compound 16 with IC50 values of less than 100 ⁇ l.
  • Compound 5 is the best candidate with nanomolar activity.
  • Compounds 3 and 5 are also active in the same concentration range against Babesia divergens.
  • Prodrug compounds Nos. 4 and 6 show good activity against P. falciparum (of the order of one micromolar) but no selectivity.

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Abstract

The present invention is located in the field of chemical compounds belonging to the group of nucleotide analogues. A subject of the invention is acylnucleoside phosphonate compounds and also the preparation process thereof, and the use thereof as medicaments, especially for preventing and/or treating diseases caused by infection by an organism that is auxotrophic for purines, such as Plasmodium falciparum. Another subject of the invention is pharmaceutical compositions comprising such compounds.

Description

Acyclonucléosides phosphonates, leurs prodrogues, et leur utilisation en tant que médicaments  Phosphonate acyclonucleosides, their prodrugs, and their use as medicaments
La présente invention se situe dans le domaine des composés chimiques appartenant au groupe des analogues de nucléotides. The present invention is in the field of chemical compounds belonging to the group of nucleotide analogs.
L'invention a pour objet des composés acyclonucléosides phosphonates ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments, notamment pour la prévention et/ou le traitement de maladies causées par une infection par un organisme auxotrophe pour les purines tels que Plasmodium falciparum. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés. The subject of the invention is phosphonate acyclonucleoside compounds as well as their method of preparation and their use as medicaments, in particular for the prevention and / or the treatment of diseases caused by an infection by an auxotrophic organism for purines such as Plasmodium falciparum . The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds.
L'intérêt thérapeutique de plusieurs analogues de nucléotides, notamment les acyclonucléosides phosphonates, abrégés en « ANP », a été décrit dans des applications anti-cancéreuses, anti-virales et anti-infectieuses. The therapeutic value of several nucleotide analogues, in particular phosphonate acyclonucleosides, abbreviated as "ANP", has been described in anti-cancer, anti-viral and anti-infectious applications.
L'article de Kaiser et al. (Chem . Med . Chem. Oct; 10(10) : 1707-23 ; 2015) décrit l'activité d'ANPs inhibiteurs de la 6-oxopurine PhosphoRibosyl Transférase (PRT) de P. falciparum. Les ANPs décrits contiennent comme partie acyclique notamment l'acide (S)-2-(phosphonométhoxy)propanoique ou l'acide (S)-2-The article by Kaiser et al. (Chem Chem Med Oct Oct 10 (10): 1707-23; 2015) describes the activity of ANPs inhibitors of P. falciparum 6-oxopurine PhosphoRibosyl Transferase (PRT). The ANPs described contain, as acyclic part, in particular (S) -2- (phosphonomethoxy) propanoic acid or (S) -2 -acidic acid.
(phosphonoéthoxy)propanoïque, c'est à dire que la chaîne d'atomes liant la base nucléique (ou nucléobase) et le groupe phosphonate comporte un atome d'oxygène. Les Ki observés pour certains de ces composés sur l'activité de l'hypoxanthine-guanine PhosphoRibosylTransférase humaine (HGPRT) et de l'hypoxanthine-guanine-xanthine Phospho-RibosylTransferase de Plasmodium falciparum (PfHGXPRT) sont de l'ordre du micromolaire. La plus faible concentration inhibitrice de 50% de la croissance de souches de Plasmodium falciparum est observée pour une forme prodrogue du composé et est de l'ordre de 20 μΜ . Hockova et al. {Chem. Med. Chem. Oct; 10(10) : 1707-23 ; 2015) décrit l'activité d'AN Ps inhibiteurs de la 6-oxopurine PhosphoRibosyl Transférase (PRT) de P. falciparum. Les composés décrits sont des aza-AN Ps, la chaîne d'atomes liant la base nucléique (ou nucléobase) et le groupe phosphonate comportant un atome d'azote. La demande internationale WO 2013/166545 décrit également l'activité d'aza-ANPs inhibiteurs de la 6-oxopurine PRT de P. falciparum. Keough et al. (J. Med. Chem, 58, 827-846 ; 2015) décrit la synthèse de composés ANP comportant une base oxopu rine et deux groupes phosphonate, la chaîne liant la base nucléique (ou nucléobase) et les g roupes phosphonates comporte un atome d'azote et un atome d'oxygène. (Phosphonoethoxy) propanoic acid, that is to say that the chain of atoms linking the nucleobase (or nucleobase) and the phosphonate group comprises an oxygen atom. Ki observed for some of these compounds on the activity of human hypoxanthine-guanine PhosphoRibosylTransferase (HGPRT) and hypoxanthine-guanine-xanthine Phospho-RibosylTransferase of Plasmodium falciparum (PfHGXPRT) are of the order of one micromolar. The lowest inhibitory concentration of 50% of the growth of strains of Plasmodium falciparum is observed for a prodrug form of the compound and is of the order of 20 μΜ. Hockova et al. {Chem. Med. Chem. Oct; 10 (10): 1707-23; 2015) describes the activity of AN Ps inhibitors of 6-oxopurine PhosphoRibosyl Transferase (PRT) of P. falciparum. The compounds described are aza-AN Ps, the chain of atoms linking the nucleobase (or nucleobase) and the phosphonate group having a nitrogen atom. International application WO 2013/166545 also describes the activity of aza-ANPs inhibitors of 6-oxopurine PRT of P. falciparum. Keough et al. (J. Med Chem, 58, 827-846, 2015) discloses the synthesis of ANP compounds having an oxopyrine base and two phosphonate groups, the nucleobase-binding chain and the phosphonate groups having a phosphonate atom. nitrogen and an oxygen atom.
L'article de Cesnek et al. (2012) a pour objet des composés 9-phosphonaalkyl et 9- phosphonoalkoxyalkyl purines, et l 'éval uation in vitro de leur activité inhibitrice de l'hypoxanthine-guanine-xanthine Phospho-RibosylTransferase de Plasmodium falciparum ( PfHGXPRT) . The article by Cesnek et al. (2012) relates to 9-phosphonaalkyl and 9-phosphonoalkoxyalkyl purine compounds, and in vitro evaluation of their Plasmodium falciparum hypoxanthine-guanine-xanthine Phospho-Ribosyl Transferase (PfHGXPRT) inhibitory activity.
La thèse de Mahesh Kasthuri (Kasthuri, Mahesh . Nouveaux anti-viraux pour le traitement des affections associées aux virus émergents. Montpell ier : 2011. U niversité de Montpell ier 2 : thèse de doctorat, Ingénérie Moléculaire, sous la d irection de Peyrottes, Suzanne. ( Disponible sur http : //www.theses.fr/201 1 MON 20085) décrit des composés AN Ps de formule générale suivante (Z) : The thesis of Mahesh Kasthuri (Kasthuri, Mahesh, New anti-virals for the treatment of diseases associated with emerging viruses) Montpellier: 2011. U niversity of Montpellier 2: PhD thesis, Molecular Engineering, under the direction of Peyrottes, Suzanne (available on http: //www.theses.fr/201 1 MON 20085) describes compounds AN Ps of the following general formula (Z):
dans laq uelle : in which :
Ai représente une adénine ou une cytosine, Ai represents an adenine or a cytosine,
i représente soit un g roupe -CH2, soit un g roupe -CHOH, soit un groupe -CH N H2, soit un groupe -Cl\h soit un groupe C=0, soit un g roupe C= N-OH, soit un groupe C= N-OBn,  i represents either a -CH2 group, a -CHOH group, a -CH N H2 group, a -Cl \ h group, or a C = O group, or a C = N-OH group, or a group C = N-OBn,
- * indique que l'atome de carbone de ces différents groupes est un carbone chiral lorsq ue A2 est différent un groupe -CH2; et - * indicates that the carbon atom of these different groups is a chiral carbon when A2 is different a -CH2 group; and
Rm représente un groupe hyd roxyle, un groupe -ONa, un groupe - O- méthyle ou un groupe -O-éthyle.  Rm represents a hydroxyl group, -ONa group, -O-methyl group or -O-ethyl group.
Ces composés se sont révélés inactifs en tant q u'anti-viraux.  These compounds proved to be inactive as anti-virals.
L'article de Kasthuri et al. (Tetrahedron: Assymetry, 22, 1505- 11 ; 2011) décrit la synthèse et la caractérisation d'analog ues structuraux de l'antiviral Adefovir (PM EA), utilisé dans le traitement des infections par H BV. Les test in vitro, en présence de différents virus, montrent l'absence d'activité anti-virale et cytotoxique des composés. The article by Kasthuri et al. (Tetrahedron: Assymetry, 22, 1505-11, 2011) describes the synthesis and characterization of structural analogues of the antiviral Adefovir (PM EA), used in the treatment of H BV infections. In vitro tests, in the presence of different viruses, show the absence of antiviral and cytotoxic activity of the compounds.
L'article de Kasthuri et al. (New J. Chem., 38, 4736-42, 2014) décrit la synthèse et la caractérisation d'analogues structuraux de l'antiviral Cidofovir ((S)-H PM PC), dont la structure comporte une cytosine (pyrimidine) . Les test in vitro en présence de différents virus montrent l'absence d'activité anti-virale ou cytotoxique des composés. The article by Kasthuri et al. (New J. Chem., 38, 4736-42, 2014) describes the synthesis and characterization of structural analogues of the antiviral Cidofovir ((S) -H PM PC), whose structure comprises a cytosine (pyrimidine). In vitro tests in the presence of different viruses show the absence of anti-viral or cytotoxic activity of the compounds.
Hazelton et al. (Chem Biol. 2012 Jun 22; 19(6) : 721-30, 2012) décrivent l'activité de composés appartenant à la classe des immucilline phosphonates acycliques, dont la structure est caractérisée par la présence d'une base deazapurique et d'un atome d'azote dans la chaîne d'atomes liant ladite base et le groupe phosphonate. Hazelton et al. (Chem Biol 2012 Jun 22; 19 (6): 721-30, 2012) describe the activity of compounds belonging to the class of acyclic phosphonate immucillin, whose structure is characterized by the presence of a zapuric base and a nitrogen atom in the chain of atoms linking said base and the phosphonate group.
Le paludisme, ou malaria, est un problème majeur de santé publique dû à une infection par des parasites du genre Plasmodium , notamment Plasmodium falciparum qui cause la forme la plus grave de la maladie. Du fait de l'apparition de la résistance de P. falciparum à de nombreux antipaludéens couramment utilisés tels que la chloroquine et, dans certaines régions du monde, à l'artémisinine, il est fortement souhaitable de développer de nouvelles classes d'anti-paludéens dont le mode d'action est différent de celui de ces médicaments. Malaria, or malaria, is a major public health problem caused by infection with Plasmodium parasites, including Plasmodium falciparum, which causes the most severe form of the disease. Due to the appearance of P. falciparum resistance to many commonly used antimalarials such as chloroquine and, in some parts of the world, to artemisinin, it is highly desirable to develop new classes of anti-malarial drugs. whose mode of action is different from that of these drugs.
Les inventeurs ont conçu, synthétisé et caractérisé in vitro des composés AN Ps comprenant des hétérocycles, notamment une base purique, et un groupe phosphonate liés par une chaîne d'atomes -(CH2)nCH2CH(Y)CH2-, avec n =0,1 ou, ladite chaîne étant éventuellement substituée. Dans un modèle in vitro d'érythrocytes en culture infectés par Plasmodium falciparum, les inventeurs ont démontré que les composés selon l'invention inhibent la croissance du parasite, la concentration inhibitrice de 50% de la croissance étant de l'ordre du nanomolaire. Plusieurs composés selon l'invention présentent une activité inhibitrice de Plasmodium falciparum très significative, alors que leur toxicité sur les cellules humaines est faible, la concentration inhibitrice de 50% de la croissance de cellules humaines étant de l'ordre du millimolaire. L'indice de sélectivité pour Plasmodium falciparum de ces composés est très élevé (supérieur à 800), ces composés agissent donc sélectivement vis-à-vis de ce parasite. Sans être liés par une théorie particulière, parmi les mécanismes d'action possible pour les composés selon l'invention, au regard de leur structure analogue à celle de nucléotides, lesdits composés sont susceptibles de cibler la voie de biosynthèse des nucléotides puriques et/ou les transporteurs des nucléotides puriques ou leurs précurseurs. Il s'agirait donc d'une approche thérapeutique différente de celle des médicaments anti-paludéens les plus couramment utilisés, répondant ainsi au problème posé par l'apparition de la résistance à ces médicaments. Ces composés représentent donc une approche très prometteuse dans le développement de médicaments contre le paludisme et, plus généralement de par leur mode d'action, pour la prévention et/ou le traitement de maladies causées par une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, notamment une bactérie ou un protozoaire. The inventors have designed, synthesized and characterized in vitro AN Ps compounds comprising heterocycles, especially a purine base, and a phosphonate group linked by a chain of atoms - (CH 2) n CH 2 CH (Y) CH 2 -, with n = 0, 1 or, said chain being optionally substituted. In an in vitro model of erythrocytes in culture infected with Plasmodium falciparum, the inventors have demonstrated that the compounds according to the invention inhibit the growth of the parasite, the inhibitory concentration of 50% of the growth being of the order of nanomolar. Several compounds according to the invention have a very significant Plasmodium falciparum inhibitory activity, whereas their toxicity on human cells is low, the inhibitory concentration of 50% of the growth of human cells being of the order of one millimolar. The selectivity index for Plasmodium falciparum of these compounds is very high (greater than 800), these compounds therefore act selectively vis-à-vis this parasite. Without being bound by a particular theory, among the possible mechanisms of action for the compounds according to the invention, with regard to their structure analogous to that of nucleotides, said compounds are capable of targeting the purine nucleotide biosynthesis pathway and / or carriers of purine nucleotides or their precursors. It would therefore be a different therapeutic approach from that of the most commonly used anti-malarial drugs, thus responding to the problem posed by the emergence of resistance to these drugs. These compounds therefore represent a very promising approach in the development of anti-malarial drugs and, more generally, by their mode of action, for the prevention and / or treatment of diseases caused by an infection with an auxotrophic organism for purines. especially a bacterium or a protozoan.
Selon un premier aspect, l'invention a donc pour objet les composés de formule générale (I) suivante : According to a first aspect, the subject of the invention is therefore the compounds of general formula (I) below:
Y O  Y O
(I),  (I)
dans laquelle A représente soit un hétérocycle de formule (IIA), soit un hétérocycle de formule (IIB) suivantes : in which A represents either a heterocycle of formula (IIA) or a heterocycle of formula (IIB) as follows:
dans lesquelles : in which :
Wi représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;  Wi represents an oxygen atom or a sulfur atom;
W2 représente un atome d'halogène, un groupe -OR5, un groupe -SR5, un groupe -N H ( Rs) ou un groupe -N(Rs)2 ;  W2 represents a halogen atom, a group -OR5, a group -SR5, a group -N H (Rs) or a group -N (Rs) 2;
Xi représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;  X1 represents a nitrogen atom or a group -CH-;
X2 représente un atome d'azote, un groupe -CRi ou un groupe -C=0 ;  X2 represents a nitrogen atom, a -CRi group or a -C = 0 group;
X3 représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ; X4 représente un atome d'azote, un groupe -CR2 ou un groupe -C=0 ; X3 represents a nitrogen atom or a -CH- group; X 4 represents a nitrogen atom, a group -CR2 or a group -C = O;
Ri représente : Ri represents:
o soit un atome d'hydrogène,  o be a hydrogen atom,
o soit un atome d'halogène,  o either a halogen atom,
o soit un groupe choisi parmi :  o is a group chosen from:
- un groupe -NH(R5),  a group -NH (R5),
- un groupe -N(R5)2,  a group -N (R5) 2,
- un groupe -OR5,  a group -OR5,
- un groupe -SR5,  a group -SR5,
- un groupe alkyle en Ci-Ce,  a C1-C6 alkyl group,
- un groupe aryle,  an aryl group,
- un groupe hétéroaryle ;  a heteroaryl group;
R2 représente : R2 represents:
o soit un atome d'hydrogène,  o be a hydrogen atom,
o soit un atome d'halogène,  o either a halogen atom,
o soit un groupe choisi parmi :  o is a group chosen from:
- un groupe - NH(R5),  a group - NH (R5),
- un groupe - N(Rs)2,  a group - N (Rs) 2,
- un groupe - OR5,  - a group - OR5,
- un groupe alkyle en Ci-Ce,  a C1-C6 alkyl group,
- un groupe aryle,  an aryl group,
- un groupe hétéroaryle,  a heteroaryl group,
- un groupe alcényle en C2-C6,  a C2-C6 alkenyl group,
- un groupe alcynyle en C2-C6,  a C2-C6 alkynyl group,
- un groupe aryl(Ci-C6)alkyle,  an aryl (C 1 -C 6) alkyl group,
- un groupe (Ci-Ce)alkylaryle,  a (Ci-Ce) alkylaryl group,
- un groupe hétéroaryl(Ci-Ce)alkyle ; a heteroaryl (Ci-Ce) alkyl group ;
R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre : R 3 and R 4, identical or different, each represent, independently of one another:
- soit un groupe -ORe  - or a group -ORe
- soit un groupe -NHR7,  - or a group -NHR7,
- soit un groupe -N(R7)2 ;  - or a group -N (R7) 2;
R5 représente : R5 represents:
o un atome d'hydrogène,  o a hydrogen atom,
o un groupe alkyle en Ci-Ce,  a C1-C6 alkyl group,
o un groupe alcényle en C2-C6, o un groupe alcynyle en C2-C6, a C2-C6 alkenyl group, a C2-C6 alkynyl group,
o un groupe aryle,  an aryl group,
o un groupe acyle en Ci-Ce,  a C 1 -C 6 acyl group,
o un groupe aryl(Ci-C6)alkyle,  an aryl (C 1 -C 6) alkyl group,
lesdits groupes contenant optionnellement un ou plusieurs hétéroatomes ; said groups optionally containing one or more heteroatoms;
- R6 représente : R6 represents:
o soit un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium, o soit un groupe choisi parmi un groupe ammonium, ou un groupe - N ( Ra RbRcRd) + avec Ra, Rt>, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en o is a hydrogen atom, a sodium atom or a lithium atom, o is a group chosen from an ammonium group, or a group - N (R a RbRcRd) + with R a , Rt>, Rc and Rd identical or different ones each representing a hydrogen atom or an alkyl group
o soit un groupe choisi parmi :  o is a group chosen from:
- un groupe aryle,  an aryl group,
- un groupe S- (Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle, ledit groupe alkyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,  an S- (C 1 -C 12) alkyl-2-dithioethyl group, said alkyl group optionally comprising at least one heteroatom,
- un groupe S- (Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle, ledit groupe aryle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,  an S- (C 1 -C 12) aryl-2-dithioethyl group, said aryl group optionally comprising at least one heteroatom,
- un groupe S- (Ci-C6)acyl-2-thioéthyle, ledit groupe acyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,  an S- (C 1 -C 6) acyl-2-thioethyl group, said acyl group optionally comprising at least one heteroatom,
- un groupe (Ci-C6)acyloxy(G-C6)alkyl ester,  a (C 1 -C 6) acyloxy (G-C 6) alkyl ester group,
- un groupe alkyloxy(Ci-C6)carbonyloxyméthyl ester, a (C1-C6) alkyloxycarbonyloxymethyl ester group,
- un groupe alkyle en C12-C20 comprenant éventuellement au moins un hétéroatome, a C12-C20 alkyl group optionally comprising at least one heteroatom,
- R7 représente :  R7 represents:
o soit une chaîne alkyle en Ci-Ce,  o is a C 1 -C 6 alkyl chain,
o soit un groupe aryle,  o is an aryl group,
o soit un résidu d'acide aminé, un dérivé ester d'acide aminé ou un dérivé amide d'acide aminé ;  o either an amino acid residue, an amino acid ester derivative or an amino acid amide derivative;
n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;  n is an integer equal to 0, 1 or 2;
Y représente un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un groupe - OR5, un groupe -SR5, un groupe-NH(R5) et un groupe-N( R5)2 ; C* représente un atome de carbone chiral,  Y represents a substituent chosen from: a halogen atom, a group - OR 5, a group --SR 5, a group - NH (R 5) and a group - N (R 5) 2; C * represents a chiral carbon atom,
leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par un organisme ou un microorganisme auxotrophe pour les purines, ledit organisme étant choisi parmi les bactéries et les protozoaires. Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet les composés de formule (I) en tant que tels, ou leurs sels et stéréoisomères, à l'exception des composés de formule (I) dans lesquels : their stereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts, for their use in the prevention and / or treatment of an infection by an organism or an auxotrophic microorganism for purines, said organism being selected from bacteria and protozoa. According to a second aspect, the subject of the invention is the compounds of formula (I) as such, or their salts and stereoisomers, with the exception of the compounds of formula (I) in which:
W2 représente le groupe - NH2 ;  W2 represents the group - NH2;
Xi représente un atome d'azote ;  Xi represents a nitrogen atom;
X2 représente un g roupe -CRi dans lequel Ri représente u n atome d'hydrogène ;  X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom;
X3 représente un atome d'azote ;  X3 represents a nitrogen atom;
X4 représente un g roupe -CR2 dans lequel R2 représente u n atome d'hydrogène ; X 4 represents a group -CR2 in which R2 represents a hydrogen atom;
n est égal à 1 ;  n is 1;
Y représente un groupe hyd roxyle ou un g roupe -N H2 ;  Y is a hydroxy group or a group -N H2;
le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et  the chiral carbon C * is of R or S configuration, and
R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe dans lequel Re est un atome de sodium . R 3 and R 4 each represents an -ORe group in which Re is a sodium atom.
Selon un troisième aspect, l'invention a pour objet les composés de formule (I) en tant que tels, ou leurs sels et stéréoisomères, à l'exception des composés de formule (I) dans lesquels : According to a third aspect, the subject of the invention is the compounds of formula (I) as such, or their salts and stereoisomers, with the exception of the compounds of formula (I) in which:
W2 représente le groupe - NH2 ;  W2 represents the group - NH2;
Xi représente un atome d'azote ;  Xi represents a nitrogen atom;
X2 représente un g roupe -CRi dans lequel Ri représente u n atome d'hydrogène ;  X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom;
- X3 représente un atome d'azote ;  - X3 represents a nitrogen atom;
X4 représente un g roupe -CR2 dans lequel R2 représente u n atome d'hydrogène ; X 4 represents a group -CR2 in which R2 represents a hydrogen atom;
n est égal à 1 ;  n is 1;
Y représente un groupe hydroxyle ou un g roupe -N H2 ;  Y represents a hydroxyl group or a group -N H2;
- le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et  the chiral carbon C * is of R or S configuration, and
R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe dans lequel Rs est un atome de sodium, R 3 and R 4 each represent a group -ORe in which Rs is a sodium atom,
lesdits composés étant destinés à être util isés en tant que médicament. Enfin, selon un q uatrième aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutiq ue comprenant en tant que principe actif un composé de formule (I), à l'exception des composés de formule (I) dans lesquels : said compounds being for use as a medicament. Finally, according to a fourth aspect, the subject of the invention is a pharmaceutical composition comprising as active principle a compound of formula (I), with the exception of the compounds of formula (I) in which:
- W2 représente le g roupe -N H2 ; - W 2 represents the group -N H2;
Xi représente un atome d'azote ;  Xi represents a nitrogen atom;
X2 représente un g roupe -CRi dans lequel Ri représente u n atome d'hydrogène ;  X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom;
X3 représente un atome d'azote ;  X3 represents a nitrogen atom;
X4 représente un g roupe -CR2 dans lequel R2 représente u n atome d'hydrogène ; X 4 represents a group -CR2 in which R2 represents a hydrogen atom;
n est égal à 1 ;  n is 1;
Y représente un groupe hydroxyle ou un g rou pe - N H2 ;  Y represents a hydroxyl group or a glycan pe - N H2;
le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et  the chiral carbon C * is of R or S configuration, and
R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe dans lequel Rs est un atome de sodium,  R3 and R4 each represent a group -ORe wherein Rs is a sodium atom,
en association avec tout excipient pharmaceutiq uement acceptable. in association with any pharmaceutically acceptable excipient.
DESCRIPTION DETAILLEE DETAILED DESCRIPTION
La présente invention a pour premier objet des composés de formule générale (I) suivante : The present invention firstly provides compounds of general formula (I) below:
dans laq uelle A représente soit un hétérocycle de formule (IIA), soit un hétérocycle de formule (IIB) suivantes : in which A represents either a heterocycle of formula (IIA) or a heterocycle of formula (IIB) as follows:
dans lesquelles : in which :
Wi représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;  Wi represents an oxygen atom or a sulfur atom;
\Nz représente un atome d'halogène, un groupe -ORs, un groupe -SR5, un groupe -NHR5 ou un groupe -N(Rs)2 ;  NZ represents a halogen atom, a group -ORs, a group -SR5, a group -NHR5 or a group -N (Rs) 2;
- Xi représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;  - X represents a nitrogen atom or a group -CH-;
X2 représente un atome d'azote, un groupe -CRi ou un groupe -C=0 ;  X2 represents a nitrogen atom, a -CRi group or a -C = 0 group;
X3 représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;  X3 represents a nitrogen atom or a -CH- group;
X4 représente un atome d'azote, un groupe -CR2 ou un groupe -C=0 ; Ri représente : X 4 represents a nitrogen atom, a group -CR2 or a group -C = O; Ri represents:
o soit un atome d'hydrogène,  o be a hydrogen atom,
o soit un atome d'halogène,  o either a halogen atom,
o soit un groupe choisi parmi :  o is a group chosen from:
- un groupe -NH(Rs),  a group -NH (Rs),
- un groupe -N(R5)2,  a group -N (R5) 2,
- un groupe -OR5,  a group -OR5,
- un groupe -SR5,  a group -SR5,
- un groupe alkyle en Ci-Ce,  a C1-C6 alkyl group,
- un groupe aryle,  an aryl group,
- un groupe hétéroaryle ;  a heteroaryl group;
- R2 représente :  R2 represents:
o soit un atome d'hydrogène,  o be a hydrogen atom,
o soit un atome d'halogène,  o either a halogen atom,
o soit un groupe choisi parmi :  o is a group chosen from:
- un groupe - NH(Rs),  a group - NH (Rs),
- un groupe - N(Rs)2,  a group - N (Rs) 2,
- un groupe - OR5,  - a group - OR5,
- un groupe alkyle en Ci-Ce,  a C1-C6 alkyl group,
- un groupe aryle, - un groupe hétéroaryle, an aryl group, a heteroaryl group,
- un groupe alcényle en C2-C6,  a C2-C6 alkenyl group,
- un groupe alcynyle en C2-C6,  a C2-C6 alkynyl group,
- un groupe aryl(Ci-C6)alkyle,  an aryl (C 1 -C 6) alkyl group,
- un groupe (Ci-C6)alkylaryle,  a (C 1 -C 6) alkylaryl group,
- un groupe hétéroaryl(Ci-C6)alkyle ; a heteroaryl (Ci-C6) alkyl group ;
R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre :  R3 and R4, identical or different, each represent, independently of one another:
o soit un groupe -ORe,  o be a -ORe group,
o soit un groupe -N H R7 ,  o is a group -N H R7,
o soit un groupe -N( R7)2 ;  o is a group -N (R7) 2;
R5 représente : R5 represents:
o un atome d'hydrogène,  o a hydrogen atom,
o un groupe alkyle en Ci-Ce,  a C1-C6 alkyl group,
o un groupe alcényle en C2-C6,  a C2-C6 alkenyl group,
o un groupe alcynyle en C2-C6,  a C2-C6 alkynyl group,
o un groupe aryle,  an aryl group,
o un groupe acyle en Ci-Ce,  a C 1 -C 6 acyl group,
o un groupe aryl(Ci-C6)alkyle,  an aryl (C 1 -C 6) alkyl group,
lesdits groupes contenant optionnellement un ou plusieurs hétéroatomes ; Re représente :  said groups optionally containing one or more heteroatoms; Re represents:
o soit un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium, o soit un groupe choisi parmi un groupe ammonium ou un groupe - N ( Ra RbRcRd) + avec Ra, Rt>, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en o is a hydrogen atom, a sodium atom or a lithium atom, o is a group chosen from an ammonium group or a group - N (R a RbRcRd) + with R a , Rt>, Rc and Rd identical or different, each representing a hydrogen atom or an alkyl group
o soit un groupe choisi parmi  o either a group chosen from
- un groupe aryle,  an aryl group,
- un groupe S-(Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle, ledit groupe alkyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome, an S- (C 1 -C 12) alkyl-2-dithioethyl group, said alkyl group optionally comprising at least one heteroatom,
- un groupe S-(Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle, ledit groupe aryle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,an S- (C 1 -C 12) aryl-2-dithioethyl group, said aryl group optionally comprising at least one heteroatom,
- un groupe S-(Ci-C6)acyl-2-thioéthyle, ledit groupe acyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,an S- (C 1 -C 6) acyl-2-thioethyl group, said acyl group optionally comprising at least one heteroatom,
- un groupe (Ci-C6)acyloxy(Ci-C6)alkyl ester, a (C 1 -C 6) acyloxy (C 1 -C 6) alkyl ester group,
un groupe alkyloxy(Ci-C6)carbonyloxyméthyl ester, - un groupe alkyle en C12-C20 comprenant éventuellement au moins un hétéroatome, a (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyloxymethyl ester, a C12-C20 alkyl group optionally comprising at least one heteroatom,
- R7 représente :  R7 represents:
o une chaîne alkyle en Ci-Ce,  a C1-C6 alkyl chain,
o un groupe aryle ou  o an aryl group or
o un résidu d'acide aminé, un dérivé ester d'acide aminé ou un dérivé amide d'acide aminé ;  an amino acid residue, an amino acid ester derivative or an amino acid amide derivative;
n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;  n is an integer equal to 0, 1 or 2;
Y représente un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un groupe - OR5, un groupe -SR5, un groupe-NH(Rs) et un groupe-N(Rs)2 ;  Y represents a substituent chosen from: a halogen atom, a group - OR5, a group -SR5, a group -NH (Rs) and a group -N (Rs) 2;
C* représente un atome de carbone chiral,  C * represents a chiral carbon atom,
leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, ledit organisme étant choisi parmi les bactéries et les protozoaires. their stereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts, for their use in the prevention and / or treatment of an infection by an auxotrophic organism for purines, said organism being selected from bacteria and protozoa.
Les définitions ci-dessous sont données conformément à la présente invention. The definitions below are given in accordance with the present invention.
Par convention, dans les figures IIA et IIB, la liaison entre les substituants Xi et X2, d'une part, et entre les substituants X3 et X4, d'autre part, est représentée par une double liaison afin de représenter la forme la plus stable du composé. Cependant si X2 et/ou X4 représente un groupe -C=0, la liaison entre Xi et X2 et/ou entre X3 et X4 serait représentée par une simple liaison. On entend par « halogène » un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. By convention, in FIGS. 11A and 11B, the bond between the substituents X 1 and X 2, on the one hand, and between the substituents X 3 and X 4 , on the other hand, is represented by a double bond in order to represent the form more stable compound. However, if X 2 and / or X 4 represents a group -C = 0, the bond between Xi and X 2 and / or between X 3 and X 4 would be represented by a single bond. The term "halogen" means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
Le terme « hétéroatome » désigne un atome de tout élément connu à l'exception du carbone et de l'hydrogène. De préférence, dans un composé selon l'invention un hétéroatome désigne un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou de phosphore. The term "heteroatom" refers to an atom of any known element with the exception of carbon and hydrogen. Preferably, in a compound according to the invention a heteroatom denotes a nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus atom.
Par « groupe hydroxyle » on désigne un groupe -OH. By "hydroxyl group" is meant -OH.
Le terme « groupe ammonium » désigne le groupe -NH4 +. Les groupes -N(RaRbRcRd)+ peuvent être des ammoniums secondaires, comme par exemple -NH2(Et)2+ ou le -NH2(Et)2+, tertiaires, comme par exemple -NH(Et)3+ ou -NH(Me)3+, ou quaternaire comme par exemple -N(Bu)4 + Conformément à l'invention, on entend par « groupe alkyle en C1-C12 », une chaîne hydrocarbonée monovalente, linéaire, ramifiée ou cyclique, comportant de 1 à 12 atomes de carbone, c'est-à-dire comportant 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 atomes 5 de carbone. Le terme « groupe alkyle en O-Ce » désigne ainsi un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et « groupe alkyle en C1-C4 » désigne ainsi un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone. Dans un mode de réalisation préférée de l'invention, ledit groupe alkyle est linéaire. On peut citer à titre d'exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isoproppyle, butyle, n-butyle, isobutyle, tert¬ i o buyle, pentyle, isopentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle ou allyle. The term "ammonium group" refers to the group -NH 4 + . The groups -N (RaRbRcRd) + may be secondary ammoniums, for example -NH2 (Et) 2 + or -NH2 (Et) 2 + , tertiary, for example -NH (Et) 3 + or -NH ( Me) 3 + , or quaternary as for example -N (Bu) 4 + According to the invention, the term "C 1 -C 12 alkyl group" means a linear, branched or cyclic, monovalent hydrocarbon-based chain containing from 1 to 12 carbon atoms, that is to say having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 carbon atoms. The term "O-C6 alkyl group" thus denotes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and "C 1 -C 4 alkyl group" thus denotes an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. In a preferred embodiment of the invention, said alkyl group is linear. There may be mentioned by way of example, methyl, ethyl, n-propyl, isoproppyle, butyl, n-butyl, isobutyl, tert ¬ io Buyle, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl or allyl.
Par « groupe alkyle en O2-C20 » on entend un groupe alkyle de 12 à 20 atomes de carbone, c'est-à-dire comportant 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 atomes de 15 carbone. Dans un composé selon l'invention, ladite chaîne carbonée peut comprendre au moins un hétéroatome et/ou une ou plusieurs double liaison . On peut citer à titre d'exemple les groupes dodécanyle, tridécanyle, nonadécanyle et eicosanyle. By "O2-C20 alkyl group" is meant an alkyl group of 12 to 20 carbon atoms, i.e. having 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 carbon atoms. carbon. In a compound according to the invention, said carbon chain may comprise at least one heteroatom and / or one or more double bonds. By way of example, mention may be made of the dodecanyl, tridecanyl, nonadecanyl and eicosanyl groups.
Par « groupe alcényle en C2-C6 », on entend une chaîne hydrocarbonée de 2 à 6 atomesBy "C2-C6 alkenyl group" is meant a hydrocarbon chain of 2 to 6 atoms
20 de carbone, linéaire, ramifiée ou cyclique, comportant au moins une double liaison entre deux atomes de carbone. On peut citer à titre d'exemple les groupes éthényle, 1- propènyle, 2-propènyle, 2-méthyl-l-propènyle, 1-butènyle et 2-butènyle. 20 carbon, linear, branched or cyclic, having at least one double bond between two carbon atoms. By way of example, mention may be made of ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl and 2-butenyl.
Par « groupe alcynyle en C2-C5 », on entend une chaîne hydrocarbonée de 2 à 6 atomes 25 de carbone, linéaire, ramifiée ou cyclique, comportant au moins une triple liaison entre deux atomes de carbone. On peut citer à titre d'exemple les groupes éthyne, 2- propynyle, 3-butynyle, 2-butynyle, 4-pentynyle, 3-pentynyle, 2-hexynyle, 3-hexynyle, propargyle et cyanométhyle. By "C 2 -C 5 alkynyl group" is meant a hydrocarbon chain of 2 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, comprising at least one triple bond between two carbon atoms. By way of example, mention may be made of ethyne, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, propargyl and cyanomethyl groups.
30 Par « groupe aryle », on entend un groupe hydrocarboné monocyclique ou polycyclique aromatique comprenant de 5 à 10 atomes de carbone. On peut citer à titre d'exemple, les groupes phényle, naphtyle, en particulier 1-naphtyle et 2-naphtyle, lesdits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène et un groupe choisi parmi : groupe hydroxyle, -N H2, - NO2, - COOH, 35 - CH3,- CF3, - CHF2, - CH2F, =0, -CN, -SH, - SO2H , (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcényle, aminé secondaire, aminé tertiaire et aminé quaternaire. Par « groupe aryl(Ci-C6)al kyle», on entend un rad ical al kyle dans lequel l'un des atomes d'hydrogène liés à un atome de carbone, typiquement un atome de carbone hybride terminal ou sp, est remplacé par un groupe aryle. A titre d 'exemple on peut citer le groupe benzyle ( Bn) . By "aryl group" is meant an aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon group comprising from 5 to 10 carbon atoms. Mention may be made, by way of example, of phenyl and naphthyl groups, in particular 1-naphthyl and 2-naphthyl, said groups possibly being substituted by one or more substituents chosen from a halogen atom and a group chosen from: hydroxyl group , -N H2, - NO2, - COOH, 35 - CH 3, - CF 3, - CHF 2, - CH 2 F, = 0, -CN, -SH, - SO2H, (Ci-C 6) alkyl, (Cl- C 6 ) alkenyl, secondary amine, tertiary amine and quaternary amine. By "aryl (C 1 -C 6) alkyl group" is meant an alkyl radical in which one of the hydrogen atoms bonded to a carbon atom, typically a terminal hybrid carbon atom or sp, is replaced by an aryl group. By way of example, mention may be made of the benzyl group (Bn).
Par « groupe hétéroaryle » on entend un cycle aromatique hétérocyclique monocycliq ue à 5 à 7 chaînons ou bicycl iq ue à 7 à 10 chaînons qui est constitué d'atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes indépendamment choisis dans le groupe consistant en N , O et S, et est aromatiq ue. On peut citer à titre d 'exemples les groupes : 1 H-indazole, dithiazinyle, indolyle, carbazole, quinolizinyle, thiad iazinyle, acridinyle, azocinyl , benzimidazolyle, benzofuranyle, benzothiofuranyle, benzothiophényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, benzotriazolyle, benztetrazolyl, benzisoxazolyle, benzisothiazolyle, benzimidazalonyl, carbazolyle, β-carbolinyle, chromanyle, chroményle, cinnolinyle, décahyd roquinolinyle, dihydrofuro [2, 3-b] tétrahydrofurane, furanyle, furazanyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, imidazolyle, indazolyle, indolényle, indolinyle, indolizinyle, indolyle, isobenzofuranyle, isochromanyle, isoindazolyle, isoindolinyle, isoindolyle, isoq uinoléinyle (benzimidazolyle), isothiazolyle, isoxazolyle, morpholinyle, naphtyridinyle, octahyd roisoquinolinyl , oxad iazolyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1 ,2,4- oxad iazolyle, 1 ,2,5-oxadiazolyle, 1 ,3,4-oxad iazolyle, oxazolidinyle, oxazolyle, oxazolidinylperimidinyle, phénanthridinyle, phénanthrolinyle, phenarsazinyl, phénazinyle, phénothiazinyle , phénoxathiinyle, phénoxazinyle, phtalazinyle, pipérazinyle, pipérid inyle, ptérid inyle, ptérid inyle, purinyle, pyranyle, pyrazinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolyle, pyrazolotriazinyl, pyridazinyle, pyridooxazole, pyridoimidazole, pyridothiazole, pyrid inyle, pyridyle, pyrimid inyle, pyrrolidinyle, quinazolinyle, quinoléinyle, 4H -q uinolizinyle, quinoxalinyle, quinuclidinyle, carbolinyle, 6H- l ,2,5-thiadiazinyle, 1,2,3-thiad iazolyle, 1 ,2,4-thiadiazolyle, 1 ,2,5-thiad iazolyle, 1,3,4-thiad iazolyle , Thianhrenyle, thiazolyle, thiényle, thiénothiazolyle, thiénooxazolyle, thiénoimidazolyle, thiophényle, triazinyle, 1,2,3-triazolyle, 1 ,2,4- triazolyle, 1 ,2,5-triazolyle, 1 ,3,4-triazolyle, tétrazolyle et le xanthényle. Dans un autre aspect de l'invention, des exemples de groupes hétéroaryle sont indolyle, benzimidazolyle, benzofu ranyle, benzothiofuranyle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, benzotriazolyle, benztetrazolyl, benzisoxazolyle, benzisothiazolyle, benzimidazalonyl, cinnolinyle, furanyle, imidazolyle, indazolyle, indolyle, isoquinolinyle isothiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, pyrazinyle, pyrazolyle, pyrazolotriazinyle, pyridazinyle, pyridyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, q uinazol inyle, quinol inyle, thiazolyle, thiényle et tétrazolyle, lesdits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi : un atome d'halogène et un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle, -NH2, -NO2, -COOH, - CH3,- CF3, - CH F2, - CH2F, =0, -CN, -SH, - SO2H , (Ci-C6)alkyle, (Ci-Ce)alcényle, aminé secondaire, aminé tertiaire et aminé quaternaire. By "heteroaryl group" is meant a 5- to 7-membered or 7 to 10-membered monocyclic heterocyclic aromatic ring which is composed of carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S, and is aromatic. The following may be mentioned as examples: 1H-indazole, dithiazinyl, indolyl, carbazole, quinolizinyl, thiadiazinyl, acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl benzimidazalonyl, carbazolyl, β-carbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, iso-quinolinyl (benzimidazolyl), isothiazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahyd roisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1, 2.5 oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinylperimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenarsaziny phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidyl, pteridyl, pteridyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyrazolotriazinyl, pyridazinyl, pyridooxazole, pyridoimidazole, pyridothiazole, pyridyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolinizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, carbolinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1, 2 5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thienhrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1, 2 , 5-triazolyl, 1, 3,4-triazolyl, tetrazolyl and xanthenyl. In another aspect of the invention, examples of heteroaryl groups are indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazalonyl, cinnolinyl, furanyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoquinolinyl isothiazolyl, , isoxazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolotriazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, quinazolyl, quinolyl, thiazolyl, thienyl and tetrazolyl group, said groups may be substituted by one or more substituents selected from a halogen atom and a group selected from a hydroxyl group, -NH 2, -NO 2, -COOH, - CH 3, - CF 3, - CH F2 - CH 2 F, = 0, -CN, -SH, - SO2H, (Ci-C 6) alkyl, (Ci-Ce) alkenyl, secondary amine, tertiary amine and quaternary amine.
Par « groupe hétéroaryl(Ci-C6)alkyle», on entend un groupe hétéroaryle tel que défini précédemment et lié par un atome de carbone ou un hétéroatome à une chaîne alkyle en Ci-Ce telle que définie précédemment. Par « hétérocycle », on entend un cycle à cinq, six ou sept chaînons pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S. Le cycle peut être saturé ou insaturé et peut optionnellement porter un ou plusieurs substituants choisis parmi : un atome d'halogène et un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle, - N H2, - NO2, -COOH, - CH3,- CF3, - CHF2, - CH2F, =0, -CN, -SH, - SO2H , (Ci-C6)alkyle, (Ci-Ce)alcényle, aminé secondaire, aminé tertiaire et aminé quaternaire. By "heteroaryl (Ci-C6) alkyl group" is meant a heteroaryl group as defined above and linked by a carbon atom or a heteroatom to a C 1 -C 6 alkyl chain as defined above. By "heterocycle" is meant a five, six or seven membered ring which may contain one or more heteroatoms chosen from N, O or S. The ring may be saturated or unsaturated and may optionally carry one or more substituents chosen from: an atom halogen and a group selected from: a hydroxyl group, - N H2, - NO2, -COOH, - CH3, - CF 3 , - CHF 2 , - CH2F, = O, -CN, -SH, - SO2H, ( Ci-C 6 ) alkyl, (Ci-Ce) alkenyl, secondary amine, tertiary amine and quaternary amine.
Par « groupe acyle en C2-C6 » on entend un groupe comprenant une chaîne hydrocarbonée monovalente saturée ou insaturée, linéaire, ramifiée ou cyclique, comportant de 2 à 6 atomes de carbone. On peut citer à titre d'exemple le groupe CH3CO-, le groupe CH3CH2CH2CO- et le groupe CeHsCO-. By "C2-C6 acyl group" is meant a group comprising a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic monovalent hydrocarbon chain containing from 2 to 6 carbon atoms. By way of example, mention may be made of the CH3CO- group, the CH3CH2CH2CO- group and the CeHsCO- group.
Par « groupe S-(Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle » on entend un groupe alkyle comprenant de 1 à 12 atomes de carbone tel que défini précédemment substitué par un groupe dithioéthyle. By "S- (C 1 -C 12) alkyl-2-dithioethyl group" is meant an alkyl group comprising from 1 to 12 carbon atoms as defined previously substituted by a dithioethyl group.
Par « groupe alkyloxy(Ci-Cs)carbonyloxyméthyl ester, » on entend un groupe alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone tel que défini précédemment substitué par un groupe O-CO-O-CH2- . Par « groupe S-(Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle» on entend un groupe aryle tel que défini précédemment, notamment de 1 à 12 atomes de carbone, substitué par un groupe S- S-(CH2)2-. By "(C1-C8) alkyloxycarbonyloxymethyl ester group" is meant an alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms as defined previously substituted with a group O-CO-O-CH2-. By "S- (C 1 -C 12) aryl-2-dithioethyl group" is meant an aryl group as defined above, especially from 1 to 12 carbon atoms, substituted with an S-S- (CH 2 ) 2 - group.
Par « groupe S-(Ci-C6)acyl-2-thioéthyle » ou « SATE », on entend un groupe alkyle ou aryle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone tel que défini précédemment substitué par un groupe -CO-S-(CH2)2 ; on peut citer à titre d'exemple le S-benzoyl-2-thioéthyle. Par « groupe (Ci-C6)acyloxy(Ci-C6)alkyl ester » on entend un groupe alkyle ou aryle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone tel que défini précédemment substitué par un groupe -CO-O-CH2- . By "S- (C 1 -C 6) acyl-2-thioethyl" or "SATE" group is meant an alkyl or aryl group comprising from 1 to 6 carbon atoms as defined previously substituted with a -CO-S- group ( CH2) 2; mention may be made, for example, of S-benzoyl-2-thioethyl. By "(C 1 -C 6) acyloxy (C 1 -C 6) alkyl ester group" is meant an alkyl or aryl group comprising from 1 to 6 carbon atoms as defined previously substituted with a -CO-O-CH 2 - group.
Le terme « substitué » désigne le remplacement d'au moins un atome d'hydrogène par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène et un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle, -NH2, - NO2, -COOH, - CH3,- CF3, - CHF2, - CH2F, =0, -CN, -SH, - S02H, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcényle, aminé secondaire, aminé tertiaire et aminé quaternaire. The term "substituted" denotes the replacement of at least one hydrogen atom with a substituent chosen from: a halogen atom and a group chosen from: a hydroxyl group, -NH 2 , -NO 2 , -COOH, -CH 3 , - CF 3 , - CHF 2 , - CH 2 F, = 0, -CN, -SH, - S0 2 H, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkenyl, secondary amine, tertiary amine and amine quaternary.
Le terme « ester » désigne des composés contenant une fonction carboxyle ayant été estérifié avec un groupe carboné, et de formule RCOOR' où R et R' représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en Ci-Ci2, avantageusement en Ci-Ce ou un groupe aryle tels que définis précédemment. The term "ester" refers to carboxyl-containing compounds having been esterified with a carbon group, and of the formula RCOOR 'where R and R' are each independently of each other a C 1 -C 2 alkyl group, advantageously Ci-Ce or an aryl group as defined above.
Par « acide aminé », abrégé en AA, on désigne un acide carboxylique comprenant également un groupe fonctionnel aminé. Au sens de la présente invention, un tel acide aminé peut être un acide aminé naturel ou non naturel . Ledit acide aminé peut être de forme D ou L. On peut citer à titre d'exemple l'histidine, l'isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, le tryptophane, la valine, l'alanine, l'arginine, l'acide aspartique, la cystéine, l'acide glutamique, la glutamine, la glycine, l'ornithine, la proline, la sérine, la taurine, la tyrosine, la pyrrolysine et la sélénocystéine. Par « résidu d'acide aminé » on entend la portion de l'acide aminé qui ne participe pas à la liaison avec l'atome de phosphore du groupe phosphonate et qui demeure libre. Par exemple un résidu arginine sera -NHCH2COOH . The term "amino acid", abbreviated to AA, denotes a carboxylic acid also comprising an amino functional group. For the purposes of the present invention, such an amino acid may be a natural or non-natural amino acid. Said amino acid may be of D or L form. By way of example, mention may be made of histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, tryptophan, valine and alanine. arginine, aspartic acid, cysteine, glutamic acid, glutamine, glycine, ornithine, proline, serine, taurine, tyrosine, pyrrolysine and selenocysteine. By "amino acid residue" is meant that portion of the amino acid which does not participate in the bond with the phosphorus atom of the phosphonate group and which remains free. For example an arginine residue will be -NHCH 2 COOH.
Par « dérivé ester d'acide aminé », on désigne un acide aminé dont la fonction acide a été substituée par un groupe alkyle en Ci-Ci2, avantageusement en Ci-Ce ou un groupe aryle tels que définis précédemment. By "amino acid ester derivative" is meant an amino acid whose acid function has been substituted by a C 1 -C 12 alkyl, advantageously C 1 -C 6 alkyl or an aryl group as defined above.
Par « dérivé amide d'acide aminé » on désigne un composé formé soit par un acide aminé tel que défini précédemment dont la fonction acide est liée à un atome d'azote et répondant à la formule AACONH2, ou à la formule AACONH-(Ci-C6)alkyle, ou à la formule AACON H-aryle, soit par au moins deux acides aminés (on aura dans ce cas des peptides) . The term "amino acid amide derivative" denotes a compound formed either by an amino acid as defined above, the acid function of which is linked to a nitrogen atom and corresponding to the formula AACONH2, or to the formula AACONH- (Ci -C6) alkyl, or at AACON H-aryl formula, or by at least two amino acids (in this case we will have peptides).
Par « drogue » on entend un composé pharmacologiquement actif de formule (I) dans lequel R3 et R4 représentent un groupe -ORs, avec Re représentant un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un atome de lithium, un groupe ammonium ou un groupe - N ( RaRbRcRd)+ avec Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4. Par « prodrogue » on entend un composé de formule (I) pharmacodynamiquement inerte et capable d'être transformé in vitro et/ou in vivo en une drogue pharmacologiquement active telle qu'elle a été définie ci-dessus. By "drug" is meant a pharmacologically active compound of formula (I) in which R 3 and R 4 represent a group -ORs, with Re representing a hydrogen atom, a sodium atom, a lithium atom, an ammonium group or a group - N (RaRbR c Rd) + with R a , Rb, R c and Rd identical or different each representing a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group. By "prodrug" is meant a compound of formula (I) pharmacodynamically inert and capable of being transformed in vitro and / or in vivo into a pharmacologically active drug as defined above.
Un atome chiral, ou asymétrique, désigne un atome dont chacun des substituants sont de nature différente. Plus particulièrement, le carbone chiral désigné par « C* », dans les composés selon la présente invention, possède quatre substituants de nature différente. De plus, lorsque les groupes R3 et R4, liés au phosphore d'un composé selon l'invention sont différents, ledit atome de phosphore est chiral . Les différents isomères des composés selon l'invention, c'est-à-dire les énantiomères, stéréoisomères, rotamères, tautomères, diastéréosiomères ou racémates, sont inclus dans la portée de la présente invention. De tels isomères peuvent être obtenus dans une forme substantiellement pure, en mettant en œuvre une voie de synthèse permettant de contrôler la stéréochimie des composés obtenus ou le dédoublement chimique et/ou par l'utilisation de procédés de séparation tels que par exemple la chromatographie ou la recristallisation . Tous ces procédés sont bien connus de l'homme du métier. A chiral or asymmetric atom denotes an atom, each of which substituents are of a different nature. More particularly, the chiral carbon designated "C *" in the compounds according to the present invention has four substituents of different nature. In addition, when the groups R 3 and R 4 , linked to the phosphorus of a compound according to the invention are different, said phosphorus atom is chiral. The various isomers of the compounds according to the invention, that is to say the enantiomers, stereoisomers, rotamers, tautomers, diastereoisomers or racemates, are included in the scope of the present invention. Such isomers can be obtained in a substantially pure form, by implementing a synthetic route for controlling the stereochemistry of the compounds obtained or the chemical resolution and / or by the use of separation processes such as for example chromatography or recrystallization. All of these methods are well known to those skilled in the art.
Selon un aspect particulier, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange des stéréoisomères d'un composé selon l'invention . Plus particulièrement, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange de stéréoisomères dont le carbone C* est respectivement de configuration R ou de configuration S. Encore plus particulièrement, lorsque le phosphore du composé est chiral, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange des stéréoisomères dont le carbone C* est respectivement de configuration R ou de configuration S et/ou un mélange des stéréoisomères dont le phosphore est respectivement de configuration R ou de configuration S. Dans un tel mélange, pour chacun des atomes chiraux, les proportions respectives des stéréoisomères sont comprises de préférence entre 1/99 et 99/1. According to one particular aspect, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a mixture of the stereoisomers of a compound according to the invention. More particularly, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a mixture of stereoisomers whose carbon C * is respectively of configuration R or of configuration S. Even more particularly, when the phosphorus of the compound is chiral, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a mixture of stereoisomers in which the carbon C * is respectively of configuration R or configuration S and / or a mixture of stereoisomers whose phosphorus is respectively of configuration R or configuration S. In such a mixture, for each of the chiral atoms, the respective proportions of the stereoisomers are preferably between 1/99 and 99/1.
Selon un aspect plus particulier, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange racémique des stéréoisomères d'un composé selon l'invention . Plus particulièrement, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange racémique des stéréoisomères dont le carbone C* est respectivement de configuration R ou de configuration S. Lorsque le phosphore du composé est chiral, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange racémique des stéréoisomères dont le carbone C* est respectivement de configuration R ou de configuration S et/ou un mélange racémique des stéréoisomères dont le phosphore est respectivement de configuration R ou de configuration S. In a more particular aspect, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a racemic mixture of stereoisomers of a compound according to the invention. More particularly, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a racemic mixture of stereoisomers whose carbon C * is respectively of configuration R or configuration S. When the phosphorus of the compound is chiral, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a racemic mixture of stereoisomers in which the carbon C * is respectively of configuration R or of configuration S and / or a racemic mixture of stereoisomers whose phosphorus is respectively of configuration R or configuration S .
Selon un aspect encore plus particulier, lorsque le phosphore du composé est chiral, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent un mélange des stéréoisomères dont le carbone C* est respectivement de configuration R ou de configuration S et dont le phosphore est respectivement de configuration R ou de configuration S. According to a still more particular aspect, when the phosphorus of the compound is chiral, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise a mixture of stereoisomers whose carbon C * is respectively of configuration R or of configuration S and whose the phosphorus is respectively R configuration or S configuration.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent l'énantiomère pur du composé dans lequel le carbone C* est de configuration R. Selon un autre aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention comprennent l'énantiomère pur du composé dans lequel le carbone C* est de configuration S. According to another particular aspect of the invention, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise the pure enantiomer of the compound in which the carbon C * is of configuration R. According to another particular aspect of the invention, According to the invention, the compounds of formula (I) for their use according to the invention comprise the pure enantiomer of the compound in which the carbon C * is of S configuration.
Les composés de la présente invention peuvent être obtenus par des méthodes classiques bien connues dans l'état de l'art, notamment par une méthode de synthèse contrôlant la stéréochimie dudit carbone C*, permettant ainsi d'obtenir un énantiomère pur ou un mélange enrichi en l'un des énantiomères, relativement au carbone C* . Selon un aspect encore plus particulier, pour chaque composé selon l'invention, les inventeurs ont développé un procédé de synthèse à partir du pool chiral permettant d'obtenir le composé (S) pur, d'une part, et le composé (R) pur, d'autre part. De plus, selon un aspect particulier de l'invention, la voie de synthèse utilisée pour préparer les composés selon l'invention permet de contrôler la stéréochimie des éventuels autres atomes asymétriques des composés, tel que par exemple l'atome du phosphore du groupe phosphonate ou un ou plusieurs carbone d'un groupe carboné d'un composé, notamment un dérivé d'acide aminé. The compounds of the present invention can be obtained by standard methods well known in the state of the art, in particular by a synthesis method controlling the stereochemistry of said carbon C *, thus making it possible to obtain a pure enantiomer or an enriched mixture. in one of the enantiomers, relative to the carbon C *. According to an even more particular aspect, for each compound according to the invention, the inventors have developed a synthesis method from the chiral pool making it possible to obtain the pure compound (S), on the one hand, and the compound (R). pure, on the other hand. In addition, according to a particular aspect of the invention, the synthetic route used to prepare the compounds according to the invention makes it possible to control the stereochemistry of any other asymmetric atoms of the compounds, such as, for example, the phosphorus atom of the phosphonate group. or one or more carbon of a carbon group of a compound, especially an amino acid derivative.
Les composés selon l'invention peuvent être obtenus par des étapes de synthèse bien connues de l'homme du métier, et à partir de composés disponibles commercialement et peu onéreux. La stéréochimie des molécules finales provient de la chiralité des acides aminés utilisés pour la synthèse (acide aspartique) et est contrôlée tout au long de la synthèse. The compounds according to the invention can be obtained by synthesis steps well known to those skilled in the art, and from compounds available commercially and inexpensively. The stereochemistry of the final molecules comes from the chirality of the amino acids used for synthesis (aspartic acid) and is controlled throughout the synthesis.
Dans un mode particulier de l'invention, les composés pour leur utilisation selon l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle : In a particular embodiment of the invention, the compounds for their use according to the invention correspond to formula (I) in which:
- W2 représente un groupe -O(Rs) dans lequel Rs représente un groupe alkyle - W 2 represents a group -O (Rs) in which Rs represents an alkyl group
- W2 représente un groupe représente un groupe -S(Rs) dans lequel Rs représente un groupe alkyle en Ci-Ce, ou - W 2 represents a group -S (Rs) in which Rs represents a C 1 -C 6 alkyl group, or
- W2 représente un groupe représente un groupe -N(Rs)2 dans lequel Rs représente un groupe alkyle en Ci-Ce, ou - W 2 represents a group -N (Rs) 2 in which Rs represents a C 1 -C 6 alkyl group, or
- W2 représente un groupe représente un groupe-NH(Rs) dans lequel Rs représente un groupe alkyle en Ci-Ce, ou W 2 represents a group -NH (Rs) in which Rs represents a C 1 -C 6 alkyl group, or
- W2 représente un groupe représente un groupe -NH2. Selon un autre aspect particulier, les composés pour leur utilisation selon l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle : - W 2 represents a group represents a group -NH 2 . According to another particular aspect, the compounds for their use according to the invention correspond to formula (I) in which:
- Wi représente un atome d'oxygène ; ou W2 représente un groupe -NH(Rs), un groupe -N(Rs)2 ou un groupe -NH2 ; - Wi represents an oxygen atom; or W 2 is -NH (Rs), -N (Rs) 2, or -NH 2 ;
- Xi représente un atome d'azote ;  - Xi represents a nitrogen atom;
- X2 représente un groupe -CH ; X 2 represents a group -CH;
- X3 représente un atome d'azote ;  - X3 represents a nitrogen atom;
- X4 représente un groupe -CH . - X 4 represents a group -CH.
Selon un autre aspect particulier, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention sont caractérisés en ce que Y représente un groupe -ORs, avec Rs représentant : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Ce, un groupe alcényle en C2-C6, un groupe alcynyle en C2-C6, un groupe aryle, un groupe acyle en C1-C6, ou un groupe aryl(Ci-C6)alkyle. Selon un aspect encore plus particulier, R5 représente un groupe méthyle, éthyle, benzyle, propargyle, allyle ou cyanométhyle. Selon un autre aspect particulier, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention présentent une des caractéristiques structurales suivantes : According to another particular aspect, the compounds of formula (I) for their use according to the invention are characterized in that Y represents a group -ORs, with Rs representing: a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, an alkenyl group C2-C6, C2-C6 alkynyl, aryl, C1-C6 acyl or aryl (C1-C6) alkyl. According to a still more particular aspect, R5 represents a methyl, ethyl, benzyl, propargyl, allyl or cyanomethyl group. According to another particular aspect, the compounds of formula (I) for their use according to the invention have one of the following structural characteristics:
- f¾ et R4 représentent un groupe hydroxyle ; - f¾ and R 4 represent a hydroxyl group;
- f¾ et R4 représentent un groupe -ORe dans lequel Re représente un atome de sodium ou un atome de lithium.  - f¾ and R4 represent a group -ORe in which Re represents a sodium atom or a lithium atom.
Selon un autre aspect particulier, les composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention présentent une des caractéristiques structurales suivantes : According to another particular aspect, the compounds of formula (I) for their use according to the invention have one of the following structural characteristics:
- R3 représente un groupe -ORe et R4 représente un groupe -NH R7 ;  - R3 represents a group -ORe and R4 represents a group -NH R7;
- R3 représente un groupe -ORe et R4 représente un groupe -N(R7)2 ;  - R3 represents a group -ORe and R4 represents a group -N (R7) 2;
- R3 représente un groupe -N H R7 et R4 représente un groupe -NH( R7)2 ; - R3 is -NH R 7 and R 4 is -NH (R 7) 2;
- R3 et R4 représentent un groupe -NH R7. - R 3 and R 4 are -NH R7.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle A représente une purine choisie parmi : la guanine, la xanthine, l'hypoxanthine, l'adénine et la 2,6-diaminopurine, pour leur utilisation selon la présente invention . According to another particular aspect, the subject of the invention is the compounds of formula (I) in which A represents a purine chosen from: guanine, xanthine, hypoxanthine, adenine and 2,6-diaminopurine, for their use according to the present invention.
Le terme « guanine » correspond à un hétérocycle de formule (IIA) dans laquelle : The term "guanine" corresponds to a heterocycle of formula (IIA) in which:
Wi représente un atome d'oxygène ;  Wi represents an oxygen atom;
- Xi représente un atome d'azote ; - Xi represents a nitrogen atom;
X2 représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ;  X 2 is -CR 1, R 1 is hydrogen;
X3 représente un atome d'azote ;  X3 represents a nitrogen atom;
X4 représente un groupe -CR2 avec R2 représentant un groupe -NH2. Le terme « xanthine » correspond à un hétérocycle de formule (IIA) dans laquelle : X 4 represents a group -CR2 with R2 representing a group -NH2. The term "xanthine" corresponds to a heterocycle of formula (IIA) in which:
Wi représente un atome d'oxygène ;  Wi represents an oxygen atom;
Xi représente un atome d'azote ;  Xi represents a nitrogen atom;
X2 représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ;  X 2 is -CR 1, R 1 is hydrogen;
X3 représente un atome d'azote ;  X3 represents a nitrogen atom;
- X4 représente un groupe -C=0. Le terme « hypoxanthine » correspond à un hétérocycle de formule (IIA) dans laquelle : Wi représente un atome d'oxygène ; X 4 represents a group -C = 0. The term "hypoxanthine" corresponds to a heterocycle of formula (IIA) in which: Wi represents an oxygen atom;
Xi représente un atome d'azote ;  Xi represents a nitrogen atom;
Xi représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ;  Xi represents a group -CRi, Ri representing a hydrogen atom;
- X3 représente un atome d'azote ; - X3 represents a nitrogen atom;
X4 représente un groupe -CR2 avec R2 représentant un atome d'hydrogène. X 4 represents a group -CR2 with R2 representing a hydrogen atom.
Le terme « adénine » correspond à un hétérocycle de formule (IIB) dans laquelle : The term "adenine" corresponds to a heterocycle of formula (IIB) in which:
W2 représente un groupe -NH2 ;  W2 is -NH2;
- Xi représente un atome d'azote ; - Xi represents a nitrogen atom;
X2 représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ;  X 2 is -CR 1, R 1 is hydrogen;
X3 représente un atome d'azote ;  X3 represents a nitrogen atom;
X4 représente un groupe -CR2 avec R2 représentant un atome d'hydrogène. Le terme « 2,6-diaminopurine » correspond à un hétérocycle de formule (IIB) dans laquelle : X 4 represents a group -CR2 with R2 representing a hydrogen atom. The term "2,6-diaminopurine" corresponds to a heterocycle of formula (IIB) in which:
W2 représente un groupe -NH2 ;  W2 is -NH2;
Xi représente un atome d'azote ;  Xi represents a nitrogen atom;
X2 représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ;  X 2 is -CR 1, R 1 is hydrogen;
- X3 représente un atome d'azote ; - X3 represents a nitrogen atom;
X4 représente un groupe -CR2 avec R2 représentant un groupe -NH2. X 4 represents a group -CR2 with R2 representing a group -NH2.
Parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels A représente une 6-oxo-purine choisie parmi la guanine, la xanthine et l'hypoxanthine, et plus particulièrement les composés dans lesquels A représente la guanine. Among the compounds of formula (I) for their use according to the present invention, mention may be made of the compounds in which A represents a 6-oxo-purine chosen from guanine, xanthine and hypoxanthine, and more particularly the compounds in which A represents guanine.
Parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut également citer les composés dans lesquels A représente une 6-amino-purine choisie parmi l'adénine et la 2,6-diaminopurine, et plus particulièrement les composés dans lesquels A représente la 2,6-diaminopurine. Among the compounds of formula (I) for their use according to the present invention, mention may also be made of the compounds in which A represents a 6-amino-purine chosen from adenine and 2,6-diaminopurine, and more particularly the compounds in which A represents 2,6-diaminopurine.
Selon un aspect particulier, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels n est égal à 0, 1 ou 2 ; la chaîne carbonée entre les hétérocycles et le groupe phosphonate comprend alors, respectivement, 3, 4 ou 5 atomes de carbones. Plus particulièrement on peut citer les composés de formule (I) dans lesquels n est égal à 1. According to one particular aspect, among the compounds of formula (I) for their use according to the present invention, there may be mentioned compounds in which n is equal to 0, 1 or 2; the carbon chain between the heterocycles and the phosphonate group then comprises, respectively, 3, 4 or 5 carbon atoms. More particularly, there may be mentioned compounds of formula (I) in which n is equal to 1.
Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels A représente la guanine, la xanthine ou l'hypoxanthine, et plus particulièrement la guanine, et n est égal à 0, 1 ou 2, et plus particulièrement n est égal à 1. More particularly, among the compounds of formula (I) for their use according to the present invention, mention may be made of the compounds in which A represents guanine, xanthine or hypoxanthine, and more particularly guanine, and n is equal to 0. , 1 or 2, and more particularly n is 1.
Parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut aussi citer les composés dans lesquels A représente l'adénine ou la 2,6- diaminopurine, et plus particulièrement la 2,6-diaminopurine, et n est égal à 0, 1 ou 2, et plus particulièrement n est égal à 1. Among the compounds of formula (I) for their use according to the present invention, mention may also be made of the compounds in which A represents adenine or 2,6-diaminopurine, and more particularly 2,6-diaminopurine, and n is equal to 0, 1 or 2, and more particularly n is equal to 1.
Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels Y représente le groupe hydroxyle. Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe -N H2. Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels A représente la guanine, la xanthine ou l'hypoxanthine, n est égal à 0, 1 ou 2, et Y représente le groupe hydroxyle. Parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut aussi citer les composés dans lesquels A représente l'adénine ou la 2,6- diaminopurine, n est égal à 0, 1 ou 2 et Y représente le groupe hydroxyle. According to another particular aspect, among the compounds of formula (I) for their use according to the present invention, there may be mentioned compounds in which Y represents the hydroxyl group. According to another particular aspect, among the compounds of formula (I) for their use according to the present invention, there may be mentioned compounds in which Y represents a hydrogen atom or a group -N H2. More particularly, among the compounds of formula (I) for their use according to the present invention, mention may be made of the compounds in which A represents guanine, xanthine or hypoxanthine, n is equal to 0, 1 or 2, and Y represents the hydroxyl group. Among the compounds of formula (I) for their use according to the present invention, mention may also be made of the compounds in which A represents adenine or 2,6-diaminopurine, n is equal to 0, 1 or 2 and Y represents the hydroxyl group.
Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels A représente la guanine ou la 2,6-diaminopurine, n est égal à 0, 1 ou 2, Y représente le groupe hydroxyle et R3 et R.4 représentent chacun un groupe hydroxyle. More particularly, among the compounds of formula (I) for their use according to the present invention, mention may be made of the compounds in which A represents guanine or 2,6-diaminopurine, n is equal to 0, 1 or 2, Y represents the hydroxyl group and R3 and R.4 each represent a hydroxyl group.
Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un atome de lithium, un groupe ammonium ou un groupe - N(RaRbRcRd)+ avec Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4. Lesdits composés représentent la forme « drogue » dudit composé. According to another particular aspect, among the compounds of formula (I) for their use according to the present invention, mention may be made of the compounds in which R 3 and R 4 each represent a group -ORe and Re represents a hydrogen atom, an atom of sodium, a lithium atom, an ammonium group or a group - N (R a RbR c Rd) + with R a , Rb, Rc and Rd identical or different, each representing a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group C4. Said compounds represent the "drug" form of said compound.
Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés dans lesquels R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, soit un groupe -ORe, soit un groupe -NH R7 OU un groupe -N(R7)2 ; avec Re représentant : According to another particular aspect, among the compounds of formula (I) for their use according to the present invention, mention may be made of the compounds in which R 3 and R 4 , which are identical or different, each represent, independently of one another, either a group -ORe, or a group -NH R7 OR a group -N (R7) 2; with Re representative:
« un groupe aryle,  "An aryl group,
• un groupe S-(Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle (ou DTE), ledit groupe alkyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,  An S- (C 1 -C 12) alkyl-2-dithioethyl (or DTE) group, said alkyl group possibly comprising at least one heteroatom,
• un groupe S-(Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle (ou DTE), ledit groupe aryle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,  An S- (C 1 -C 12) aryl-2-dithioethyl (or DTE) group, said aryl group possibly comprising at least one heteroatom,
« un groupe S-(Ci-C6)acyl-2-thioéthyle (ou SATE), et notamment un groupe S- benzoyl-2-thioéthyle (ou PheSATE), ledit groupe acyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,  An S- (C 1 -C 6) acyl-2-thioethyl (or SATE) group, and in particular an S-benzoyl-2-thioethyl (or PheSATE) group, said acyl group optionally comprising at least one heteroatom,
• un groupe (Ci-C6)acyloxy(Ci-C6)alkyl ester (POM),  A (C 1 -C 6) acyloxy (C 1 -C 6) alkyl ester (POM) group,
• un groupe alkyloxy(Ci-C6)carbonyloxyméthyl ester (POC) ou  A (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyloxymethyl ester (POC) or
« un groupe alkyle en C12-C20 comprenant éventuellement au moins un hétéroatome, notamment un atome d'oxygène,  A C12-C20 alkyl group optionally comprising at least one heteroatom, especially an oxygen atom,
et R7 représente : and R7 represents:
• une chaîne alkyle en Ci-Ce,  A C1-C6 alkyl chain,
• un groupe aryle ou un résidu d'acide aminé, un dérivé ester d'acide aminé ou un dérivé amide d'acide aminé,  An aryl group or an amino acid residue, an amino acid ester derivative or an amino acid amide derivative,
lesdits groupes représentés par Re ou R7 constituant des groupes protecteurs des fonctions phosphonate. La présence d'un tel groupe protecteur est destinée à faciliter le passage des composés selon l'invention à travers une membrane biologique, notamment la membrane de l'épithélium intestinal ou une membrane cellulaire, après l'administration in vivo et avant l'entrée dans la cellule cible. La nature d'un tel groupe protecteur influence donc la lipophilie du composé ainsi que sa cinétique de dégradation . said groups represented by Re or R7 constituting groups protecting the phosphonate functions. The presence of such a protecting group is intended to facilitate the passage of the compounds according to the invention through a biological membrane, in particular the membrane of the intestinal epithelium or a cell membrane, after the administration in vivo and before entry. in the target cell. The nature of such a protecting group therefore influences the lipophilicity of the compound as well as its kinetics of degradation.
En particulier, parmi les composés de formule (I) avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer : In particular, among the compounds of formula (I) that are advantageous for their use according to the present invention, mention may be made of:
- Les composés de formule (I) caractérisés en ce que A représente la guanine, n est égal à 1 et Y représente un groupe hydroxyle, - Les composés de formule (I) caractérisés en ce que A représente la 2,6- diaminopurine, n est égal à 1 et Y représente un groupe hydroxyle. - The compounds of formula (I) characterized in that A represents guanine, n is 1 and Y represents a hydroxyl group, - The compounds of formula (I) characterized in that A represents 2,6-diaminopurine, n is 1 and Y represents a hydroxyl group.
Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un atome de sodium. More particularly, among the compounds of formula (I) which are advantageous for their use according to the present invention, mention may be made of the compounds of formula (I) in which A represents guanine, n is equal to 1, Y represents a hydroxyl group, R 3 and R4 are each -ORe and Re is sodium.
Encore plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer : Even more particularly, among the compounds of formula (I) that are advantageous for their use according to the present invention, mention may be made of:
- les composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un atome de sodium ; the compounds of formula (I) in which A represents guanine, n is 1, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is of R configuration, R 3 and R 4 each represent a group -ORe and Re represents a sodium atom;
- les composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, R3 et R4 représentent chacun un groupe -OR6 et R6 représente un atome de sodium. Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer : - the compounds of formula (I) wherein A represents guanine, n is 1, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is of S configuration, R 3 and R 4 each represent a -OR6 and R6 represents a sodium atom. According to another particular aspect, among the compounds of formula (I) that are advantageous for their use according to the present invention, mention may be made of:
- les composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un groupe PheSATE ; the compounds of formula (I) in which A represents guanine, n is 1, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is of R configuration, R 3 and R 4 each represent a group -ORe and Re represents a PheSATE group;
- les composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un groupe PheSATE. the compounds of formula (I) in which A represents guanine, n is 1, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is of S configuration, R 3 and R 4 each represent a group -ORe and Re represents a PheSATE group.
Selon un autre aspect particulier, parmi les composés de formule (I) avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer : According to another particular aspect, among the compounds of formula (I) that are advantageous for their use according to the present invention, mention may be made of:
- Les composés de formule (I) dans laquelle A représente la 2,6- diaminopurine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, R3 et R4 représentent chacun un groupe -- The compounds of formula (I) wherein A represents 2,6-diaminopurine, n is 1, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is R configuration, R 3 and R 4 each represent a group -
ORe et Re représente un atome de sodium ; - Les composés de formule (I) dans laquelle A représente la 2,6- diaminopurine, n est égal à 0, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, f¾ et R4 représentent chacun un groupeORe and Re represents a sodium atom; The compounds of formula (I) in which A represents 2,6-diaminopurine, n is 0, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is of configuration R, f¾ and R 4 each represent a group;
- ORe et Re représente un atome de sodium ; - ORe and Re represents a sodium atom;
- Les composés de formule (I) dans laquelle A représente la 2,6- diaminopurine , n est égal à 0, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, R3 et R4 représentent chacun un groupeThe compounds of formula (I) in which A represents 2,6-diaminopurine, n is 0, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is of S configuration, R3 and R 4 each represent a group
- ORs et Re représente un atome de sodium. - ORs and Re represents a sodium atom.
Dans la présente invention, on désigne par « pharmaceutiquement acceptable » tout ingrédient qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire ou chez l'Homme. On désigne par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ci-dessus, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : In the present invention, the term "pharmaceutically acceptable" means any ingredient which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic, and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary use or for use in veterinary medicine. 'Man. The term "pharmaceutically acceptable salts" of a compound means salts which are pharmaceutically acceptable, as defined above, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts include:
(1) les hydrates et les solvates,  (1) hydrates and solvates,
(2) les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables formés avec des acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p- toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires, ou (2) pharmaceutically acceptable acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with pharmaceutically acceptable organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, acid glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, p-acid, toluenesulphonic acid, trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid and the like, or
(3) les sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptables formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium, un ion sodium ou un ion lithium ; soit coordonné avec une base organique ou inorganique pharmaceutiquement acceptable. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent les sels d'aluminium, et notamment l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. (3) pharmaceutically acceptable base addition salts formed when an acidic proton present in the parent compound is either replaced by a metal ion, for example an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion or a aluminum, a sodium ion or a lithium ion; is coordinated with a pharmaceutically acceptable organic or inorganic base. Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like. Acceptable inorganic bases include aluminum salts, including aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par « organisme auxotrophe pour les purines » un organisme vivant ne possédant pas de voie de synthèse de novo des purines nucléosides monophosphates, ou ne possédant pas substantiellement une telle voie de biosynthèse. Alors que les cellules de mammifères sont capables de produire les purines nucléoside monophosphates par synthèse de novo, d'une part, et par récupération des bases purines préformées, d'autre part, lesdits organismes auxotrophes pour les purines dépendent de la récupération des 6-oxo-purines provenant de la cellule hôte, et notamment de la récupération de l'hypoxanthine. L'activité de l'enzyme HG(X)PRT (Hypoxanthine-guanine-xanthine phosphoribosyl transférase) est cruciale pour la réplication et la survie de ces organismes parasites, mais d'autres enzymes et des transporteurs sont également impliquées dans cette voie métabolique de récupération. Ces enzymes et transporteurs indispensables à la survie du parasite constituent donc des cibles potentielles. Les techniques de détermination de l'auxotrophie d'un organisme pour les purines reposent notamment mais non exclusivement sur le séquençage du génome dudit organisme et/ou des expérimentations après délétion génique, ces méthodes sont bien connues de l'homme du métier. Les composés selon l'invention sont particulièrement indiqués pour leur utilisation pour la prévention et/ou le traitement de maladies causées par une infection par un organisme auxotrophes pour les purines. Il est connu que certains nucléosides peuvent être toxiques. Les composés selon l'invention ne présentent pas, ou pas de façon substantielle, de toxicité vis-à-vis de cellules de mammifère. In the context of the present invention, the term "auxotrophic organism for purines" means a living organism which does not have a pathway for the de novo synthesis of purines nucleoside monophosphates, or which does not substantially have such a biosynthetic pathway. While mammalian cells are capable of producing purines nucleoside monophosphates by de novo synthesis, on the one hand, and by recovery of the preformed purine bases, on the other hand, said auxotrophic organisms for purines depend on the recovery of the six oxo-purines from the host cell, including the recovery of hypoxanthine. The activity of the enzyme HG (X) PRT (Hypoxanthine-guanine-xanthine phosphoribosyl transferase) is crucial for the replication and survival of these parasitic organisms, but other enzymes and transporters are also involved in this metabolic pathway. recovery. These enzymes and transporters, which are essential for parasite survival, are therefore potential targets. The techniques for determining the auxotrophy of an organism for purines rely in particular but not exclusively on the sequencing of the genome of said organism and / or experiments after gene deletion, these methods are well known to those skilled in the art. The compounds according to the invention are particularly suitable for their use for the prevention and / or treatment of diseases caused by an infection with an auxotrophic organism for purines. It is known that certain nucleosides can be toxic. The compounds according to the invention do not exhibit, or not substantially, toxicity to mammalian cells.
Au sens de la présente invention, ledit organisme auxotrophe pour les purines est un microorganisme choisi parmi les bactéries et les protozoaires. For the purposes of the present invention, said auxotrophic organism for purines is a microorganism chosen from bacteria and protozoa.
Selon un aspect particulier de l'invention, ledit organisme auxotrophe pour les purines est choisi parmi les suivants : - Plasmodium spp. , responsables du pal udisme, particulièrement Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Palasmodium malahae, Plasmodium ovale, Plasmodium knowlesi, According to a particular aspect of the invention, said auxotrophic organism for purines is chosen from the following: - Plasmodium spp. , causative agents of paludism, particularly Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Palasmodium malahae, Plasmodium ovale, Plasmodium knowlesi,
- Giardia, particulièrement Ciardia lamblia,  - Giardia, especially Ciardia lamblia,
- Helycobacter pylori,  - Helycobacter pylori,
- Mycobacterium tuberculosis,  - Mycobacterium tuberculosis,
- Escherichia coli,  - Escherichia coli,
- Trypanosoma brucei,  - Trypanosoma brucei,
- Babesia, particulièrement Babesia divergens et Babesia canis, et  - Babesia, especially Babesia divergens and Babesia canis, and
- Toxoplasma, en particulier Toxoplasma gondii.  - Toxoplasma, in particular Toxoplasma gondii.
Selon un aspect pl us particul ier, l'invention a pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par un agent choisi parmi : Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Palasmodium mala ae, Plasmodium ovale ou Plasmodium knowlesi, et plus particulièrement la prévention et/ou le traitement d'une infection par Plasmodium falciparum. According to a particular aspect, the invention relates to a compound according to the invention for its use in the prevention and / or treatment of an infection with an agent chosen from: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Palasmodium mala ae , Plasmodium ovale or Plasmodium knowlesi, and more particularly the prevention and / or treatment of a Plasmodium falciparum infection.
Selon un aspect encore plus particulier, l'invention a pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement du paludisme, causé par une infection par Plasmodium falciparum . Selon un aspect plus particul ier, l'invention a pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d u paludisme non compliqué, par voie orale, en première intention . Selon un aspect encore plus particulier, l'invention a pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d 'une pathologie causée par une infection par Toxoplasma, en particulier Toxoplasma gondii. According to a still more particular aspect, the subject of the invention is a compound according to the invention for its use in the prevention and / or treatment of malaria, caused by infection with Plasmodium falciparum. According to a more particular aspect, the subject of the invention is a compound according to the invention for its use in the prevention and / or the treatment of uncomplicated malaria, orally, as a first intention. According to a still more particular aspect, the subject of the invention is a compound according to the invention for its use in the prevention and / or the treatment of a pathology caused by an infection with Toxoplasma, in particular Toxoplasma gondii.
Selon un deuxième aspect, l 'invention a pour objet les composés de formule (I), leurs sels et stéréoisomères, à l'exception des composés dans lesq uels : According to a second aspect, the subject of the invention is the compounds of formula (I), their salts and stereoisomers, with the exception of compounds in which:
- W2 représente le groupe- Nhh ;  - W2 represents the group-Nhh;
- Xi représente un atome d'azote ;  - Xi represents a nitrogen atom;
- X2 représente un g roupe -CRi dans lequel Ri représente un atome d'hyd rogène ;  X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom;
- X3 représente un atome d'azote ; - X4 représente un groupe -CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ; - X3 represents a nitrogen atom; X 4 represents a group -CR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom;
n est égal à 1 ;  n is 1;
Y représente un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle et un groupe - le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et  Y represents a group chosen from: a hydroxyl group and a group - the chiral carbon C * is of R or S configuration, and
R3 et R4 sont égaux et représentent chacun un groupe - ORe et Re représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un groupe méthyle ou un groupe éthyle. R 3 and R 4 are the same and each represent a group - OR e and R e represents a hydrogen atom, a sodium atom, methyl or ethyl.
Selon ce deuxième aspect, l'invention a donc pour objet les composés de formule (I), leurs sels et stéréoisomères, à l'exception des composés dans lesquels A représente une adénine et dans lesquels n est égal à 1 ; Y représente un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle et un groupe - N H2 ; le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et R3 et R4 sont égaux et représentent chacun un groupe - ORe et - Re représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un groupe méthyle ou un groupe éthyle. According to this second aspect, the subject of the invention is therefore the compounds of formula (I), their salts and stereoisomers, with the exception of compounds in which A represents an adenine and in which n is equal to 1; Y represents a group selected from: a hydroxyl group and a group - N H2; the chiral carbon C * is R or S configuration, and R 3 and R 4 are the same and each represent a group - OR e and - Re represents a hydrogen atom, a sodium atom, methyl or ethyl.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet des composés de formule (I) caractérisés en ce que A représente une 6-oxo-purine choisie parmi la guanine, la xanthine et l'hypoxanthine, et encore plus particulièrement A représente la guanine. More particularly, the subject of the invention is compounds of formula (I) characterized in that A represents a 6-oxo-purine chosen from guanine, xanthine and hypoxanthine, and even more particularly A represents guanine.
Encore plus particulièrement, l'invention a pour objet des composés de formule (I) caractérisés en ce que A représente une 6-amino-purine choisie parmi l'adénine et la 2,6-diaminopurine à l'exception des composés dans lesquels : Even more particularly, the subject of the invention is compounds of formula (I) characterized in that A represents a 6-amino-purine chosen from adenine and 2,6-diaminopurine with the exception of compounds in which:
- A représente une adénine,  - A represents an adenine,
n est égal à 1 ;  n is 1;
Y représente un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle et un groupe - NH2 ; Y is a group selected from: a hydroxyl group and an --NH 2 group ;
le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et  the chiral carbon C * is of R or S configuration, and
- R3 et R4 sont égaux et représentent chacun un groupe - ORe et Re représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un groupe méthyle ou un groupe éthyle. - R 3 and R 4 are the same and each represent a group - OR e and R e represents a hydrogen atom, a sodium atom, methyl or ethyl.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle A représente la 2,6-diaminopurine. Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, la xanthine, l'hypoxanthine ou la 2,6- diaminopurine et en ce que : More particularly, the subject of the invention is compounds of formula (I) in which A represents 2,6-diaminopurine. According to another particular aspect, the subject of the invention is compounds of formula (I) in which A represents guanine, xanthine, hypoxanthine or 2,6-diaminopurine and that:
n est égal à 1 et/ou  n is 1 and / or
- Y représente un groupe hydroxyle et/ou  Y represents a hydroxyl group and / or
R3 et R4 représentent chacun un groupe -OR6 et R6 représente un atome d'hydrogène ou un atome de sodium ou un atome de lithium. R 3 and R 4 each represent a -OR6 and R6 represents a hydrogen atom or a sodium atom or lithium atom.
Encore plus particulièrement, l'invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle A représente la guanine, n est un nombre entier égal à 1 et Y représente un groupe hydroxyle, et plus particulièrement R3 et R4 représentent chacun un groupe - OR6 et R6 représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium. Selon un autre aspect, l'invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle A représente la 2,6-diaminopurine, n est un nombre entier égal à 1 et Y représente un groupe hydroxyle, et plus particulièrement R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium. Even more particularly, the subject of the invention is compounds of formula (I) in which A represents guanine, n is an integer equal to 1 and Y represents a hydroxyl group, and more particularly R 3 and R 4 each represent a group. - OR6 and R6 represents a hydrogen atom, a sodium atom or a lithium atom. According to another aspect, the subject of the invention is compounds of formula (I) in which A represents 2,6-diaminopurine, n is an integer equal to 1 and Y represents a hydroxyl group, and more particularly R 3 and R 4 are each -ORe and Re is hydrogen, sodium or lithium.
Tout particulièrement, l'invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle : In particular, the subject of the invention is compounds of formula (I) in which:
- A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, et R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et -ORe représente un atome de sodium ; - A represents guanine, n is 1, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is R configuration, and R 3 and R 4 each represents an -ORe group and -OR e represents a sodium atom;
- A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, et R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORs et Re représente un atome de sodium ; L'invention a également pour objet des composés de formule (I) dans laquelle : - A represents guanine, n is 1, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is of S configuration, and R 3 and R 4 each represents an -OR group and R is a sodium atom; The subject of the invention is also compounds of formula (I) in which:
- A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et -ORe représente un groupe PheSATE ; - A represents guanine, n is 1, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is R configuration, R 3 and R 4 each represents an -ORe group and -OR e represents a PheSATE group;
- A représente la guanine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un groupe PheSATE ; L'invention a également pour objet des composés de formule (I) dans laquelle : - A represents guanine, n is 1, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is of S configuration, R 3 and R 4 each represents an -ORe group and Re represents a group PheSATE; The subject of the invention is also compounds of formula (I) in which:
- A représente la 2,6-diaminopurine, n est égal à 1, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration R, et R3 et R4 représentent chacun représentent chacun un groupe - ORe et Re représente un atome de sodium ; A represents 2,6-diaminopurine, n is 1, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is of R configuration, and R 3 and R 4 each represent a group - ORe and Re represents an atom. sodium;
- A représente la 2,6-diaminopurine, n est égal à 0, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, et R3 et R4 représentent chacun un groupe - ORe et Re représente un atome de sodium ; - A represents 2,6-diaminopurine, n is 0, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is of S configuration, and R 3 and R 4 each represent a group - OR e and R e represents a sodium atom ;
- A représente la guanine, n est égal à 0, Y représente un groupe hydroxyle, le carbone chiral C* est de configuration S, et R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un atome de sodium. - A represents guanine, n is 0, Y represents a hydroxyl group, the chiral carbon C * is of S configuration, and R 3 and R 4 each represents an -ORe group and Re represents a sodium atom.
Selon un troisième aspect, l'invention a pour objet les composés de formule (I), leurs sels et stéréoisomères, à l'exception des composés dans lesquels : According to a third aspect, the subject of the invention is the compounds of formula (I), their salts and stereoisomers, with the exception of compounds in which:
- W2 représente le groupe-Nhh ;  - W2 represents the group-Nhh;
- Xi représente un atome d'azote ;  - Xi represents a nitrogen atom;
- X2 représente un groupe -CRi dans lequel Ri représente un atome d'hydrogène ;  X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom;
- X3 représente un atome d'azote ;  - X3 represents a nitrogen atom;
- X4 représente un groupe -CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ; X 4 represents a group -CR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom;
- n est égal à 1 ;  n is 1;
Y représente un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle et un groupe - N H2 ;  Y represents a group selected from: a hydroxyl group and a group - N H2;
le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et  the chiral carbon C * is of R or S configuration, and
R3 et R4 sont égaux et représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, R 3 and R 4 are the same and each represents an -ORe group and Re represents a hydrogen atom, a sodium atom, a methyl group or an ethyl group,
pour leur utilisation en tant que médicament. for their use as a medicine.
Selon un aspect plus particulier, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) ou ses sels et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation en tant que médicament pour la prévention et/ou le traitement d'une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, et notamment une infection par Plasmodium spp. According to a more particular aspect, the present invention relates to compounds of general formula (I) or its pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, for their use as a medicament for the prevention and / or treatment an infection with an auxotrophic organism for purines, and in particular infection with Plasmodium spp.
L'invention a également pour objet des composés selon l'invention, destinés à être utilisés comme médicament. The subject of the invention is also compounds according to the invention intended to be used as a medicament.
Enfin, selon un quatrième aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant en tant qu'agent actif un composé de formule (I), à l'exception des composés dans lesquels : Finally, according to a fourth aspect, the subject of the invention is a pharmaceutical composition comprising, as active agent, a compound of formula (I), with the exception of compounds in which:
- W2 représente le groupe -NH2 ; - W 2 represents the group -NH 2 ;
- Xi représente un atome d'azote ;  - Xi represents a nitrogen atom;
- X2 représente un groupe -CRi dans lequel Ri représente un atome d'hydrogène ; X 2 represents a group -CR 1 in which R 1 represents a hydrogen atom;
- X3 représente un atome d'azote ;  - X3 represents a nitrogen atom;
- X4 représente un groupe -CR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ; X 4 represents a group -CR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom;
n est égal à 1 ;  n is 1;
Y représente un groupe choisi parmi : un groupe hydroxyle et un groupe - NH2 ; Y is a group selected from: a hydroxyl group and an --NH 2 group ;
- le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et  the chiral carbon C * is of R or S configuration, and
R3 et R4 sont égaux et représentent chacun un groupe -ORe et Re représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un groupe méthyle ou un groupe éthyle. Une composition pharmaceutique selon l'invention comprend au moins un composé selon l'invention, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. R 3 and R 4 are the same and each represents an -ORe group and Re represents a hydrogen atom, a sodium atom, methyl or ethyl. A pharmaceutical composition according to the invention comprises at least one compound according to the invention, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
Par « excipient pharmaceutiquement acceptable », on entend toute substance autre que le principe actif, destinée à apporter une consistance, un goût, une couleur à un médicament, tout en évitant toute interaction avec le principe actif. L'excipient pharmaceutiquement acceptable selon l'invention sera choisi selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier, en vue d'être administré à l'homme ou aux animaux. Les modes d'administration, les posologies et les formes galéniques optimales d'une composition pharmaceutique selon l'invention peuvent être déterminés selon les critères généralement pris en compte dans l'établissement d'un traitement pharmaceutique adapté à un sujet comme par exemple l'âge ou le poids corporel du patient, la gravité de son état général, la tolérance au traitement, les effets secondaires constatés. En fonction du type d'administration souhaitée, la composition pharmaceutique selon l'invention peut en outre comprendre au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut en outre comprendre au moins un adjuvant pharmaceutiquement connu de l'homme du métier, choisi parmi les épaississants, les conservateurs, les parfums, les colorants, des filtres chimiques ou minéraux, les agents hydratants, les eaux thermales, etc. By "pharmaceutically acceptable excipient" is meant any substance other than the active ingredient, intended to provide consistency, taste, color to a drug, while avoiding any interaction with the active ingredient. The pharmaceutically acceptable excipient according to the invention will be chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art, for administration to humans or animals. . The modes of administration, the dosages and the optimal dosage forms of a pharmaceutical composition according to the invention can be determined according to the criteria generally taken into account in the establishment of a pharmaceutical treatment adapted to a subject such as the age or the body weight of the patient, the severity of his general condition, the tolerance to treatment, the side effects noted. Depending on the type of administration desired, the pharmaceutical composition according to the invention may further comprise at least one pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical composition according to the present invention may further comprise at least one adjuvant pharmaceutically known to a person skilled in the art, chosen from thickeners, preservatives, perfumes, dyes, chemical or mineral filters, moisturizing agents, water thermal baths, etc.
Pour un traitement anti-paludique, une administration par voie orale est recommandée. Les formes d'administration appropriées comprendront les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale. For anti-malarial treatment, oral administration is recommended. Suitable forms of administration will include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral forms of administration.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a également pour objet une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie causée par une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, ledit organisme étant choisi parmi les bactéries et les protozoaires, et notamment le paludisme, causé par une infection par Plasmodium falciparum.  According to another particular aspect, the subject of the invention is also a pharmaceutical composition according to the invention for its use in the prevention and / or treatment of a disease caused by an infection by an auxotrophic organism for purines, said organism being selected from bacteria and protozoa, including malaria, caused by infection with Plasmodium falciparum.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a également pour objet une méthode de prévention et/ou de traitement d'une infection causée par un organisme auxotrophe pour les purines, caractérisée en ce qu'elle comprend l'administration à un sujet en ayant besoin d'un composé de formule (I). According to another particular aspect, the subject of the invention is also a method of preventing and / or treating an infection caused by an auxotrophic organism for purines, characterized in that it comprises the administration to a subject having need a compound of formula (I).
Plus particulièrement, la méthode de prévention et/ou de traitement selon l'invention est caractérisée en ce que ledit sujet est un être humain ou un animal . Une méthode de prévention et/ou de traitement selon l'invention est notamment applicable à un sujet atteint de paludisme. More particularly, the method of prevention and / or treatment according to the invention is characterized in that said subject is a human being or an animal. A method of prevention and / or treatment according to the invention is particularly applicable to a subject suffering from malaria.
Les exemples 1 et 2 qui suivent illustrent l'invention. Examples 1 and 2 which follow illustrate the invention.
Les figures 1A à 1C, selon l'exemple 2, montrent une image représentative des résultats expérimentaux de la détection de l'activité anti-toxoplasmose in vitro de différents composés ; les composés N°3 (Fig. 1A), 5 (Fig. 1 B) et 15 (Fig . 1C) sont ajoutés respectivement aux concentrations de 5 μΜ (colonne centrale) et 50 μΜ (colonne de droite) à une monocouche de fibroblastes. FIGS. 1A to 1C, according to Example 2, show a representative image of the experimental results of the detection of the anti-toxoplasmosis activity in vitro of various compounds; Compounds No. 3 (Fig. 1A), 5 (Fig. 1B) and 15 (Fig. 1C) are added respectively at concentrations of 5 μΜ (central column) and 50 μΜ (right column) at a monolayer of fibroblasts.
EXEMPLE 1 : Synthèse et caractérisation chimique des composés EXAMPLE 1 Synthesis and Chemical Characterization of the Compounds
1.1. Voie de synthèse générale :  1.1. General way of synthesis:
Elle est donnée dans le schéma 1 pour des composés ayant comme base purique. Les fonctions aminés exocycliques des nucléobases puriques (formule I) sont protégées par des groupements protecteurs, notamment des groupements tert-butoxycarbonyle selon une procédure adaptée de la littérature (.7. Org. Chem. 2000, 65, 7697-7699; Tetrahedron 2007, 63, 9836-9841 ; Eur. J. Org. Chem. 2008, 5786-5797) pour obtenir des précurseurs (formule II) . Ces précurseurs sont engagés dans une réaction de Mitsunobu en présence d'époxy-alcools pour conduire aux intermédiaires (formule III) . L'ouverture de l'époxyde par un phosphite diester silylé en présence de BF3 ethérate conduit au beta-hydroxyphosphate désiré (formule IV).  It is given in Scheme 1 for compounds with a purine base. The exocyclic amino functions of the purine nucleobases (formula I) are protected by protective groups, in particular tert-butoxycarbonyl groups, according to a procedure adapted from the literature (Org Chem 2000, 65, 7697-7699, Tetrahedron 2007, 63, 9836-9841, Eur J. Org Chem 2008, 5786-5797) to obtain precursors (Formula II). These precursors are involved in a Mitsunobu reaction in the presence of epoxy-alcohols to yield intermediates (formula III). The opening of the epoxide with a silylated phosphite diester in the presence of BF3 etherate leads to the desired beta-hydroxyphosphate (formula IV).
Les groupements protecteurs des fonctions aminés des nucléobases puriques sont éliminés selon les procédures décrites dans la littérature pour conduire aux composés de formule V ou VI à partir des composés de formule IV. Protecting groups of the amino functions of purine nucleobases are removed according to the procedures described in the literature to yield compounds of formula V or VI from the compounds of formula IV.
Les nucléobases puriques sont désaminées selon les procédures décrites dans la littérature pour conduire aux composés de formules VII à partir des composés de formule VI. Les groupements protecteurs de la fonction phosphonate sont éliminés selon les procédures décrites dans la littérature pour conduire aux composés de formules V à partir des composés de formule IV et des composés de formules VIII à partir des composés de formule VII. The purine nucleobases are deaminated according to the procedures described in the literature to yield compounds of formulas VII from the compounds of formula VI. The protecting groups of the phosphonate function are removed according to the procedures described in the literature to yield compounds of formula V from compounds of formula IV and compounds of formula VIII from compounds of formula VII.
R2=OH i= OMe, R2 =OH Ri= OMe, R,=NH2 X=Na ou H R 2 = OH i = OMe, R 2 = OH R 1 = OMe, R = NH 2 X = Na or H
X=Na ou H R=Et R=Et  X = Na or H R = and R = and
Schéma 1 : Voie de synthèse générale, (i) 1) B0C2O, DMAP, THF, ta, 15 h, 2) NaHCOs sat, MeOH, 50°C, 1 h ; (ii) (R) or (S)-glycidol (n = 0) ou (R) or (S)-(2- hydroxyéthyl)oxirane (n = l), PPh3, DEAD, THF, rt, 16h ; (iii) 1) HP(0)OEt2, Λ,Ο-BSA, toluène, reflux, 3 h, 2) Composé III, BF3.OEt2, CH2CI2, -60°C, 3 h, rt, 16 h ; (iv) TMSBr, CH3CN ou DMF, rt, 24 h ; (v) TFA, CH2CI2, rt, 5 h ; (vi) NaN02, H2O, CH3COOH, 65°C, 2 h. Scheme 1: General Synthetic Route, (i) 1) BOC2O, DMAP, THF, Ta, 15h, 2) NaHCO3 sat, MeOH, 50 ° C, 1 h; (ii) (R) or (S) -glycidol (n = 0) or (R) or (S) - (2-hydroxyethyl) oxirane (n = 1), PPh 3 , DEAD, THF, rt, 16h; (iii) 1) HP (O) OEt 2 , Λ, Ο-BSA, toluene, reflux, 3 h, 2) Compound III, BF 3 .OEt 2 , CH 2 Cl 2 , -60 ° C, 3 h, rt, 16 h ; (iv) TMSBr, CH3CN or DMF, rt, 24 h; (v) TFA, CH 2 Cl 2, rt, 5 h; (vi) NaN0 2 , H2O, CH3COOH, 65 ° C, 2h.
1.2. Synthèse des composés de formule (III) 1.2. Synthesis of compounds of formula (III)
1.2.1 Synthèse du (R) et (S)-(2-hydroxyéthyl)oxirane 1.2.1 Synthesis of (R) and (S) - (2-hydroxyethyl) oxirane
Ces époxydes sont préparés en trois étapes à partir du L- ou du D- acide aspartique selon une procédure adaptée de la littérature (J. Org. Chem. 1992, 57, 4352-4361) selon le schéma 2 qui suit :  These epoxides are prepared in three stages from L- or D-aspartic acid according to a procedure adapted from the literature (J. Org Chem 1992, 57, 4352-4361) according to the following scheme 2:
HOOCHOOC
) Br 00 Br (Hi) OH ) Br 00 Br (Hi) OH
OOH O,  OOH O,
H2N COOH H00C H 2 N COOH H00C
D-acide aspartique Acide-(R)-2-Bromobutanoique (R)-2-Bromobutan-1,4-diol (S)-(2-hydroxyét yl) oxirane D-Aspartic acid - (R) -2-Bromobutanoic acid (R) -2-Bromobutan-1,4-diol (S) - (2-hydroxyethyl) oxirane
Schéma 2. Synthèse du (S)-(2-hydroxyéthyl)oxirane. (i) NaN02, KBr, H2SO42N, 0°C, 3 h ; (ii) BH3.THF, THF, 0°C to rt, 3 h ; (iii) CS2CO3, CH2CI2, rt, 24 h. Scheme 2. Synthesis of (S) - (2-hydroxyethyl) oxirane. (i) NaNO2, KBr, H2SO4N, 0 ° C, 3h; (ii) BH3.THF, THF, 0 ° C to rt, 3 h; (iii) CS2CO3, CH2Cl2, rt, 24 h.
1.2.2. Synthèse des composés de formule (III) 1.2.2. Synthesis of compounds of formula (III)
A une solution du composé (II) (1,1 éq.) et de triphenylphosphine (1,2 éq.) dans le THF anhydre (1 mL/mmol) sont ajoutés, sous argon, l'époxy-alcool (par exemple le (R) ou le (S)-glycidol ou le (fl) ou (S)-(2-hydroxyéthyl)oxirane) (1,1 éq.). La solution est refroidie à 0°C et le diéthylazodicarboxylate (1,2 éq.) est ajouté goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité, à température sous argon durant une nuit. Les volatiles sont éliminés sous pression réduite et le résidu est repris dans de l'éther éthylique, après une nuit à 4°C, le solide est éliminé. Le filtrat est concentré et purifié sur colonne de gel de silice (ChhC /MeOH, 0-5% ou isocratique AcOEt) pour conduire après évaporation des fractions rassemblées au composé attendu (formule III). To a solution of the compound (II) (1.1 eq.) And triphenylphosphine (1.2 eq.) In anhydrous THF (1 mL / mmol) are added, under argon, the epoxy-alcohol (e.g. (R) or (S) -glycidol or (fl) or (S) - (2-hydroxyethyl) oxirane) (1.1 eq.). The solution is cooled to 0 ° C and diethylazodicarboxylate (1.2 eq) is added dropwise. The reaction medium is stirred at temperature under argon overnight. The birds are removed under reduced pressure and the residue is taken up in ethyl ether, after overnight at 4 ° C, the solid is removed. The filtrate is concentrated and purified on a column of silica gel (ChhC / MeOH, 0-5% or isocratic AcOEt) to conduct after evaporation of the combined fractions to the expected compound (formula III).
Les composés de formule (III) suivants ont été synthétisés : The following compounds of formula (III) have been synthesized:
N6,N6-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2R)-oxiran-2-yl]méthyl} adénine : N 6 , N 6 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - {[(2R) -oxiran-2-yl] methyl} adenine:
rendement = 87.7 %; huile incolore; (AcOEt) ; yield = 87.7%; colorless oil; (AcOEt);
[α]20ο= +22.5 (C 1.02, MeOH); [α] 20 ο = +22.5 (C 1.02, MeOH);
Ή NMR (CDCb): δ = 1.46 (s, 18H), 2.52 (dd, 1H, 2J = 4.2 Hz, 3J = 2.7 Hz), 2.90 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 6.0 Hz), 4.74 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 2.7 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); Ή NMR (CDCb): δ = 1.46 (s, 18H), 2.52 (dd, 1H, 2 J = 4.2 Hz, 3 J = 2.7 Hz), 2.90 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.25 ( dd, 1H, 2 J = 15.0 Hz, 3 J = 6.0 Hz), 4.74 (dd, 1H, 2 J = 15.0 Hz, 3 J = 2.7 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.87 (s, 1H);
13C NMR (CDCb): δ = 27.9 (6C), 45.4, 45.5, 49.9, 83.9 (2C), 128.6, 145.1, 150.6 (2C), 13 C NMR (CDCb): δ = 27.9 (6C), 45.4, 45.5, 49.9, 83.9 (2C), 128.6, 145.1, 150.6 (2C),
152.4 (2C), 153.5; 152.4 (2C), 153.5;
MS (ESI) m/z 392.2 [M + H] + ; MS (ESI) m / z 392.2 [M + H] + ;
HRMS: cale. CisHzeNsOs [M + H]+ 392.1934, obs.392.1921. HRMS: hold. CisHzeNsOs [M + H] + 392.1934, obs.392.1921.
N6, N6-Bis( tert-butoxycarbonyl ) - 9-{[( 2S )-oxiran-2-yl]méthyl} adénine : N 6 , N 6 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - {[(2S) -oxiran-2-yl] methyl} adenine:
rendement = 86.3 %; solide blanc; (AcOEt) ; yield = 86.3%; white solid; (AcOEt);
[Q]20D= -16.8 (c 1.01, MeOH); [Q] 20 D = -16.8 (c 1.01, MeOH);
Ή NMR (CDCb): <5 = 1.45 (s, 18H), 2.52 (dd, 1H, 2J = 4.2 Hz, 3J = 2.7 Hz), 2.90 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 4.24 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 6.0 Hz), 4.73 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 2.7 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); Ή NMR (CDCb): δ = 1.45 (s, 18H), 2.52 (dd, 1H, 2 J = 4.2 Hz, 3 J = 2.7 Hz), 2.90 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 4.24 (dd, 1H, 2 J = 15.0 Hz, 3 J = 6.0 Hz), 4.73 (dd, 1H, 2 J = 15.0 Hz, 3 J = 2.7 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.87 (s, 1H) ;
13C NMR (CDCb): δ = 27.9 (6C), 45.3, 45.5, 49.9, 83.9 (2C), 128.6, 145.1, 150.6 (2C), 152.3 (2C), 153.5; 13 C NMR (CDCb) δ = 27.9 (6C), 45.3, 45.5, 49.9, 83.9 (2C), 128.6, 145.1, 150.6 (2C), 152.3 (2C), 153.5;
MS (ESI) m/z 392.3 [M + H] + ; MS (ESI) m / z 392.3 [M + H] + ;
HRMS: cale. CisHzeNsOs [M + H]+ 392.1934, obs.392.1941. HRMS: hold. CisHzeNsOs [M + H] + 392.1934, obs.392.1941.
N6, N6-Bis( tert-butoxycarbonyl ) - 9-{[( 2R )-oxiran-2-yl]éthyl}adénine N 6 , N 6 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - {[(2R) -oxiran-2-yl] ethyl} adenine
rendement = 90.7 % ; huile incolore ; Rr=0.27 (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v) ; yield = 90.7%; colorless oil; R = 0.27 (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v);
lH NMR (DMSO-c/e) : <5 = 1.37 (s, 18H), 1.99 (m, IH), 2.20 (m, IH), 2.32 (m, IH), 2.58 (m, I H), 2.97 (m, I H), 4.46 (t, 2H), 8.66 (s, IH), 8.83 (s, IH). c)2 N6 /N6-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2S)-oxiran-2-yl]éthyl}adénine 1H NMR (DMSO-c / e):? = 1.37 (s, 18H), 1.99 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.97 (m, 1H),? m, 1H), 4.46 (t, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.83 (s, 1H). c) 2 N 6 / N 6 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - {[(2S) -oxiran-2-yl] ethyl} adenine
rendement = 91 % ; solide blanc ; (ChhCb/MeOH, 95/5, v/v) ; yield = 91%; white solid; (ChhCl / MeOH, 95/5, v / v);
Ή NMR (DMSO-c/e) : δ = 1.37 (s, 18H), 2.00 (m, IH), 2.21 (m, IH), 2.34 (m, IH), 2.59 NMR (DMSO-c / e): δ = 1.37 (s, 18H), 2.00 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.59.
(m, I H), 2.98 (m, I H), 4.47 (t, 2H), 8.68 (s, IH), 8.85 (s, IH). (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 4.47 (t, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
13C NMR (DMSO-c/e) : δ = 27.2, 31.9, 39.5, 45.2, 49.2, 83.1, 127.7, 146.8, 148.9, 149.9, 151.2, 153.1. 13 C NMR (DMSO-c / e): δ = 27.2, 31.9, 39.5, 45.2, 49.2, 83.1, 127.7, 146.8, 148.9, 149.9, 151.2, 153.1.
N2,N2-N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2R)-oxiran-2-yl] méthyl}2,6- diaminopurine N 2 , N 2 -N 6 , N 6 -Tetra (tert-butoxycarbonyl) -9 - {[(2R) -oxiran-2-yl] methyl} 2,6-diaminopurine
rendement = 84.8 % ; solide blanc ; Rf=0.55 (AcOEt) ; yield = 84.8%; white solid; Rf = 0.55 (AcOEt);
Ή NMR (DMSO-c/e) : δ = 1.36 (s, 36H), 2.44 (dd, I H, 2J = 4.8 Hz, 31 = 2.4 Hz), 2.83 (m, I H), 3.45 (m, I H), 4.40 (dd, IH, 2J = 18.0 Hz, 3J = 5.7 Hz), 4.67 (dd, I H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 3.3 Hz), 8.66 (s, IH) ;  NMR (DMSO-c / e): δ = 1.36 (s, 36H), 2.44 (dd, 1H, 2 J = 4.8 Hz, 31 = 2.4 Hz), 2.83 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H, 2J = 18.0 Hz, 3J = 5.7 Hz), 4.67 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 3.3 Hz), 8.66 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-c/e) : δ = 27.0, 27.2, 44.7, 49.2, 82.8, 83.4, 125.9, 148.0, 149.5, 149.6, 150.2, 151.0, 154.0; 13 C NMR (DMSO-c / e): δ = 27.0, 27.2, 44.7, 49.2, 82.8, 83.4, 125.9, 148.0, 149.5, 149.6, 150.2, 151.0, 154.0;
MS (ESI) m/z 607.3 [M + H] + ; MS (ESI) m / z 607.3 [M + H] +;
H RMS : cale. C28H43N609 [M + H] + 607.3092, obs. 607.3088. H RMS: hold. C28H43N6O9 [M + H] + 607.3092, obs. 607.3088.
N2,N2-N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2S)-oxiran-2-yl] méthyl}2,6- diaminopurine N 2 , N 2 -N 6 , N 6 -Tetra (tert-butoxycarbonyl) -9 - {[(2S) -oxiran-2-yl] methyl} 2,6-diaminopurine
rendement = 84 %; solide blanc; (EP/AcOEt, 4/6, v/v); yield = 84%; white solid; (EP / AcOEt, 4/6, v / v);
Ή NMR (DMSO-c/e): δ = 1.36 (s, 36H), 2.44 (dd, 1H, 23 = 4.8 Hz, 33 = 2.7 Hz), 2.83 (m, IH), 3.45 (m, IH), 4.40 (dd, IH, 23 = 15.0 Hz, 33 = 5.7 Hz), 4.67 (dd, IH, 23 = 14.9 Hz, 3J = 3.2 Hz), 8.66 (s, IH);  NMR (DMSO-c / e): δ = 1.36 (s, 36H), 2.44 (dd, 1H, 23 = 4.8 Hz, 33 = 2.7 Hz), 2.83 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H, 23 = 15.0 Hz, 33 = 5.7 Hz), 4.67 (dd, 1H, 23 = 14.9 Hz, 3J = 3.2 Hz), 8.66 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-c/e): δ = 27.0, 27.2, 44.7, 49.2, 82.8, 83.4, 125.9, 148.0, 149.5, 149.6, 150.2, 151.0, 154.0; 13 C NMR (DMSO-c / e): δ = 27.0, 27.2, 44.7, 49.2, 82.8, 83.4, 125.9, 148.0, 149.5, 149.6, 150.2, 151.0, 154.0;
MS (ESI) m/z 607.3 [M + H] + ;  MS (ESI) m / z 607.3 [M + H] +;
HRMS: cale. C28H43N609 [M + H]+ 607.3092, obs. 607.3082.  HRMS: hold. C28H43N6O9 [M + H] + 607.3092, obs. 607.3082.
N2,N2-N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2R)-oxiran-2-yl] éthyle}2,6- diaminopurine N 2 , N 2 -N 6 , N 6 -Tetra (tert-butoxycarbonyl) -9 - {[(2R) -oxiran-2-yl] ethyl} 2,6-diaminopurine
rendement = 90 % ; huile incolore ; (CH2Cl2/MeOH, 95/5, v/v) ; yield = 90%; colorless oil; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v);
Ή NMR (DMSO-ce) : δ = 1.35 (s, 36H), 1.95-2.16 (m, IH), 2.13-2.20 (m, IH), 2.27 Ή NMR (DMSO-ce): δ = 1.35 (s, 36H), 1.95-2.16 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.27
(m, IH), 2.56 (m, IH), 2.93-2.96 (m, IH), 4.45 (t, 2H), 8.72 (s, IH) ; (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.93-2.96 (m, 1H), 4.45 (t, 2H), 8.72 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-c/e) : δ = 27.0, 27.2, 31.9, 45.1, 49.2, 82.8, 83.4, 126.3, 148.0, 149.4, 13 C NMR (DMSO-c / e): δ = 27.0, 27.2, 31.9, 45.1, 49.2, 82.8, 83.4, 126.3, 148.0, 149.4,
149.5, 150.3, 150.7, 153.9; 149.5, 150.3, 150.7, 153.9;
MS (ESI) m/z 621.3 [M + H] + ; 643.3 [M + Na] + ; 1263.6 [M + 2Na] + .  MS (ESI) m / z 621.3 [M + H] +; 643.3 [M + Na] +; 1263.6 [M + 2Na] +.
N,N-N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2S)-oxiran-2-yl] éthyle}2,6- diaminopurine N, NN 6 , N 6 -Tetra (tert-butoxycarbonyl) -9 - {[(2S) -oxiran-2-yl] ethyl} 2,6-diaminopurine
rendement = 89 % ; solide blanc ; (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v) ; Ή NMR (DMSO-c/e) : δ = 1.35 (s, 36H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 4.44 (t, 2H), 8.71 (s, 1H) ; yield = 89%; white solid; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v); NMR (DMSO-c / e): δ = 1.35 (s, 36H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.56 (m, 1H) , 2.94 (m, 1H), 4.44 (t, 2H), 8.71 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-c/e) : δ = 27.0, 27.2, 31.9, 41.1, 45.1, 49.1, 82.8, 83.4, 126.3, 148.0, 149.4, 149.5, 150.2, 150.7, 153.9; 13 C NMR (DMSO-c / e): δ = 27.0, 27.2, 31.9, 41.1, 45.1, 49.1, 82.8, 83.4, 126.3, 148.0, 149.4, 149.5, 150.2, 150.7, 153.9;
MS (ESI) m/z 621.33 [M + H] + ; 643.31 [M + Na] + . MS (ESI) m / z 621.33 [M + H] +; 643.31 [M + Na] +.
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl_9-{[(2R)-oxiran-2-yl] méthyl}2- aminopurine N 2 , N 2 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -6-O-methyl-9 - {[(2R) -oxiran-2-yl] methyl} -2-aminopurine
rendement = 74 % ; solide blanc ; (AcOEt) ; yield = 74%; white solid; (AcOEt);
Ή NMR (DMSO-c/e) : δ = 1.39 (s, 18H), 2.5 (1H partiellement masqué par DMSO), 2.81 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 4.34 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 5.7 Hz), 4.54 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 3.3 Hz), 8.4 (s, 1H) ;  NMR (DMSO-c / e): δ = 1.39 (s, 18H), 2.5 (1H partially masked with DMSO), 2.81 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 4.34 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 5.7 Hz), 4.54 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 3J = 3.3 Hz), 8.4 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-c/e) : δ = 27.3, 44.7, 44.8, 49.3, 54.2, 82.6, 118.7, 144.9, 150.3, 13 C NMR (DMSO-c / e): δ = 27.3, 44.7, 44.8, 49.3, 54.2, 82.6, 118.7, 144.9, 150.3,
151.0, 152.7, 160.6; 151.0, 152.7, 160.6;
MS (ESI) m/z 422.2 [M + H] + ;  MS (ESI) m / z 422.2 [M + H] +;
HRMS : cale. C19H28N506 [M + H]+ 422.2040, obs.422.2034.  HRMS: hold. C19H28N5O6 [M + H] + 422.2040, obs.422.2034.
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-méthyl_9-{[(2S)-oxiran-2-yl]methyl}2- aminopurine N 2 , N 2 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -6-O-methyl-9 - {[(2S) -oxiran-2-yl] methyl} -2-aminopurine
rendement = 76 % ; solide blanc ; Rr=0.2 (AcOEt); yield = 76%; white solid; Rr = 0.2 (AcOEt);
Ή NMR (DMSO-c/e) : δ = 1.39 (s, 18H), 2.5 (1H partiellement masqué par DMSO), 2.81 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 4.34 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 33 = 5.4 Hz), 4.54 (dd, 1H, 23 = 15.0 Hz, 3J = 3.3 Hz), 8.4 (s, 1H) ;  NMR (DMSO-c / e): δ = 1.39 (s, 18H), 2.5 (1H partially masked with DMSO), 2.81 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 4.34 (dd, 1H, 2J = 15.0 Hz, 33 = 5.4 Hz), 4.54 (dd, 1H, 23 = 15.0 Hz, 3J = 3.3 Hz), 8.4 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-c/e): δ = 27.3, 44.7, 44.9, 49.3, 54.3, 82.7, 118.7, 144.9, 150.3, 151.0, 152.7, 160.6; 13 C NMR (DMSO-c / e): δ = 27.3, 44.7, 44.9, 49.3, 54.3, 82.7, 118.7, 144.9, 150.3, 151.0, 152.7, 160.6;
MS (ESI) m/z 422.2 [M + H] + ;  MS (ESI) m / z 422.2 [M + H] +;
HRMS : cale. C19H28N506 [M + H]+ 422.2040, obs.422.2047. HRMS: hold. C19H28N5O6 [M + H] + 422.2040, obs.422.2047.
N2, N2-Bis( tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl_9-{[( 2R )-oxiran-2-yl]ethyl}2-aminopurine : rendement = 79 % ; huile incolore ; (CHzCb/MeOH, 95/5, v/v) ; N 2 , N 2 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -6-O-methyl-9 - {[(2R) -oxiran-2-yl] ethyl} 2-aminopurine: Yield = 79%; colorless oil; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v);
[Q ]20D = +17 (c O.01, HCCI3); [Q] 20 D = +17 (c O.01, HCCI3);
lH NMR (DMSO-de) : δ = 1.38 (s, 18H), 1.90-2.10 (2m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.37 (t, 2H), 8.45 (s, 1H) ;  1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 18H), 1.90-2.10 (2m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 4.06 (s). , 3H), 4.37 (t, 2H), 8.45 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-de) : δ = 27.3, 32.1, 45.3, 49.1, 54.2, 82.6, 118.9, 144.8, 150.3, 150.7, 152.6, 160.5; 13 C NMR (DMSO-de): δ = 27.3, 32.1, 45.3, 49.1, 54.2, 82.6, 118.9, 144.8, 150.3, 150.7, 152.6, 160.5;
MS (ESI) m/z 436.22 [M + H] + ; 893.42 [2M + Na] + .  MS (ESI) m / z 436.22 [M + H] +; 893.42 [2M + Na] +.
N2, N2-Bis( tert-butoxycarbonyl )-6-0-methyl_9-{[( 2S )-oxiran-2-yl]ethyl}2-aminopurine rendement = 78 % ; huile incolore ; (CI-hC /MeOH, 95/5, v/v) ; N 2 , N 2 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -6-O-methyl-9 - {[(2S) -oxiran-2-yl] ethyl} 2 -aminopurine yield = 78%; colorless oil; (CI-hC / MeOH, 95/5, v / v);
[α]20ο = -26.7 (c O.01, DCM); [α] 20 ο = -26.7 (c O.01, DCM);
Ή NMR (DMSO-de) : δ = 1.38 (s, 18H), 1.93-2.19 (2m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.58 (m, 1H, partiellement masqué par DMSO), 2.94 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.37 (t, 1H), 8.45 (s, 1H) ;  NMR (DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 18H), 1.93-2.19 (2m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.58 (m, 1H, partially masked with DMSO), 2.94 (m, 2H); ), 4.06 (s, 3H), 4.37 (t, 1H), 8.45 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-de) : δ = 27.3, 32.10, 45.3, 49.1, 54.2, 82.6, 118.9, 144.8, 150.3, 151.0, 152.6, 160.5; 13 C NMR (DMSO-de): δ = 27.3, 32.10, 45.3, 49.1, 54.2, 82.6, 118.9, 144.8, 150.3, 151.0, 152.6, 160.5;
MS (ESI) m/z 436.22 [M + H] + ; 458.20 [M + Na] + ; 893.42 [2M + Na] + .  MS (ESI) m / z 436.22 [M + H] +; 458.20 [M + Na] +; 893.42 [2M + Na] +.
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl-N7-{[(2R)-oxiran-2-yl]éthyl}2- aminopurine : rendement = 19 % ; huile incolore ; Rf=0.27 (CH2Cl2/MeOH, 95/5, v/v) ; Ή NMR (CDCIs) : δ = 1.39 (s, 18H), 1.90-2.0 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.49-2.53 (m, 1H), 2.76-2.79 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.43-4.57 (m, 2H), 8.06 (s, 1H) ; 13C NMR (CDCb) : δ = 27.9, 34.1, 44.7, 46.9, 48.9, 54.6, 82.9, 111.2, 146.3, 151.2, 151.9, 157.4, 162.9; MS (ESI) m/z 436.22 [M + H]+ . N 2 , N 2 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -6-O-methyl-N7 - {[(2R) -oxiran-2-yl] ethyl} -2-aminopurine: Yield = 19%; colorless oil; Rf = 0.27 (CH2Cl2 / MeOH, 95/5, v / v); NMR (CDCl3): δ = 1.39 (s, 18H), 1.90-2.0 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.49-2.53 (m, 1H) , 2.76-2.79 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.43-4.57 (m, 2H), 8.06 (s, 1H); 13 C NMR (CDCb): δ = 27.9, 34.1, 44.7, 46.9, 48.9, 54.6, 82.9, 111.2, 146.3, 151.2, 151.9, 157.4, 162.9; MS (ESI) m / z 436.22 [M + H] + .
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2R)-oxiran-2-yl]éthyl}2-aminopurine rendement = 71 % ; huile incolore ; (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v) ; JH NMR (CDCb) : δ = 1.43 (s, 18H), 1.93-2.01 (m, IH), 2.30-2.42 (m, IH), 2.43-2.46 (m, IH), 2.74-2.78 (m, IH), 2.90-2.97 (m, IH), 4.43-4.48 (m, 2H), 8.16 (s, IH), 9.12 (s, IH) ; 13C NMR (CDCIs) : δ = 27.9, 29.7, 32.6, 41.2, 46.8, 49.3, 83.3, 146.2, 149.6; MS (ESI) m/z 406.21 [M + H] + . N 2 , N 2 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - {[(2R) -oxiran-2-yl] ethyl} 2-aminopurine yield = 71%; colorless oil; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v); J H NMR (CDCl): δ = 1.43 (s, 18H), 1.93-2.01 (m, IH), 2.30-2.42 (m, IH), 2.43-2.46 (m, IH), 2.74-2.78 (m, IH ), 2.90-2.97 (m, 1H), 4.43-4.48 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 9.12 (s, 1H); 13 C NMR (CDCIs): δ = 27.9, 29.7, 32.6, 41.2, 46.8, 49.3, 83.3, 146.2, 149.6; MS (ESI) m / z 406.21 [M + H] +.
N-l-{[(2R)-oxiran-2-yl]éthyl} 5,6-dichlorobenzimidazole  N - 1 - {[(2R) -oxiran-2-yl] ethyl} 5,6-dichlorobenzimidazole
Rendement = 29 % ; huile incolore ; Rf=0.47 (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v) ; Ή NMR (CDC ) : δ = 1.80-1.96 (m, IH), 2.30-2.40 (m, IH), 2.48-2.53 (m, IH), 2.65-2.72 (m, IH), 2.87-2.92 (m, IH), 4.38 (t, 2H), 7.57 (s, IH), 7.93 (s, IH), 8.25 (s, IH). MS (ESI) m/z 257.003 [M + H] + ; MS (ESI) m/z 256.95 [M-H]"; 2 Yield = 29%; colorless oil; R f = 0.47 (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v); NMR (CDC): δ = 1.80-1.96 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, 1H, m.p. 1H), 4.38 (t, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.25 (s, 1H). MS (ESI) m / z 257.003 [M + H] +; MS (ESI) m / z 256.95 [MH] ", 2
N6,N6-Bis( tert-butoxycarbonyl)-9-{[(2R)-oxiran-2-yl]éthyle}6-amino-2-fluoro purine Rendement = 50 % ; huile incolore ; (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v) ; Ή NMR (CDCb) : δ = 1.46 (s, 18H), 1.85-1.96 (m, IH), 2.27-2.42 (m, IH), 2.45-2.51 (m, IH), 2.76 (m, IH), 2.92-2.96 (m, IH), 4.39 (t, 2H), 7.26 (s, IH), 8.07 (s, IH) ; 13C NMR (CDCI3) : δ = 26.7, 31.4, 40.5, 45.8, 48.2, 83.3, 125.9, 144.1, 148.9, 151.0, 151.1, 154.0, 154.1, 156.0, 157.7; MS (ESI) m/z 424.2. N 6 , N 6 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - {[(2R) -oxiran-2-yl] ethyl} 6-amino-2-fluoro purine Yield = 50%; colorless oil; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v); NMR (CDCl3): δ = 1.46 (s, 18H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.92 -2.96 (m, 1H), 4.39 (t, 2H), 7.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H); 13 C NMR (CDCl3): δ = 26.7, 31.4, 40.5, 45.8, 48.2, 83.3, 125.9, 144.1, 148.9, 151.0, 151.1, 154.0, 154.1, 156.0, 157.7; MS (ESI) m / z 424.2.
1.2.3. Procédure générale de synthèse des composés de formule IV1.2.3. General Procedure for the Synthesis of the Compounds of Formula IV
A une solution de diéthylphosphite (6 éq.) dans le toluène anhydre (ImL/mmol) et sous argon est ajouté le Bis(trimethylsilyl)acétamide (Ν,Ο-BSA) (6,4 éq.). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 3 h puis refroidi à température ambiante puis à -60°C. Une solution du composé III préparé selon l'exemple 1.2. ( 1 éq .) dans le dichlorométhane anhydre est canulée dans le milieu réactionnel précédent, puis une solution de BF3.0Et2 (6 éq .) est ajoutée. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à -60°C pendant 3 h puis laissé à température ambiante. Après une nuit d'agitation, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (ChhCb/MeOH, 0- 10%) pour conduire après évaporation des fractions rassemblées au composé attendu (formule IV) . To a solution of diethylphosphite (6 eq) in anhydrous toluene (ImL / mmol) and under argon is added Bis (trimethylsilyl) acetamide (Ν, Ο-BSA) (6.4 eq.). The reaction mixture is refluxed for 3 h and then cooled to room temperature and then to -60 ° C. A solution of the compound III prepared according to Example 1.2. (1 eq.) In anhydrous dichloromethane is cannulated in the preceding reaction medium, then a solution of BF3.0Et 2 (6 eq.) Is added. The reaction medium is stirred at -60 ° C for 3 h and then left at room temperature. After stirring overnight, the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is purified on a column of silica gel (ChhCl / MeOH, 0-10%) to conduct after evaporation of the combined fractions to the expected compound (formula IV).
Les composés de formule (IV) suivants ont été synthétisés The following compounds of formula (IV) have been synthesized
N6,N6-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2R)-2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl]adenine rendement = 62.6%; solide blanc ; Rf=0.42 (CHzClz/MeOH, 90/10, v/v); N 6 , N 6 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - [(2R) -2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl] adenine yield = 62.6%; white solid; R f = 0.42 (CH 2 Cl 2 / MeOH, 90/10, v / v);
[Q ]20D = +7.8 (c 1.02, MeOH); [Q] 20 D = +7.8 (c 1.02, MeOH);
Ή NMR (DMSO-d6) : δ = 1.22 (t, 6H), 1.38 (s, 18H), 1.84-2.08 (m, 2H), 3.90-4.04 (m, NMR (DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 6H), 1.38 (s, 18H), 1.84-2.08 (m, 2H), 3.90-4.04 (m,
4H), 4.24 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 5.50 (d, 1H), 8.52 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H); 4H), 4.24 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 5.50 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.83 (s, 1H);
13C NM R (CDC ) : δ = 16.4, 16.5, 27.9, 30.9, 49.8, 62.4, 62.5, 65.3, 84.0, 128.7, 146.4, 13 C NM R (CDC): δ = 16.4, 16.5, 27.9, 30.9, 49.8, 62.4, 62.5, 65.3, 84.0, 128.7, 146.4,
150.4, 150.6, 152.0, 153.7; 150.4, 150.6, 152.0, 153.7;
31P NM R (DMSO-d6) : δ = 28.1; 31 P NMR (DMSO-d6): δ = 28.1;
MS (ESI) m/z 530.3 [M + H] + ; MS (ESI) m / z 530.3 [M + H] + ;
H RMS : cale. C22H37N5O8P [M + H]+ 530.2380, obs. 530.2391. H RMS: hold. C22H37N5O8P [M + H] + 530.2380, obs. 530.2391.
N6,N6-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2S)-2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl]adenine\ rendement = 64.2 %; solide blanc ; (CHzClz/MeOH, 90/10, v/v); N 6 , N 6 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - [(2S) -2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl] adenine, yield = 64.2%; white solid; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 90/10, v / v);
[Q ]20D = -6.9 (c 1.01, MeOH); [Q] 20 D = -6.9 (c 1.01, MeOH);
lH NMR (DMSO-d6) : δ = 1.23 (t, 6H), 1.38 (s, 18H), 1.85-2.24 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 4.23 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 5.48 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.83 (s, 1 H); NMR (DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 6H), 1.38 (s, 18H), 1.85-2.24 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 4.23 (m, 2H), 4.46 (m.p. , 1H), 5.48 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.83 (s, 1H);
13C NM R (CDCI3) : <5 = 16.4, 16.5, 27.9, 31.0, 49.8, 62.4, 62.5, 65.4, 83.9, 128.6, 146.4, 150.4, 150.6, 152.0, 153.7; 1 3 C NM R (CDCl3): <5 = 16.4, 16.5, 27.9, 31.0, 49.8, 62.4, 62.5, 65.4, 83.9, 128.6, 146.4, 150.4, 150.6, 152.0, 153.7;
31P NM R (DMSO-d6) : δ = 28.1; 31 P NMR (DMSO-d6): δ = 28.1;
MS (ESI) m/z 530.3 [M + H] + ; MS (ESI) m / z 530.3 [M + H] + ;
H RMS : cale. C22H37N5O8P [M + H]+ 530.2380, obs. 530.2375. c)2 H RMS: hold. C22H37N5O8P [M + H] + 530.2380, obs. 530.2375. c) 2
N6, N6-Bis( tert-butoxycarbonyl )-9-[(2R) -2-hydroxy-4-diethyl phosphonobutyljadénine : rendement = 68 %; solide blanc ; (ChhCb/MeOH, 95/5, v/v); N 6 , N 6 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - [(2R) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] adenine: Yield = 68%; white solid; (ChhCl / MeOH, 95/5, v / v);
Ή NMR (DMSO-d6): δ = 1.12-1.26 (m, 6H), 1.37 (s, 18H), 1.85-2.10 (m, 3H), 2.20 (m, IH), 3.74 (m, IH), 3.80-4.00 (m, 4H), 4.41 (m, 2H), 5.08 (d, IH), 8.61 (s, IH), 8.83 (s, IH); NMR (DMSO-d6): δ = 1.12-1.26 (m, 6H), 1.37 (s, 18H), 1.85-2.10 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.80 -4.00 (m, 4H), 4.41 (m, 2H), 5.08 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.83 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.2, 32.6, 34.3, 36.8, 36.9, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 62.9, 83.1, 127.7, 146.9, 148.8, 149.9, 151.2, 153.0; 13 C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.2, 32.6, 34.3, 36.8, 36.9, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 62.9, 83.1, 127.7, 146.9, 148.8, 149.9, 151.2, 153.0;
31P NMR (DMSO-d6): δ = 28.5; MS (ESI) m/z 544.23 [M + H]+. c)2 3 1 P NMR (DMSO-d6): δ = 28.5; MS (ESI) m / z 544.23 [M + H] + . c) 2
N6, N6-Bis( tert-butoxycarbonyl )-9-[(2S) -2-hydroxy-4-diethyl phosphonobutyljadénine : rendement = 69 %; solide blanc ; (ChhCb/MeOH, 95/5, v/v); N 6 , N 6 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - [(2S) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] adenine: Yield = 69%; white solid; (ChhCl / MeOH, 95/5, v / v);
Ή NMR (DMSO-d6): δ = 1.12-1.16 (m, 6H), 1.37 (s, 18H), 1.85-2.05 (m, 3H), 2.20 (m, IH), 3.73 (m, IH), 3.85-3.95 (m, 4H), 4.39 (m, 2H), 5.08 (d, IH), 8.61 (s, IH), 8.83 (s, IH); NMR (DMSO-d6): δ = 1.12-1.16 (m, 6H), 1.37 (s, 18H), 1.85-2.05 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.85 -3.95 (m, 4H), 4.39 (m, 2H), 5.08 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.83 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.2, 32.6, 34.3, 36.8, 36.9, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.0, 83.1, 127.7, 146.9, 148.8, 149.9, 151.2, 153.0; 13 C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.2, 32.6, 34.3, 36.8, 36.9, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.0, 83.1, 127.7, 146.9, 148.8, 149.9, 151.2, 153.0;
31P NMR (DMSO-d6): δ = 28.5; 3 1 P NMR (DMSO-d6): δ = 28.5;
MS (ESI) m/z 544.26 [M + H] + . MS (ESI) m / z 544.26 [M + H] + .
N2,N2-N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2R)-2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl] 2,6-diaminopurine N 2 , N 2 -N 6 , N 6 -Tetra (tert-butoxycarbonyl) -9 - [(2R) -2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl] 2,6-diaminopurine
rendement = 36 %; solide blanc ; (CHzClz/MeOH, 95/5, v/v) Ή NMR (DMSO-d6): δ = 1.22 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.36 (s, 36H), 2.00 (m, 2H), 3.99 (m, 4H, 2 x CH2), 4.22 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.56 (s, 1H); 31P NMR (DMS0-d6): 27.9; yield = 36%; white solid; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v) NMR (DMSO-d6): δ = 1.22 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.36 (s, 36H), 2.00 (m, 2H), 3.99 (m, 4H, 2 x CH2), 4.22 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 5.1Hz), 8.56 (s, 1H); 31P NMR (DMSO-d6): 27.9;
13C NMR (DMS0-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.0, 27.2, 30.3, 32.1, 60.8, 60.9, 61.0, 61.1, 64.0, 82.7, 83.3, 126.1, 148.5, 149.3, 149.6, 150.2, 150.7, 154.0 ; 13 C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.0, 27.2, 30.3, 32.1, 60.8, 60.9, 61.0, 61.1, 64.0, 82.7, 83.3, 126.1, 148.5, 149.3, 149.6, 150.2, 150.7, 154.0 ;
MS (ESI) m/z 745.3 [M + H] + ; MS (ESI) m / z 745.3 [M + H] +;
HRMS: cale. C32H54N6012P [M + H]+ 745.3537, obs. 745.3543.  HRMS: hold. C32H54N6O12P [M + H] + 745.3537, obs. 745.3543.
N2,N2-N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2S)-2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl] 2,6-diaminopurine N 2 , N 2 -N 6 , N 6 -Tetra (tert-butoxycarbonyl) -9 - [(2S) -2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl] 2,6-diaminopurine
rendement = 66 %; solide blanc ; (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v)yield = 66%; white solid; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v)
H NMR (DMSO-de): δ = 1.22 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.36 (s, 36H), 2.00 (m, 2H), 3.99 (m, 4H, 2 x CH2), 4.20 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.56 (s, 1H); 31P NMR (DMSO-d6): 27.9;  H NMR (DMSO-d6): δ = 1.22 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.36 (s, 36H), 2.00 (m, 2H), 3.99 (m, 4H, 2 x CH2), 4.20 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 5.1Hz), 8.56 (s, 1H); 31P NMR (DMSO-d6): 27.9;
13C NMR (DMSO-de): δ = 16.0, 16.1, 27.1, 27.2, 30.3, 32.1, 60.8, 60.9, 61.0, 61.1, 63.9, 63.7, 82.7, 83.3, 126.1, 148.5, 149.3, 149.6, 150.2, 150.7, 154.0 ; 13 C NMR (DMSO-d): δ = 16.0, 16.1, 27.1, 27.2, 30.3, 32.1, 60.8, 60.9, 61.0, 61.1, 63.9, 63.7, 82.7, 83.3, 126.1, 148.5, 149.3, 149.6, 150.2, 150.7 154.0;
MS (ESI) m/z 745.3 [M + H] + ; MS (ESI) m / z 745.3 [M + H] +;
HRMS: cale. C32H54N6012P [M + H]+ 745.3537, obs. 745.3531.  HRMS: hold. C32H54N6O12P [M + H] + 745.3537, obs. 745.3531.
N2,N -N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 2,6-diaminopurine N 2 , N-N 6 , N 6 -Tetra (tert-butoxycarbonyl) -9 - [(2R) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 2,6-diaminopurine
rendement = 70 %; solide blanc ; (CH2Cl2/MeOH, 9/1, v/v); yield = 70%; white solid; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 9/1, v / v);
lH NMR (DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 6H), 1.36 (s, 36H), 1.90-2.10 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 3.70-3.96 (2m, 3H), 4.36 (m, 1H), 5.11 (d, 1H), 8.67 (s, 1H); 31P NMR (DMSO-d6): 28.4; 1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 6H), 1.36 (s, 36H), 1.90-2.10 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 3.70-3.96 (2m, 3H), 4.36 (m, 1H), 5.11 (d, 1H), 8.67 (s, 1H); 31P NMR (DMSO-d6): 28.4;
13C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.0, 27.2, 32.6, 34.4, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.1, 82.8, 83.3, 126.2, 147.9, 149.4, 149.6, 150.3, 150.7, 153.7 ; 13 C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.0, 27.2, 32.6, 34.4, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.1, 82.8, 83.3, 126.2, 147.9, 149.4, 149.6, 150.3, 150.7, 153.7 ;
MS (ESI) m/z 759.37 [M + H] + ; HRMS: cale. C33H56N6012P [M + H]+ 759.3694, obs.759.3687. MS (ESI) m / z 759.37 [M + H] +; HRMS: hold. C33H56N6O12P [M + H] + 759.3694, obs.759.3687.
N2,N2-N6,N6-Tetra(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2S)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 2,6-diaminopurine N 2 , N 2 -N 6 , N 6 -Tetra (tert-butoxycarbonyl) -9 - [(2S) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 2,6-diaminopurine
rendement = 70 %; solide blanc ; (CH2Cl2/MeOH, 95/5, v/v); yield = 70%; white solid; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v);
lH NMR (DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 6H), 1.36 (s, 36H), 1.85-2.20 (2m, 4H), 3.80-4.05 (2m, 4H), 4.36 (m, 1H), 5.11 (d, 1H), 8.67 (s, 1H); 31P NMR (DMSO-d6): 28.4; 13C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.0, 27.2, 32.6, 34.4, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.1, 82.8, 83.3, 126.2, 147.9, 149.3, 149.6, 150.3, 150.7, 153.8 ; 1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 6H), 1.36 (s, 36H), 1.85-2.20 (2m, 4H), 3.80-4.05 (2m, 4H), 4.36 (m, 1H), 5.11. (d, 1H), 8.67 (s, 1H); 31P NMR (DMSO-d6): 28.4; 13C NMR (DMSO-d6): δ = 16.0, 16.1, 27.0, 27.2, 32.6, 34.4, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.1, 82.8, 83.3, 126.2, 147.9, 149.3, 149.6, 150.3, 150.7, 153.8;
MS (ESI) m/z 759.37 [M + H] + . MS (ESI) m / z 759.37 [M + H] +.
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl-9-[(2R)-2-hydroxy-3-diethylphosphono propyl]2-aminopurine N 2 , N 2 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -6-O-methyl-9 - [(2R) -2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl] 2-aminopurine
rendement = 40.7 %; solide blanc ; (CHzClz/MeOH, 95/5, v/v); yield = 40.7%; white solid; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v);
XH NMR (DMSO-de): δ = 1.22 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.38 (s, 18H), 1.98 (m, 2H), 4.05 (m, X H NMR (DMSO-d6): δ = 1.22 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.38 (s, 18H), 1.98 (m, 2H), 4.05 (m,
9H), 4.39 (m, 1H), 5.41 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.30 (s, 1H); 9H), 4.39 (m, 1H), 5.41 (d, 1H, J = 5.1Hz), 8.30 (s, 1H);
31P NMR (DMSO-d6): 28.1; 13C NMR (DMSO-c/e): δ = 16.0, 16.1, 27.3, 54.2,60.8, 60.9, 61.0, 61.1, 64.0, 64.1, 72.7, 82.5, 118.8, 145.5,150.3,152.7,160.5; 31 P NMR (DMSO-d6): 28.1; 13C NMR (DMSO-c / e): δ = 16.0, 16.1, 27.3, 54.2.60.8, 60.9, 61.0, 61.1, 64.0, 64.1, 72.7, 82.5, 118.8, 145.5, 150.3, 152.7, 160.5;
MS (ESI) m/z 560.3 [M + H] + ; MS (ESI) m / z 560.3 [M + H] +;
HRMS: cale. C23H39N509P [M + H]+ 560.2485, obs. 560.2481.  HRMS: hold. C23H39N5O9P [M + H] + 560.2485, obs. 560.2481.
N2,N -Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl-9-[(2S)-2-hydroxy-3-diethylphosphono propyl]2 -aminopurine N 2 , N-bis (tert-butoxycarbonyl) -6-O-methyl-9 - [(2S) -2-hydroxy-3-diethylphosphonopropyl] 2 -aminopurine
rendement = 43 %; solide blanc ; (CHiCb/MeOH, 95/5, v/v); lH NMR (DMSO-c/e) : δ = 1.23 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.39 (s, 18H), 2.00 (m, 2H), 4.08 (m, 9H), 4.40 (m, 1H), 5.43 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.30 (s, 1H); yield = 43%; white solid; (CHCl 3 / MeOH, 95/5, v / v); l H NMR (DMSO-c / e): δ = 1.23 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.39 (s, 18H), 2.00 (m, 2H), 4.08 (m, 9H), 4.40 (m, 1H 5.43 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.30 (s, 1H);
31P NMR (DMSO-d6) : 28.1; 3 1 P NMR (DMSO-d6): 28.1;
MS (ESI) m/z 560.3 [M + H] + ; 582.23 [M + Na] + .  MS (ESI) m / z 560.3 [M + H] +; 582.23 [M + Na] +.
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl-9-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphono butyl 2-aminopurine N 2 , N 2 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -6-O-methyl-9 - [(2R) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl 2-aminopurine
rendement = 41 %; solide blanc ; (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v); yield = 41%; white solid; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v);
[Q ]20D = +14 (c 0.01, DCM); [Q] 20 D = +14 (c 0.01, DCM);
lH NMR (DMSO-tfe) : δ = 1.17 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.39 (s, 18H), 1.84-2.00 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 3.78 (M, 1H), 3.94 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 4.28 (m, 2H), 5.07 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 8.39 (s, IH); 31P NMR (DMSO-d6) : 28.5; NMR (DMSO-tf): δ = 1.17 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.39 (s, 18H), 1.84-2.00 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 3.78 (M, 1H); , 3.94 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 4.28 (m, 2H), 5.07 (d, 1H, J = 5.1Hz), 8.39 (s, 1H); 31P NMR (DMSO-d6): 28.5;
13C NMR (DMSO-de) : δ = 16.0, 16.1, 27.3, 54.2, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.0, 82.5, 118.9, 144.7, 150.4, 150.7, 152.5, 160.4; 13 C NMR (DMSO-de): δ = 16.0, 16.1, 27.3, 54.2, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.0, 82.5, 118.9, 144.7, 150.4, 150.7, 152.5, 160.4;
MS (ESI) m/z 574.26 [M + H] + , 596.25 [M + Na] + ;  MS (ESI) m / z 574.26 [M + H] +, 596.25 [M + Na] +;
HRMS: calc. C24H40N5O9NaP [M + Na]+ 596.2461, obs. 596.2460.  HRMS: calc. C24H40N5O9NaP [M + Na] + 596.2461, obs. 596.2460.
N2, N2-Bis( tert-butoxycarbonyl )-6-0-methyl-9-[( 2S ) -2-hydroxy-4-diethylphosphono butyl ]2-aminopurine N 2 , N 2 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -6-O-methyl-9 - [(2S) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 2-aminopurine
rendement = 48 %; solide blanc ; (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v); yield = 48%; white solid; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v);
[Q ]20D = -15.3 (c 0.0098, DCM); [Q] 20 D = -15.3 (c 0.0098, DCM);
lH NMR (DMSO-de) : δ = 1.17 (t, 6H, 2 x CH3), 1.39 (s, 18H), 1.85-2.0 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.94 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 5.08 (d, 1H, 3 = 5.0 Hz), 8.40 (s, IH); 1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.17 (t, 6H, 2 x CH3), 1.39 (s, 18H), 1.85-2.0 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 3.78 (m, 1H); , 3.94 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 5.08 (d, 1H, 3 = 5.0 Hz), 8.40 (s, 1H);
31P NMR (DMSO-d6) : 28.5; 3 1 P NMR (DMSO-d6): 28.5;
13C NMR (DMSO-de) : δ = 16.0, 16.1, 27.3, 32.5, 34.4, 54.2, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.0, 82.6, 118.9, 144.8, 150.4, 150.7, 152.5, 160.5; 13 C NMR (DMSO-d): δ = 16.0, 16.1, 27.3, 32.5, 34.4, 54.2, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 63.0, 82.6, 118.9, 144.8, 150.4, 150.7, 152.5, 160.5;
MS (ESI) m/z 574.26 [M + H] + , 596.25 [M + Na] + . MS (ESI) m / z 574.26 [M + H] +, 596.25 [M + Na] +.
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl-7-[(2R)-2-hydroxy-4-diéthyl N 2 , N 2 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -6-O-methyl-7 - [(2R) -2-hydroxy-4-diethyl
phosphonobutyl 2-aminopurine phosphonobutyl 2-aminopurine
Rendement = 39 % ; solide blanc ; Rf=0.20 (CHzCh/MeOH, 95/5, v/v) ; JH NMR (CDCb) : δ = 1.28 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.44 (s, 18H), 1.83-2.05 (2m, 4H), 3.80 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 7H), 4.49 (m, 2), 8.08 (s, 1H) ; 31 P NMR (CDCIs) : 29.2; 13C NMR (CDC ) : δ = 16.3, 16.4, 27.9, 29.7, 54.5, 62.1, 82.9, 146.9, 151.3, 157.5, 163.0; MS (ESI) m/z 574.26 [M + H] + , 1147.52 [2M + H] + ; HRMS : cale. C24H41N509P [M + H] + 574.2642, obs. 574.2648. Yield = 39%; white solid; Rf = 0.20 (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v); J H NMR (CDCl): δ = 1.28 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.44 (s, 18H), 1.83-2.05 (2m, 4H), 3.80 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 7H), 4.49 (m, 2), 8.08 (s, 1H); 31 P NMR (CDCIs): 29.2; 13 C NMR (CDC): δ = 16.3, 16.4, 27.9, 29.7, 54.5, 62.1, 82.9, 146.9, 151.3, 157.5, 163.0; MS (ESI) m / z 574.26 [M + H] +, 1147.52 [2M + H] +; HRMS: hold. C24H41N5O9P [M + H] + 574.2642, obs. 574.2648.
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2S)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl]2- aminopurine N 2 , N 2 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - [(2S) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] -2-aminopurine
Rendement = 73 % ; solide blanc ; Rf=0.22 (CHzClz/MeOH, 95/5, v/v) ; JH NMR (CDC ) : δ = 1.30 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.46 (s, 18H), 1.85-2.17 (2m, 4H), 3.87 (m, 1H), 4.09 (m, 4H), 4.90 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.13 (s, 1H) ; 31P NMR (CDCh) : 29.0; 13C NMR (CDCI3) : δ = 16.6, 16.7, 28.2, 33.1, 34.5, 37.8, 37.9, 40.9, 62.4, 63.4, 83.6, 147.2, 149.8, 151.4, 153.1; MS (ESI) m/z 566.24 [M + Na] + . Yield = 73%; white solid; R f = 0.22 (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v); J H NMR (CDC): δ = 1.30 (pt, 6H, 2 x CH3), 1.46 (s, 18H), 1.85-2.17 (2m, 4H), 3.87 (m, 1H), 4.09 (m, 4H), 4.90 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.13 (s, 1H); 31 P NMR (CDCh): 29.0; 13 C NMR (CDCl3): δ = 16.6, 16.7, 28.2, 33.1, 34.5, 37.8, 37.9, 40.9, 62.4, 63.4, 83.6, 147.2, 149.8, 151.4, 153.1; MS (ESI) m / z 566.24 [M + Na] +.
N-l-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 5,6-dichlorobenzimidazole  N - 1 - [(2R) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 5,6-dichlorobenzimidazole
Rendement = 68 % ; solide blanc ; Rf=0.24 (CHzCh/MeOH, 95/5, v/v) ; JH NMR (CDCIs) : δ = 1.23 (m, 6H), 1.80-2.05 (m, 8H), 3.83 (m, 1H), 4.04 (m, 4H),4.20- 4.41 (2m, 2H), 7.55(S, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.965 (s, 1H) ; 13C NMR (CDCb) : <5 = 16.2, 16.3, 22.5, 33.0, 34.4, 37.6, 37.8, 41.5, 62.0, 62.9, 63.0, 111.2, 121.3, 126.2, 127.0, 132.9, 142.9, 145.2, 172.9; 1P NMR (CDCh) : δ = 29.0; MS (ESI) m/z 395.07 [M + H]+. 2 Yield = 68%; white solid; R f = 0.24 (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v); J H NMR (CDCl): δ = 1.23 (m, 6H), 1.80-2.05 (m, 8H), 3.83 (m, 1H), 4.04 (m, 4H), 4.20- 4.41 (2m, 2H), 7.55 ( S, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.965 (s, 1H); 13 C NMR (CDCl): <5 = 16.2, 16.3, 22.5, 33.0, 34.4, 37.6, 37.8, 41.5, 62.0, 62.9, 63.0, 111.2, 121.3, 126.2, 127.0, 132.9, 142.9, 145.2, 172.9; 1 P NMR (CDCh): δ = 29.0; MS (ESI) m / z 395.07 [M + H] + . 2
N6,N6-Bis(tert-butoxycarbonyl)-9-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 6-amino- 2-fluoropurine N 6 , N 6 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -9 - [(2R) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 6-amino-2-fluoropurine
Rendement = 89 % ; solide blanc ; Rr=0.25 (CrhCb/MeOH, 95/5, v/v) ; JH NMR (CDCIs) : δ = 1.30 (pt, 6H), 1.49 (s, 18H), 1.90-2.2 (2m, 5H), 3.95 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 4H), 4.45 (m, 2H), 8.25 (s, 1H) ; 31P NMR (CDCIa) : 29.1; 13C NMR (CDCIa) : δ = 15.3, 15.4, 26.7, 31.8, 33.2, 36.3, 36.4, 40.1, 61.2, 62.3, 62.4, 83.4, 144.8, 149.0, 150.7, 150.9, 154.0, 155.8; MS (ESI) m/z 562.25 [M + H]+. 1.2.4 Procédure générale de synthèse des composés de formule V et VIIIYield = 89%; white solid; R = 0.25 (CrhCl / MeOH, 95/5, v / v); J H NMR (CDCl3): δ = 1.30 (pt, 6H), 1.49 (s, 18H), 1.90-2.2 (2m, 5H), 3.95 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 4H), 4.45 ( m, 2H), 8.25 (s, 1H); 31P NMR (CDCIa): 29.1; 13 C NMR (CDCIa): δ = 15.3, 15.4, 26.7, 31.8, 33.2, 36.3, 36.4, 40.1, 61.2, 62.3, 62.4, 83.4, 144.8, 149.0, 150.7, 150.9, 154.0, 155.8; MS (ESI) m / z 562.25 [M + H] + . 1.2.4 General procedure for the synthesis of compounds of formula V and VIII
A une solution du composé de formule IV (1 éq.) dans le DMF ou l'acétonitrile anhydre (2 mL :0,1 mmol) à 0°C sous argon, du bromotriméthylsilane (TMSBr) (5-10 éq.) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 h. Puis de l'eau (5 mL) est ajoutée et l'agitation se poursuit à température ambiante pendant 1 h. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est soit purifié sur colonne de gel de silice (isocratique : iPrOH/hhO/NI-UOH 7/2/1) ou en phase inverse (hhO/MeOH, 0-25%) pour conduire après évaporation des fractions rassemblées à l'acide phosphonique attendu. Les sels de sodium du composé attendu (de formule V) sont isolés après percolation sur une résine échange Dowex® Na-ι- (élution à l'eau). To a solution of the compound of formula IV (1 eq.) In DMF or anhydrous acetonitrile (2 mL: 0.1 mmol) at 0 ° C under argon, bromotrimethylsilane (TMSBr) (5-10 eq.) Is added. The reaction medium is stirred at room temperature for 24 hours. Then water (5 mL) is added and stirring is continued at room temperature for 1 h. The reaction medium is concentrated under reduced pressure and the residue is either purified on a silica gel column (isocratic: iPrOH / hhO / NI-UOH 7/2/1) or in reverse phase (hhO / MeOH, 0-25%). to conduct after evaporation of the collected fractions with the expected phosphonic acid. The sodium salts of the expected compound (of formula V) are isolated after percolation on a Dowex® Na-ι- (elution with water) exchange resin.
Les composés de formule (V) suivants ont été synthétisés The following compounds of formula (V) were synthesized
N-9-[(2R)-2-hydroxy-3-phosphonopropyl] adénine  N-9 - [(2R) -2-hydroxy-3-phosphonopropyl] adenine
rendement = 44.8 %; lyophilisât; Rf=0.66 (iPrOH/H20/NH4OH 7/4/2); yield = 44.8%; freeze-dried; R f = 0.66 (iPrOH / H 2 O / NH 4 OH 7/4/2);
XH NMR (D20): δ = 1.83-1.95 (2m, 2H), 4.05-4.16 (m, 1H), 4.21-4.38 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.00 (s, 1H); X H NMR (D20): δ = 1.83-1.95 (2m, 2H), 4.05-4.16 (m, 1H), 4.21-4.38 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.00 (s, 1H);
13C NMR (D20): δ = 32.4, 34.1, 49.8, 49.9, 66.2, 117.7, 142.7, 148.4, 151.7, 154.8; 31P NMR (D20): δ = 19.8; MS (ESI) m/z 272.06 [M + H] + ; HRMS : cale. C8H11N504P [M + H]+ 272.0549, obs. 272.0551. 13 C NMR (D20): δ = 32.4, 34.1, 49.8, 49.9, 66.2, 117.7, 142.7, 148.4, 151.7, 154.8; 31 P NMR (D20): δ = 19.8; MS (ESI) m / z 272.06 [M + H] + ; HRMS: hold. C8H11N5O4P [M + H] + 272.0549, obs. 272.0551.
N- 9-[( 2S ) -2-hydroxy-3-phosphonopropyl] adénine  N-9 - [(2S) -2-hydroxy-3-phosphonopropyl] adenine
rendement = 47 %; lyophilisât ; Rf=0.52 (iPrOH/H20/NH OH 7/4/2); yield = 47%; lyophilisate; R f = 0.52 (iPrOH / H 2 O / NH OH 7/4/2);
Ή NMR (D20) : δ = 1.77-1.97 (2m, 2H), 4.06-4.17 (m, IH), 4.21-4.40 (m, 2H), 8.00 Ή NMR (D20): δ = 1.77-1.97 (2m, 2H), 4.06-4.17 (m, 1H), 4.21-4.40 (m, 2H), 8.00
(s, IH), 8.02 (s, IH); (s, 1H), 8.02 (s, 1H);
13C NMR (D20) : δ = 32.4, 34.1, 49.8, 49.9, 66.3, 117.8, 142.8, 148.6, 151.9, 155.0; 31P NMR (D20) : δ = 19.7; 13 C NMR (D20): δ = 32.4, 34.1, 49.8, 49.9, 66.3, 117.8, 142.8, 148.6, 151.9, 155.0; 31 P NMR (D20): δ = 19.7;
MS (ESI) m/z 318.04 [M + H]+; 296.05 [M-Na+2H]+; 274.07 [M-2Na + 3H]+; MS (ESI) m / z 318.04 [M + H] + ; 296.05 [M-Na + 2H] + ; 274.07 [M-2Na + 3H] + ;
HRMS: cale. C8H llN504Na2P [M + H]+ 318.0344, obs. 318.0349. HRMS: hold. C8H11N5O4Na2P [M + H] + 318.0344, obs. 318.0349.
N- 9-[( 2R ) -2-hydroxy-3-phosphonopropyl ]2,6-diamino purine  N-9 - [(2R) -2-hydroxy-3-phosphonopropyl] 2,6-diamino purine
rendement = 64 %; lyophilisât ; Rf=0A6 (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1); yield = 64%; lyophilisate; R f = OA6 (iPrOH / H 2 O / NH 4 OH 7/2/1);
Ή NMR (D20) : δ = 1.67-1.8ç (m, 2H), 3.96-4.10 (m, IH), 4.20-4.30 (m, 2H), 7.78 (s, NMR (D20): δ = 1.67-1.8 (m, 2H), 3.96-4.10 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 7.78 (s,
IH); H);
13C NMR (D20): δ = 32.5, 34.2, 49.4, 49.6, 66.6, 140.6, 155.7, 159.5; 13 C NMR (D20): δ = 32.5, 34.2, 49.4, 49.6, 66.6, 140.6, 155.7, 159.5;
31P NMR (D20) : δ = 18.7; MS (ESI) m/z 289.08 [M-2Na + 3H]+, 311.06 [M-Na+2H]+, 31 P NMR (D20): δ = 18.7; MS (ESI) m / z 289.08 [M-2Na + 3H] + , 311.06 [M-Na + 2H] + ,
333.05 [M + H]+; 333.05 [M + H] + ;
HRMS: cale. C8H 12N604Na2P [M + H]+ 333.0453, obs. 333.0460. HRMS: hold. C8H 12N6O4Na2P [M + H] + 333.0453, obs. 333.0460.
N-9-[(2S)-2-hydroxy-3-phosphonopropyl]2,6-diamino purine  N-9 - [(2S) -2-hydroxy-3-phosphonopropyl] 2,6-diamino purine
rendement = 70.5%; lyophilisât ; Rf=0.56 (iPrOH/H20/NH4OH 7/4/2); yield = 70.5%; lyophilisate; R f = 0.56 (iPrOH / H 2 O / NH 4 OH 7/4/2);
Ή NMR (D20) : δ = 1.54-1.80 (m, 2H), 3.93-4.03 (m, IH), 4.17-4.28 (m, 2H), 7.80 (s, Ή NMR (D20): δ = 1.54-1.80 (m, 2H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 2H), 7.80 (s,
IH); H);
13C NMR (D20) : δ = 32.8, 34.4, 49.6, 49.8, 67.1, 112.7, 140.6, 151.0, 155.8, 159.7; 31P NMR (D20) : δ = 17.5; 13 C NMR (D20): δ = 32.8, 34.4, 49.6, 49.8, 67.1, 112.7, 140.6, 151.0, 155.8, 159.7; 31 P NMR (D20): δ = 17.5;
MS (ESI) m/z 289.08 [M-2Na+3H]+, 311.06 [M-Na+2H]+, 333.05 [M + H]+, 355.03 [M + Na]+; HRMS: cale. C8H12N604Na2P [M + H]+ 333.0453, obs. 333.0450. MS (ESI) m / z 289.08 [M-2Na + 3H] + , 311.06 [M-Na + 2H] + , 333.05 [M + H] + , 355.03 [M + Na] + ; HRMS: hold. C8H12N6O4Na2P [M + H] + 333.0453, obs. 333.0450.
N-9-[(2R) -2-hydroxy-3-phosphonopropyl]guanine  N-9 - [(2R) -2-hydroxy-3-phosphonopropyl] guanine
rendement = 68 %; lyophilisât ; Rf=0A4 (iPrOH/H20/NH4OH 7/4/2); yield = 68%; lyophilisate; R f = OA 4 (iPrOH / H 2 O / NH 4 OH 7/4/2);
Ή NMR (D20): δ = 1.80-2.00 (m, 2H), 3.93-4.05 (m, 1H), 4.18-4.33 (m, 2H), 7.76 (s, 1H);  NMR (D20): δ = 1.80-2.00 (m, 2H), 3.93-4.05 (m, 1H), 4.18-4.33 (m, 2H), 7.76 (s, 1H);
13C NMR (D20): δ = 32.6, 33.9, 49.6, 49.7, 66.2, 115.7, 140.6, 153.6, 158.8; 13 C NMR (D20): δ = 32.6, 33.9, 49.6, 49.7, 66.2, 115.7, 140.6, 153.6, 158.8;
31P NMR (D20): δ = 20.1; 3 1 P NMR (D20): δ = 20.1;
MS (ESI) m/z 288.05 [M-H]", 577.11 [2M-H]"; MS (ESI) m / z 288.05 [MH] - , 577.11 [2M-H] - ;
HRMS : cale. C8H11N505P [M-H]" 288.0498, obs. 288.0498. HRMS: hold. C8H11N5O5P [MH] " 288.0498, obs 288.0498.
N- 9-[( 2S ) -2-hydroxy-3-phosphono propyljguanine  N-9 - [(2S) -2-hydroxy-3-phosphono propyl] guanine
rendement = 70.5 % ; lyophilisât ; Rf=0.57 (iPrOH/H20/NH4OH 7/4/2) ; yield = 70.5%; lyophilisate; R f = 0.57 (iPrOH / H 2 O / NH 4 OH 7/4/2);
XH NMR (D20) : δ = 1.78-1.97 (m, 2H), 3.93-4.05 (m, 1H), 4.19-4.32 (m, 2H), 7.76 (s, 1H) ; X H NMR (D20): δ = 1.78-1.97 (m, 2H), 3.93-4.05 (m, 1H), 4.19-4.32 (m, 2H), 7.76 (s, 1H);
13C NMR (D20) : δ = 32.3, 34.1, 49.5, 49.7, 66.2, 115.6, 140.6, 151.6, 153.5, 158.8; 31P NMR (D20) : δ = 19.9; 13 C NMR (D20): δ = 32.3, 34.1, 49.5, 49.7, 66.2, 115.6, 140.6, 151.6, 153.5, 158.8; 31P NMR (D20): δ = 19.9;
MS (ESI) m/z 290.07 [M-2Na + 3H]+, 312.05 [M-Na + 2H]+; 334.03 [M + H] + ; MS (ESI) m / z 290.07 [M-2Na + 3H] + , 312.05 [M-Na + 2H] + ; 334.03 [M + H] + ;
HRMS : cale. C8HllN505Na2P [M + H]+ 334.0293, obs. 334.0302. HRMS: hold. C8H11N5O5Na2P [M + H] + 334.0293, obs. 334.0302.
N-9-[(2R) -2-hydroxy-4 -phosphonobutyljadénine  N-9 - [(2R) -2-hydroxy-4-phosphonobutyl] adenine
rendement = 99 %; lyophilisât ; (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1); yield = 99%; lyophilisate; (iPrOH / H 2 O / NH 4 OH 7/2/1);
XH NMR (D20): δ = 1.79-1.99 (m, 3H), 2.11-2.24 (m, 1H), 3.87-4.00 (m, 1H), 4.16- 4.26 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.99 (s, 1H); 13C NMR (D20): δ = 35.5, 36.7, 36.9, 37.0, 40.9, 65.5, 117.9, 142.2, 148.3, 151.8, 154.9; X H NMR (D 2 0): δ = 1.79-1.99 (m, 3H), 2.11-2.24 (m, 1H), 3.87-4.00 (m, 1H), 4.16- 4.26 (m, 2H), 7.96 (s). , 1H), 7.99 (s, 1H); 13 C NMR (D 2 0): δ = 35.5, 36.7, 36.9, 37.0, 40.9, 65.5, 117.9, 142.2, 148.3, 151.8, 154.9;
MS (ESI) m/z 332.02 [M + H]+; 310.04 [M-Na+2H]+; 288.07 [M-2Na + 3H]+; MS (ESI) m / z 332.02 [M + H] + ; 310.04 [M-Na + 2H] +; 288.07 [M-2Na + 3H] + ;
HRMS : cale. C9H15N5O4P [M-2Na+3H]+ 288.0862, obs. 288.0867. HRMS: hold. C9H15N5O4P [M-2Na + 3H] + 288.0862, obs. 288.0867.
N- 9-[( 2S ) -2-hydroxy-4 -phosphonobutyljadénine  N-9 - [(2S) -2-hydroxy-4-phosphonobutyl] adenine
rendement = 69 %; lyophilisât ; Rf=0.26 (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1); yield = 69%; lyophilisate; R f = 0.26 (iPrOH / H 2 O / NH 4 OH 7/2/1);
l NMR (D2O): δ = 1.78-1.98 (m, 3H), 2.11-2.22 (m, IH), 3.87-3.98 (m, IH), 4.15- 4.25 (m, 2H), 7.96 (s, IH), 7.98 (s, 1H); NMR (D 2 O): δ = 1.78-1.98 (m, 3H), 2.11-2.22 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 7.96 (s, 1H); , 7.98 (s, 1H);
13C NMR (D2O): δ = 35.5, 36.7, 36.8, 36.9, 40.9, 65.5, 117.9, 142.2, 148.3, 151.8, 154.9; 13 C NMR (D2O): δ = 35.5, 36.7, 36.8, 36.9, 40.9, 65.5, 117.9, 142.2, 148.3, 151.8, 154.9;
MS (ESI) m/z 310.04 [M + H]+; 288.07 [M-Na+2H]+; MS (ESI) m / z 310.04 [M + H] + ; 288.07 [M-Na + 2H] + ;
HRMS: cale. C9H15N5O4P [M-Na+2H]+ 288.0862, obs. 288.0860. HRMS: hold. C9H15N5O4P [M-Na + 2H] + 288.0862, obs. 288.0860.
2,6-diAmino-9-[( 2R)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]purine  2,6-diAmino-9 - [(2R) -2-hydroxy-4-phosphonobutyl] purine
rendement = 31%; lyophilisât ; (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1); yield = 31%; lyophilisate; (iPrOH / H 2 O / NH 4 OH 7/2/1);
^ NMR (D20): δ = 1.75-1.96 (m, 3H), 2.07-2.19 (m, IH), 3.90-3.97 (m, IH), 4.06- NMR (D20) δ = 1.75-1.96 (m, 3H), 2.07-2.19 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 4.06-
4.14 (m, 2H), 7.76 (s, IH); 4.14 (m, 2H), 7.76 (s, 1H);
31P NMR (DMSO-d6): 20.2; 31 P NMR (DMSO-d6): 20.2;
MS (ESI) m/z 303.10 [M + H] + ;  MS (ESI) m / z 303.10 [M + H] +;
HRMS : cale. C9H16N604P [M + H]+ 303.0968, obs. 303.0971. HRMS: hold. C9H16N6O4P [M + H] + 303.0968, obs. 303.0971.
2,6-diamino-9-[(2S)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]purine 2,6-diamino-9 - [(2S) -2-hydroxy-4-phosphonobutyl] purine
rendement = 70 %; lyophilisât ; (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1); yield = 70%; lyophilisate; (iPrOH / H 2 O / NH 4 OH 7/2/1);
Ή NMR (DMSO-d6) : δ = 1.73-1.98 (2m, 3H), 2.08-2.20 (m, 1H), 3.90-4.0 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 2H), 7.77 (s, 1H); NMR (DMSO-d6): δ = 1.73-1.98 (2m, 3H), 2.08-2.20 (m, 1H), 3.90-4.0 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 2H), 7.77 (s, 1H);
31P NMR (DMSO-d6) : 20.2; 3 1 P NMR (DMSO-d6): 20.2;
MS (ESI) m/z 303.12 [M + H] + ;  MS (ESI) m / z 303.12 [M + H] +;
HRMS : cale. C9H16N604P [M + H]+ 303.0971, obs. 303.0971.  HRMS: hold. C9H16N6O4P [M + H] + 303.0971, obs. 303.0971.
N-9-[(2R)-2-hydroxy-3-phosphononutyl]guanine N-9 - [(2R) -2-hydroxy-3-phosphononutyl] guanine
rendement = 68 %; lyophilisât ; Rf=0.60 (iPrOH/H20/NH4OH 7/4/2); yield = 68%; lyophilisate; R f = 0.60 (iPrOH / H 2 0 / NH 4 OH 7/4/2);
[α]20ο = +7 (c 0.0097, H20); [α] 20 ο = +7 (c 0.0097, H20);
Ή NMR (D20) : δ = 1.77-1.96 (m, 3H), 2.08-2.21 (m, IH), 3.87-3.98 (m, I H), 4.05- 4.17 (m, 2H), 7.75 (s, IH);  NMR (D20): δ = 1.77-1.96 (m, 3H), 2.08-2.21 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 2H), 7.75 (s, 1H); ;
13C NMR (D20) : δ = 35.4, 36.7, 37.0, 37.1, 40.6, 65.4, 115.7, 140.7, 151.3, 153.5, 158.7; 1 3 C NMR (D20): δ = 35.4, 36.7, 37.0, 37.1, 40.6, 65.4, 115.7, 140.7, 151.3, 153.5, 158.7;
31P NMR (D20) : δ = 20.5; 31 P NMR (D20): δ = 20.5;
MS (ESI) m/z 304.08 [M-Na + 2H]+, 326.06 [M + H]+; MS (ESI) m / z 304.08 [M-Na + 2H] + , 326.06 [M + H] + ;
HRMS: cale. C9H15N505P [M + H]+ 304.0811, obs. 304.0808. HRMS: hold. C9H15N5O5P [M + H] + 304.0811, obs. 304.0808.
N- 9-[( 2S ) -2-hydroxy-3-phosphono propyljguanine  N-9 - [(2S) -2-hydroxy-3-phosphono propyl] guanine
rendement = 51 % ; lyophilisât ; Rr=0.10 (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1); yield = 51%; lyophilisate; R = 0.10 (iPrOH / H 2 O / NH 4 OH 7/2/1);
Ή NMR (D20) : δ = 1.80-1.96 (m, 3H), 2.09-2.23 (m, IH), 3.87-3.98 (m, I H), 4.05- 4.15 (m, 2H), 7.77 (s, IH) ; NMR (D20): δ = 1.80-1.96 (m, 3H), 2.09-2.23 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 7.77 (s, 1H); ;
13C NMR (D20) : δ = 35.0, 36.8, 36.9, 37.0, 40.5, 65.2, 115.7, 140.0, 151.3, 153.5, 158.7 ; 13 C NMR (D20): δ = 35.0, 36.8, 36.9, 37.0, 40.5, 65.2, 115.7, 140.0, 151.3, 153.5, 158.7;
31P NMR (D20) : δ = 21.0; 31 P NMR (D20): δ = 21.0;
MS (ESI) m/z 348.04 [M + H]+, 326.06 [M-Na + 2H]+, 304.08 [M-2Na+3H]+ ; MS (ESI) m / z 348.04 [M + H] + , 326.06 [M-Na + 2H] + , 304.08 [M-2Na + 3H] + ;
HRMS : cale. C9H15N505P [M-2Na+3H]+ 304.0811, obs. 304.0813. HRMS: hold. C9H15N5O5P [M-2Na + 3H] + 304.0811, obs. 304.0813.
N-7-[(2R)-2-hydroxy-3-phosphononutyl]guanine  N-7 - [(2R) -2-hydroxy-3-phosphononutyl] guanine
Rendement = 34 % ; lyophilisât ; Rf=0.22 (iPrOH/H20/NH4OH 7/4/2) ; [a]20 D= +2.2 (c 0.0104, H20) ; Ή NMR (D20) : δ = 1.80-1.90 (m, 3H), 2.02-2.21 (m, 1H), 3.92 (si, 1H), 4.11-4.31 (m, 2H), 7.80 (s, 1H) ; 1 C NMR (D20) : δ = 35.3, 36.6, 38.0, 38.1, 43.9, 44.3, 54.1, 65.2, 65.4, 108.0, 144.0, 145.0, 153.1, 155.7, 158.3, 158.7, 159.3, 160.8; 31P NMR (D20) : δ = 20.8; MS (ESI) m/z 302.07 [M-H]"; 605.14 [2M-H]"; HRMS : cale. C9H13N505P [M-H]" 302.0654, obs. 302.0657. Yield = 34%; lyophilisate; R f = 0.22 (iPrOH / H 2 O / NH 4 OH 7/4/2); [a] 20 D = +2.2 (c 0.0104, H20); NMR (D20): δ = 1.80-1.90 (m, 3H), 2.02-2.21 (m, 1H), 3.92 (si, 1H), 4.11-4.31 (m, 2H), 7.80 (s, 1H); 1 C NMR (D20): δ = 35.3, 36.6, 38.0, 38.1, 43.9, 44.3, 54.1, 65.2, 65.4, 108.0, 144.0, 145.0, 153.1, 155.7, 158.3, 158.7, 159.3, 160.8; 31 P NMR (D20): δ = 20.8; MS (ESI) m / z 302.07 [MH] "; 605.14 [2M-H]"; HRMS: hold. C9H13N505P [MH] "302.0654, obs. 302.0657.
N-9-[(2R)-2-hydroxy-3-phosphonobutyl] 2-aminopurine  N-9 - [(2R) -2-hydroxy-3-phosphonobutyl] 2-aminopurine
Rendement = 40 % ; lyophilisât ; Rf=0.32 (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1) ; [a]20 D= +2.8 (c 0.0124, H20) ; Ή NMR (D20) : δ = 1.85-2.11 (2m, 3H), 2.26-2.28 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.63-8.64 (d, 1H) ; 13C NMR (D20) : δ = 35.3, 36.5, 36.6, 40.3, 65.3, 126.5, 145.2, 147.5, 152.9, 158.9; 31P NMR (D20) : δ = 20.8; MS (ESI) m/z 286.07 [M-H]", 573.15 [2M-H]"; HRMS : cale. C9H13N504P [M-H]" 286.0705, obs. 286.0704. Yield = 40%; lyophilisate; Rf = 0.32 (iPrOH / H 2 O / NH 4 OH 7/2/1); [a] 20 D = +2.8 (c 0.0124, H20); Ή NMR (D20): δ = 1.85-2.11 (2m, 3H), 2.26-2.28 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.63 -8.64 (d, 1H); 13 C NMR (D20): δ = 35.3, 36.5, 36.6, 40.3, 65.3, 126.5, 145.2, 147.5, 152.9, 158.9; 31 P NMR (D20): δ = 20.8; MS (ESI) m / z 286.07 [MH] - , 573.15 [2M-H] - ; HRMS: hold. C9H13N5O4P [MH] - 286.0705, obs 286.0704.
N-1-[(2R) -2-hydroxy-4 -phosphonobutyl ] 5, 6-dichlorobenzimidazole  N-1 - [(2R) -2-hydroxy-4-phosphonobutyl] 5,6-dichlorobenzimidazole
Rendement = 34 % ; lyophilisât ; Rf=0.53 (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1) ; JH NMR (D20) : δ = 1.75-1.98 (2m, 3H), 2.16-2.18 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 2H), 7.63 (bs, 2H), 8.14 (bs, 1H) ; 13C NMR (D20) : δ = 35.5, 36.7, 36.8, 41.9, 65.3, 112.1, 119.6, 125.7, 126.3; 31P NMR (D20) : δ = 20.7; MS (ESI) m/z 339.01 [M + H] + ; HRMS : cale. CuHi4N204PCI2 [M + H]+ 339.0068, obs. 339.0070. Yield = 34%; lyophilisate; R f = 0.53 (iPrOH / H 2 O / NH 4 OH 7/2/1); J H NMR (D 2 0): δ = 1.75-1.98 (2m, 3H), 2.16-2.18 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 2H), 7.63 (bs, 2H) ), 8.14 (bs, 1H); 13 C NMR (D 2 0): δ = 35.5, 36.7, 36.8, 41.9, 65.3, 112.1, 119.6, 125.7, 126.3; 31 P NMR (D 2 0): δ = 20.7; MS (ESI) m / z 339.01 [M + H] + ; HRMS: hold. CuHi 4 N 2 O 4 PCI 2 [M + H] + 339.0068, obs. 339.0070.
6-Amino-2-fluroro-9-[(2R)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]purine  6-Amino-2-fluroro-9 - [(2R) -2-hydroxy-4-phosphonobutyl] purine
Rendement = 26% ; lyophilisât ; Rf=0.39 (iPrOH/HzO/NhUOH 7/2/1). [a]20 D = +3.5 (c 0.0071, H20) ; JH NMR (DzO) : δ = 1.80-1.96 (m, 3H), 2.17-2.21 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 7.88 (s, 1H) ; 31P NMR (DMSO-d6) : 20.7; 13C NMR (D20): δ = 35.4, 36.7, 36.8, 40.3, 65.2, 141.5, 141.6, 150.8, 153.1, 157.2; MS (ESI) m/z 326.2 [M-H]-. Yield = 26%; lyophilisate; R f = 0.39 (iPrOH / HzO / NhUOH 7/2/1). [a] 20 D = +3.5 (c 0.0071, H20); J H NMR (DZO): δ = 1.80-1.96 (m, 3H), 2.17-2.21 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 7.88 (s, 1H); 31 P NMR (DMSO-d6): 20.7; 13 C NMR (D 2 0): δ = 35.4, 36.7, 36.8, 40.3, 65.2, 141.5, 141.6, 150.8, 153.1, 157.2; MS (ESI) m / z 326.2 [MH] -.
Les composés de formule (VIII) suivants ont été synthétisés The following compounds of formula (VIII) have been synthesized
N-9-[(2R)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]xanthine  N-9 - [(2R) -2-hydroxy-4-phosphonobutyl] xanthine
Rendement = 46% ; lyophilisât ; +17.5° (C 4.4, H20) ; XH NMR (D2O) : δ = 1.84-2.00 (m, 3H), 2.20-2.27 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.21-4.24 (t, 2H), 7.79 (s, 1H) ; 13C NMR (D2O) : δ = 35.9, 36.4, 41.6, 65.1, 115.2, 139.1, 143.2, 153.5, 160.0.31P NMR (DzO) : 20.4; HRMS : cale. C9H14N4O6P [M- H]- 303.0494, obs. 303.0492. Yield = 46%; lyophilisate; + 17.5 ° (C 4.4, H 2 O); X H NMR (D2O): δ = 1.84-2.00 (m, 3H), 2.20-2.27 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.21-4.24 (t, 2H), 7.79 (s, 1H) ); 13 C NMR (D2O): δ = 35.9, 36.4, 41.6, 65.1, 115.2, 139.1, 143.2, 153.5, 160.0. 31 P NMR (D 2 O): 20.4; HRMS: hold. C9H14N4O6P [M-H] - 303.0494, obs. 303.0492.
N-9-[(2S)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]xanthine N-9 - [(2S) -2-hydroxy-4-phosphonobutyl] xanthine
Rendement = 40% ; lyophilisât ; Rf=0.15 (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1) ; [a]20 D = -17.6° (C 4.9, H2O) ; Ή NMR (D2O) : δ = 1.85-1.98 (m, 3H), 2.19-2.26 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 4.20-4.23 (t, 2H), 7.78 (s, 1H) ; 13C NMR (D2O) : δ = 35.9, 36.5, 41.3, 65.1, 115.1, 139.2, 144.9, 154.5, 160.2. 31P NMR (D2O) : 20.4; HRMS : cale. C9Hi4N406P [M + H]+ 305.0651, obs. 305.065. Yield = 40%; lyophilisate; R f = 0.15 (iPrOH / H 2 O / NH 4 OH 7/2/1); [a] 20 D = -17.6 ° (C 4.9, H2O); NMR (D2O): δ = 1.85-1.98 (m, 3H), 2.19-2.26 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 4.20-4.23 (t, 2H), 7.78 (s, 1H) ; 13 C NMR (D2O): δ = 35.9, 36.5, 41.3, 65.1, 115.1, 139.2, 144.9, 154.5, 160.2. 31 P NMR (D2O): 20.4; HRMS: hold. C9Hi 4 N 4 0 6 P [M + H] + 305.0651, obs. 305,065.
N-9-[(2R)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]hypoxanthine  N-9 - [(2R) -2-hydroxy-4-phosphonobutyl] hypoxanthine
Rendement = 70% ; lyophilisât ; (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1) ; [a]20 D = +16.3° (c 6.45, H20) ; Ή NMR (D2O) : δ = 1.76-1.81 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.37-4.40 (t, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.19 (s, 1H) ; 13C NMR (D2O) : δ = 35.9, 37.1, 41.3, 65.6, 123.3, 142.4, 145.5, 148.9, 158.7. 31P NMR ( D2O) : 19.8; HRMS : cale. C9H 12N4O5P [M-H]- 287.0545, obs. 287.0547. Yield = 70%; lyophilisate; (iPrOH / H 2 O / NH 4 OH 7/2/1); [a] 20 D = + 16.3 ° (c 6.45, H 2 0); NMR (D2O): δ = 1.76-1.81 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.37-4.40 (t, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.19 (s, 1H); 13 C NMR (D2O): δ = 35.9, 37.1, 41.3, 65.6, 123.3, 142.4, 145.5, 148.9, 158.7. 31 P NMR (D2O): 19.8; HRMS: hold. C9H12N4O5P [MH] - 287.0545, obs. 287.0547.
N-9-[(2S)-2-hydroxy-4-phosphonobutyl]hypoxanthine N-9 - [(2S) -2-hydroxy-4-phosphonobutyl] hypoxanthine
Rendement = 52% ; lyophilisât ; Rr=0.19 (iPrOH/H20/NH4OH 7/2/1) ; [a]20 D = -14.2° (c 4.7, H2O) ; Ή NMR (D2O) : δ = 1.81-1.86 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.38-4.41 (t, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.19 (s, 1H) ; 13C NMR (D2O) : δ = 36.0, 37.1, 41.3, 65.4, 123.3, 142.4, 145.5, 148.9, 158.7. 31P NMR ( D2O) : 20.2; HRMS : cale. C9H 14N4O5P [M + H] + 289.0702, obs. 289.0703. Yield = 52%; lyophilisate; R = 0.19 (iPrOH / H 2 O / NH 4 OH 7/2/1); [a] 20 D = -14.2 ° (c 4.7, H2O); NMR (D2O): δ = 1.81-1.86 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.38-4.41 (t, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.19 (s, 1H); 13 C NMR (D2O): δ = 36.0, 37.1, 41.3, 65.4, 123.3, 142.4, 145.5, 148.9, 158.7. 31 P NMR (D2O): 20.2; HRMS: hold. C9H14N4O5P [M + H] + 289.0702, obs. 289.0703.
1.2.5 Procédure générale de synthèse des composés de formule VI 1.2.5 General procedure for the synthesis of compounds of formula VI
A une solution du composé de formule IV (1 éq.) dans le dichlorométhane anhydre (1.5 ml_ :0,1 mmol) sous argon et à température ambiante, une solution d'acide trifluoroacétique (7/3, v/v) dans du dichlorométhane (19 ml_ :0,1 mmol) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 h, puis concentré sous pression réduite et le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (ChhCb/MeOH, 0-10%) pour conduire après évaporation des fractions rassemblées au composé attendu de formule VI.  To a solution of the compound of formula IV (1 eq.) In anhydrous dichloromethane (1.5 ml: 0.1 mmol) under argon and at room temperature, a solution of trifluoroacetic acid (7/3, v / v) in dichloromethane (19 ml: 0.1 mmol) is added. The reaction medium is stirred at room temperature for 5 h, then concentrated under reduced pressure and the residue is purified on a column of silica gel (0-10% ChhCl / MeOH) to conduct, after evaporation of the combined fractions, the expected compound of formula VI.
Les composés de formule (VI) suivants ont été synthétisés The following compounds of formula (VI) have been synthesized
N-9-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] adénine N-9 - [(2R) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] adenine
Rendement = quantitatif ; solide blanc ; (ChhCb/MeOH, 9/1, v/v) ; [a]20 D = + 15.0° (C 0.2, DCM) ; Ή NMR (CDCIa) : δ = 1.27-1.31 (t, 6H), 1.88-2.02 (m, 3H), 2.10-2.18 (m, IH), 3.81-3.93 (m, IH), 4.04-4.12 (m, 4H), 4.33-4.49 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.91 (s, IH), 8.31 (s,lH) ; 31P NMR (CDCh) : 28.7; 13C NMR (CDCh) : δ = 16.4, 16.5, 33.6, 38.2, 40.9, 62.1, 62.3, 63.2, 119.5, 142.0, 149.9, 150.3, 154.5; HRMS : cale. C13H23N5O4P [M + H]+ 344.1488, obs. 344.1487. Yield = quantitative; white solid; (ChhCl / MeOH, 9/1, v / v); [a] 20 D = + 15.0 ° (c 0.2, DCM); Ή NMR (CDClI): δ = 1.27-1.31 (t, 6H), 1.88-2.02 (m, 3H), 2.10-2.18 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 4H), 4.33-4.49 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H); 31P NMR (CDCh): 28.7; 13 C NMR (CDCl₃): δ = 16.4, 16.5, 33.6, 38.2, 40.9, 62.1, 62.3, 63.2, 119.5, 142.0, 149.9, 150.3, 154.5; HRMS: hold. C13H23N5O4P [M + H] + 344.1488, obs. 344.1487.
N-9-[(2S)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] adénine N-9 - [(2S) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] adenine
Rendement = quantitatif ; solide blanc ; (CH2Cl2/MeOH, 9/1, v/v) ; [a]20 D = - 16.2° (c 0.1, DCM) ; l NMR (CDCh) : δ = 1.27-1.31 (2t, 6H), 1.85-2.20 (m, 3H), 3.79- 3.96 (m, IH), 4.0-4.17 (m, 4H), 4.31-4.50 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.91 (s, IH), 8.31 (S,1H) ; 31P NMR (CDCIs) : 28.7; 13C NMR (CDCIs) : δ = 16.4, 16.5, 33.5, 38.2, 40.9, 62.2, 62.3, 63.2, 119.5, 142.0, 149.9, 150.3, 154.5; HRMS : cale. C13H23N5O4P [M + H]+ 344.1488, Obs. 344.1490. Yield = quantitative; white solid; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 9/1, v / v); [a] 20 D = - 16.2 ° (c 0.1, DCM); l NMR (CDCl₃): δ = 1.27-1.31 (2t, 6H), 1.85-2.20 (m, 3H), 3.79- 3.96 (m, IH), 4.0-4.17 (m, 4H), 4.31-4.50 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.31 (S, 1H); 31P NMR (CDCIs): 28.7; 13 C NMR (CDCIs): δ = 16.4, 16.5, 33.5, 38.2, 40.9, 62.2, 62.3, 63.2, 119.5, 142.0, 149.9, 150.3, 154.5; HRMS: hold. C13H23N5O4P [M + H] + 344.1488, Obs. 344.1490.
N-9-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 2-amino-6-0-methylpurine  N-9 - [(2R) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 2-amino-6-O-methylpurine
Rendement = quantitatif ; solide blanc ; Rr=0.50 (CHzClz/MeOH, 9/1, v/v) ; [a]20 D = + 20.9° (c 0.5, DCM) ; XH NMR (CDCh) : δ = 1.28-1.32 (2t, 6H), 1.88-2.14 (m, 4H), 3.91- 4.01 (m, IH), 4.03-4.12 (m, 4H), 4.13 (s, 3H), 4.26-4.43 (m, 2H), 7.81 (s, IH) ; 31P NMR (CDCIs) : 29.1; 13C NMR (CDC ) : δ = 16.4, 16.5, 33.4, 38.1, 41.4, 54.1, 62.3, 62.4, 63.4, 114.7, 140.2, 149.3, 157.8, 162.2; HRMS : cale. C14H25N5O5P [M + H]+ 374.1593, obs. 374.1589. Yield = quantitative; white solid; R = 0.50 (CH 2 Cl 2 / MeOH, 9/1, v / v); [a] 20 D = + 20.9 ° (c 0.5, DCM); X H NMR (CDCh): δ = 1.28-1.32 (2π, 6H), 1.88-2.14 (m, 4H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 4H), 4.13 (s, 3H); ), 4.26-4.43 (m, 2H), 7.81 (s, 1H); 31P NMR (CDCIs): 29.1; 13 C NMR (CDC): δ = 16.4, 16.5, 33.4, 38.1, 41.4, 54.1, 62.3, 62.4, 63.4, 114.7, 140.2, 149.3, 157.8, 162.2; HRMS: hold. C14H25N5O5P [M + H] + 374.1593, obs. 374.1589.
N-9-[(2S)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 2-amino-6-0-methylpurine N-9 - [(2S) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 2-amino-6-O-methylpurine
Rendement = quantitatif ; solide blanc ; (ChteC /MeOH, 9/1, v/v) ; [a]20 D = - 17.6° (C 1.0, DCM) ; Ή NMR (CDCI3) : δ = 1.28-1.32 (2t, 6H), 1.92-2.13 (m, 4H), 3.90- 4.02 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 4H), 4.13 (s, 3H), 4.25-4.42 (m, 2H), 7.81 (s, 1H) ; 31P NMR (CDCh) : 29.2; 13C NMR (CDCb) : δ = 16.4, 16.5, 33.8, 38.1, 41.4, 55.1, 62.3, 62.4, 63.4, 114.7, 140.2, 149.3, 157.8, 162.2; HRMS : cale. C14H25N5O5P [M + H]+ 374.1593, Obs. 374.1597. Yield = quantitative; white solid; (ChteC / MeOH, 9/1, v / v); [a] 20 D = - 17.6 ° (c 1.0, DCM); Ή NMR (CDCl 3 ): δ = 1.28-1.32 (2π, 6H), 1.92-2.13 (m, 4H), 3.90- 4.02 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 4H), 4.13 (s, 3H) ), 4.25-4.42 (m, 2H), 7.81 (s, 1H); 31P NMR (CDCh): 29.2; 13 C NMR (CDCb): δ = 16.4, 16.5, 33.8, 38.1, 41.4, 55.1, 62.3, 62.4, 63.4, 114.7, 140.2, 149.3, 157.8, 162.2; HRMS: hold. C14H25N5O5P [M + H] + 374.1593, Obs. 374.1597.
A une solution du composé de formule VI (1 éq.) dans l'acide acétique 1M (15 ml_ :1 mmol) chauffée à 65°C, une solution aqueuse de nitrite de sodium (15 éq., 2.22 ml_ : 1 mmol de NaNCh) est ajoutée au goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à 65°C pendant 2 h puis refroidi dans un bain de glace, et neutralisé jusqu'à pH 7 par l'ajout d'une solution aqueuse de soude 1M. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est purifié sur colonne de gel de silice phase inverse (H20/MeOH, 0-100%) pour conduire, après évaporation des fractions rassemblées et lyophilisation du résidu, au composé attendu de formule VII. To a solution of the compound of formula VI (1 eq.) In 1M acetic acid (15 ml: 1 mmol) heated at 65 ° C, an aqueous solution of sodium nitrite (15 eq., 2.22 ml: 1 mmol NaNCh) is added dropwise. The reaction medium is stirred at 65 ° C. for 2 h and then cooled in an ice bath, and neutralized to pH 7 by the addition of a 1M aqueous sodium hydroxide solution. The reaction medium is then concentrated under reduced pressure and the residue is purified on a reverse phase silica gel column (H 2 O / MeOH, 0-100%) to conduct, after evaporation of the collected fractions and lyophilization of the residue, the expected compound of formula VII.
Les composés de formule (VII) suivants ont été synthétisés : The following compounds of formula (VII) have been synthesized:
N-9-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] hypoxanthine N-9 - [(2R) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] hypoxanthine
Rendement = 66 % ; solide blanc ; +14.8° (C 1.2, DCM) ; Ή NMR (CDCI3) : δ = 1.27-1.31 (2t, 6H), 1.93-2.18 (m, 4H), 3.90-3.97 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 4H), 4.30-4.44 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.14 (s,lH) ; 31P NMR (CDCb) : 29.4; 13C NMR (CDCh) : δ = 16.5, 16.6, 33.8, 38.4, 40.9, 62.1, 62.3, 63.2, 124.7, 140.9, 145.3, 149.2, 159.2; HRMS : cale. C13H22N4O5P [M + H]+ 345.1328, obs. 345.1326. Yield = 66%; white solid; + 14.8 ° (C 1.2, DCM); NMR (CDCl3): δ = 1.27-1.31 (2H, 6H), 1.93-2.18 (m, 4H), 3.90-3.97 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 4H), 4.30-4.44 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.14 (s, 1H); 31P NMR (CDCl3): 29.4; 13 C NMR (CDCh): δ = 16.5, 16.6, 33.8, 38.4, 40.9, 62.1, 62.3, 63.2, 124.7, 140.9, 145.3, 149.2, 159.2; HRMS: hold. C13H22N4O5P [M + H] + 345.1328, obs. 345.1326.
N- 9-[( 2S ) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] hypoxanthine Rendement = 83 % ; solide blanc ; Rr=0.32 (CH2CI2/MeOH, 9/1, v/v) ; [a]20 D = - 16.5° (C 0.5, DCM) ; Ή NMR (D20) : δ = 1.23 (t, 6H), 2.00-2.08 (m, IH), 2.14-2.29 (m, 3H), 3.80-3.85 (m, IH), 4.01-4.08 (m, 4H), 4.40-4.44 (m, 2H), 8.14 (s, IH), 8.22 (s, IH) ; 31P NMR (D2O) : 31.0; 13C NMR (D2O) : δ = 15.4, 15.5, 32.5, 36.9, 40.9, 63.2, 63.3, 63.4, 142.3, 146.1; HRMS : cale. C13H22N4O5P [M + H]+ 345.1328, obs. 345.1329. N-9 - [(2S) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] hypoxanthine Yield = 83%; white solid; R = 0.32 (CH 2 Cl 2 / MeOH, 9/1, v / v); [a] 20 D = - 16.5 ° (c 0.5, DCM); Ή NMR (D 2 0): δ = 1.23 (t, 6H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.14-2.29 (m, 3H), 3.80-3.85 (m, 1H), 4.01-4.08 (m, 4H), 4.40-4.44 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.22 (s, 1H); 31P NMR (D2O): 31.0; 13 C NMR (D2O): δ = 15.4, 15.5, 32.5, 36.9, 40.9, 63.2, 63.3, 63.4, 142.3, 146.1; HRMS: hold. C13H22N4O5P [M + H] + 345.1328, obs. 345.1329.
N-9-[(2R)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 6-0-méthyl-2-oxopurine  N-9 - [(2R) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 6-O-methyl-2-oxopurine
Rendement = 49 % ; solide blanc ; (CH2CI2/MeOH, 9/1, v/v) ; [a]20 D = + 19.6° (c 0.6, DCM) ; Ή NMR ( D2O) : δ = 1.17-1.21 (2t, 6H), 1.9-2.00-2.08 (m, IH), 2.11- 2.25 (m, 3H), 3.66-3.84 (m, IH), 3.97-4.07 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.21-4.24 (m, 2H), 7.79 (S, IH) ; 31P NMR (D2O) : 31.2; 13C NMR ( D2O) : δ = 15.3, 15.45, 32.3, 37.0, 39.8, 53.8, 63.1, 63.2, 63.3, 112.4, 140.1, 154.3, 162.0, 166.8; HRMS : cale. C14H24N4O6P [M + H]+ 375.1433, obs. 375.1431. Yield = 49%; white solid; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 9/1, v / v); [a] 20 D = + 19.6 ° (c 0.6, DCM); NMR (D2O): δ = 1.17-1.21 (2H, 6H), 1.9-2.00-2.08 (m, 1H), 2.11-2.25 (m, 3H), 3.66-3.84 (m, 1H), 3.97-4.07 ( m, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.21-4.24 (m, 2H), 7.79 (s, 1H); 31P NMR (D2O): 31.2; 13 C NMR (D2O): δ = 15.3, 15.45, 32.3, 37.0, 39.8, 53.8, 63.1, 63.2, 63.3, 112.4, 140.1, 154.3, 162.0, 166.8; HRMS: hold. C14H24N4O6P [M + H] + 375.1433, obs. 375.1431.
N-9-[(2S)-2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 6-0-méthyl-2-oxopurine  N-9 - [(2S) -2-hydroxy-4-diethylphosphonobutyl] 6-O-methyl-2-oxopurine
Rendement = 53 % ; solide blanc ; (CH2CI2/MeOH, 9/1, v/v) ; [a]20 D = -20.2° (C 1.1, DCM) ; l NMR ( D2O) : δ = 1.17-1.21 (2t, 6H), 1.9-2.00-2.08 (m, IH), 2.11- 2.24 (m, 3H), 3.66-3.84 (m, IH), 3.97-4.06 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.21-4.24 (m, 2H), 7.79 (s, IH) ; 31P NMR (D2O) : 31.2; 13C NMR ( D2O) : δ = 15.3, 15.4, 32.3, 36.9, 39.8, 53.8, 63.1, 63.2, 63.3, 112.4, 140.1, 154.4, 162.0, 166.9; HRMS : cale. C14H24N4O6P [M + H]+ 375.1433, obs. 375.1434. Yield = 53%; white solid; (CH 2 Cl 2 / MeOH, 9/1, v / v); [a] 20 D = -20.2 ° (c 1.1, DCM); l NMR (D2O): δ = 1.17-1.21 (2t, 6H), 1.9-2.00-2.08 (m, IH), 2.11- 2.24 (m, 3H), 3.66-3.84 (m, IH), 3.97-4.06 ( m, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.21-4.24 (m, 2H), 7.79 (s, 1H); 31P NMR (D2O): 31.2; 13 C NMR (D2O): δ = 15.3, 15.4, 32.3, 36.9, 39.8, 53.8, 63.1, 63.2, 63.3, 112.4, 140.1, 154.4, 162.0, 166.9; HRMS: hold. C14H24N4O6P [M + H] + 375.1433, obs. 375.1434.
1.2.7 Procédure générale de synthèse des prodrogues : composés de formule X 1.2.7 General procedure for the synthesis of prodrugs: compounds of formula X
Elle est illustrée dans le schéma 3 ci-dessous It is illustrated in Figure 3 below
Schéma 3. (i) 1) HP(0)(OPheSATE)2, Λ,Ο-BSA, dichlorométhane, reflux, 3 h, 2) Composé III, BFs.OEtz, CH2CI2, -60°C, 3 h, ta, 16 h ; (ii) CF3COOH, dichlorométhane, 0°C, 30min puis ta, 3 h. Scheme 3. (i) 1) HP (O) (OPheSATE) 2 , Λ, Ο-BSA, dichloromethane, reflux, 3 h, 2) Compound III, BFs.OEtz, CH 2 Cl 2, -60 ° C., 3 h, rt 16 h; (ii) CF3COOH, dichloromethane, 0 ° C, 30min then ta, 3h.
A une solution de bis(S-benzoyl-2-thioéthyle)phosphite [HP(0)(OPheSATE)2] préparé selon les méthodes décrites par A. Hospital, et al. (Org. Lett.2013, 15, 18, 4778-81) et A.D. Briggs et al. (Eur.J.Pharm. Sci ., 1997, 5, 199)(6 éq.) dans le dichlorométhane anhydre (lmL/mmol) et sous argon est ajouté le /V,OBSA (6,5 éq.). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 3 h puis refroidi à température ambiante puis à -60°C. Une solution du composé III (1 éq.) dans le dichlorométhane anhydre est canulée dans le milieu réactionnel précédent, puis une solution de BF3.0Et2 (6 éq.) est ajoutée. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à -60°C pendant 3 h puis laissé à température ambiante. Après une nuit d'agitation, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (AcOEt/ Acétone, 0-50%) pour conduire après évaporation des fractions rassemblées au composé attendu (formule IX). To a solution of bis (S-benzoyl-2-thioethyl) phosphite [HP (0) (OPheSATE) 2] prepared according to the methods described by A. Hospital, et al. (Org. Lett.2013, 15, 18, 4778-81) and A.D. Briggs et al. (Eur.J.Pharm Sci., 1997, 5, 199) (6 eq.) In anhydrous dichloromethane (1 mL / mmol) and under argon is added / V, OBSA (6.5 eq). The reaction medium is refluxed for 3 h and then cooled to room temperature and then to -60 ° C. A solution of the compound III (1 eq.) In anhydrous dichloromethane is canulated in the preceding reaction medium, then a solution of BF3.0Et2 (6 eq.) Is added. The reaction medium is stirred at -60 ° C for 3 h and then left at room temperature. After stirring overnight, the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is purified on a column of silica gel (AcOEt / Acetone, 0-50%) to conduct after evaporation of the combined fractions to the expected compound (formula IX).
Les composés de formule (IX) suivants ont été synthétisés The following compounds of formula (IX) have been synthesized
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl-9-[(2R)-2-hydroxy-4-bis(S-benzoyl-2- thioethyl)phosphonobutyl]-2-aminopurine N 2 , N 2 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -6-O-methyl-9 - [(2R) -2-hydroxy-4-bis (S-benzoyl-2-thioethyl) phosphonobutyl] -2-aminopurine
rendement = 23 %; huile ; yield = 23%; oil ;
[a]20 D = +6.9 (c 0.0101, HCCI3); Rf=0.4 (ChhCb/MeOH, 95/5, v/v); [a] 20 D = +6.9 (c 0.0101, HCCI3); R f = 0.4 (ChhCl / MeOH, 95/5, v / v);
lH NMR (CDC ): δ = 1.43 (s, 18H), 2.15 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 3.30 (t, 4H), 4.0-4.39 (m, 9H), 7.42 (m, 4H), 7.55 (m, 2H), 7.88-8.0 (m, 5H); NMR (CDC): δ = 1.43 (s, 18H), 2.15 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 3.30 (t, 4H), 4.0-4.39 (m, 9H), 7.42 (m, 4H); ), 7.55 (m, 2H), 7.88-8.0 (m, 5H);
31P NMR (CDCb): 29.9; 13C N MR (CDC ) : δ = 27.8, 29.2, 29.7, 30.3, 31.7, 31.9, 40.6, 53.9, 54.5, 63.0, 64.4, 64.3, 83.2, 127.3, 128.7, 133.7, 136.5, 151.0, 190.9; 3 1 NMR (CDCl 3): 29.9; 13 CN MR (CDC): δ = 27.8, 29.2, 29.7, 30.3, 31.7, 31.9, 40.6, 53.9, 54.5, 63.0, 64.4, 64.3, 83.2, 127.3, 128.7, 133.7, 136.5, 151.0, 190.9;
MS (ESI) m/z 846.26 [M + H] + , 746.21 [M-Boc+2H] + ; 646.16 [M-2Boc+3H] + .  MS (ESI) m / z 846.26 [M + H] +, 746.21 [M-Boc + 2H] +; 646.16 [M-2Boc + 3H] +.
N2,N2-Bis(tert-butoxycarbonyl)-6-0-methyl-9-[(2S)-2-hydroxy-4-bis(S-benzoyl-2- thioethyl)phosphonobutyl]-2-aminopurine N 2 , N 2 -Bis (tert-butoxycarbonyl) -6-O-methyl-9 - [(2S) -2-hydroxy-4-bis (S-benzoyl-2-thioethyl) phosphonobutyl] -2-aminopurine
rendement = 23 %; huile; Rf=0.7 (CH2CI2/MeOH, 9/1 , v/v); yield = 23%; oil; Rf = 0.7 (CH 2 Cl 2 / MeOH, 9/1, v / v);
Ή NMR (CDCI3) : δ = 1.39 (s, 18H), 1.93-2.05 (m, 4H), 3.26 (pt, 4H), 3.81 (m, 1 H), 4.06 (s, 3H), 4.15-4.49 (2m, 6H), 7.38 (pt, 4H), 7.50 (pt, 2H), 7.87 (m, 5H);  NMR (CDCl3): δ = 1.39 (s, 18H), 1.93-2.05 (m, 4H), 3.26 (p, 4H), 3.81 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.15-4.49 ( 2m, 6H), 7.38 (pt, 4H), 7.50 (pt, 2H), 7.87 (m, 5H);
31P NM R (CDCb) : 29.8; 3 1 P NM R (CDCl 3): 29.8;
13C N MR (CDCI3) : δ = 28.0, 29.4, 29.9, 32.1, 33.2, 34.6, 41.2, 54.9, 63.2, 64.4, 64.5, 83.5, 127.5, 128.9, 133.9, 136.7, 143.3, 151.0, 190.9; 13 CN MR (CDCl3): δ = 28.0, 29.4, 29.9, 32.1, 33.2, 34.6, 41.2, 54.9, 63.2, 64.4, 64.5, 83.5, 127.5, 128.9, 133.9, 136.7, 143.3, 151.0, 190.9;
MS (ESI) m/z 846.26 [M + H] + , 746.21 [M-Boc+2H] + ; 646.16 [M-2Boc+3H] + .  MS (ESI) m / z 846.26 [M + H] +, 746.21 [M-Boc + 2H] +; 646.16 [M-2Boc + 3H] +.
A une solution du composé de formule IX (1 éq . ) obtenu selon l'exemple ci-dessus dans le dichlorométhane anhydre (lOmL/mmol) refroidi à 0°C, et sous argon, est ajoutée une solution d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane anhydre ( l,3ml_, 1/1, v/v) . Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 30 min puis est laissé revenir à température ambiante. Après 2h30, le milieu réactionnel est dilué par de l'éthanol absolu puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (DCM/MeOH, 0- 10%) pour conduire après évaporation des fractions rassemblées au composé attendu (formule X) . To a solution of the compound of formula IX (1 eq.) Obtained according to the above example in anhydrous dichloromethane (10 ml / mmol) cooled to 0 ° C., and under argon, is added a solution of trifluoroacetic acid in the anhydrous dichloromethane (1.3 ml, 1/1, v / v). The reaction medium is stirred at 0 ° C. for 30 min and is then allowed to return to ambient temperature. After 2:30, the reaction medium is diluted with absolute ethanol and then concentrated under reduced pressure. The residue is purified on a column of silica gel (DCM / MeOH, 0-10%) to conduct after evaporation of the combined fractions to the expected compound (formula X).
Les composés de formule (X) suivants ont été synthétisés The following compounds of formula (X) were synthesized
6-0-Methyl-9-[(2R)-2-hydroxy-4-bis(S-benzoyl-2-thioethyl)phosphonobutyl]-2- aminopurine  6-O-Methyl-9 - [(2R) -2-hydroxy-4-bis (S-benzoyl-2-thioethyl) phosphonobutyl] -2-aminopurine
rendement = 53 %; huile ; [α]20ο = +16.7 (c 0.0078, HCCI3); (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v); yield = 53%; oil ; [α] 20 ο = +16.7 (c 0.0078, HCCI3); (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v);
lH NMR (CDC ) : δ = 1.95 (m, 4H), 3.27 (pt, 4H), 3.86 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.08-NMR (CDC): δ = 1.95 (m, 4H), 3.27 (mp, 4H), 3.86 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.08-
4.40 (m, 6H), 7.40 (m, 4H), 7.57 (m, 3H), 7.85 (m, 4H); 4.40 (m, 6H), 7.40 (m, 4H), 7.57 (m, 3H), 7.85 (m, 4H);
31P NMR (CDC ) : 30.1; 31 P NMR (CDC): 30.1;
13C NMR (CDCIs) : δ = 28.2, 31.6, 33.4, 37.3, 37.5, 39.4, 53.3, 61.9, 63.2, 113.7, 126.3, 127.7, 132.7, 135.5, 138.7, 151.2, 157.8, 160.9, 189.8, 190.0; 13 C NMR (CDCIs): δ = 28.2, 31.6, 33.4, 37.3, 37.5, 39.4, 53.3, 61.9, 63.2, 113.7, 126.3, 127.7, 132.7, 135.5, 138.7, 151.2, 157.8, 160.9, 189.8, 190.0;
MS (ESI) m/z 646.17 [M + H] + . MS (ESI) m / z 646.17 [M + H] +.
HRMS : cale. C28H33N507PS2 [M + H]+ calc. 646.1559, obs. 646.1560.  HRMS: hold. C28H33N5O7PS2 [M + H] + calc. 646.1559, obs. 646.1560.
6-0-Methyl-9-[(2S)-2-hydroxy-4-bis(S-benzoyl-2-thioethyl)phosphonobutyl]2-amino purine  6-O-Methyl-9 - [(2S) -2-hydroxy-4-bis (S-benzoyl-2-thioethyl) phosphonobutyl] 2-amino purine
rendement = 97 %; huile; Rf=0.23 (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v); yield = 97%; oil; Rf = 0.23 (CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5, v / v);
Ή NMR (CDCb) : δ = 1.75-2.20 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 3.85-4.10 (m, 4H), 4.17 (m, 5H), 7.33 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72-7.81 (m, 4H); 31P NMR (CDCIs) : 30.4;  NMR (CDCl 3): δ = 1.75-2.20 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 3.85-4.10 (m, 4H), 4.17 (m, 5H), 7.33 (m). , 4H), 7.47 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72-7.81 (m, 4H); 31P NMR (CDCIs): 30.4;
13C NMR (CDCIs) : δ = 28.0, 28.2, 30.3, 35.4, 37.3, 37.5, 39.1, 52.5, 53.1, 61.9, 63.8, 113.2, 114.0, 116.8, 126.2, 127.4, 132.7, 135.4, 138.4, 151.7, 158.3, 160.7, 161.6, 161.9, 189.7, 199.8; 13 C NMR (CDCIs): δ = 28.0, 28.2, 30.3, 35.4, 37.3, 37.5, 39.1, 52.5, 53.1, 61.9, 63.8, 113.2, 114.0, 116.8, 126.2, 127.4, 132.7, 135.4, 138.4, 151.7, 158.3 160.7, 161.6, 161.9, 189.7, 199.8;
MS (ESI) m/z 646.16 [M + H]+ ; MS (ESI) m / z 646.16 [M + H] +;
HRMS: calc. C28H33N507PS2 [M + H]+ calc. 646.1559, obs. 646.1563.  HRMS: calc. C28H33N5O7PS2 [M + H] + calc. 646.1559, obs. 646.1563.
EXEMPLE 2 : Détection de l'activité anti-parasitaire et de la toxicité des composés EXAMPLE 2 Detection of the Anti-parasitic Activity and the Toxicity of the Compounds
La structure des différents composés testés est présentée dans le tableau 1 ci-dessousThe structure of the various compounds tested is presented in Table 1 below.
Numéro Number
du A n Y Configuration Re composé de C*  of A n Y Configuration Re composed of C *
1 Adénine 1 -OH S -H 1 Adenine 1 -OH S -H
2 Adénine 1 -OH R -H 3 Guanine 1 -OH S - H2 Adenine 1 -OH R -H 3 Guanine 1 -OH S - H
4 Guanine 1 -OH S PheSATE4 Guanine 1 -OH S PheSATE
5 Guanine 1 -OH R - H5 Guanine 1 -OH R - H
6 Guanine 1 -OH R PheSATE6 Guanine 1 -OH R PheSATE
7 2,6 Diaminopurine 1 -OH S - H7 2,6 Diaminopurine 1 -OH S - H
8 2,6 Diaminopurine 1 -OH R - H8 2,6 Diaminopurine 1 -OH R - H
9 Adénine 0 -OH S - H9 Adenine 0 -OH S - H
10 Adénine 0 -OH R - HAdenine 0 -OH R - H
11 Guanine 0 -OH R - H11 Guanine 0 -OH R - H
12 Guanine 0 -OH S - H12 Guanine 0 -OH S - H
13 2,6 Diaminopurine 0 -OH R - H13 2,6 Diaminopurine 0 -OH R - H
14 2,6 Diaminopurine 0 -OH S - H14 2,6 Diaminopurine 0 -OH S - H
15 6-Amino,2-fl uoropurine 1 -OH R - H6-Amino, 2-fluoropurine 1 -OH R-H
16 2-Aminopurine 1 -OH R - H16 2-Aminopurine 1 -OH R - H
17 N-7-Guanine 1 -OH R - H17 N-7-Guanine 1 -OH R - H
18 5,6- 1 -OH R - H 18 5,6- 1 -OH R - H
Dichlorobenzimidazole  dichlorobenzimidazole
19 2,6 Oxopurine 1 -OH R - H 19 2.6 Oxopurine 1 -OH R - H
20 6 Oxopurine 1 -OH R - H20 6 Oxopurine 1 -OH R - H
21 6 Oxopurine 1 -OH S - H21 6 Oxopurine 1 -OH S - H
22 2,6 Oxopurine 1 -OH S - H 22 2.6 Oxopurine 1 -OH S - H
Tableau 1 : structure des composés testés  Table 1: Structure of the compounds tested
2.1. Détection de l'activité anti-Plasmodium falciparum in vitro La mesure de l'activité antipaludique consiste à mettre en contact les érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum (souche 3D7) avec des concentrations variables de composé à tester pendant 48 h (soit la durée d'un cycle chez P. falciparum) . Les conditions de culture sont 1,5% d'hématocrite et 0,6% de parasitémie initiale dans d u milieu complet ( RPMI 1640 + 10% sérum h umain AB+ + gentamycine) . La viabilité d u parasite est mesurée par son aptitude à synthétiser les acides nucléiques à partir d'un précurseur rad ioactif, la [3H]-hypoxanthine ou la 3H-éthanolamine. 2.1. Detection of anti-Plasmodium falciparum activity in vitro Measurement of antimalarial activity involves contacting Plasmodium falciparum-infected erythrocytes (strain 3D7) with variable concentrations of test compound for 48 h (the duration of a cycle in P. falciparum). The culture conditions are 1.5% hematocrit and 0.6% initial parasitaemia in complete medium (RPMI 1640 + 10% human serum AB + + gentamycin). The viability of the parasite is measured by its ability to synthesize nucleic acids from a radioactive precursor, [ 3 H] -hypoxanthine or 3 H-ethanolamine.
Après 48 h d 'incubation en absence (contrôle) ou en présence d u composé à tester, le précurseur radioactif est ajouté et la réaction est encore poursuivie pendant 18 h puis arrêtée par congélation à -80°C. Les macromolécules, incluant les acides nucléiques radiomarqués, sont collectées sur filtre. La radioactivité incorporée est mesurée au compteur à scintillation après addition de cocktail scintillant. After 48 h of incubation in the absence (control) or in the presence of the test compound, the radioactive precursor is added and the reaction is continued for 18 h and then frozen by stopping at -80 ° C. Macromolecules, including nucleic acids radiolabeled, are collected on a filter. The incorporated radioactivity is measured by scintillation counter after addition of scintillation cocktail.
Le bruit de fond radioactif est mesuré à partir d'une suspension d'érythrocytes sains (mêmes conditions que pour les suspensions parasitées). La viabilité des parasites est exprimée en pourcentage du contrôle (non spécifique déduit). Les mesures sont analysées au moyen des logiciels Excel et Prism et la CI50 (concentration capable d'inhiber in vitro 50 % de la croissance des parasites) est déterminée graphiquement. Les CI50 ainsi déterminées sont le résultat d'au moins deux expériences réalisées indépendamment en dupliquât. Les résultats obtenus sont détaillés dans le Tableau 2 ci-dessous. Les lots A et B correspondent à deux synthèses différentes selon un même procédé et réalisées dans leur intégralité par deux manipulateurs différents, à six mois d'intervalle. The radioactive background is measured from a suspension of healthy erythrocytes (same conditions as parasitized suspensions). The viability of the parasites is expressed as a percentage of the control (non-specific deduced). The measurements are analyzed using Excel and Prism software and the IC50 (concentration capable of inhibiting in vitro 50% of parasite growth) is determined graphically. The IC50s thus determined are the result of at least two experiments carried out independently in duplicate. The results obtained are detailed in Table 2 below. Lots A and B correspond to two different syntheses according to the same process and carried out in their entirety by two different manipulators, six months apart.
Activité contre P. falciparum (3D7) Activité contre les Activity against P. falciparum (3D7) Activity against
Détection cellules K562  K562 cell detection
3H- 3 H-
3H-Hypoxanthine 3H-Thymidine 3H-Hypoxanthine 3 H-Thymidine
Ethanolamine  ethanolamine
Lot A Lot B Lot A Lot B Lot A Lot B Lot A Lot B
CIso CIso CIso CIso CIso CIso CIso CIso
Réf. Composé  Ref. Compound
(μ Μ) (μ Μ) (μ Μ) (μ Μ)  (μ Μ) (μ Μ) (μ Μ) (μ Μ)
1 > 1000 Nd > 1000 Nd 1> 1000 Nd> 1000 Nd
2 > 1000 Nd > 1000 Nd2> 1000 Nd> 1000 Nd
3 3,3 7,05 6 >5.0003 3.3 7.05 5> 5,000
4 Nd 57 Nd 224 Nd 57 Nd 22
5 0,058 0,0775 0,043 10.0000.058 0.0775 0.043 10,000
6 Nd 62 Nd 206 N / A 62 N / 20
7 > 1000 Nd > 1000 Nd7> 1000 Nd> 1000 Nd
8 48 Nd 120 Nd8 48 Nd 120 Nd
9 > 1000 Nd > 1000 Nd9> 1000 Nd> 1000 Nd
10 > 1000 Nd > 1000 Nd 10> 1000 Nd> 1000 Nd
11 > 1000 Nd > 1000 Nd  11> 1000 Nd> 1000 Nd
12 Nd Nd Nd Nd  12 N / A N / A N / A N / A
13 510 Nd 740 Nd 14 595 Nd 650 Nd 13,510 Nd 740 Nd 14,595 Nd 650 Nd
15 26  15 26
16 62  16 62
18 > 100  18> 100
19 > 100  19> 100
20 > 1000  20> 1000
21 > 1000  21> 1000
22 910  22,910
Chloroquine 0,0145 Nd 0,014 Nd  Chloroquine 0.0145 Nd 0.014 Nd
Tableau 2 : résultats expérimentaux  Table 2: Experimental results
Nd : non déterminé 2.2. Détection de la toxicité de composés vis-à-vis de cellules K562 Nd: not determined 2.2. Detection of the toxicity of compounds to K562 cells
Des suspensions de cellules humaines (8000 cellules par puits) sont cultivées dans du milieu RPMI complet (RPMI 1640 médium, L-glutamine, pénicilline/streptomycine et 10% sérum de veau fœtal) (200 μΙ_), soit en absence du composé à tester (contrôles), soit en contact avec des concentrations variables dudit composé. Suspensions of human cells (8000 cells per well) are cultured in complete RPMI medium (RPMI 1640 medium, L-glutamine, penicillin / streptomycin and 10% fetal calf serum) (200 μl), ie in the absence of the test compound. (controls), or in contact with varying concentrations of said compound.
Après 24 h d'incubation (soit environ un cycle cellulaire), 0,7 pCi de [3H]-thymidine (précurseur radiomarqué de la synthèse des acides nucléiques) dilués dans 30 μΙ_ de milieu RPMI complet sont ajoutés à chaque puits. Après 6 h d'incubation supplémentaire, la réaction d'incorporation de thymidine est stoppée par congélation à - 80°C. Comme pour la détermination de l'activité antipaludique in vitro, les macromolécules, incluant les acides nucléiques radiomarqués, sont collectées sur filtre. La radioactivité incorporée est mesurée au compteur à scintillation après addition de cocktail scintillant. After 24 h of incubation (approximately one cell cycle), 0.7 μCi of [ 3 H] -thymidine (radiolabeled precursor for nucleic acid synthesis) diluted in 30 μl of complete RPMI medium are added to each well. After a further 6 h of incubation, the thymidine incorporation reaction is stopped by freezing at -80 ° C. As for determining in vitro antimalarial activity, macromolecules, including radiolabeled nucleic acids, are collected on a filter. The incorporated radioactivity is measured by scintillation counter after addition of scintillation cocktail.
Le bruit de fond radioactif est mesuré à partir de milieu RPMI complet. La viabilité des cellules est exprimée en pourcentage du contrôle (non spécifique déduit). Les mesures sont analysées au moyen des logiciels Excel et Prism et la CI50 (concentration capable d'inhiber in vitro 50 % de la croissance des cellules) est déterminée graphiquement. The radioactive background is measured from complete RPMI medium. The viability of the cells is expressed as a percentage of the control (non-specific deduced). The measurements are analyzed using Excel and Prism software and the IC50 (concentration capable of inhibiting in vitro 50% of cell growth) is determined graphically.
Les CI50 ainsi déterminées sont le résultat d'au moins deux expériences réalisées indépendamment en dupliquât. Les résultats obtenus sont détaillés dans le Tableau 2 ci-dessus. 2.2. Détection de l'activité anti-Babesia divergens in vitro The IC50s thus determined are the result of at least two experiments carried out independently in duplicate. The results obtained are detailed in Table 2 above. 2.2. Detection of anti-Babesia divergens activity in vitro
L'activité de composés contre la croissance de Babesia divergens est mesurée en mettant en contact les érythrocytes infectés par Babesia divergens avec des concentrations variables de composé à tester pendant 16 h (soit la durée de 2 cycles chez B. divergens). Les conditions de culture sont 1.5% d'hématocrite et 0.6% de parasitémie initiale dans du milieu complet (RPMI 1640 + 10% sérum humain AB+ + gentamycine). La viabilité du parasite est mesurée par son aptitude à synthétiser les acides nucléiques à partir d'un précurseur radioactif, la [3H]-hypoxanthine. The activity of compounds against the growth of Babesia divergens is measured by bringing Babesia divergens-infected erythrocytes into contact with varying concentrations of the test compound for 16 h (the two-cycle duration in B. divergens). The culture conditions are 1.5% hematocrit and 0.6% initial parasitaemia in complete medium (RPMI 1640 + 10% human serum AB + + gentamycin). The viability of the parasite is measured by its ability to synthesize nucleic acids from a radioactive precursor, [ 3 H] -hypoxanthine.
Après 16 h d'incubation en absence (contrôle) ou en présence du composé, le précurseur radioactif est ajouté et la réaction est encore poursuivie pendant 8 h puis arrêtée par congélation à -80°C. Comme pour la détermination de l'activité antiparasitaire in vitro, les macromolécules, incluant les acides nucléiques radiomarqués, sont collectées sur filtre. La radioactivité incorporée est mesurée au compteur à scintillation après addition de cocktail scintillant. After 16 hours of incubation in the absence (control) or in the presence of the compound, the radioactive precursor is added and the reaction is continued for 8 h and then frozen by stopping at -80 ° C. As for determining in vitro pest control activity, macromolecules, including radiolabeled nucleic acids, are collected on a filter. The incorporated radioactivity is measured by scintillation counter after addition of scintillation cocktail.
Le bruit de fond radioactif est mesuré à partir d'une suspension d 'érythrocytes sains (mêmes conditions que pour les suspensions parasitées). La viabilité des parasites est exprimée en pourcentage du contrôle (non spécifique déduit). Les mesures sont analysées au moyen des logiciels Excel et Prism et la CIso (concentration capable d'inhiber in vitro 50 % de la croissance des parasites) est déterminée graphiquement. The radioactive background is measured from a suspension of healthy erythrocytes (same conditions as parasitized suspensions). The viability of the parasites is expressed as a percentage of the control (non-specific deduced). The measurements are analyzed using Excel and Prism software and the IC50 (concentration capable of inhibiting in vitro 50% of parasite growth) is determined graphically.
Les CIso ainsi déterminées sont le résultat d'au moins deux expériences réalisées indépendamment en dupliquât. Les résultats obtenus sont détaillés dans le Tableau 3 ci-dessous. The ICso values thus determined are the result of at least two experiments carried out independently in duplicate. The results obtained are detailed in Table 3 below.
Activité contre Babesia divergens  Activity against Babesia divergens
Réf. Composé CIso (μΜ) Ref. Compound CIso (μΜ)
3 3,6  3,6
5 0,48  5 0.48
12 > 1000  12> 1000
15 185 16 > 100 15,185 16> 100
18 470  18,470
19 > 100  19> 100
20 > 100  20> 100
21 > 100  21> 100
22 > 1000  22> 1000
Pentamidine 0, 183  Pentamidine 0, 183
Tableau 3 : résultats expérimentaux  Table 3: Experimental results
2.3. Détection de l'activité anti-Toxoplasmose in vitro par « plaque assay » Ce test est basé sur la capacité de Toxoplasma gondii sous sa forme intracellulaire (tachyzoïte) à lyser sa cellule hôte (ici une monocouche de fibroblastes) et à infecter ensuite les cel lules voisines de sorte q u'au fil d u temps (jours) un trou macroscopiquement visible dans la monocouche cellulaire devient apparent et son aire peut être mesurée. Dans des plaq ues de culture 24 puits, environ 80 parasites sont ajoutés sur une monocouche de fibroblastes (cellules HFF) pendant 7 jours en présence ou absence de drogue. Les cellules sont ensuite fixées au paraformaldéhyde 4% puis colorées au Giemsa . Les cellules sont visualisées au microscope et la taille des plaques de lyse est mesu rée à l'aide d u log iciel Zen® (Zeiss) . Les cell ules sont mainten ues en culture dans du milieu complet ( DM EM + 5% sérum de veau fœtal + gl utamine + pénicill ine/streptomycine) . La capacité de la drogue à inhiber la croissance de Toxoplasma gondii est proportionnelle à la diminution de la tail le de la plaq ue de lyse. 2.3. Detection of anti-Toxoplasmosis activity in vitro by "plate assay" This test is based on the ability of Toxoplasma gondii in its intracellular form (tachyzoite) to lyse its host cell (in this case a monolayer of fibroblasts) and then to infect the cells. Neighboring cells so that over time (days) a macroscopically visible hole in the cell monolayer becomes apparent and its area can be measured. In 24-well culture plates, about 80 parasites are added to a monolayer of fibroblasts (HFF cells) for 7 days in the presence or absence of drugs. The cells are then fixed with 4% paraformaldehyde and then stained with Giemsa. The cells are visualized under a microscope and the size of the lysis plates is measured using a Zen® (Zeiss) log. The cells are maintained in culture in complete medium (DM EM + 5% fetal calf serum + glutamine + penicillin / streptomycin). The ability of the drug to inhibit the growth of Toxoplasma gondii is proportional to the decrease in the size of the plaque of lysis.
Les résultats obtenus sont regroupés dans le Tableau 4 (moyenne de 2 valeurs) ci- dessous et dans la figure 1. The results obtained are summarized in Table 4 (average of 2 values) below and in Figure 1.
Tableau 4 : résultats expérimentaux 2.5. Conclusion Table 4: Experimental results 2.5. Conclusion
Les composés « drogue » N° 3, 5, 8 et 15 montrent une bonne activité in vitro contre P. falciparum avec des CIso inférieures à 50 μΜ et dans une moindre mesure le composé 16 avec des CI50 inférieures à 100 μΜ. Le composé 5 est le meilleur candidat avec une activité de l'ordre du nanomolaire. The "drug" compounds Nos. 3, 5, 8 and 15 show a good in vitro activity against P. falciparum with ICso values of less than 50 μl and to a lesser extent compound 16 with IC50 values of less than 100 μl. Compound 5 is the best candidate with nanomolar activity.
Les composés 3 et 5 sont aussi actifs dans la même gamme de concentrations contre Babesia divergens.  Compounds 3 and 5 are also active in the same concentration range against Babesia divergens.
Contre Toxoplasma gondii seul le composé 5 est actif à des concentrations de l'ordre du micromolaire.  Against Toxoplasma gondii only compound 5 is active at concentrations of the order of one micromolar.
Ces composés montrent une très bonne sélectivité pour les trois parasites, avec un index de sélectivité supérieur ou égal à 1000 comparé aux cellules de mammifères K562. Cette sélectivité est confirmée dans le test contre Toxoplasma gondii, à 50 μΜ du composé 5 aucun parasite n'a survécu, par contre le tapis cellulaire de fibroblastes est intact. Ces résultats indiquent une forte spécificité de cette famille de molécules pour les parasites auxotrophes pour les purines. A priori la cible serait donc spécifique aux parasites auxotrophes pour les purines ou aurait une structure présentant de fortes différences avec l'équivalent chez l'homme.  These compounds show a very good selectivity for the three parasites, with a selectivity index greater than or equal to 1000 compared to mammalian K562 cells. This selectivity is confirmed in the test against Toxoplasma gondii, at 50 μΜ of compound 5 no parasite survived, against the fibroblasts cell mat is intact. These results indicate a strong specificity of this family of molecules for auxotrophic parasites for purines. A priori the target would be specific to auxotrophic parasites for purines or have a structure with strong differences with the equivalent in humans.
Les composés prodrogue N°4 et 6 montrent une bonne activité contre P. falciparum (de l'ordre du micromolaire) mais pas de sélectivité.  Prodrug compounds Nos. 4 and 6 show good activity against P. falciparum (of the order of one micromolar) but no selectivity.

Claims

REVENDICATIONS
Composés de formule générale (I) suivante Compounds of general formula (I) below
(i)  (I)
dans laquelle  in which
A représente soit un hétérocycle de formule (IIA) soit un hétérocycle de formule IIB) suivante :  A represents either a heterocycle of formula (IIA) or a heterocycle of formula IIB) as follows:
dans lesquelles : in which :
Wi représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;  Wi represents an oxygen atom or a sulfur atom;
W2 représente un atome d'halogène, un groupe -OR5, un groupe -SR5, un groupe -NHR5 ou un groupe -N(Rs)2 ;  W2 represents a halogen atom, a group -OR5, a group -SR5, a group -NHR5 or a group -N (Rs) 2;
Xi représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;  X1 represents a nitrogen atom or a group -CH-;
X2 représente un atome d'azote, un groupe -CRi ou un groupe -C=0 ;  X2 represents a nitrogen atom, a -CRi group or a -C = 0 group;
X3 représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;  X3 represents a nitrogen atom or a -CH- group;
X4 représente un atome d'azote, un groupe -CR2 ou un groupe -C=0 ; X 4 represents a nitrogen atom, a group -CR2 or a group -C = O;
Ri représente :  Ri represents:
o Soit un atome d'hydrogène,  o Let a hydrogen atom,
o Soit un atome d'halogène,  o Let a halogen atom,
o Soit un groupe choisi parmi :  o Let a group chosen from:
- un groupe -NHR5,  a group -NHR5,
- un groupe -N(Rs)2,  a group -N (Rs) 2,
- un groupe -OR5,  a group -OR5,
- un groupe -SR5, - un groupe alkyle en C1-C6, a group -SR5, a C1-C6 alkyl group,
- un groupe aryle,  an aryl group,
- un groupe hétéroaryle ;  a heteroaryl group;
R2 représente : R2 represents:
o Soit un atome d'hydrogène,  o Let a hydrogen atom,
o Soit un atome d'halogène,  o Let a halogen atom,
o Soit un groupe choisi parmi :  o Let a group chosen from:
- un groupe -NHR5,  a group -NHR5,
- un groupe -N(Rs)2,  a group -N (Rs) 2,
- un groupe -OR5,  a group -OR5,
- un groupe alkyle en C1-C6,  a C1-C6 alkyl group,
- un groupe aryle,  an aryl group,
- un groupe hétéroaryle,  a heteroaryl group,
- un groupe alcényle en C2-C6,  a C2-C6 alkenyl group,
- un groupe alcynyle en C2-C6,  a C2-C6 alkynyl group,
- un groupe aryl (Ci-Ce alkyle,  an aryl (C 1 -C 6) alkyl group,
- un groupe (Ci-Ce)alkylaryle,  a (Ci-Ce) alkylaryl group,
- un groupe hétéroaryl(Ci-C6)alkyle ; a heteroaryl (Ci-C6) alkyl group ;
R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre :  R3 and R4, identical or different, each represent, independently of one another:
- soit un groupe -ORe,  - a group -ORe,
- soit un groupe -NHR7,  - or a group -NHR7,
- soit un groupe -N(R7)2 ;  - or a group -N (R7) 2;
R5 représente : R5 represents:
o un atome d'hydrogène,  o a hydrogen atom,
o un groupe alkyle en Ci-Ce,  a C1-C6 alkyl group,
o un groupe alcényle en C2-C6,  a C2-C6 alkenyl group,
o un groupe alcynyle en C2-C6,  a C2-C6 alkynyl group,
o un groupe aryle,  an aryl group,
o un groupe acyle en Ci-Ce ou  a C 1 -C 6 acyl group or
o un groupe aryl(Ci-C6)alkyle,  an aryl (C 1 -C 6) alkyl group,
lesdits groupes contenant optionnellement un ou plusieurs hétéroatomes ; Re représente :  said groups optionally containing one or more heteroatoms; Re represents:
o soit un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium, o soit un groupe choisi parmi :  o is a hydrogen atom, a sodium atom or a lithium atom, o is a group chosen from:
- un groupe ammonium, - un groupe -N(RaRbRcRd)+ avec Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, an ammonium group, a group -N (R a RbR c Rd) + with R a , Rb, Rc and Rd identical or different, each representing a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group,
- un groupe aryle,  an aryl group,
- un groupe S-(Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle, ledit groupe alkyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,  an S- (C 1 -C 12) alkyl-2-dithioethyl group, said alkyl group optionally comprising at least one heteroatom,
- un groupe S- - a group S-
(Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle, ledit groupe aryle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome, (C1-C12) aryl-2-dithioethyl, said aryl group optionally comprising at least one heteroatom,
- un groupe S-(Ci-C6)acyl-2-thioéthyle, ledit groupe acyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,  an S- (C 1 -C 6) acyl-2-thioethyl group, said acyl group optionally comprising at least one heteroatom,
- un groupe (Ci-C6)acyloxy(Ci-Ce)alkyl ester,  a (C 1 -C 6) acyloxy (C 1 -C 6) alkyl ester group,
un groupe alkyloxy(Ci-C6)carbonyloxyméthyl ester,  a (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyloxymethyl ester,
- un groupe alkyle en O2-C20 comprenant éventuellement au moins un hétéroatome ;  an alkyl group at O2-C20 optionally comprising at least one heteroatom;
■ R7 représente : ■ R7 represents:
o une chaîne alkyle en C1-G5,  a C1-G5 alkyl chain,
o un groupe aryle ou  o an aryl group or
o un résidu d'acide aminé, un dérivé ester d'acide aminé ou un dérivé amide d'acide aminé ;  an amino acid residue, an amino acid ester derivative or an amino acid amide derivative;
n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;  n is an integer equal to 0, 1 or 2;
Y représente un substituant choisi parmi : , un atome d'halogène, un groupe -OR5, un groupe -SR5, un groupe -NH R5 et un groupe -N(Rs)2 ;  Y represents a substituent selected from:, a halogen atom, a group -OR5, a group -SR5, a group -NH R5 and a group -N (Rs) 2;
C* représente un atome de carbone chiral,  C * represents a chiral carbon atom,
leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables,  their stereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts,
pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, ledit organisme étant choisi parmi les bactéries et les protozoaires.  for their use in the prevention and / or treatment of an infection by an auxotrophic organism for purines, said organism being selected from bacteria and protozoa.
Composés pour leur utilisation selon la revendication 1, dans lesquels A représente une purine choisie parmi : la guanine, la xanthine, l'hypoxanthine, l'adénine, la 2-aminopurine et la 2,6-diaminopurine. Compounds for their use according to claim 1, wherein A represents a purine selected from: guanine, xanthine, hypoxanthine, adenine, 2-aminopurine and 2,6-diaminopurine.
3. Composé pour son utilisation selon la revendication 2, caractérisé en ce que : 3. Compound for its use according to claim 2, characterized in that:
- A représente la guanine ;  - A represents guanine;
- n est égal à 1 ;  n is 1;
- Y représente un groupe hydroxyle ; - le carbone chiral C* est de configuration R et Y represents a hydroxyl group; the chiral carbon C * is of configuration R and
- R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe dans lequel Re est un atome de sodium. - R 3 and R 4 each represents an -ORe group in which Re is a sodium atom.
4. Composés pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que ladite infection est une infection causée par un agent choisi parmi : Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Plasmodium knowlesi, Giardia lamblia, Helycobacter pylori, Mycobacterium tuberculosis, Escherichia coli, Trypanosoma brucei, Babesia divergens, Babesia canis et Toxoplasma gondii. 4. Compounds for their use according to any one of claims 1 to 3, characterized in that said infection is an infection caused by an agent chosen from: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Plasmodium knowlesi, Giardia lamblia , Helycobacter pylori, Mycobacterium tuberculosis, Escherichia coli, Trypanosoma brucei, Babesia divergens, Babesia canis and Toxoplasma gondii.
5. Composés pour leur utilisation selon la revendication 4, caractérisés en ce que ladite infection est une infection causée par Plasmodium falciparum. 5. Compounds for their use according to claim 4, characterized in that said infection is an infection caused by Plasmodium falciparum.
Composés de formule générale (I) suivante Compounds of general formula (I) below
dans laquelle  in which
A représente soit un hétérocycle de formule (IIA) soit un hétérocycle de formule IIB) suivantes :  A represents either a heterocycle of formula (IIA) or a heterocycle of formula IIB):
dans lesquelles :  in which :
Wi représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;  Wi represents an oxygen atom or a sulfur atom;
W2 représente un atome d'halogène, un groupe -OR5, un groupe -SR5, un groupe -N H R5 ou un groupe -N(Rs)2 ; W 2 represents a halogen atom, a group -OR5, a group -SR5, a group -NH R5 or a group -N (Rs) 2;
Xi représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ; X2 représente un atome d'azote, un groupe -CRi ou un groupe -C=0 ; X1 represents a nitrogen atom or a group -CH-; X2 represents a nitrogen atom, a -CRi group or a -C = 0 group;
X3 représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ;  X3 represents a nitrogen atom or a -CH- group;
X4 représente un atome d'azote, un groupe -CR2 ou un groupe -C=0 ; X 4 represents a nitrogen atom, a group -CR2 or a group -C = O;
Ri représente :  Ri represents:
o Soit un atome d'hydrogène,  o Let a hydrogen atom,
o Soit un atome d'halogène,  o Let a halogen atom,
o Soit un groupe choisi parmi :  o Let a group chosen from:
- un groupe -NHR5,  a group -NHR5,
- un groupe -N(Rs)2,  a group -N (Rs) 2,
- un groupe -OR5,  a group -OR5,
- un groupe -SR5,  a group -SR5,
- un groupe alkyle en Ci-Ce,  a C1-C6 alkyl group,
- un groupe aryle,  an aryl group,
- un groupe hétéroaryle ;  a heteroaryl group;
- R2 représente : R2 represents:
o Soit un atome d'hydrogène,  o Let a hydrogen atom,
o Soit un atome d'halogène,  o Let a halogen atom,
o Soit un groupe choisi parmi :  o Let a group chosen from:
- un groupe -NHR5,  a group -NHR5,
- un groupe -N(R5)2, a group -N (R 5 ) 2,
- un groupe -OR5,  a group -OR5,
- un groupe alkyle en Ci-Ce,  a C1-C6 alkyl group,
- un groupe aryle,  an aryl group,
- un groupe hétéroaryle,  a heteroaryl group,
- un groupe alcényle en C2-C6,  a C2-C6 alkenyl group,
- un groupe alcynyle en C2-C6,  a C2-C6 alkynyl group,
- un groupe aryl (Ci-Ce)alkyle,  an aryl (Ci-Ce) alkyl group,
- un groupe (Ci-C6)alkylaryle,  a (C 1 -C 6) alkylaryl group,
- un groupe hétéroaryl(Ci-C6)alkyle ; a heteroaryl (Ci-C6) alkyl group ;
- R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre : R 3 and R 4 , which are identical or different, each represent, independently of each other:
- soit un groupe -ORe,  - a group -ORe,
- soit un groupe -NHR7,  - or a group -NHR7,
- soit un groupe -N(R7)2 ;  - or a group -N (R7) 2;
R5 représente :  R5 represents:
o un atome d'hydrogène, o un groupe alkyle en Ci-Ce, o a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group,
o un groupe alcényle en C2-C6,  a C2-C6 alkenyl group,
o un groupe alcynyle en C2-C6,  a C2-C6 alkynyl group,
o un groupe aryle,  an aryl group,
o un groupe acyle en Ci-Ce ou  a C 1 -C 6 acyl group or
o un groupe aryl(Ci-C6)alkyle,  an aryl (C 1 -C 6) alkyl group,
lesdits groupes contenant optionnellement un ou plusieurs hétéroatomes ; said groups optionally containing one or more heteroatoms;
- Re représente : - Re represents:
o soit un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un atome de lithium, o soit un groupe choisi parmi :  o is a hydrogen atom, a sodium atom or a lithium atom, o is a group chosen from:
- un groupe ammonium,  an ammonium group,
- un groupe - N( RaRbRcRd)+ avec Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, - a group - N (R a RbR c Rd) + with R a , Rb, Rc and Rd identical or different each representing a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group,
- un groupe aryle,  an aryl group,
- un groupe S-(Ci-Ci2)alkyl-2-dithioéthyle, ledit groupe alkyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,  an S- (C 1 -C 12) alkyl-2-dithioethyl group, said alkyl group optionally comprising at least one heteroatom,
- un groupe S-(Ci-Ci2)aryl-2-dithioéthyle, ledit groupe aryle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,  an S- (C 1 -C 12) aryl-2-dithioethyl group, said aryl group optionally comprising at least one heteroatom,
- un groupe S-(Ci-C6)acyl-2-thioéthyle, ledit groupe acyle comprenant éventuellement au moins un hétéroatome,  an S- (C 1 -C 6) acyl-2-thioethyl group, said acyl group optionally comprising at least one heteroatom,
- un groupe (Ci-C6)acyloxy(Ci-C6)alkyl ester,  a (C 1 -C 6) acyloxy (C 1 -C 6) alkyl ester group,
un groupe alkyloxy an alkyloxy group
(Ci-C6)carbonyloxyméthyl ester,(C1-C6) carbonyloxymethyl ester,
- un groupe alkyle en C12-C20 comprenant éventuellement au moins un hétéroatome ; a C 12 -C 20 alkyl group optionally comprising at least one heteroatom;
- R7 représente :  R7 represents:
o une chaîne alkyle en C1-C6,  a C1-C6 alkyl chain,
o un groupe aryle ou  o an aryl group or
o un résidu d'acide aminé, un dérivé ester d'acide aminé ou un dérivé amide d'acide aminé ;  an amino acid residue, an amino acid ester derivative or an amino acid amide derivative;
n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;  n is an integer equal to 0, 1 or 2;
Y représente un substituant choisi parmi : , un atome d'halogène, un groupe -OR5, un groupe -SR5, un groupe -NH R5 et un groupe -N( Rs)2 ;  Y represents a substituent selected from:, a halogen atom, a group -OR5, a group -SR5, a group -NH R5 and a group -N (Rs) 2;
C* représente un atome de carbone chiral,  C * represents a chiral carbon atom,
à l'exception des composés dans lesquels : with the exception of compounds in which:
- W2 représente le groupe - NH2 ; - Xi représente un atome d'azote ; - W2 represents the group - NH2; - Xi represents a nitrogen atom;
- Xi représente un groupe -CRi, Ri représentant un atome d 'hydrogène ; - Xi represents a group -CRi, Ri representing a hydrogen atom;
- X3 représente un atome d'azote ; - X3 represents a nitrogen atom;
- X4 représente un groupe -CR2, R2 représentant un atome d'hydrogène ; - n est égal à 1 ; - X 4 represents a group -CR2, R2 representing a hydrogen atom; n is 1;
- Y représente un atome d'hydrogène, un g roupe hydroxyle ou un g roupe Y represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a group
- N H2 ; - N H2;
- le carbone chiral C* est de configuration R ou S, et  the chiral carbon C * is of R or S configuration, and
- R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe dans lequel Re est un atome de sodium . - R 3 and R 4 each represents an -ORe group in which Re is a sodium atom.
7. Composé selon la revend ication 6 caractérisé en ce q ue : 7. Compound according to claim 6 characterized in that q ue:
Wi représente un atome d'oxygène ;  Wi represents an oxygen atom;
Xi représente un atome d 'azote ;  Xi represents a nitrogen atom;
- X2 représente un g roupe -CRi, Ri représentant un atome d 'hyd rogène ;  X 2 represents a group -CR 1, R 1 representing a hydrogen atom;
X3 représente un atome d'azote ;  X3 represents a nitrogen atom;
X4 représente un g roupe -CR2 avec R2 représentant un groupe - N H2. X 4 represents a group -CR2 with R2 representing a group - N H2.
n est égal à 1 ;  n is 1;
Y représente un groupe hyd roxyle ;  Y is a hydroxy group;
- le carbone chiral C* est de configuration R, et  the chiral carbon C * is of configuration R, and
R3 et R4 représentent chacun un groupe -ORe dans lequel Re est un atome de sod ium . R 3 and R 4 each represents an -ORe group in which Re is an atom of sod ium.
8. Composés selon l 'une des revendications 6 ou 7, destinés à être util isés comme méd icament. 8. Compounds according to one of claims 6 or 7, intended to be used as a medicament.
9. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une q uelconq ue des revendications 6 et 7, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 9. A pharmaceutical composition comprising at least one compound according to any one of claims 6 and 7, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, pou r son util isation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie causée par une infection par un organisme auxotrophe pour les purines, ledit organisme étant choisi parmi les bactéries et les protozoaires, et notamment la prévention et/ou le traitement d u pal ud isme causé par une infection par Plasmodium falciparum. 10. A pharmaceutical composition according to claim 9 for use in the prevention and / or treatment of a disease caused by an infection by an auxotrophic organism for purines, said organism being selected from bacteria and protozoa, and including the prevention and / or treatment of paludism caused by infection with Plasmodium falciparum.
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