EP3551616A1 - Verfahren zur herstellung von 5-(1-phenyl-1h-pyrazol-4-yl)-nicotinamid-derivaten und ähnlicher verbindungen ohne isolierung oder aufreinigung der phenylhydrazin-zwischenstufe - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5-(1-phenyl-1h-pyrazol-4-yl)-nicotinamid-derivaten und ähnlicher verbindungen ohne isolierung oder aufreinigung der phenylhydrazin-zwischenstufe

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EP3551616A1
EP3551616A1 EP17823048.8A EP17823048A EP3551616A1 EP 3551616 A1 EP3551616 A1 EP 3551616A1 EP 17823048 A EP17823048 A EP 17823048A EP 3551616 A1 EP3551616 A1 EP 3551616A1
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EP
European Patent Office
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reaction
compound
formula
halogen
solvent
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP17823048.8A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Florian ERVER
Frank Memmel
Alexander ARLT
Werner Hallenbach
Tobias HARSCHNECK
Christoph SCHOTES
Robert Velten
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elanco Animal Health GmbH
Original Assignee
Bayer CropScience AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer CropScience AG filed Critical Bayer CropScience AG
Publication of EP3551616A1 publication Critical patent/EP3551616A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • Ri is halogen, Ci-C i -alkyl which is optionally substituted by halogen or CN, or by Ci-C i -alkoxy optionally substituted by halogen;
  • R 2 is halogen, C 1 -C -alkyl optionally substituted by halogen or C 1 -C -alkoxy optionally substituted by halogen;
  • R 3 is halogen, C 1 -C -alkyl optionally substituted by halogen or CN or C 1 -C -alkoxy optionally substituted by halogen;
  • R is hydrogen, optionally substituted by halogen or CN substituted Ci-C / i-alkyl or optionally substituted by halogen or CN substituted C3-C6-cycloalkyl;
  • R5 is hydrogen, C 1 -C 18 -alkyl optionally substituted by halogen or CN, or C 3 -C 6 -cycloalkyl optionally substituted by halogen or CN;
  • Ai is or N
  • a 3 is or N;
  • Ri, R2, R3, R4, R5 like and R 1 and R 2 independently of one another are H or C 1 -C 6 -alkyl or R 1 and R 2 together represent a C 1 -C 8 -alkyl bridge (for example - (CH 3) 2 C-C (CH 3) 2) ,
  • A3 is C-halogen
  • A3 is N.
  • a 2 for C (R 7 ) -;
  • a 2 for C (R 7 ); A 3 for N;
  • Ri is halogen, Ci-C i -alkyl which is optionally substituted by halogen, in particular Br, I, Cl or F, or CN, or by C 1 -C -alkoxy which is optionally substituted by halogen;
  • R 2 is halogen-substituted C 1 -C 18 -alkyl or C 1 -C -alkoxy substituted by halogen, in particular Br, I, Cl or F; preferably fluorine-substituted Ci-C / i-alkyl or fluorine-substituted Ci-C / i-alkoxy z.
  • halogen in particular Br, I, Cl or F
  • perfluoro- Ci-C / i-alkyl or perfluoro- Ci-C / i-alkoxy As perfluoro- Ci-C / i-alkyl or perfluoro- Ci-C / i-alkoxy;
  • R 3 is halogen, C 1 -C -alkyl which is optionally substituted by halogen, in particular Br, I, Cl or F, or CN, or by C 1 -C 5 -alkyl optionally substituted by halogen, in particular Br, I, Cl or F, or CN alkoxy;
  • Particularly preferred R2 is difluoromethyl, trichloromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1, 2,2,2-tetrafluoroethyl, 1-chloro - 1, 2,2,2-tetrafluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, 1, 1 -difluoroethyl, pentafluoroeth
  • R 1 and R 3 independently of one another are H, Br, I, Cl or F, cyano, methyl, ethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, chlorodifluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, methoxy, ethoxy, n- Propoxy, 1-methylethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, Chlorodifluoromethoxy, dichloro-fluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-2,2-difluoroethoxy or pentafluoroethoxy.
  • R 1 and R 3 independently of one another are H, chlorine, bromine, fluorine, cyano, methyl, ethyl, difluoromethyl, chlorodifluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, 1-methylethoxy, difluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, dichlorofluoromethoxy, Trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or 2-chloro-2,2-difluoroethoxy.
  • Ri and R3 are the substituents described herein, but Ri and R3 are not simultaneously in a compound for H. In other words, when Ri in a compound is H, R3 is one of the other substituents described herein and vice versa.
  • R 1 and R 3 each represent a substituent selected from C 1, Br, C 1 -C 3 -alkyl, halogen-substituted C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy or halogen-substituted C 1 -C 3 -alkoxy.
  • R 1 and R 3 are each Cl, Br, in each case C 1 -C 3 -alkyl, or in each case halogen-substituted C 1 -C 3 -alkyl, such as, for example, As perfluorinated Ci-C3-alkyl (perfluoromethyl, perfluoroethyl or perfluoropropyl).
  • R 1 is perfluorinated C 1 -C 3 -alkyl (for example perfluoromethyl) and R 3 is Cl, Br or F, particularly preferably Cl or Br.
  • R 4 is C 3 -C 6 -cycloalkyl optionally substituted by Cl, Br, I, F or CN
  • R 5 is hydrogen or C 1 -C -alkyl which is optionally substituted by halogen or CN and R 5 is optionally halogen or CN substituted Ci-C i-alkyl or optionally substituted by halogen or CN substituted C3-C6-cycloalkyl.
  • R4 is cyclopropyl, 1 -CN-cyclopropyl and R5 is hydrogen or Ci-C / i-alkyl, such as methyl or ethyl.
  • the invention additionally relates to intermediate (X) and to processes for the preparation of compound (X):
  • the invention relates to intermediates (XI) to (XV), and their preparation.
  • anilines of the formula (a) used as starting materials are known from the literature (for example EP2319830, US2002 / 198399, WO2006137395, WO2009030457, WO2010013567, WO2011009540).
  • anilines 4- (1,1,3,3,3,3-heptafluoropropan-2-yl) -2,6-dimethylaniline
  • Preferred pyrazoles of the formula (d) are
  • the starting materials used to prepare the boranates or boronic acids are either commercially available (for example, 5-bromo-2-chloro-N-cyclopropylnicotinamide, 5-bromo-2-chloro-N-cyclopropyl-N-methylnicotinamide) or can analogously to the rule contained herein getting produced.
  • the following compounds are prepared by the method described herein:
  • the advantage of the present invention is the good handleability of the conversion of a compound of formula (a) into a compound of formula (d). All reaction steps can be carried out in a one-pot reaction.
  • one-pot reaction is understood to mean the conversion of a compound of the formula (a) into a compound of the formula (d) comprising the steps of diazotization of the compound of the formula (a) (reaction 1), reduction of the resulting salt a hydrazine compound of the formula (b) (reaction 2) and cyclization of the resulting compound to compound (d) (reaction 3), wherein at least one of the following conditions is satisfied:
  • reaction volumes in the form of solids, liquids or suspensions, for example in the form of solid, dissolved or suspended reducing agents, or solvents (the same solvent as used before reaction 1 or another solvent) may be added during the reaction sequence
  • solvents the same solvent as used before reaction 1 or another solvent
  • the goal is a reaction sequence without essential / without Substitution of solvent as used in Reaction 1 or active solvent removal as used before Reaction 1.
  • neither the diazonium ion (diazonium salt) resulting from compound (a) nor compound (b) is isolated or purified during the reaction sequence leading to compound (d). It is furthermore preferred that neither the diazonium ion (diazonium salt) resulting from compound (a) nor compound (b) is isolated or purified during the reaction sequence which leads to compound (d), nor is there any essential removal and / or exchange of solvent. z. As the solvent used as before reaction 1.
  • neither the diazonium ion (diazonium salt) resulting from compound (a) nor compound (b) is isolated or purified during the reaction sequence which leads to compound (d), nor is there any essential removal and / or exchange of solvent.
  • the solvent used as before reaction 1 and all reactions 1, 2, and 3 are carried out in the same reaction vessel.
  • the person skilled in the art will choose from the beginning a reaction vessel that can accommodate all volumes for reaction 1, 2 and 3.
  • the reaction sequence be telescoped reactions in one or more vessels, preferably a vessel.
  • purifying in the sense of the present invention refers to the enrichment of a substance (and thus depletion of other substances) to a purity of at least 20% by weight (percent by weight of a substance based on the measured total mass are determined chromatographically (eg HPLC or gas chromatographic or gravimetric), preferably at least 50 wt%, even more preferably at least 75 wt%, eg 90 wt%, 98 wt%) or greater than 99 % wt..
  • chromatographically eg HPLC or gas chromatographic or gravimetric
  • N-arylpyrazoles of the formula (d) are prepared by diazotizing 2,4,6-trisubstituted anilines of the formula (a) with a stoichiometric amount of nitrite, reduced by adding a reducing agent to the corresponding hydrazine intermediate of the formula (b) and then by Adding stoichiometric amounts of 1,1,3,3-tetramethoxypropane (c) is reacted in the presence of a solvent.
  • Suitable nitrites are z. B. alkali or Erdalkalinitrite or ammonium nitrite. Preference is given to LiNO 2 , NaNO 2 , KNO 2 , Mg (NO 2 ) 2 , Ca (NO 2 ) 2 or Ba (NO 2 ) 2 , particularly preferably LiNO 2 NaNO 2 , KNO 2 , very particularly preferably NaNO 2 .
  • Suitable solvents are, for.
  • carboxylic acids such as acetic acid, n-propanoic acid, n-butanoic acid
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane
  • nitriles such as, for example, Acetonitrile
  • Preferred solvents are carboxylic acids.
  • Very particular preference is acetic acid.
  • Suitable reducing agents are, in particular, tin (II) salts (such as tin (II) chloride, tin (II) bromide and tin (II) iodide) and sulfites (such as lithium sulfite, sodium sulfite and potassium sulfite).
  • tin (II) salts such as tin (II) chloride, tin (II) bromide and tin (II) iodide
  • sulfites such as lithium sulfite, sodium sulfite and potassium sulfite
  • the reaction of compounds of formula (a) with nitrite is preferably at an ambient temperature in the range of 0 ° C to 80 ° C, such as in the range of 10 ° C to 60 ° C, more preferably in the range of 20 ° C to 50 ° C (eg, in the range of 20 ° C to 40 ° C) performed.
  • the reduction reaction of compounds of formula (b) with a reducing agent is preferably carried out at an ambient temperature in the range of 0 ° C to 80 ° C, such as in the range of 10 ° C to 60 ° C (e.g., 10 ° C to 35 ° C ° C).
  • the ring closure reaction with 1,1,3,3-tetramethoxypropane is preferably carried out at an ambient temperature in the range of 0 ° C to 80 ° C, more preferably in the range of 10 ° C to 60 ° C, even more preferably in the range of 20 ° C to 50 ° C.
  • all these three reactions are carried out in the range of atmospheric pressure (1013 hPa), z. In the range from 300 hPa to 5000 hPa or from 500 hPa to 2000 hPa, preferably as in the range of 1013 hPa ⁇ 200 hPa.
  • the reaction time of the compounds of the formula (a) with nitrite is preferably in the range of the metering time of the nitrite in a corresponding acid such as sulfuric acid.
  • the implementation is instantaneous. The skilled person can estimate the dosing time from his experience without any problems. However, preferably at least half an hour, such as in the range of 0.5 h to 3 h, z. 1 h ⁇ 0.5 h.
  • the reaction time of the compounds of formula (b) with a reducing agent is preferably in the range of the metering time of at least 5 min. such as at least 15 minutes, at least 30 minutes. or at least 1 hour.
  • the reaction time of the ring-closing reaction is preferably in the range of 0.05 to 30 hours, more preferably in the range of 0.5 to 20 hours, still more preferably in the range of 2 to 15 hours, such as. In the range of 4 to 8 hours.
  • the compounds of the formula (a) is initially charged in an organic solvent and treated with sodium nitrite, for. B. dissolved in a strong acid such as concentrated sulfuric acid, added. After complete conversion to the reaction mixture, a solution of the reducing agent, for. B. in a strong acid such as concentrated hydrochloric acid or sulfuric acid, preferably hydrochloric acid, added. To Complete conversion of the reaction mixture with 1,1,3,3-tetramethoxypropane is added. Preferably, the reaction mixture is then incubated with good stirring in a temperature range of 15 ° C to 60 ° C, more preferably in a temperature range of 25 ° C to 50 ° C for a period of 4 to 8 hours to complete conversion.
  • a strong acid such as concentrated sulfuric acid
  • a very particularly preferred embodiment of the process according to the invention is the following:
  • the compound of formula (a) is initially charged in acetic acid and mixed with sodium nitrite dissolved in concentrated sulfuric acid. After complete conversion, a solution of stannous chloride in concentrated hydrochloric acid is added to the reaction mixture. After complete conversion, the reaction mixture is treated with 1,1,3,3-tetramethoxypropane. Preferably, the reaction mixture is then incubated with good stirring in a temperature range of 15 ° C to 60 ° C, more preferably in a temperature range of 25 ° C to 50 ° C for a period of 4 to 8 hours to complete conversion.
  • the workup and isolation of the compound of formula (d) may, for. B. by entering the reaction mixture in deionized water.
  • the product can be further extracted into a water-insoluble, organic phase, for.
  • a water-insoluble, organic phase for.
  • the organic phase is washed with an aqueous acid such as 10w% aqueous hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution.
  • the solvent can be removed, for. B. are distilled off in vacuo; The residue can be subjected to vacuum distillation at 0.05-0.10 mbar with canned column.
  • the radicals Ri R2 and R3 have the meanings described above.
  • X is z. B. for bromine or iodine.
  • the compounds of structural formula (f) are e.g. the compounds mentioned above as preferred halopyrazoles:
  • halogenating agents are known to those skilled in the art such as bromine, iodine, an inorganic bromine or iodine salt, or an organic bromine or iodine molecule in which the bond of an organic radical to the bromine or iodine is polarized so that the bromine or iodine carrier a partially positive charge is, for example, bromine, iodine, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, l, 3-dibromo-5-5-dimethylhydantoin and iodine monochloride.
  • reaction Preference is given to using bromine, iodine and iodosuccinimide. If appropriate, it is advantageous to carry out the reaction in the presence of an oxidizing agent, for example hydrogen peroxide.
  • an oxidizing agent for example hydrogen peroxide.
  • the reaction can be carried out in a wide temperature range. Usually, it is carried out in a temperature range of -78 to 200 ° C, preferably at temperatures between -10 to 150 ° C, such as between 60 ° C and 100 ° C.
  • the reaction can be carried out under elevated as well as reduced pressure.
  • Suitable diluents or solvents for carrying out the processes according to the invention are in principle all organic solvents which are inert under the specific reaction conditions.
  • examples include: halogenated hydrocarbons (eg chlorinated hydrocarbons, such as tetrachloroethane, dichloropropane, methylene chloride, dichlorobutane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethane, trichlorethylene, pentachloroethane, difluorobenzene, 1, 2-dichloroethane, chlorobenzene, bromobenzene, dichlorobenzene, chlorotoluene, trichlorobenzene), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropanol, butanol), nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, benzonitrile, m-chlor
  • Aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons eg pentane, hexane, heptane, octane, nonane and technical hydrocarbons
  • cyclohexane methylcyclohexane
  • petroleum ether ligroin
  • octane benzene, toluene, chlorobenzene, bromobenzene, nitrobenzene, xylene
  • esters eg methyl, Ethyl, butyl, isobutyl acetate, dimethyl, dibutyl, ethylene carbonate
  • Amides e.g., N, N-dimethylformamide, N, N-dipropylformamide, ⁇ , ⁇ -dibutylformamide, N-methyl-pyrrolidine.
  • any solvent which does not affect the reaction such as water
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or chlorobenzene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane or carbon tetrachloride
  • Esters such as ethyl acetate and butyl acetate
  • Amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, N-methyl-pyrrolidinone
  • Nitriles such as acetonitrile or propionitrile
  • the solvents may be used alone or in combination of 2 or more.
  • the solvent is a nitrile, e.g. For example acetonitrile.
  • the compounds of structural formula (d) are e.g. the compounds mentioned above as preferred pyrazoles, e.g. 1 - [4- (1,1,1,3,3,3,3-Heptafluoropropan-2-yl) -2,6-dimethylphenyl] -1H-pyrazole 1 - [2,6-dichloro-4- (1H) , 1, 1, 2,3,3,3-heptafluoropropan-2-yl) phenyl] -1H-pyrazole 1 - [2-chloro-4- (1,1,2,3,3-heptafluoropropane -2-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole 1 - [2-chloro-4- (1,1,2,3,3-heptafluoropropan-2-yl) -6- (trifluoromethoxy) phenyl] -1H-pyrazole 1 - [2-chloro-6- (difluoromethoxy)
  • Trifluoromethanesulfonic acid can be used in stoichiometric amounts for activation, but this is not absolutely necessary in the case of the reactions claimed here.
  • the halogenating agent (e) known iodine / bromine donors can be used. Nonlimiting examples are bromine, 1,3,5-tribromo-1, 3,5-triazinane-2,4,6-trione, N-iodosuccinimide and 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin; preferred halogenating agents are N -Iodosuccinimide and 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin.
  • the carboxylic acid halides can be obtained in a conventional manner by the reaction of a carboxylic acid of structure (g) with suitable halogenating reagents.
  • suitable halogenating reagents for example, inorganic acid halides such as thionyl chloride, thionyl bromide, oxalyl chloride, phosphorus tri- or phosphorus pentahalides can be used for the halogenation reaction, the chlorides being preferred (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. VIII, 4th edition, 1952, G. Thieme Verlag Stuttgart-New York, p. 359, 463 ff.). The reaction can be carried out with or without additional diluent.
  • the compounds of the formula (g) are known and can also be purchased.
  • Preferred compounds of the formula (g) are, for example: 2-chloro-5-bromo-benzoic acid and 2-chloro-5-bromopyridine-3-carboxylic acid.
  • halogenating reagent For 1 mol of the formula (g) 1-10 mol, preferably 1-5 mol halogenating reagent are used.
  • the reaction can be carried out in a wide temperature range. Usually it is carried out in a temperature range of -78 to 200 ° C, preferably at temperatures between -10 to 150 ° C.
  • the reaction can be carried out under elevated as well as reduced pressure. Preferably, however, it is carried out under normal pressure, e.g. in the range of 1013 hPa ⁇ 300 hPa, or in the range of 1013 hPa ⁇ 100 hPa, or in the range of 1013 hPa ⁇ 50 hPa.
  • any solvent which does not affect the reaction can be used.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or chlorobenzene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane or carbon tetrachloride
  • Esters such as ethyl acetate and butyl acetate
  • the solvents may be used alone or in combination of 2 or more.
  • the reaction can be carried out without addition of a catalyst.
  • Compounds of formula (h) can be prepared from compounds of formula (k) by reaction with an amine.
  • the reaction can be carried out with or without diluent and with or without the presence of basic reaction auxiliary.
  • Preferred compounds of formula (h) are e.g. 2-Chloro-5-bromo-benzoyl chloride and 2-chloro-5-bromo-pyridine-3-carboxylic acid chloride.
  • the amines used in the reaction are known and can be purchased.
  • cyclopropylamine, 1-cyano-cyclopropylamine, N-methyl-cyclopropylamine and 1-cyano-N-methyl-cyclopropylamine are preferred.
  • As basic reaction auxiliaries for carrying out the process according to the invention it is possible to use all suitable acid binders.
  • alkaline earth or alkali metal compounds eg hydroxides, hydrides, oxides and carbonates of lithium, sodium, Potassium, magnesium, calcium and barium
  • amines especially tertiary amines, (eg triethylamine, trimethylamine, tribenzylamine, triisopropylamine, tributylamine, N, N-dimethylaniline, ⁇ , ⁇ -dimethyl-toluidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, 4-dimethyl -amino-pyridine, N-propyl-diisopropylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-methyl-morpholine, N-ethyl-morpholine).
  • the activation of the compounds of the formula (g) and the reaction with amines can also be carried out successively in a one-pot reaction.
  • Compounds of general structure (i) according to the invention are prepared by reacting bromides of general structure (h) in the presence of a suitable catalyst, e.g. B. a palladium catalyst and a suitable base with a Bordonor such. B. bis (pinacolato) diboron or tetrahydroxydiborone
  • a palladium catalyst can be used for this reaction.
  • palladium catalysts Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, ([1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene)] - dichloro-palladium (II), ([l, l '-Bis (diphenylphosphino) ferrocene)] - dichloro-palladium (II) dichloromethane complex, (2-dicyclohexylphosphino-2', 4 ', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2- (2 aminoethyl) phenyl)] palladium (II) chloride, and chloro [(di (l -adamantyl) -N- butylphosphino) -2- (2-a
  • a palladium catalyst e.g. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, ([1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene)] - dichloro-palladium (II) and ([l, l 'bis (diphenylphosphino) ferrocene)] - dichloro-palladium (II) dichloromethane complex.
  • palladium catalyst for example, (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1, -biphenyl) [2- (2-aminoethyl) phenyl)] palladium (II) chloride, ([l, r-bis (diphenylphosphino) ferrocene)] - dichloro-palladium (II) dichloromethane complex, ([1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene)] - dichloro-palladium (II) and chloro [(di (l-adamantyl) -N-butylphosphino) -2- (2-aminobiphenyl)] - (cataCXium ® A Pd G2) are used palladium (II).
  • Suitable bases are known to those skilled in the art, e.g. Potassium acetate, sodium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate and triethylamine. Preferably, potassium acetate is used.
  • the reaction can be carried out in a wide temperature range. Usually it is carried out in a temperature range of 0 to 200 ° C, preferably at temperatures of 15 to 150 ° C.
  • the reaction can be carried out under elevated as well as reduced pressure. Preferably, however, it is carried out under normal pressure, e.g. in the range of 1013 hPa ⁇ 300 hPa, or in the range of 1013 hPa ⁇ 100 hPa, or in the range of 1013 hPa ⁇ 50 hPa.
  • Suitable diluents or solvents for carrying out the process according to the invention are in principle all organic solvents which are inert under the specific reaction conditions. These can also be used as a mixture. Examples include: 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, dichloromethane, toluene.
  • 1,4-dioxane tetrahydrofuran
  • ethylene glycol dimethyl ether dimethylformamide
  • dimethyl sulfoxide acetonitrile
  • dichloromethane toluene.
  • bis (pinacolato) diboron preference is given to the use of 1,4-dioxane; in the case of the use of tetrahydroxydiborone, preference is given to using methanol.
  • X is z. B. for bromine or iodine.
  • the compounds of structural formula (i) are e.g. the intermediates (XI) to (XV) described above.
  • Compounds of the general structure (I) according to the invention are prepared by reacting halides of the general structure (f) in the presence of a suitable palladium catalyst and a suitable base with a boronic acid derivative of the general structure (i).
  • a suitable palladium catalyst e.g. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride.
  • a suitable palladium catalyst e.g. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride.
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) Preference is given to using tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • Suitable bases are known in the art such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate and potassium phosphate.
  • potassium carbonate is used.
  • the reaction can be carried out in a wide temperature range. Usually it is carried out in a temperature range of 0 to 200 ° C, preferably at temperatures of 15 to 150 ° C.
  • the reaction can be carried out under elevated as well as reduced pressure. Preferably, however, it is carried out under normal pressure, e.g. in the range of 1013 hPa ⁇ 300 hPa, or in the range of 1013 hPailOO hPa, or in the range of 1013 hPa ⁇ 50 hPa.
  • Suitable diluents or solvents for carrying out the process according to the invention are in principle all organic solvents which are inert under the specific reaction conditions. These can also be used as a mixture. Examples include: methanol, ethanol, 2-propanol, water, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and dimethylformamide. Preference is given to using 2-propanol.
  • Ci-C4-alkyl which is optionally substituted by halogen (preferably F, Cl, Br or I) or CN, where in the case of Halogen substituted Ci-C4-alkyl one or more than an H up to all H (perhalogenated) may be replaced by a halogen.
  • halogen preferably F, Cl, Br or I
  • CN-substituted Ci-C4-alkyl only one H is preferably replaced by a CN group.
  • Compounds of general structure (Ib) according to the invention may also be prepared by deprotonating secondary amides of general structure (Ia) with a suitable base and then reacting with a suitable electrophile. Alternatively, these compounds can also be prepared according to the method described under 5.
  • the base used is preferably sodium hydride.
  • Suitable electrophiles are e.g. Alkyl halides such as methyl iodide and methyl bromide. Preferably, methyl iodide is used.
  • the reaction can be carried out in a wide temperature range. Usually, it is carried out in a temperature range of -78 ° C to 150 ° C, preferably at temperatures of -40 ° C to 100 ° C.
  • the reaction can be carried out under elevated as well as reduced pressure. However, it is preferably carried out under atmospheric pressure, for example in the range of 1013 hPa ⁇ 300 hPa, or in the range of 1013 hPailOO hPa, or in the range of 1013 hPa ⁇ 50 hPa.
  • Suitable diluents or solvents for carrying out the process according to the invention are in principle all organic solvents which are inert under the specific reaction conditions. These can also be used as a mixture. Examples include: dimethylformamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran and dichloromethane. Preference is given to using tetrahydrofuran.
  • the residue was partitioned between 146 ml of 10% aqueous NaOH and 146 ml of methyl tert-butyl ether. Undissolved solid was filtered from the residue on the filter washed with 60 ml of 10% aqueous NaOH and 60 ml of methyl tert-butyl ether. Subsequently, the phases were separated, the aqueous phase nachextraiert with 100 ml of methyl tert-butyl ether. The combined organic phases are back-extracted with 60 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution. The combined aqueous phases were then adjusted to pH 1 with ice-bath cooling, at 0-10 ° C.
  • the reaction was then added to 1600 mL of deionized water / ice 1: 1 (v / v) and the product extracted into 1000 mL of isopropyl acetate / n-heptane 1: 1 (v / v). After phase separation, the aqueous phase was back-extracted with 280 ml of isopropyl acetate / n-heptane 1: 1 (v / v) and the combined organic phases were washed with 1 ⁇ 550 ml of 10% strength hydrochloric acid and 2 ⁇ 250 ml of saturated sodium chloride solution.
  • the reaction was then added to 2640 mL deionized water / ice 1: 1 (v / v) and the product extracted into 1760 mL isopropyl acetate / n-heptane 1: 1 (v / v).
  • the aqueous phase was back-extracted with 440 ml of isopropyl acetate / n-heptane 1: 1 (v / v) and the combined organic phases were washed with 1 ⁇ 880 ml of 10% strength hydrochloric acid and 2 ⁇ 440 ml of saturated sodium chloride solution.
  • the mixture was then added to 100 mL of half-concentrated sodium chloride solution and the product extracted into 100 mL of n-heptane.
  • the organic phase was washed with 2 ⁇ 50 ml of 10% strength by weight sodium hydroxide solution and once with 50 ml of 10% strength sodium thiosulfate solution, dried over 1 g of magnesium sulfate, the desiccant was separated by filtration and the solvent was removed in vacuo.
  • Mass detection is done through an Agilent MSD system.
  • Agilent 1100 LC system 50 * 4.6 Zorbax XDB C18 1.8 microm; Eluent A: acetonitrile; Eluent B: water (79 mg ammonium bicarbonate / 1); linear gradient from 10% acetonitrile to 95% acetonitrile in 4.25 min, then 95%> acetonitrile for a further 1.55 min; Oven temperature 55 ° C; Flow: 2.0 mL / min. Mass detection is done through an Agilent MSD system.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Phenyl-1H-pyrazol-4-yl)- nicotinamid-Derivaten und ähnlicher Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung eines Anilins zu einem 1-Phenyl-1H-pyrazol-Derivat ohne Isolierung oder Aufreinigung der Phenylhydrazin-Zwischenstufe.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON
5-(1 -PHENYL-1 H-PYRAZOL-4-YL)-NICOTINAMID-DERIVATEN UND ÄHNLICHER
VERBINDUNGEN OHNE ISOLIERUNG ODER AUFREINIGUNG DER PHENYLHYDRAZIN-ZWISCHENSTUFE
Hintergrund
Die Herstellung von Verbindungen gemäß Formel (I) ist z. B. aus WO2015/067646 bekannt.
Detaillierte Beschreibung Hierin beschrieben ist nun ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
worin
Ri für Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C i-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C i-Alkoxy steht; R2 für Halogen, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C i-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C/i-Alkoxy steht;
R3 für Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C i-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C/i-Alkoxy steht;
R für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C/i-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl steht;
R5 für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C/i-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl steht;
Ai für oder N steht;
A2 für =C(R7)- oder N steht; A3 für oder N steht;
A4 für =C(R9)- oder N steht; wobei maximal drei Substituenten aus Ai, A2, A3 und A4 für N stehen; R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C i-Alkyl, oder Halogen stehen.
Der Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, dass es als„one-pot" Reaktion durchgeführt werden kann, d.h. es ist nicht nötig, die Zwischenstufe (b) zu isolieren oder aufzureinigen, bevor sie zu Zwischenstufe (d) umgesetzt wird:
Worin n für eins oder zwei und M für Ammonium, ein Alkalimetal, bevorzugt Li, K oder Na (jeweils n=l) oder ein Erdalkalimetall, bevorzugt Mg, Ca oder Ba, (jeweils n=2) steht. Ri, R2, R3, R4, R5 wie hierin definiert sind und Rio und RH unabhängig voneinander für H oder Ci-Cö-Alkyl oder Rio und Rn zusammen stehen für eine Ci-Cs-Alkyl-Brücke (z. B. -(CH3)2C-C(CH3)2-).
Die im folgenden beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen beziehen sich, wenn zutreffend, auf alle hierin beschriebenen Formeln. In einer bevorzugten Ausführungsform steht A3 für C-Halogen.
In einer bevorzugten Ausführungsform steht A3 für N.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht
A2 für =C(R7)-;
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht
A2 für =C(H)-;
A4 für =C(Halogen)-, bevorzugt für =C(C1)-, =C(F)-, =C(I)-, =C(Br)-, mehr bevorzugt für =C(C1)-;
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht
A2 für =C(R7); A3 für N; und
A4 für =C(Halogen)-, bevorzugt für =C(C1)-, =C(F)-, =C(I)-, =C(Br)-, mehr bevorzugt für =C(C1)-; In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht A2 für C-H; A3 für N; und A4 für =C(Halogen)-, bevorzugt für =C(C1)-, =C(F)-, =C(I)-, =C(Br)-, mehr bevorzugt für =C(C1)-;; In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht
Ri für Halogen, gegebenenfalls mit Halogen, insbesondere Br, I, Cl oder F, oder CN substituiertes Ci-C i-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C i-Alkoxy;
R2 für mit Halogen substituiertes Ci-C/i-Alkyl oder mit Halogen, insbesondere Br, I, Cl oder F, substituiertes Ci-C/i-Alkoxy; bevorzugt mit Fluor substituiertes Ci-C/i-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C/i-Alkoxy z. B. perfluoro- Ci-C/i-Alkyl oder perfluoro- Ci-C/i-Alkoxy;
R3 für Halogen, gegebenenfalls mit Halogen, insbesondere Br, I, Cl oder F, oder CN substituiertes Ci-C i-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen, insbesondere Br, I, Cl oder F, oder CN substituiertes Ci-C/i-Alkoxy; Besonders bevorzugt steht R2 für Difluormethyl, Trichlormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trifluormethyl, 1 -Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 ,2,2,2-Tetrafluorethyl, 1 -Chlor- 1 ,2,2,2-tetrafluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 1 , 1 -Difluorethyl, Pentafluorethyl, Pentafluor-tert-butyl, Heptafluor-n-propyl, Heptafluor-isopropyl, Nonafluor-n-butyl, Nonafluor-sec-butyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Chlor- difluormethoxy, Dichlor-fluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2,2-difluorethoxy, Pentafluorethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfanyl; oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl (bevorzugt perfluoriertes Ci-C3-Alkyl (CF3, C2F5 oder C3F7)) oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkoxy (bevorzugt perfluoriertes Ci-C3-Alkoxy (OCF3, OC2F5 oder für perfluoriertes Ci-C3-Alkyl wie perfluoriertes n- bzw. i-Propyl (-C3F7), perfluoriertes Ethyl (C2F5) oder perfluoriertes Methyl (CF3), besonders bevorzugt perfluoriertes n- bzw. i-Propyl (-C3F7) oder perfluoriertes Methyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen Ri und R3 unabhängig voneinander für H, Br, I, Cl oder F, Cyano, Methyl, Ethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Chlordifluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1 -Methylethoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Chlor- difluormethoxy, Dichlor-fluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2,2- difluorethoxy oder Pentafluorethoxy.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen Ri und R3 unabhängig voneinander für H, Chlor, Brom, Fluor, Cyano, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Chlordifluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, 1 -Methylethoxy, Difluormethoxy, Chlor- difluormethoxy, Dichlor-fluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder 2-Chlor-2,2-difluorethoxy.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen Ri und R3 für die hierin beschriebenen Substituenten, jedoch stehen Ri und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für H. Mit anderen Worten, wenn Ri in einer Verbindung für H steht, steht R3 für einen der anderen hierin beschriebenen Substituenten und umgekehrt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen Ri und R3 jeweils für einen Substituenten ausgewählt aus Cl, Br F, Ci-C3-alkyl, mit Halogen substituiertes Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy oder mit Halogen substituiertes Ci-C3-alkoxy.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen Ri und R3 jeweils für Cl, Br, jeweils für C1-C3- alkyl, oder jeweils für mit Halogen substituiertes Ci-C3-alkyl wie z. B. perfluoriertes Ci-C3-alkyl (Perfluormethyl, perfluoroethyl oder Perfluorpropyl).
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht Ri für perfluoriertes Ci-C3-alkyl (z. B. Perfluormethyl) und R3 für Cl, Br oder F, besonders bevorzugt für Cl oder Br.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R4 für gegebenenfalls mit Cl, Br, I, F oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl, und R5 für Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C i-Alkyl und R5 für gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C i-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl. Mehr steht R4 für Cyclopropyl, 1 -CN-Cyclopropyl und R5 für Wasserstoff oder Ci-C/i-Alkyl, wie Methyl oder Ethyl.
Die Erfindung betrifft zudem das Intermediat (X) und Verfahren zur Herstellung von Verbindung (X) :
(X)
Weiterhin betrifft die Erfindung Intermediate (XI) bis (XV), und deren Herstellung.
(XV)
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Aniline der Formel (a) sind literaturbekannt (z.B. EP2319830, US2002/198399, WO2006137395, WO2009030457, WO2010013567, WO2011009540).
Bevorzugt sind dabei die folgenden Aniline: 4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylanilin
2,6-Dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)anilin
2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin
2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin
2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)anilin 4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)anilin
2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin
2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin;
Bevorzugte Pyrazole der Formel (d) sind
l-[4-(l ,l,l,2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-lH-pyrazol
1 -[2,6-Dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol
1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazol
1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol 1 -[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol 1 -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazol 1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazol
1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol Bevorzugte Halogenpyrazole der Formel (e) sind
4-Brom-l -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-lH-pyrazol
4-Brom-l -[2,6-dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-l H-pyrazol
4-Brom-l -[2-chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3 -heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[2-chlor-4-(l , 1,1, 2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol 4-Brom-l -[2-chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3 -heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[2 -brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazol 4-Brom-l -[2 -brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol 1 -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-4-iod-lH-pyrazol
1 -[2,6-Dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol
1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 -[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol
Besonders bevorzugt sind dabei die folgenden Verbindungen:
2,6-Dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)anilin
2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin
2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin
2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)anilin
2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin
2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin 1 -[2,6-Dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol
1 -[2-Chlor-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazol
1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol 1 -[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol 1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazol
1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol
4-Brom-l -[2,6-dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-l H-pyrazol
4-Brom-l -[2-chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3 -heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-l H-pyrazol
4-Brom-l -[2-chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3 -heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[2-chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol
4-Brom-l -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazol
4-Brom-l -[2 -brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazol
4-Brom-l -[2 -brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol 1 -[2,6-Dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol
1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol l-[2-Chlor-4-(l , 1,1, 2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol
1 -[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol
1 -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol
1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol
Die zur Herstellung der Boranate bzw. Boronsäuren verwendeten Ausgangsprodukte sind entweder käuflich (z.B. 5-Brom-2-chlor-N-cyclopropylnicotinamid, 5-Brom-2-chlor-N-cyclopropyl-N- methylnicotinamid) oder können analog der hierin enthaltenen Vorschrift hergestellt werden. Bevorzugt werden die folgenden Verbindungen mittels des hierin beschriebenen Verfahrens hergestellt:
Verfahrensbeschreibung Schema 1: one pot reaction
Der Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt in der guten Handhabbarkeit der Konvertierung einer Verbindung der Formel (a) in eine Verbindung der Formel (d). Hierbei können alle Reaktionsschritte in einer one-pot Reaktion erfolgen.
Unter dem Begriff„one-pot Reaktion" versteht man hierbei die Konvertierung einer Verbindung der Formel (a) in eine Verbindung der Formel (d) umfassend die Schritte Diazotierung der Verbindung der Formel (a) (Reaktion 1), Reduktion des entstehenden Salzes zu einer Hydrazin- Verbindung der Formel (b) (Reaktion 2) und Cyclisierung der entstandenen Verbindung zu Verbindung (d) (Reaktion 3), wobei mindestens eine der folgenden Gegebenheiten erfüllt ist:
1) Es erfolgt keine Isolierung des Diazoniumions (bzw. des entsprechenden Diazoniumsalzes, je nach dem welche Gegenionen vorliegen) aus dem Reaktionsgemisch der Reaktion 1 ;
2) Es erfolgt keine Aufreinigung des Diazoniumions (Diazoniumsalzes) aus dem Reaktionsgemisch der Reaktion 1
(Entfernen von Lösungsmittel (aktiv (z. B. durch Destillation und/oder verminderten Druck bezogen auf 1013 hPa oder Ausfällung ) als auch ggf. durch die Reaktionsbedingungen (z. B. Verdampfen von Lösungsmittel aufgrund der Reaktionstemperatur) ist explizit keine Aufreinigung des Diazoniumions (Diazoniumsalzes));
3) Es erfolgt keine Isolierung von Verbindung (b) aus dem Reaktionsgemisch der Reaktion 2;
4) Es erfolgt keine Aufreinigung einer Verbindung (b) aus dem Reaktionsgemisch der Reaktion 2 (Entfernen von Lösungsmittel wie in Reaktion 1 eingesetzt (aktiv (z. B. durch Destillation und/oder verminderten Druck bezogen auf 1013 hPa oder Ausfällung) als auch ggf. durch die Reaktionsbedingungen (z. B. Verdampfen von Lösungsmittel wie in Reaktion 1 eingesetzt aufgrund der Reaktionstemperatur) ist explizit keine Aufreinigung der Verbindung der Formel
(b));
5) Alle Reaktionen 1 , 2, und 3 erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß,
6) Vom Lösungsmittel der Reaktion 1 wird wenn überhaupt nur ein geringer Anteil des Lösungsmittels vor Start der zweiten Reaktion bzw. vor Start der Reaktion 3 entfernt, bevorzugt weniger als 50 vol.% (Volumenprozent bezogen auf das eingesetzte Volumen des Lösungsmittels), bevorzugt weniger als 30 vol.%, mehr bevorzugt weniger als 10 vol.%, noch mehr bevorzugt maximal 5 vol.%> des Lösungsmittels (z. B. durch Verdampfen, z. B. bei einer Reaktionstemperatur von um die 40 °C, oder aktives Entfernen z. B. durch Destillation und/oder verminderten Druck bezogen auf 1013 hPa), bevorzugt wird aktiv kein Lösungsmittel durch den Lösungsmittelaustausch zwischen Reaktion 1 und Reaktion 2 und zwischen Reaktion 2 und 3 entfernt (z. B. durch Destillation und/oder verringertem Druck bezogen auf 1013 hPa);
7) Es erfolgt essentiell kein Austausch von Lösungsmittel zwischen Reaktion 1 und 2 und kein Austausch von Lösungsmittel zwischen Reaktion 2 und 3, d.h. wenn überhaupt wird maximal 50 vol.%), bevorzugt maximal 40 vol.%, mehr bevorzugt maximal 30 vol.%>, noch mehr bevorzugt maximal 20 vol.%> des vor der Reaktion 1 eingesetzten Lösungsmittels durch ein neues Lösungsmittel ersetzt (bei dem neuen Lösungsmittel kann es sich um das selbe Lösungsmittel oder ein anderes Lösungsmittel handeln).
Bei einer„one-pot" Reaktion können während der Reaktionsfolge Reaktionsvolumen in Form von Feststoffen, Flüssigkeiten oder Suspensionen, z.B. in Form von festen, gelösten oder suspendierten Reduktionsmittel, oder Lösungsmittel (das selbe Lösungsmittel wie vor Reaktion 1 eingesetzt oder ein weiteres Lösungsmittel) zugegeben werden, Ziel ist jedoch eine Reaktionsfolge ohne essentiellen/ohne Austausch von Lösungsmittel wie in Reaktion 1 eingesetzt oder aktives Entfernen von Lösungsmittel wie vor Reaktion 1 eingesetzt.
Bevorzugt wird weder das aus Verbindung (a) entstehende Diazoniumion (Diazoniumsalz) noch Verbindung (b) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (d) führt, isoliert oder aufgereinigt. Weiterhin bevorzugt wird weder das aus Verbindung (a) entstehende Diazoniumion (Diazoniumsalz) noch Verbindung (b) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (d) führt, isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel, z. B. des Lösungsmittels wie vor Reaktion 1 eingesetzt.
Weiterhin bevorzugt wird weder das aus Verbindung (a) entstehende Diazoniumion (Diazoniumsalz) noch Verbindung (b) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (d) führt, isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel, z. B. des Lösungsmittels wie vor Reaktion 1 eingesetzt und alle Reaktionen 1, 2, und 3 erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß. In diesem Fall wird der Fachmann von Beginn an ein Reaktionsgefäß wählen, dass alle Volumina für Reaktion 1 , 2 und 3 aufnehmen kann. In anderen Worten, bevorzugt ist, dass es sich bei der Reaktionsfolge um ineinander geschobene Reaktionen (telescoped reaction) in ein oder mehreren Gefäßen, bevorzugt einem Gefäß, handelt.
Der Begriff„Aufreinigen" im Sinn der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf das Anreichern eines Stoffes (und damit Abreichern von anderen Stoffen) auf eine Reinheit von mindestens 20 gew.% (Gewichtsprozent eines Stoffes bezogen auf die gemessene Gesamtmasse. Der Anteil kann z. B. chromatographisch (z. B. HPLC oder gaschromatographisch oder gravimetrisch) bestimmt werden), bevorzugt mindestens 50 gew.%, noch mehr bevorzugt mindestens 75 gew.%, z. B. 90 gew.%, 98 gew.%) oder größer 99 gew.%.
N-Arylpyrazole der Formel (d) werden hergestellt, indem 2,4,6-trisubstituierte Aniline der Formel (a) mit einer stöchiometrischen Menge Nitrit diazotiert, durch Zugabe eines Reduktionsmittels zum entsprechenden Hydrazin-Intermediat der Formel (b) reduziert und anschließend durch Hinzusetzen von stöchiometrischen Mengen 1,1,3,3-Tetramethoxypropan (c) in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt wird.
Geeignete Nitrite sind z. B. Alkali- oder Erdalkalinitrite bzw. Ammoniumnitrit. Bevorzugt ist LiN02, NaN02, KNO2, Mg(N02)2, Ca(N02)2 oder Ba(N02)2, besonders bevorzugt LiN02 NaN02, KN02, ganz besonders bevorzugt NaN02.
Geeignete Lösungsmittel sind z. B.: Carbonsäuren (wie z. B. Essigsäure, n-Propansäure, n-Butansäure), Ether (wie z. B. Tetrahydrofuran, 1 ,2-Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan) und Nitrile (wie z. B. Acetonitril), oder Mischungen dieser genannten Lösungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel sind Carbonsäuren. Ganz besonders bevorzugt ist Essigsäure.
Als Reduktionsmittel eignen sich besonders: Zinn(II)salze (wie z. B. Zinn(II)chlorid, Zinn(II)bromid und Zinn(II)iodid) und Sulfite (wie z. B. Lithiumsulfit, Natriumsulfit und Kaliumsulfit). Besonders bevorzugt ist die Verwendung von allen genannten Zinn(II)salzen. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Zinn(II)chlorid.
Die Reaktion von Verbindungen der Formel (a) mit Nitrit wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von 0 °C bis 80 °C, wie im Bereich von 10°C bis 60 °C, mehr bevorzugt im Bereich von 20 °C bis 50 °C (z. B., im Bereich von 20 °C bis 40 °C) durchgeführt.
Die Reduktionsreaktion von Verbindungen der Formel (b) mit einem Reduktionsmittel wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von 0 °C bis 80 °C, wie im Bereich von 10°C bis 60 °C (z. B., 10 °C bis 35 °C) durchgeführt.
Die Ringschlussreaktion mit 1,1,3,3-Tetramethoxypropan wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von 0 °C bis 80 °C, mehr bevorzugt im Bereichvon 10 °C bis 60 °C, noch mehr bevorzugt im Bereich von 20 °C bis 50 °C. Bevorzugt werden alle diese drei Reaktionen im Bereich des Normaldrucks (1013 hPa) durchgeführt, z. B. im Bereich von 300 hPa bis 5000 hPa oder von 500 hPa bis 2000 hPa, bevorzugt wie im Bereich von 1013 hPa ± 200 hPa.
Die Reaktionsdauer der Verbindungen der Formel (a) mit Nitrit liegt bevorzugt im Bereich der Dosierzeit des Nitrits in einer entsprechenden Säure wie Schwefelsäure. Die Umsetzung ist instantan. Der Fachmann kann die Dosierzeit aus seiner Erfahrung heraus ohne Probleme abschätzen. Bevorzugt ist jedoch mindestens eine halbe Stunde, wie im Bereich von 0,5 h bis 3 h, z. B. 1 h ± 0,5 h.
Die Reaktionsdauer der von Verbindungen der Formel (b) mit einem Reduktionsmittel liegt bevorzugt im Bereich der Dosierzeit des von mindestens 5 min. wie etwa mindestens 15 min., mindestens 30 min. oder mindestens 1 Stunde. Die Reaktionsdauer der Ringschlussreaktion liegt bevorzugt im Bereich von 0,05 bis 30 Stunden, mehr bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 20 Stunden, noch mehr bevorzugt im Bereich von 2 bis 15 Stunden, wie z. B. im Bereich von 4 bis 8 Stunden.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die folgende:
Die Verbindungen der Formel (a) wird in einem organischen Lösungsmittel vorgelegt und mit Natriumnitrit, z. B. gelöst in einer starken Säure wie konzentrierter Schwefelsäure, versetzt. Nach vollständigem Umsatz wird zu der Reaktionsmischung eine Lösung des Reduktionsmittels, z. B. in einer starken Säure wie konzentrierter Salzsäure oder Schwefelsäure, bevorzugt Salzsäure, hinzudosiert. Nach vollständigem Umsatz wird die Reaktionsmischung mit 1,1,3,3-Tetramethoxypropan versetzt. Bevorzugt wird anschließend das Reaktionsgemisch unter guter Rührung in einem Temperaturbereich von 15 °C bis 60 °C, mehr bevorzugt in einem Temperaturbereich von 25 °C bis 50 °C für eine Dauer von 4 bis 8 Stunden bis zum vollständigen Umsatz inkubiert. Eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäße Verfahrens ist die folgende: Die Verbindung Formel (a) wird in Essigsäure vorgelegt und mit Natriumnitrit, gelöst in konzentrierter Schwefelsäure, versetzt. Nach vollständigem Umsatz wird zu der Reaktionsmischung eine Lösung von Zinn(II)chlorid in konzentrierter Salzsäure hinzudosiert. Nach vollständigem Umsatz wird die Reaktionsmischung mit 1,1,3,3-Tetramethoxypropan versetzt. Bevorzugt wird anschließend das Reaktionsgemisch unter guter Rührung in einem Temperaturbereich von 15 °C bis 60 °C, mehr bevorzugt in einem Temperaturbereich von 25 °C bis 50 °C für eine Dauer von 4 bis 8 Stunden bis zum vollständigen Umsatz inkubiert.
Die Aufarbeitung und Isolierung der Verbindung der Formel (d) kann z. B. durch Eintragen der Reaktionsmischung in deionisiertes Wasser erfolgen.
Das Produkt kann weiterhin in eine wasserunlösliche, organische Phase extrahiert werden, z. B. in Essigsäureisopropylester / n-Heptan 1 :1 (v/v), und die organische Phase mit einer wässrigen Säure, wie einer 10 w% wässriger Salzsäure, sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen werden. Nach Trocknung der organischen Phase, z. B. über Magnesiumsulfat und Filtration des Trockenmittels kann das Lösungsmittel entfernt werden, z. B. im Vakuum abdestilliert werden; Der Rückstand kann einer Vakuumdestillation bei 0.05-0.10 mbar mit Spaltrohrkolonne unterzogen werden.
Schema 2: Herstellung von Verbindungen der Formel (f)
X = Br, I
(d )
Die Reste Ri R2 und R3 haben die oben beschriebenen Bedeutungen. X steht z. B. für Brom oder Iod. Die Verbindungen der Strukturformel (f) sind z.B. die oben als bevorzugte Halogenpyrazole genannten Verbindungen:
4-Brom-l -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-lH-pyrazol 4-Brom-l -[2,6-dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[2-chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3 -heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[2-chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3 -heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[2-chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[4-(l , 1 , 1 ,2,3, 3, 3 -heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]-l H-pyrazol 4-Brom-l -[2 -brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazol 4-Brom-l -[2 -brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol 1 -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 -[2,6-Dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 -[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3 -heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-4-iod-l H-pyrazol 1 -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Struktur (f) werden hergestellt indem man die Pyrazole der Struktur (d) mit halogenierenden Mitteln umsetzt. Die Reste R1-R3 haben die oben beschriebenen Bedeutungen. Geeignete halogenierende Verbindungen sind dem Fachmann bekannt wie z.B. Brom, lod, ein anorganisches Brom- oder Iodsalz, oder ein organisches Brom- oder Iod-Molekül, in dem die Bindung eines organischen Restes zum Brom oder lod polarisiert ist so dass das Brom oder lod Träger einer partiell positiven Ladung ist, bevorzugt, z.B. Brom, lod, N-Bromsuccinimid, N- Iodsuccinimid, l,3-Dibrom-5-5-dimethylhydantoin und Jodmonochlorid. Bevorzugt werden Brom, lod und Iodsuccinimid eingesetzt. Gegebenenfalls ist es vorteilhaft, die Reaktion in Gegenwart eines Oxidationsmittels z.B. Wasserstoffperoxid durchzuführen. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Gewöhnlich wird sie in einem Temperaturbereich von -78 bis 200 °C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen -10 bis 150 °C durchgeführt wie zum Beispiel zwischen 60 °C und 100 °C. Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa±300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPailOO hPa, oder im Bereich von 1013 hPa±50 hPa.
Als Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren kommen grundsätzlich alle unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Als Beispiele sind zu nennen: Halogenkohlenwasserstoffe (z.B. Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylenchlorid, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol), Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol), Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril, Benzonitril, m- Chlorbenzonitril). Aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan und technische Kohlenwasserstoffe), Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin, Octan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Brombenzol, Nitrobenzol, Xylol, Ester (z.B. Methyl-, Ethyl-, Butyl-, Isobutylacetat, Dimethyl-, Dibutyl-, Ethylencarbonat); Amide (z.B. N,N- Dimethyl- formamid, N,N-Dipropyl-formamid, Ν,Ν-Dibutyl-formamid, N-Methyl-pyrro lidin.
Als bevorzugte- Verdünnungsmittel kann jedes-Lösungsmittel verwendet-werden, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wie zum Beispiel Wasser. In Frage kommen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan oder Tetrachlorkohlenwasserstoff; Ester wie Ethylacetat und Butylacetat; Amide wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidinon; Nitrile wie Acetonitril oder Propionitril; die Lösungsmittel können allein oder in Kombination von 2 oder mehr eingesetzt werden. I einer bevorzugten Ausführungsform ist das Lösungsmittel ein Nitril, z. B. Acetonitril.
Die Verbindungen der Strukturformel (d) sind z.B. die oben als bevorzugte Pyrazole genannten Verbindungen z.B. 1 -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-lH-pyrazol 1 -[2,6-Dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol 1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazol 1 -[2-Chlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol 1 -[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol 1 -[4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazol
1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazol 1 -[2-Brom-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol
Besondere Katalysatoren sind für diese Reaktion nicht nötig. Unter Umständen kann z.B. Trifluormethansulfonsäure in stöchiometrischen Mengen zur Aktivierung genutzt werden, dies ist jedoch bei den hier beanspruchten Reaktionen nicht zwingend nötig. Als Halogenierungsmittel (e) können bekannte Iod/Brom-Donoren verwendet werden. Nicht limitierende Beispiele sind Brom, l,3,5-Tribromo-l,3,5- triazinane-2,4,6-trione, N-Iodsuccinimid und l ,3-Dibromo-5,5-dimethylhydantoin, bevorzugte Halogenierungsmittel sind N-Iodsuccinimid und l,3-Dibromo-5,5-dimethylhydantoin.
Schema 3:
Herstellung von Verbindungen der Formel (h)
(9) (h)
Verbindungen der Formel (h) können aus Verbindungen der Formel (g) durch Aktivierung zum entsprechenden Carbonsäurehalogenid (k) und dessen Umsetzung mit einem Amin hergestellt werden:
(k) worin X für ein Halogen wie F, Cl, Br oder I, bevorzugt für Cl, steht und Ai bis A4 wie hierin beschrieben definiert sind.
Die Carbonsäurehalogenide können in üblicher Art und Weise durch die Umsetzung einer Carbonsäure der Struktur (g) mit geeigneten Halogenierungsreagenzien erhalten werden. Beispielsweise können anorganische Säurehalogenide wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Oxalylchlorid, Phosphortri- oder Phosphorpentahalogenide für die Halogenierungsreaktion verwendet werden, wobei die Chloride bevorzugt sind (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. VIII, 4. Auflage, 1952, G. Thieme Verlag Stuttgart-New York, S. 359, 463 ff.). Die Umsetzung kann mit oder ohne zusätzliches Verdünnungmittel durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel (g) sind bekannt und können auch käuflich erworben werden. Bevorzugte Verbindungen der Formel (g) sind z.B.: 2-Chlor-5-brom-benzoesäure und 2-Chlor-5-brom-pyridin-3- carbonsäure.
Auf 1 Mol der Formel (g) werden 1-10 Mol, bevorzugt 1-5 Mol Halogenierungsreagenz eingesetzt. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Gewöhnlich wird sie in einem Temperaturbereich von -78 bis 200 °C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen -10 bis 150 °C durchgeführt.
Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa±300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa±100 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa±50 hPa.
Als bevorzugte- Verdünnungsmittel kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht beeinträchtig. In Frage kommen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan oder Tetrachlorkohlenwasserstoff; Ester wie Ethylacetat und Butylacetat; Die Lösungsmittel können allein oder in Kombination von 2 oder mehr eingesetzt werden.
Generell kann die Reaktion ohne Zugabe eines Katalysators durchgeführt werden. Es mag jedoch vorteilhaft sein die Reaktion durch Zugabe von Amiden wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid zu katalysieren.
Verbindungen der Formel (h) können aus Verbindungen der Formel (k) durch Umsetzung mit einem Amin hergestellt werden. Die Umsetzung kann mit oder ohne Verdünnungsmittel und mit oder ohne Gegenwart von basischem Reaktionshilfsmittel vorgenommen werden.
Auf 1 Mol der Verbindung (k) werden 1-5, bevorzugt 1-2,5 Mol Amin und eventuell 0-10 Mol, bevorzugt 1-1,5 Mol basisches Reaktionshilfsmittel eingesetzt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (k) ist weiter oben beschrieben. Bevorzugte Verbindungen der Formel (h) sind z.B. 2-Chlor-5-brom-benzoylchlorid und 2-Chlor-5-brom-pyridin-3- carbonsäurechlorid.
Die in der Reaktion verwendeten Amine sind bekannt und können käuflich erworben werden. Bevorzugt sind z.B. Cyclopropylamin, 1 -Cyano-cyclopropylamin, N-Methyl-cyclopropylamin und 1-Cyano-N- methyl-cyclopropylamin. Als basische Reaktionshilfsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können alle geeigneten Säurebindemittel eingesetzt werden. Als Beispiele sind zu nennen Erdalkali- oder Alkalimetallverbindungen (z.B. Hydroxide, Hydride, Oxide und Carbonate des Lithiums, Natriums, Kaliums, Magnesiums, Calciums und Bariums), Amine, insbesondere tertiäre Amine, (z.B. Triethylamin, Trimethylamin, Tribenzylamin, Triisopropylamin, Tributylamin, N,N-Dimethylanilin, Ν,Ν-Dimethyl-toluidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin. 4-Dimethyl-amino-pyridin, N-Propyl- diisopropylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin, N-Ethyl-morpholin). Die Aktivierung der Verbindungen der Formel (g) und die Umsetzung mit Aminen können auch nacheinander in einer Eintopf-Umsetzung durchgeführt werden.
Schema 4:
Herstellung von Verbindungen der Formel (i)
Bordonor, z. B.
(h) (i) Die Reste P , RS, RIO, RH und Ai - A4 haben die oben beschriebenen Bedeutungen. Bevorzugte Verbindungen der Strukturformel (i) sind z.B. die oben beschriebenen Intermediate (XI) und (XV).
Erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Struktur (i) werden hergestellt indem man Bromide der allgemeinen Struktur (h) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. eines Palladiumkatalysators und einer geeigneten Base mit einem Bordonor wie z. B. Bis(pinacolato)diboron oder Tetrahydroxydiboron
HO O H
B-B
HO O H umsetzt.
Generell kann für diese Reaktion ein Palladiumkatalysator verwendet werden. Bevorzugt sind die folgenden Palladiumkatalysatoren: Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, ([1,1 '-Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen)]-dichloro-palladium(II), ([l,l '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen)]- dichloro-palladium(II) Dichlormethan Komplex, (2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-l,l '- biphenyl)[2-(2-aminoethyl)phenyl)]palladium(II)-chlorid, und Chloro[(di(l -adamantyl)-N- butylphosphino)-2-(2-aminobiphenyl)]-palladium(II) (cataCXium® A Pd G2).
Im Fall von Verwendung von Bis(pinacolato)diboron kann bevorzugt als Palladiumkatalysator z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, ([1,1 '-Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen)]-dichloro-palladium(II) und ([l,l '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen)]- dichloro-palladium(II) Dichlormethan Komplex eingesetzt werden. Besonders bevorzugt werden Bis- (triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid), ([l,l '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen)]-dichloro- palladium(II) und ([l,r-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen)]-dichloro-palladium(II) Dichlormethan Komplex eingesetzt.
Im Fall von Verwendung von Tetrahydroxydiboron kann bevorzugt als Palladiumkatalysator z.B. (2- Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-l, -biphenyl)[2-(2-aminoethyl)phenyl)]palladium(II)- chlorid, ([l,r-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen)]-dichloro-palladium(II) Dichlormethan Komplex, ([1,1 '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen)]-dichloro-palladium(II) und Chloro[(di(l-adamantyl)-N- butylphosphino)-2-(2-aminobiphenyl)]-palladium(II) (cataCXium® A Pd G2) eingesetzt werden. Besonders bevorzugt werden ([l, -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen)]-dichloro-palladium(II) Dichlormethan Komplex und Chloro[(di(l-adamantyl)-N-butylphosphino)-2-(2-aminobiphenyl)]- palladium(II) (cataCXium® A Pd G2) eingesetzt.
Geeignete Basen sind dem Fachmann bekannt wie z.B. Kaliumacetat, Natriumacetat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat und Triethylamin. Bevorzugt wird Kaliumacetat eingesetzt.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Gewöhnlich wird sie in einem Temperaturbereich von 0 bis 200 °C, bevorzugt bei Temperaturen von 15 bis 150 °C durchgeführt.
Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa±300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa±100 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa±50 hPa.
Als Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen grundsätzlich alle unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Diese können auch als Mischung verwendet werden. Als Beispiel sind zu nennen: 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglycoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Dichlormethan, Toluol. Bei der Verwendung von Bis(pinacolato)diboron wird bevorzugt 1,4-Dioxan eingesetzt, bei der Verwendung von Tetrahydroxydiboron wird bevorzugt Methanol eingesetzt. Schema 5:
Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
(I)
Die Reste R1-R5 und Ai - A4 haben die oben beschriebenen Bedeutungen. X steht z. B. für Brom oder Iod. Die Verbindungen der Strukturformel (i) sind z.B. die oben beschriebenen Intermediate (XI) bis (XV).
Erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Struktur (I) werden hergestellt indem man Halogenide der allgemeinen Struktur (f) in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators und einer geeigneten Base mit einem Boronsäurederivat der allgemeinen Struktur (i) umsetzt. Als Palladiumkatalysator eignen sich z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Bis- (triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid. Bevorzugt wird Tetrakis(Triphenylphosphin)palladium(0) eingesetzt.
Geeignete Basen sind dem Fachmann bekannt wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumphosphat. Bevorzugt wird Kaliumcarbonat eingesetzt. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Gewöhnlich wird sie in einem Temperaturbereich von 0 bis 200 °C, bevorzugt bei Temperaturen von 15 bis 150 °C durchgeführt.
Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa±300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPailOO hPa, oder im Bereich von 1013 hPa±50 hPa.
Als Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen grundsätzlich alle unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Diese können auch als Mischung verwendet werden. Als Beispiel sind zu nennen: Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Wasser, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Bevorzugt wird 2- Propanol eingesetzt.
Schema 5b:
Herstellung von Verbindungen der Formel (Ib)
(Ia) (Ib) Die Reste R1-R4 und Ai - A4 haben die oben beschriebenen Bedeutungen, Alk steht für gegebenenfalls mit Halogen (bevorzugt F, Cl, Br oder I) oder CN substituiertes Ci-C4-Alkyl, wobei im Fall von Halogen substituiertem Ci-C4-Alkyl ein oder mehr als ein H bis hin zu alle H (perhalogeniert) durch ein Halogen ersetzt sein können. Im Fall von CN-substituierten Ci-C4-Alkyl ist bevorzugt nur ein H durch eine CN Gruppe ersetzt. Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Struktur (Ib) können ebenfalls hergestellt werden indem man sekundäre Amide der allgemeinen Struktur (Ia) mit einer geeigneten Base deprotoniert und anschließend mit einem geeigneten Elektrophil zur Reaktion bringt. Alternativ können diese Verbindungen auch gemäß dem unter 5 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Als Base wird bevorzugt Natriumhydrid eingesetzt. Als Elektrophile eignen sich z.B. Alkylhalogenide wie Methyliodid und Methylbromid. Bevorzugt wird Methyliodid eingesetzt.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Gewöhnlich wird sie in einem Temperaturbereich von -78 °C bis 150 °C, bevorzugt bei Temperaturen von -40 °C bis 100 °C durchgeführt. Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa±300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPailOO hPa, oder im Bereich von 1013 hPa±50 hPa.
Als Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen grundsätzlich alle unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Diese können auch als Mischung verwendet werden. Als Beispiel sind zu nennen: Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und Dichlormethan. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran eingesetzt.
Beispiele
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren näher:
Herstellung Verbindungen der Formel (i) mit Bis(pinacolato)diboron
In einem 500 ml Kolben wurden 20 g (72,5 mmol) 5-Brom-2-chlor-N-cyclopropylnicotinamid in 272 ml Dioxan vorgelegt und 20,3 g (80 mmol) Bis-pinacolatodiboran, 28,5 g (290 mmol) wasserfreies Kaliumacetat und 4 g (4,9 mmol) ([l, -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen)]-dichloro-palladium(II) Dichlormethan Komplex zugegeben. Die Mischung wurde dann 4 Stunden bei 80 °C gerührt. Danach wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit etwas Ethylacetat nachgespült. Das Filtrat wurde unter verminderten Druck am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde in Methyl- tert.butylether aufgenommen und mit 10 prozentiger wässriger Natronlauge versetzt. Ungelöste Bestandteile wurden ab filtriert und dann die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde einmal mit 10 prozentiger wässriger Natronlauge nachextrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Methyl-tert-butylether gewaschen, dann unter Kühlung mit konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Es wurden 15,9 g Rückstand erhalten.
12,4 g des Rückstands wurden mit 13 ml 10 % iger Natronlauge eine Stunde verrührt und anschliessend dreimal mit je 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde danach mit konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert. Dabei fiel hellbrauner Feststoff aus, der abgesaugt, mit etwas Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Es wurden 3,85 g 2-Chlor-N-cyclopropyl-5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinamid erhalten.
HPLC-MSb): logP = 0,90, Masse (m/z) = 323 [M+H]
'H-NMR (400 MHz, de-DMSO): δ =8,62 (s, 1H), 7,95 (s,lH), 3,04 (s, 3H), 2,65-2,70 (m, 1H), 1,14 (s 12H), 0,45-0,55 (m, 4H).
In einem 250 ml Kolben wurde unter Argon 6,09 g (21,0 mmol) 5-Brom-2-chlor-N-cyclopropyl-N- methylnicotinamid in 82 ml Dioxan vorgelegt und 5,88g (23,1 mmol) Bis-pinacolatodiboran, 8,26g (84,1 mmol) wasserfreies Kaliumacetat und 1,15 g (1,41 mmol([l,l '-Bis-(diphenylphosphino)- ferrocen)]-dichloro-palladium(II) Dichlormethan Komplex zugegeben und 4 Stunden unter Argon auf 80 °C erhitzt. Danach wurde abgekühlt,die Mischung über Kieselgur filtriert und mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde dann in Methyl-tert-butylether aufgenommen und mit 10 prozentiger wässriger Natronlauge versetzt. Ungelöste Bestandteile wurden abfiltriert und dann die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde einmal mit 10 prozentiger wässriger Natronlauge nachextrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Methyl-tert-butylether gewaschen, dann unter Kühlung mit konzentrierter wäsriger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Es wurden 6,96 g 2-Chlor-N- cyclopropyl-N-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinamid erhalten. GC-MSC): Index = 2380, Masse (m/z) = 336 [M]
'H-NMR (400 MHz, de-DMSO): δ =8,62 (s, 1H), 7,99 (s,lH), 6,98 (s, breit, 1H), 2,78-2,88 (m, 1H), 1,33 (s, 12H), 0,75-0,77 (m, 2H), 0,58-0,59 (m, 2H).
Herstellung von [6-Chlor-5-(cyclopropylcarbamoyl)pyridin-3-yl]boronsäure (Verbindung der Formel (i)) mit Tetrahydroxydiboron
In einem 1000 ml Kolben wurden unter Argon 20 g (72,5 mmol) 5-Brom-2-chlor-N- cyclopropylnicotinamid, 13,0 g (145 mmol) Tetrahydroxy-diboran, 2,4 g (3,59 mmol) cataCXium® A Pd G2 und 300 ml mit Argon entgastes Methanol vorgelegt and anschließend 38 ml (217 mmol) Diisopropylethylamin DIPEA zugegeben und die Mischung 90 Minuten auf 50°C erwärmt. Anschliessend wurde abgekühlt und die Mischung im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 146 ml 10 %iger wässriger NaOH und 146 ml Methyl- tert.butylether verteilt. Ungelöster Feststoff wurde ab filtriert der Rückstand auf dem Filter mit 60 ml 10 %iger wässriger NaOH und 60 ml Methyl-tert.butylether nachgewaschen. Anschliessend wurden die Phasen getrennt, die wäsrige Phase mit 100 ml Methyl-tert.butylether nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen mit 60 ml 10 %iger wässriger Natronlauge nachextrahiert. Die die vereinigten wässrigen Phasen wurden dann unter Eisbadkühlung, bei 0-10 °C durch Zugabe von konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 1 gestellt und 5 Minuten nachgerührt. Dann wurde viermal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten EE- Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Als Rückstand verblieben 9,59 g [6-Chlor-5-(cyclopropylcarbamoyl)pyridin-3- yl]boronsäure
Gehalt: 90% (quantitatives NMR, Vergleich gegen 99,8 %iges 1,3,5-Trimethoxy benzol) HPLC-MSa): logP = 0,44, Masse (m/z) = 241 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, de-DMSO): δ =8,69 (s, 1H), 8,10 (s,lH), 6,5 (s, breit, 1H), 2,80-2,85 (m, 1H), 0,67- 0,73 (m, 2H), 0,51-0,55 (m, 2H).
Analog wurden hergestellt:
{6-Chlor-5-[(l-cyancyclopropyl)carbamoyl]pyridin-3-yl}boronsäure
HPLC-MS' l): logP = 0,43, Masse (m/z) = 266 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ =8,72 (s, 1H), 8,14 (s,lH), 7,68 (s, breit, 1H), 6,5 (s, breit, 2H), 1,55- 1,58 (m, 1H), 1,30-1,38 (m, 1H). {6-Chlor-5-[cyclopropyl(methyl)carbamoyl]pyridin-3-yl}boronsäure
HPLC-MSa): logP = 0,90, Masse (m/z) = 255 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, dö-DMSO): Das Spektrum zeigt eine Mischung von Rotameren in einem Verhältnis von ca. 16:84. δ = 8,69 (s, 1H), 8,55 (s, breit, 2H), 8,11 (s, 0,84/lH), 8,05 (s, 0,16/1H), 3,00 (s, breit, 3H), 2,84 - 2,92 (m, 0,16/1H), 2,66 - 2,73 (m, 0,84/1 H), 0,70 - 0,83 (m, 0,16/4H), 0,40 - 0,60 (m, 0,84/4H).
Herstellung von Pyrazolen gemäß Formel (d) l-[2-Chlor-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6-(trifluormethoxy)phenyl]pyrazol
215.0 g (77.1% Reinheit, 0.436 mol, 1.0 Äq.) 2-Chlor-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6- (trifluormethoxy)anilin wurden in 1250 g Eisessig bei 22 °C vorgelegt. Zu der Lösung wurde unter Rühren eine Lösung aus 33.6 g (0.480 mol, 1.1 Äq.) Natriumnitrit in 588.8 g konzentrierter Schwefelsäure innerhalb von 30 Minuten hinzugegeben, so dass sich das Reaktionsgemisch auf 40 °C erwärmte. Anschließend wurde für weitere 30 Minuten bei 40 °C nachgerührt. Es wurde ein vollständiger Umsatz des Startmaterials festgestellt. Anschließend wurde die Lösung auf 13 °C abgekühlt und eine Lösung aus 241.3 g (1.048 mol, 2.4 Äq.) Zinn(II)chlorid in 180.0 g konzentrierter Salzsäure bei 13-18 °C unter Eiswasserbadkühlung innerhalb von 30 Minuten hinzudosiert. Nach erfolgter Zugabe konnte ein vollständiger Umsatz zum Hydrazinintermediat festgestellt werden. Daraufhin wurde das erhaltene Reaktionsgemisch auf 40 °C erwärmt und 80.48 g (0.480 mol, 1.1 Äq.) 1,1,3,3-Tetramethoxypropan in einer Portion hinzugegeben. Der Ansatz wurde anschließend für 5 Stunden bei 40 °C nachgerührt. Es wurde ein vollständiger Umsatz zum Produkt festgestellt. Der Ansatz wurde daraufhin auf 1600 mL deionisiertes Wasser / Eis 1 :1 (v/v) gegeben und das Produkt in 1000 mL Essigsäureisopropylester / n-Heptan 1 : 1 (v/v) extrahiert. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit 280 mL Essigsäureisopropylester / n-Heptan 1 :1 (v/v) nachextrahiert und die vereinigten, organischen Phasen mit 1 x 550 mL 10 w%>iger Salzsäure und 2 x 250 mL gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über 35 g Magnesiumsulfat, Filtration des Trockenmittels und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein dunkelrotes Öl erhalten. Das Öl wurde anschließend einer Vakuumdestillation mit Spaltrohrkolonne unterzogen. Das Produkt, ein gelbes Öl, wurde bei 0.05 mbar und 65 °C aufgefangen: Ausbeute 145.7 g (74%> der Theorie bei 95%> Reinheit) 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) = 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.55 (s, 1H). l-[2-Brom-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6-(trifluormethoxy)phenyl]pyrazol
352.0 g (89.4% Reinheit, 0.742 mol, 1.0 Äq.) 2-Brom-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6- (trifluormethoxy)anilin wurden in 2098 g Eisessig bei 22 °C vorgelegt. Zu der Lösung wurde unter Rühren eine Lösung aus 56.3 g (0.816 mol, 1.1 Äq.) Natriumnitrit in 991.6 g konzentrierter Schwefelsäure innerhalb von 1 Stunde und 10 Minuten hinzugegeben, so dass sich das Reaktionsgemisch auf 40 °C erwärmte. Anschließend wurde für weitere 10 Minuten bei 40 °C nachgerührt. Es wurde ein vollständiger Umsatz des Startmaterials festgestellt. Anschließend wurde die Lösung auf 15 °C abgekühlt und eine Lösung aus 401.9 g (1.781 mol, 2.4 Äq.) Zinn(II)chlorid in 242.0 mL konzentrierter Salzsäure bei 15-20 °C unter 10 °C Außenkühlung innerhalb von 1 Stunde und 15 Minuten hinzudosiert. Nach erfolgter Zugabe und 10 Minuten Nachrührzeit bei 20 °C konnte ein vollständiger Umsatz zum Hydrazinintermediat festgestellt werden. Daraufhin wurde das erhaltene Reaktionsgemisch auf 40 °C erwärmt und 134.0 g (0.816 mol, 1.1 Äq.) 1,1,3,3-Tetramethoxypropan innerhalb von 10 Minuten hinzugegeben. Der Ansatz wurde anschließend für 5 Stunden bei 40 °C nachgerührt. Es wurde ein vollständiger Umsatz zum Produkt festgestellt. Der Ansatz wurde daraufhin auf 2640 mL deionisiertes Wasser / Eis 1 : 1 (v/v) gegeben und das Produkt in 1760 mL Essigsäureisopropylester / n-Heptan 1 : 1 (v/v) extrahiert. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit 440 mL Essigsäureisopropylester / n-Heptan 1 : 1 (v/v) nachextrahiert und die vereinigten, organischen Phasen mit 1 x 880 mL 10 w%iger Salzsäure und 2 x 440 mL gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über 60 g Magnesiumsulfat, Filtration des Trockenmittels und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein dunkelrotes Öl erhalten. Das Öl wurde anschließend einer Vakuumdestillation mit Spaltrohrkolonne unterzogen. Das Produkt, ein oranges Öl, wurde bei 0.05 mbar und 70 °C aufgefangen: Ausbeute 245.1 g (68% der Theorie bei 97.5% Reinheit) 'H-NMR (CDC13, 600 MHz) δ (ppm) = 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H).
Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten: l-[4-(l,l,l?2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-lH-pyrazol
HPLC-MSa): logP = 4,30, Masse (m/z) = 341 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ =7,3 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 6,52 (m, 2H), 2,04 (s, 6H). l-[2,6-Dichlor-4-(l,l,l?2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol
HPLC-MSa): logP = 4,22, Masse (m/z) = 381 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ =7,87 (s, 2H), 7,80 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 6,56-6,57 (m, 1H). l-[2-Chlor-4-(l,l,l'>2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazol
HPLC-MSa): logP = 4,38, Masse (m/z) = 415 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ =8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,56-6,57 (m, 1H).
1-[2-ΟΗ1θΓ-6-(<ϋΠυο^ε1Ηοχγ)-4-(1,1,1·>2,3,3,3-Ηε ΐΗΠυοΓ Γο 3η-2-γ1) Ηεηγ1]-1Η- γΓΗζο1
HPLC-MSa): logP = 4,04, Masse (m/z) = 413 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, de-DMSO): δ =8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (d, J= 1 ,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35 (t, J = 72 Hz, 1H), 6,56-6,57 (m, 1H). l-[4-(l,l,l'>2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazol
HPLC-MSa): logP = 4,4, Masse (m/z) = 395 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ =7,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,53-6,54 (m, 1H), 2,03 (s, 3H). l-[2-Brom-4-(l,l,l'>2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazol
HPLC-MSa): logP = 4,42, Masse (m/z) = 459 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ =8,31 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,56 (s, 1H). Die gewonnen N-Arylpyrazole lassen sich hochselektiv in 4-Position des Pyrazols halogenieren. Herstellung von Halogen-substituierten Pyrazolen gemäß Formel (f)
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Bromierung und Iodierung des l-[2-Chlor-4-[l , 2,2,2- tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6-(trifluormethoxy)phenyl]pyrazols und die Iodierung des l-[2-Brom- 4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6-(trifluormethoxy)phenyl]pyrazols: 4-Brom-l-[2-chlor-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6-trifluormethoxy)phenyl]pyrazol
5.0 g (98.0% Reinheit, 11.38 mmol, 1.00 Äq.) l-[2-Chlor-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]- 6-(trifluormethoxy)phenyl]pyrazol wurden in 10.0 g Acetonitril bei 22 °C vorgelegt. Zu der Lösung wurde unter Rühren 1.79 g (28.45 mmol, 0.55 Äq.) l,3-Dibromo-5,5-dimethylhydantoin in einer Portion hinzugegeben. Die erhaltene Suspension wurde anschließend auf 82 °C erhitzt. Nach 3 Stunden Nachrührzeit wurde ein vollständiger Umsatz zum Produkt festgestellt. Der Ansatz wurde anschließend auf 100 mL halbkonzentrierte Natriumchloridlösung gegeben und das Produkt in 100 mL n-Heptan extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2 x 50 mL 10 w%iger Natriumhydroxidlösung und 1 x mit 50 mL 10 w%iger Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über l g Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel per Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wurde ein schwarzes Öl erhalten: Ausbeute 5.50 g (91% der Theorie bei 96.4% Reinheit) 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) = 7.79 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H).
Analog wurden die folgende Verbindung erhalten :
4-Brom-l -[2,6-dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-l H-pyrazol HPLC-MSa): logP = 5,07, Masse (m/z) = 459 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-Acetonitril): δ =7,89 (m, 3H), 7,83 (s, 1H). l-[2-Chlor-4-(l,l,l'>2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol
5.0 g (98.0% Reinheit, 11.38 mmol, 1.0 Äq.) l-[2-Chlor-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6- (trifluormethoxy)phenyl]pyrazol wurden in 10.0 g Acetonitril bei 22 °C vorgelegt. Zu der Lösung wurde unter Rühren 6.4 g (28.45 mmol, 2.5 Äq.) N-Iodsuccinimid in einer Portion hinzugegeben. Die erhaltene Suspension wurde anschließend auf 82 °C erhitzt. Nach 1 Stunde Nachrührzeit wurde ein vollständiger Umsatz zum Produkt festgestellt. Der Ansatz wurde anschließend auf 100 mL halbkonzentrierte Natriumchloridlösung gegeben und das Produkt in 100 mL n-Heptan extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2 x 50 mL 10 w%>iger Natriumhydroxidlösung und 1 x mit 50 mL 10 w%>iger Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über 1 g Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel per Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wurde ein hellbraunes Öl erhalten: Ausbeute 6.06 g (96% der Theorie bei 99.9% Reinheit) Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H).
4-Iod-l-[2-brom-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6-trifluormethoxy)phenyl]pyrazol 391.7 g (96.6% Reinheit, 0.796 mol, 1.0 Äq.) l-[2-Brom-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)ethyl]-6- (trifluormethoxy)phenyl]pyrazol wurden in 751.1 g Acetonitril bei 22 °C vorgelegt. Zu der Lösung wurde unter Rühren 277.1 g (1.194 mol, 1.5 Äq.) N-Iodsuccinimid in einer Portion hinzugegeben. Die erhaltene Suspension wurde anschließend auf 82 °C erhitzt. Nach 8 Stunden Nachrührzeit wurde ein vollständiger Umsatz zum Produkt festgestellt. Vom Ansatz wurden daraufhin 391.3 g Acetonitril abdestilliert. Der Rückstand wurde anschließend mit 1500 mL n-Heptan aufgenommen und die organische Phase mit 1 x 3000 mL 10 w%>iger Natriumhydroxidlösung, dann mit 1 x 1500 mL 10 w%oiger Natriumhydroxidlösung und abschließend mit 1 x 500 mL Natriumchloridlösung gewaschen. Daraufhin wurde die organische Phase über 50 g Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel per Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wurden 487.7 g (99%> der Theorie bei 97.1% Reinheit) Feststoff erhalten.
'H-NMR (CDCI3, 600 MHz) δ (ppm) = 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).
Analog wurden die folgenden Iod-pyrazole erhalten: l-[4-(l,l,l?2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-4-iod-lH-pyrazol
HPLC-MSa): logP = 5,2, Masse (m/z) = 467 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-Acetonitril): δ =7,80 (s, 1H), 7,79 (s,lH), 7,5 (s, 2H), 2,05 (s, 6H). l-[2,6-Dichlor-4-(l,l,l?2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol HPLC-MSa): logP = 5,17, Masse (m/z) = 507 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-Acetonitril): δ =7,88 (m, 3H), 7,86 (s,lH). l-[2-Chlor-4-(l,l,l'>2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol
HPLC-MSa): logP = 5,19, Masse (m/z) = 541 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-Acetonitril): δ =8,19 (s, 1H), 8,03 (s,lH), 7,89 (s, 1H), 7,85 (s, 1H). l-[2-Brom-4-(l,l,l'>2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol
HPLC-MSa): logP = 5,22, Masse (m/z) = 585 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d3-Acetonitril): δ =8,32 (s, 1H), 8,07 (s,lH), 7,88 (s, 1H), 7,85 (s, 1H). l-[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l,l,l'>2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol
HPLC-MSa): logP = 4,82, Masse (m/z) = 539 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, d3-Acetonitril): δ =7,88 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,78 (t, J = 72 Hz, 1H).
Herstellung von Verbindungen der Formel (h)
In einem 250 ml Kolben wurden 69 ml Toluol vorgelegt, 232 mg (3,17 mmol) Dimethylformamid zugefügt und dann 15 g (63,4 mmol) 2-Chlor-5-brom-nicotinsäure eingetragen. Anschliessend wurden 22,64 g (190 mmol) Thionylchlorid zugetropft. Die Suspension wurde dann langsam unter Gasentwicklung auf 100-105°C erwärmt. Dabei entstand eine Lösung, die eine Stunde bei 100-105 °C gehalten wurde. Danach wurde abgekühlt und das überschüssige Thionylchlorid und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 38 ml Chloroform gelöst und langsam zu einer dünnen Suspension aus 150 ml Chloroform, 15,04 g (126 mmol) 1- Cyanocyclopropylamin-Hydrochlorid und 25,67 g (253 mmol) N-Methylmorpholin unter Kühlung zugetropft. Danach wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen, die organische Phase mit dem darin suspendierten Feststoff abgetrennt, die organische Phase einmal mit Wasser gewaschen und dann der Feststoff abgesaugt und an der Luft getrocknet. Es wurden 18,3 g 5-Brom-2-chlor-N-(l- cyancyclopropyl)nicotinamid erhalten.
HPLC-MSa): logP = 1,45, Masse (m/z) = 300 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ =8,56 (s, 1H), 8,05 (s,lH), 7,72 (s, breit, 1H), 1,52-1,63 (m, 1H), 1,27-1,39 (m, 1H).
Synthese der Endprodukte:
MW =556.53 MW =240.46 MW =625.26
EM =555.89 EM =240.05 EM =624.02
C13H4CIF10IN2O C9H10BCIN2O3 C22H 12CI2F10N4O2
In einem 2000 ml Kolben wurden unter Argon 22,45 g (91,7 %ig, 37 mmol) l -[2-Chlor-4-(l, 1,1,2,3,3,3- heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol und 13,3 g (76,9 %ig, 42,5 mmol) [6-Chlor-5-(cyclopropylcarbamoyl)pyridin-3-yl]boronsäure in 923 ml Isopropanol vorgelegt. Es wurden dann 113 ml (113 mmol) entgaste 1 molare wässrige Kaliumcarbonat-Lösung und 2,565g (2,21 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben. Die Mischung wurde dann 2,5 Stunden unter Argon auf 65°C erwärmt. Danach wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase einmal mit Essigester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann einmal mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen und am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde portionsweise über eine Kartusche mit 340 g Kieselgel mit einem Gradienten in Cyclohexan/Essigester von 90:10 bis 35:65 (v/v) gereinigt.Es wurden 17,42 g (73 % der Theorie) 2-Chlor-5- {l-[2-chlor-4-(l, 1,1, 2,3,3,3- heptafluo^ropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol-4-yl} -N-cyclopropylnicotinamid mit einer Reinheit von 96,89% (LC/MS-Fläche) erhalten.
HPLC-MSa): logP = 4,28, Masse (m/z) = 625 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ = 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,05 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1H), 7,76 (s, 1 H), 7,04 (s (breit), 1 H (N-H)), 2,82-2,89 (m, 1H), 0,74-0,81 (m, 2 H), 0,54-0,65 (m, 2 H).
Analog wurden hergestellt:
2-Chlor-5-{l-[2-chlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH- pyrazol-4-yl}-N-cyclopropylnicotinamid HPLC-MSa): logP = 4,0, Masse (m/z) = 609 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ = 8,70 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,23 (s, 2 H), 8,06 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 7,04 (s (breit), 1 H (N-H)), 2,82-2,88 (m, 1H), 0,74-0,81 (m, 2 H), 0,54-0,65 (m, 2 H).
2-Chlor-5-{l-[2-chlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH- pyrazol-4-yl}-N-cyclopropyl-N-methylnicotinamid HPLC-MSa): logP = 4,56, Masse (m/z) = 639 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ = 8,69 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,00 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 3,07 (s, 3H), 2,75-2,78 (m, 1H), 0,52-0,62 (m, 4 H).
5-{l-[2-Brom-4-(l,l,l'>2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol-4- yl}-2-chlor-N-cyclopropylnicotinamid HPLC-MSa): logP = 4,25, Masse (m/z) = 669 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ = 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,24 (s, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 8,04 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,01 (s (breit), 1 H (N-H)), 2,83-2,89 (m, 1 H), 0,76-0,81 (m, 2 H), 0,54- 0,62 (m, 2 H).
2-Chlor-5-{l-[2-chlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH- pyrazol-4-yl}-N-cyclopropyl-N-methylnicotinamid
HPLC-MSa): logP = 4,46, Masse (m/z) = 623 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, de-DMSO): δ = 8,83 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,32 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 3,90 (s, 3H), 2,76-2,81 (m, 1H), 0,52-0,62 (m, 4 H). 2-Chlor-N-(l-cyancyclopropyl)-5-{l-[2,6-dichlor-4-(l,l,l?2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]- 1 H-pyrazol-4-yl} nicotinamid
HPLC-MSa): logP = 3,81, Masse (m/z) = 600 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, de-DMSO): δ = 9,60 (s, 1 H), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,28 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,11 (s, 2 H), 1,61-1,64 (m, 2H), 1,24-1,30 (m, 2 H).
2-Chlor-N-(l-cyancyclopropyl)-5-{l-[4-(l,l,l?2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]- 1 H-pyrazol-4-yl} nicotinamid
HPLC-MSa): logP = 3,87, Masse (m/z) = 560 [M+H]+.
'H-NMR (600 MHz, de-DMSO): δ = 9,59 (s, 1 H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,26 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,60 (s, 2 H), 2,12 (s, 6 H), 1,61-1,64 (m, 2H), 1,26-1,29 (m, 2 H).
2-Chlor-N-cyclopropyl-5-{l-[2,6-dichlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH- pyrazol-4-yl}-N-methylnicotinamid
HPLC-MSa): logP = 4,36, Masse (m/z) = 589 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, de-DMSO): δ = 8,83 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,32 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 2,76-3,00 (m, 1H), 0,51-0,60 (m, 4 H).
5-{l-[2-Brom-4-(l,l,l'>2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol-4- yl}-2-chlor-N-cyclopropyl-N-methylnicotinamid
MW =600.7 MW =614.73
EM =598.99 EM =613.01
C22H1 1 CI3F7N50 C23H13CI3F7N50
In einem 250 ml Kolben wurden unter Argon 1,58 g (2,69 mmol) l-[2-Brom-4-(l, 1,1, 2,3,3,3- heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol und
1,39 g (Gehalt 75 %, 3,1 mmol) 2-Chlor-N-cyclopropyl-N-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)nicotinamid in 69 ml Isopropanol vorgelegt. Dann wurden
8,2 ml (8,2 mmol) mit Argon entgaste 1 molare wässrige Kaliumcarbonat-Lösung und 0,187 g (0,16 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben. Die Mischung wurde dann bei 60°C über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde abgekühlt und die Mischung dann im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann einmal mit 10 prozentiger wässriger Natronlauge, dann mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde dann durch Chromatographie über eine Kartusche mit 40 g Kieselgel und einem Gradienten in Cyclohexan/Essigester von 95:5 bis 65:35 (v/v) gereinigt. Es wurden 1,0 g 5- {l-[2-Brom-4- (1 , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrazol-4-yl} -2-chlor-N- cyclopropyl-N-methylnicotinamid erhalten. HPLC-MSa): logP = 4,28, Masse (m/z) = 667 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, ds-Acetonitril): δ = 8,69 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,00 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 3,07 (s, 3H), 2,74-2,81 (m, 1H), 0,54-0,62 (m, 4 H).
2-Chlor-N-(l-cyancyclopropyl)-5-{l-[2,6-dichlor-4-(l,l,l?2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]- lH-pyrazol-4-yl}-N-methylnicotinamid
MW =600.7 MW =614.73
EM =598.99 EM =613.01
C22H1 1 CI3F7N50 C23H13CI3F7N50
Eine Lösung von 404 mg (0,673 mmol) 2-Chlor-N-(l-cyancyclopropyl)-5- {l-[2,6-dichlor-4- (1,1, 1,2,3, 3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol-4-yl}nicotinamid in 10 mL THF wurde bei 0 °C mit 38 mg (0,88 mmol) einer 55 prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und die Reaktionsmischung für 10 min bei 0 °C gerührt. Anschließend wurden 0,05 mL (0,9 mmol) Methyliodid zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 2 mL Ethylacetat hinzugefügt und die Lösungsmittel anschließend unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in CH2CI2 gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels MPLC an Reversed-Phase-Kieselgel chromatographisch gereinigt (Gradient: Wasser/Acetonitril 70:30 -> 0: 100). So wurden 327 mg 2-Chlor-N-(l-cyancyclopropyl)-5- {l -[2,6- dichlor-4-(l , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]- lH-pyrazol-4-yl} -N-methylnicotinamid erhalten.
HPLC-MSa): logP = 4,31, Masse (m/z) = 614 [M+H] 'H-NMR (400 MHz, CDC ): Das Spektrum zeigt eine Mischung von Rotameren in einem Verhältnis von ca. 44:56. δ = 8,71 (d, J=l,8 Hz, 0,44/1 H), 8,68 (d, J=l,9 Hz, 0,56/1 H), 8,20 (s, 0,44/1 H), 8,16 (s, 0,56/1 H), 8,08 (d, J=l,9 Hz, 0,44/1 H), 7,99 (s, 0,44/1 H), 7,96 (s, 0,56/1 H), 7,91 (d, J=2,l Hz, 0,56/lH), 7,56 (s, 1,12/2 H), 7,74 (s, 0,88/2 H), 3,26 (s, 1,32/3 H), 3,03 (s, 1,68/3 H), 1,10 - 1,90 (m (breit), 4 H). a) Anmerkung zur Bestimmung der logP-Werte und Massendetektion: Die Bestimmung der angegebenen logP-Werte erfolgte gemäß EEC-Direktive 79/831 Annex V.A8 durch HPLC (High Performance Liquid Chromatography) an einer Phasenumkehrsäule (C18).Agilent 1100 LC-System; 50*4,6 Zorbax Eclipse Plus C18 1,8 microm; Eluent A: Acetonitril (0,1 % Ameisensäure); Eluent B: Wasser (0,09 % Ameisensäure); linearer Gradient von 10 % Acetonitril bis 95 % Acetonitril in 4,25 min, dann 95% Acetonitril für weitere 1,25 min; Ofentemperatur 55 °C; Fluß:2,0 mL/min. Die Massendetektion erfolgt über ein Agilent MSD-System. Bei der angegebenen Masse handelt es sich um den Peak des Molekül Ions + Wasserstoff [M+H]+ (Molekül Ion = Summe der Massen der am häufigsten vorkommenden natürlichen Isotope aus denen das Molekül besteht. b) HPLC (High Performance Liquid Chromatography) an einer Phasenumkehrsäule (C18).Agilent 1100 LC-System; 50*4,6 Zorbax XDB C18 1,8 microm; Eluent A: Acetonitril; Eluent B: Wasser (79 mg Ammoniumhydrogencarbonat/1); linearer Gradient von 10 % Acetonitril bis 95 % Acetonitril in 4,25 min, dann 95%> Acetonitril für weitere 1,55 min; Ofentemperatur 55 °C; Fluß:2,0 mL/min. Die Massendetektion erfolgt über ein Agilent MSD-System. Bei der angegebenen Masse handelt es sich um den Peak des Molekül Ions + Wasserstoff [M+H]+ (Molekül Ion = Summe der Massen der am häufigsten vorkommenden natürlichen Isotope aus denen das Molekül besteht. c) GC/MS (Gaschromatography/Mass Spectrometry) an Dimethylsilikonphase. 10m DB-1, ID=0.18mm, Filmdicke=0^m; Injektor.:250°C, Trägergas Fluss : 1.6mm/min Helium; Detektor: MSD:280°C, FID: 320°C; Ofentemperatur: 50°C (1 Minute), 50°C - 320°C (3,25 Minuten, 40°C/min), 320 °C (6,75 Minuten); Kovacs Indices kalibriert mit Alkanmischung

Claims

Patentansprüche :
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
worin
Ri für Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C t-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C i-Alkoxy steht;
R2 für Halogen, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C/t-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C i-Alkoxy steht;
R3 für Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C/t-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C/i-Alkoxy steht;
R für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C/t-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl steht;
R5 für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C/t-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl steht;
Ai für oder N steht;
A2 für =C(R7)- oder N steht;
A3 für =C(R8)- oder N steht;
A4 für =C(R9)- oder N steht; wobei maximal drei Substituenten aus Ai, A2, A3 und A4 für N stehen;
R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C4-Alkyl, oder Halogen stehen umfassend die Schritte: a) Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (a) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (d) in einer one-pot Reaktion umfassend die Schritte Diazotierung der Verbindung der Formel (a) (Reaktion 1), Reduktion des entstehenden Salzes zu einer Hydrazin- Verbindung der Formel (b) (Reaktion 2) und Cyclisierung der entstandenen Verbindung zu Verbindung (d) (Reaktion 3)
(b)
(a) (d) worin M für Ammonium oder ein Alkalimetall steht, wenn n = 1 ist oder M für ein Erdalkalimetall steht, wenn n = 2 ist; b) Reagieren einer Verbindung der Formel (d) mit einer halogenierenden Verbindung zu einer Verbindung der Formel (f)
c) Reagieren einer Verbindung der Formel (f) mit einer Verbindung der Formel (i) zu einer Verbindung der Formel (I)
X = Br, I
(i) (I) wobei Rio und RH unabhängig voneinander für H oder Ci-Cö-Alkyl stehen oder Rio und Rn zusammen für eine Ci-Cs-Alkyl-Brücke stehen. Verfahren gemäß Anspruch 1 , worin die Konvertierung einer Verbindung der Formel (a) in eine Verbindung der Formel (d) mindestens eine der folgenden Gegebenheiten erfüllt:
i) Es erfolgt keine Isolierung des Diazoniumions (Diazoniumsalzes) aus dem Reaktionsgemisch der Reaktion 1 ;
ii) Es erfolgt keine Aufreinigung des Diazoniumions (Diazoniumsalzes) aus dem Reaktionsgemisch der Reaktion 1 ;
iii) Es erfolgt keine Isolierung von Verbindung (b) aus dem Reaktionsgemisch der Reaktion 2;
iv) Es erfolgt keine Aufreinigung einer Verbindung (b) aus dem Reaktionsgemisch der Reaktion 2;
v) Alle Reaktionen 1, 2, und 3 erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß;
vi) Vom Lösungsmittel der Reaktion 1 nur ein geringer Anteil des Lösungsmittels vor Start der zweiten Reaktion bzw. vor Start der Reaktion 3 entfernt, bevorzugt weniger als 50 vol.% (Volumenprozent bezogen auf das eingesetzte Volumen des Lösungsmittels), bevorzugt weniger als 30 vol.%, mehr bevorzugt weniger als 10 vol.%, noch mehr bevorzugt maximal 5 vol.% des Lösungsmittels (z. B. durch Verdampfen, z. B. bei einer Reaktionstemperatur von um die 40 °C, oder aktives Entfernen z. B. durch Destillation und/oder verminderten Druck bezogen auf 1013 hPa), bevorzugt wird aktiv kein Lösungsmittel durch den Lösungsmittelaustausch zwischen Reaktion 1 und Reaktion 2 und zwischen Reaktion 2 und 3 entfernt (z. B. durch Destillation und/oder verringertem Druck bezogen auf 1013 hPa);
vii) Es erfolgt nur ein geringer Austausch, bevorzugt kein Austausch, von Lösungsmittel zwischen Reaktion 1 und 2 und nur ein geringer Austausch, bevorzugt kein Austausch, von Lösungsmittel zwischen Reaktion 2 und 3, besonders bevorzugt wird maximal 50 vol.%), bevorzugt maximal 40 vol.%>, mehr bevorzugt maximal 30 vol.%>, noch mehr bevorzugt maximal 20 vol.%> des vor der Reaktion 1 eingesetzten Lösungsmittels durch ein neues Lösungsmittel ersetzt (bei dem neuen Lösungsmittel kann es sich um das selbe Lösungsmittel oder ein anderes Lösungsmittel handeln).
Verfahren gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei weder das aus Verbindung (a) entstehende Diazoniumion (Diazoniumsalz) noch Verbindung (b) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (d) führt, isoliert oder aufgereinigt werden.
Verfahren gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei weder das aus Verbindung (a) entstehende Diazoniumion (Diazoniumsalz) noch Verbindung (b) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (d) führt, isoliert oder aufgereinigt, noch es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel kommt.
Verfahren gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die halogenisierende Verbindung aus Schritt b) Brom, Iod, ein anorganisches Brom- oder Iosalz oder ein organisches Brom- oder Iodmolekül, in der die Bindung eines organischen Restes zum Brom polarisiert ist so dass das Brom oder Iod Träger einer partiell positiven Ladung ist, bevorzugt Brom, Iod, N- Bromsuccinimid, N-Iodsuccinimid, l,3-Dibrom-5-5-dimethylhydantoin und Jodmonochlorid.
Verfahren gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Reaktion einer Verbindung der Formel (i) mit einer Verbindung der Formel (f) in Schritt c) durch einen Palladiumkatalysator katalysiert wird.
Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei die Reaktion durch Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid oder einer Mischung daraus, katalysiert wird.
Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, wobei die Reaktion einer Verbindung der Formel (i) mit einer Verbindung der Formel (f) in Schritt c) in Anwesenheit mindestens einer Base erfolgt, wobei die Base ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumphosphat.
Verfahren gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei eine Verbindung der Formel (i) durch Reaktion einer Verbindung der Formel (h)
(h) mit einem Bordonor der Formel hersgestellt wird, wobei Ai, A2, A3, A4 R4, R5, Rio und Rn gemäß Anspruch 1 definiert sind.
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