EP3523104A1 - Appareillage pour la fabrication en continu de formes solides de dosage et leur utilisation pharmaceutique et/ou pour complement alimentaire - Google Patents

Appareillage pour la fabrication en continu de formes solides de dosage et leur utilisation pharmaceutique et/ou pour complement alimentaire

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EP3523104A1
EP3523104A1 EP17784214.3A EP17784214A EP3523104A1 EP 3523104 A1 EP3523104 A1 EP 3523104A1 EP 17784214 A EP17784214 A EP 17784214A EP 3523104 A1 EP3523104 A1 EP 3523104A1
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EP
European Patent Office
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knife
solid
cutting
extruder
polymer
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP17784214.3A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Justine THIRY
Fabrice Krier
Brigitte Evrard
Alain NUOZZI
Carl Emmerechts
Eric Beeckman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universite de Liege
Original Assignee
Universite de Liege
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Publication date
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    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/753—Medical equipment; Accessories therefor

Definitions

  • the present invention relates to an apparatus for the continuous manufacture of solid forms for pharmaceutical use or for food supplement. More particularly, this apparatus is applicable to the continuous manufacture of solid oral forms comprising an active ingredient of the BCS II class of the biopharmaceutical classification system (BSC) which is characterized by a low aqueous solubility.
  • BSC biopharmaceutical classification system
  • dietary supplements especially plant extracts such as curcumin and berberine, can also have solubility problems in water.
  • both also called components in the present invention it is known to those skilled in the art to disperse the component in an amorphous solid polymer matrix to form a monophasic system called amorphous solid solution.
  • amorphous solid solution is meant a system in a solid state in which the component is dispersed at the molecular level in a matrix such that the system is chemically and physically uniform or homogeneous as a whole.
  • amorphous solid dispersions in solid form are generally prepared by discontinuous hot extrusion methods.
  • Zetler describes the hot melt preparation of oral solid forms produced by mixing and melting at least one polymer.
  • the shaping of the solid oral form is the subject of two additional steps to extrusion.
  • An optical system combined with a cutting system allows to measure and split the rod or the extrudate into cylindrical shapes of desired length. These cylindrical shapes are driven on a conveyor belt and are then rounded in a subsequent step in a semi-solid or plastic state by means of a concave jaw.
  • a succession of devices with various functions is therefore required for the implementation of the forming method including the use of a jaw for rounding extrudates.
  • the present invention relates to an apparatus for the continuous manufacture of solid forms that overcomes these problems.
  • the apparatus according to the invention makes it possible to produce a uniform solid dispersion necessary for the preparation of amorphous systems comprising a component which may be, for example, an active ingredient or a dietary supplement which is poorly soluble in a solvent, preferably an aqueous solvent.
  • the apparatus makes it possible to improve the dissolution of the component from the oral solid form obtained and its bioavailability. This results in a lower concentration of the components in the oral solid form and a concentration better adapted to the pharmaceutical application or contemplated dietary supplement.
  • the present invention also makes it possible to remedy imperfections in shape, composition and stability of solid forms during extrusion processes.
  • the apparatus according to the invention makes it possible to continuously produce perfectly uniform and stable solid forms, at all frequencies, but preferably at a rapid frequency of at least 1 oral form per second.
  • the apparatus also allows the real-time control of critical production parameters by the possible implementation of the PAT (Process Analytical Technology) based on vibrational spectroscopy.
  • PAT Process Analytical Technology
  • This online product analysis is fast, non-destructive, solvent-free, and enables continuous feedback on production parameters.
  • the continuous apparatus comprises the combination of an extruder or a hot kneader and a continuous direct forming system, preferably a hot forming system.
  • the conventional extruder or kneader allows hot melting of the mixture of at least one component with a polymer for amorphous solution and secondly, continuously delivering a melt capable of being discharged into simple elements of masses and shapes. constant and adapted for example to an oral application.
  • An extruder according to the invention may be a single-screw extruder, a co-rotating screw extruder, a co-rotating or counter-rotating multi-screw extruder,
  • the energy to be applied to the method and apparatus according to the invention is dependent on the type of extruder or type of screw configuration that is used. Some of the energy required to melt, mix, and dissolve the components in the extruder can be provided by the heaters. However, friction and shearing of the material in the extruder may also provide a substantial amount of energy to the mixture and assist in the formation of an amorphous homogeneous melt of the component (s) with the amorphous solution polymer (s).
  • the rotational speed of the worm is preferably 50 to 300 rpm.
  • the temperature in the extrusion zone and the temperature of the die are preferably in a range of 50 to 250 ° C.
  • the equipment uses a hot-melt extruder in which an active ingredient or food supplement component is introduced and mixed with at least one thermoplastic polymer for amorphous solution, preferably a thermoplastic polymer soluble in water. water for the hot melt of the mixture obtained. Melting involves heating the mixture to a temperature above ambient temperature and close to the glass transition temperature (Tg) of the polymer for amorphous solution, in particular a polymer
  • thermoplastic soluble in water The extruder can be used for a step of mixing the component with the polymer for amorphous solution prior to melting or a mixing step simultaneously with the melting.
  • the resulting melt is homogenized hot to disperse the compound (s) efficiently in the amorphous matrix.
  • the melt is semi-solid or pasty.
  • the choice of the polymer for amorphous solution is preferably a water-soluble polymer and must preferentially meet certain criteria relating to its glass transition temperature (T g ):
  • T g greater than ambient temperature (T am biante) as it is in solid form
  • T g at least 50 ° C below the degradation temperature of the polymer (ie its chemical change temperature)
  • T g less than 200 ° C such that the extrusion temperature (ie temperature of the melt) is less than 250 ° C.
  • the polymers for amorphous solution in particular the water-soluble thermoplastic polymers having a T g as defined above, allow the preparation of solid dispersions which are mechanically stable at ambient temperature, such that the amorphous solid dispersions or solutions can be used as dosage forms without further treatment.
  • the amorphous solution polymer is, for example, a homopolymer or copolymer of N-vinyl lactam, in particular a homopolymer or copolymer of N-vinylpyrrolidone, such as polyvinylpyrrolidone (PVP), a copolymer of N-vinylpyrrolidone and of vinyl acetate or a vinyl propionate, or a grafted polyethylene glycol copolymer of polyvinylcaprolactam and polyvinyl acetate chains or any combination thereof.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • a copolymer of N-vinylpyrrolidone and of vinyl acetate or a vinyl propionate or a grafted polyethylene glycol copolymer of polyvinylcaprolactam and polyvinyl acetate chains or any combination thereof.
  • the polymer for amorphous solution may also be a cellulose or cellulose ether ester, in particular methylcellulose and ethylcellulose, hydroxyalkylcelluloses, in particular hydroxypropylcellulose, hydroxyalkylalkylcellulose, in particular hydroxypropylethylcellulose, a cellulose phthalate or a succinate, in particular cellulose acetate phthalate and hydroxypropyl methylcellulose phthalate, succinate, or hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate or any combination thereof;
  • the amorphous solution polymer may also be a high molecular weight polyalkylene oxide such as ethylene oxide or polypropylene oxide or a copolymer of ethylene oxide or propylene oxide, or any combination thereof.
  • the polymer for amorphous and water-soluble solution may also be a polyacrylate or polymethacrylate such as a methacrylic acid / ethyl acrylate, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer, butyl methacrylate, a copolymers methacrylate / 2-dimethylaminoethyl, unpoly (acrylates hydroxyalkyl), a poly (hydroxyalkyl methacrylate), a polyacrylamide, a vinyl acetate polymer such as copolymers of vinyl acetate and crotonic acid, partially hydrolysed vinyl acetate (also called partially saponified "polyvinyl alcohol”), polyvinyl alcohol, or any combination thereof
  • the amorphous solution polymer, particularly the water-soluble polymer will be of pharmaceutical grade for pharmaceutical oral forms or meeting the criteria of the purity required by the food industry for dietary supplements The person skilled in the art will refer to the relevant legal provisions in order to comply
  • polyvinyl caprolactam and polyvinyl acetate for oral forms for pharmaceutical use and a polymer for oly (butylmethacrylate-co- (2-dimethylaminoethyl) methacrylate-co-methyl methacrylate for oral forms for food use.
  • the amorphous solution or melt or rod can be obtained under the action of an extrusion screw propelling the mixture of components with the polymeric matrix in the molten solid state through an extrusion die.
  • the apparatus comprises a cutting device arranged downstream of an extruder to output appropriate solid shapes from the extruded rod.
  • the cutting device is preferably associated with a cooling system of the rod which is itself arranged in the "forming" system.
  • the surface cooling system of the ring allows to limit its risk of adhesion, even partial, to the cutting device first and then to the forming system afterwards.
  • the reduction of this adhesion to the cutting device can still be reinforced by a particular design of the exit surface of the extruder die in stepped planes.
  • the cutting device comprises an actuation system activated by a preferably linear motor.
  • the actuation system is specially designed so that the traveling frequency of the cutting means of the rod is fast enough to instantly cut the extrudate and take it off the extruder without adhering to the cutting means. This device is significantly faster than rotary knife systems well known to those skilled in the art.
  • the speed of the cutting means and the actuation frequency of the motor are set respectively between 0.1 and 1 m per second, preferably 0.3 m per second for a frequency of at least one solid form per second.
  • the actuation system of the present invention is designed so as to allow a fast back and forth movement of the cutting means which cuts, and then detaches the ring during its return movement.
  • the return movement of the cutting means has the particularity of circumventing the orifice of the die so as not to touch the ring after cutting.
  • the present invention relates to the use of the apparatus for the preparation of solid oral forms comprising a solid dispersion of at least one active ingredient of the class BCS II in a thermoplastic polymer soluble in water grade pharmaceutical.
  • the water-soluble polymer, of pharmaceutical grade must meet certain criteria regarding its glass transition temperature (T g ): 1) T g greater than the ambient temperature (T am biante) as it is in solid form;
  • T g at least 50 ° C lower than the degradation temperature of the polymer (T degraded i o n) in order to avoid degradation of the polymer during the extrusion process; 3) T g less than 200 ° C such that the extrusion temperature, that is to say the temperature of the melt, is less than 250 ° C.
  • the use of the apparatus relates to the preparation of solid oral forms comprising itraconazole as the active ingredient of class BCSII.
  • Itraconazole (also known as cis-4 ⁇ 4- (4- (4 ((2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) 1- (3-dioxolan-4-yl) methoxy) phenyl) -1-piperazinyl) phenyl) -2,4-dihydro-2 (1-methylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one) is a antifungal triazole with piperazine group. Itraconazole has a very low solubility in water, less than 1 microgram per milliliter. This is an example of the BCSII class with low solubility and high permeability across the gastrointestinal tract.
  • the use of the apparatus concerns the preparation of solid oral form comprising a compound which belongs to the class of food supplements, for example a plant extract or any combination of these supplements.
  • the dietary supplement is for example curcumin or diferuloyl-methane extracted from the turmeric plant, also called turmeric.
  • FIG. 1 illustrates a general view of the apparatus according to the invention with downstream an extruder (not shown);
  • FIG. 2 illustrates an apparatus according to the invention with exploded cover which makes it possible to expose a cutting device (1) associated with an orifice (8) of the die of an extruder (3) and a forming system (2) constituted by two co-rotating Archimedean screws.
  • a removable heating system is mounted on the two Archimedes screws of the forming system.
  • Figure 3 illustrates a profile view of the cutting device
  • Figure 4 illustrates a closeup front view of the cutter.
  • Figure 5 illustrates the actuation mechanism.
  • Figure 5a shows the initial position of the cutting means or knife.
  • Figure 5b shows the position of the knife before cutting the ring.
  • Figure 5c shows the knife after cutting.
  • Figure 5d is a close-up showing the shoulder of the trigger responsible for bypassing the ring by the cutting means or knife.
  • Figure 5e illustrates the movement of the knife in its slide arm during the movement of descent and recovery of the knife bypassing the ring.
  • Figure 6 illustrates the cooling system of the ring surface by means of an annular air nozzle.
  • FIG. 7a illustrates the extrudate forming system by means of 2 Archimedean screws and
  • FIG. 7b illustrates the axis of rotation induced on the solid forms by slight axial displacement of the screws and the gap angle.
  • Figure 8 illustrates a section in the hot forming system illustrating the heating and cooling zones covering each forming screw.
  • the die is a cylindrical connecting piece with the extruder (3), pierced with a circular orifice (8) with a diameter of between 0.5 and 15 mm, depending on the solid shapes that are suitable for obtaining and preferably 6 mm for the solid forms. comprising an active ingredient.
  • the die exit surface is made in two stepped planes (9 and 10). The first plane (9) is above the die orifice (8).
  • This plane is in sliding contact with a knife (5), which also allows a sharp cut of the ring during the actuation of the knife.
  • a second plane (10) parallel to the first but recessed from the die orifice, allows the knife to release the cut ring. This arrangement prevents the cut ring from adhering to the die and thus facilitates its detachment and its fall back to the air gap of Archimedes screws.
  • Figure 3 shows the position of the knife (5) end of stroke (C) at the time of the ejection of the solid form to the air gap Archimedes screws.
  • the actuation system (6) of the knife (5) has been specifically designed so that its return movement to the initial position (A) above the orifice (8) of the die (4), c ' that is to say, ready to cut the next solid form, does not come into contact with the rod which is extruded continuously.
  • the knife (5) is mounted on an arm-slide (11 - Figure 4) with a compression spring (12) which pushes the knife (5) to the maximum of its position forward.
  • a cam (14) integral with the knife (5) abuts on a trigger (15) which pivots about an axis (16).
  • FIG. 5 illustrates the actuation mechanism and the movement of the cutting device.
  • the trigger (15) can not pivot due to the stop (17).
  • the trigger (15) therefore forces the knife (5) to move in its slide (11) by compressing its spring (12).
  • This movement of withdrawal of the knife in position (B) allows it to avoid contact with the extruded rod as shown in Figure 5e.
  • the cam (14) is no longer in contact with the trigger (15) due to a shoulder in the trigger (18-figure 5c and d).
  • the spring (12) of the knife pushes it forward in the slide (11) to replace it in its position before cutting (A).
  • the cam (14) abuts on the upper face (19) of the trigger (15). It can then rotate in the anti-clockwise direction which is not constrained by the stop (17).
  • the trigger (15) retracts and allows the knife (5) to descend freely for the next cut of the rod, to its position after cutting (C).
  • the linear motor (7 - figure 3) can be set in acceleration and frequency of operation. These two adjustments make it possible to adapt to the required cutting force that can vary with the outlet temperature of the rod and the extrusion rate in order to reach a cutting length and therefore a mass corresponding to the fixed objective. This is generally of the order of 500 mg with possible variations of a few hundred mg.
  • the surface cooling of the ring is performed by an annular blowing system (21) placed opposite the die (4) and concentric with it.
  • This system is shown in Figure 6. It comprises a series of 8 small openings (20) placed in communication by a common collector (21). The 8 openings are focused on the die outlet (8).
  • the shaping of the oral form is performed by two co-rotating Archimedes screws, preferably in stainless steel (FIG. 7a).
  • the two screws are identical.
  • the length of the screws is between 400 and 1000 mm, preferably 550 mm, the diameter is between 30 and 100 mm and preferably 50 mm, the pitch may be between 2 and 20 mm and depends on the size of the beads, but is preferably 14 mm.
  • the depth of the threads varies between 1 and 10 mm, preferably 3.6 mm.
  • the shape of the nets makes it possible to produce solid forms that are almost spherical.
  • the relative angular position of the two screws and, consequently, the axial offset of the threads facing each other, can be adjusted so as to produce additional axes of rotation on the solid shapes at the principal axis of rotation parallel to the axis. screw axis.
  • These induced secondary rotations generate on the solid forms a movement conducive to the generation of spherical shapes ( Figure 7b). They participate in the erasure of the mark of the cut of the ring and thus remove a forbidden roughness for ingestion of the oral form.
  • the relative angular position of the two screws varies between 0 ° and 20 °
  • Figure 8 illustrates a heating system (22) at a temperature between 70 and 150 ° C obtained for example by infra-red radiants (24) which are mounted above of the first part of forming to limit the rapid cooling of the solid form coming into contact with the screws.
  • This heating system increased malleability of the solid form is ensured in its initial phase of forming.
  • a cooling zone (25) obtained by entering air at room temperature has been arranged in order to reach a sufficient solid consistency of the solid forms at the end of the stroke of the screws and at the moment of their evacuation from the system.
  • the heating zone (22) is insulated by side walls by means of an upper outer cover and a cover under the screws (23). Inside the heating zone, two IR radiants (24) are placed above the Archimedean screws.
  • the air cooling zone (25) is isolated from the heating zone by a movable and adjustable wall (26). The recooling the cooling zone is provided by a fan (27) sucking air through the air gap between the screws and rejecting it to the atmosphere.
  • Example 1 Use of the apparatus for the preparation of solid oral form comprising Itraconazole
  • the temperature of 155 ° C in the extruder provided with 2 screws of rotation of 550mm of length and rotating with the speed of 150 rpm.
  • a temperature gradient is applied to the mixture throughout the barrel of the extruder by the heating system divided into 5 heating zones at the following temperatures: 0-140-150-160 ° C.
  • the temperature of the amorphous mass at the exit of the extruder is 90 ° C and is controlled by means of the airflow cooling system at a pressure of 2 atm.
  • the extrudate is then dispensed in semi-solid oral form by means of the cutting device described above at a rate of 0.3m / sec and a frequency of 1 solid oral form per second by means of a linear motor.
  • the average active ingredient content is 98 mg with a standard deviation of 1.5%, which also corresponds to the standards of minus 15% of the pharmacopoeia.
  • Example 2 use of the apparatus for the preparation of solid oral form comprising a dietary supplement, curcumin.
  • a premix of 150 g comprising 15, 25 or 35% by weight of curcumin (from
  • poly (butyl methacrylate-co- (2-dimethylaminoethyl) methacrylate-co-methyl methacrylate soluble at pH ⁇ 5 of food grade and a molecular weight 47,000 g / mol) to increase the solubility of curcumin by amorphization from the crystalline form of this is fed into the extruder using a feed system at a speed of 4 rpm.
  • the mixture of curcumin with the thermoplastic Eudragard EPO polymer is brought to a temperature of 155 ° C. in the extruder equipped with 2 co-rotating screws 550 mm long and rotating at a speed of 100 rpm.
  • a temperature gradient is applied to the mixture throughout the barrel of the extruder by the heating system divided into 5 heating zones at the following temperatures: 0-140-150-160 ° C.
  • the temperature of the amorphous mass at the exit of the extruder is 90 ° C and is controlled by means of the airflow cooling system at a pressure of 2 atm.
  • the extrudate is then cut into semi-solid oral form by means of the cutting device described above at a speed of 0.3 m / sec and a frequency of 1 solid oral form per second by means of a linear motor provided with a piston that moves back and forth and vice versa.
  • the average curcumin content is 75 mg (if 15% curcumin), 125 mg (if 25% curcumin) or 175 mg with a standard deviation of less than 5%.

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Abstract

Appareillage pour la préparation de forme solide en continu comprenant : - une extrudeuse (3) pour le mélange et la fusion à chaud d'au moins un composant avec au moins un polymère pour solution amorphe; - un dispositif de coupe (1) monté en aval de l'extrudeuse (3) pour la découpe d'un jonc semi-solide issu de la fusion du mélange du composant avec le polymère pour solution solide amorphe; ledit dispositif de coupe étant agencé à un système de formage (2) de la forme solide débitée par le système de coupe.

Description

Appareillage pour la fabrication en continu de formes solides de dosage et leur utilisation pharmaceutique et/ou pour complément alimentaire.
La présente invention a pour objet un appareillage pour la fabrication en continu de formes solides à usage pharmaceutique ou pour complément alimentaire. Plus particulièrement cet appareillage s'applique à la fabrication en continu de formes orales solides comprenant un principe actif de la classe BCS II du système de classification biopharmaceutique (BSC) qui est caractérisé par une faible solubilité aqueuse.
Tout comme les principes actifs de la classe BCS II, Les compléments alimentaires, plus particulièrement les extraits de plantes tels que la curcumine, la berbérine peuvent également présenter des problèmes de solubilité dans l'eau.
Pour remédier à une biodisponibilité faible du principe actif ou du complément alimentaire, tous deux aussi appelés composants dans la présente invention; il est connu de l'homme du métier de disperser le composant dans une matrice polymérique solide amorphe pour former un système monophasique appelé solution solide amorphe.
Par «solution solide amorphe», on entend un système dans un état solide dans lequel le composant est dispersé au niveau moléculaire dans une matrice de telle sorte que le système est chimiquement et physiquement uniforme ou homogène dans son ensemble.
Ces dispersions solides amorphes sous forme solide sont généralement préparées par des méthodes d'extrusion à chaud discontinues.
Dans CA 2, 209,943, Zetler décrit la préparation par fusion à chaud de formes solides orales produites en mélangeant et en faisant fondre au moins un polymère
pharmacologiquement acceptable et au moins un principe actif avec ou sans excipients traditionnels. La mise en forme de la forme orale solide fait l'objet de deux étapes supplémentaires à l'extrusion. Un système optique combiné à un système de coupe permet de mesurer et fractionner le jonc ou l'extrudat en formes cylindriques de longueur voulue. Ces formes cylindriques sont entraînées sur une bande transporteuse puis sont ensuite arrondies lors d'une étape ultérieure dans un état semi-solide ou plastique au moyen d'une mâchoire de forme concave. Une succession de dispositifs à fonctions diverses est donc requise pour la mise en œuvre du procédé de formation notamment l'utilisation d'une mâchoire pour l'arrondissement des extrudats.
L'intervention de cette mâchoire sur des comprimés encore à l'état semi-solide présente des inconvénients sur la forme finale de la forme solide de dosage. En effet
l'arrondissement des formes solides ne permet pas de remédier aux irrégularités de surface engendrées par une adhésion partielle de la masse fondue au système de coupe et à la perte de matière qui en résulte.
La présente invention concerne un appareillage pour la fabrication en continu de formes solides qui remédie à ces problèmes. L'appareillage selon l'invention permet la fabrication de dispersion solide uniforme nécessaire à la préparation de systèmes amorphes comprenant un composant qui peut être par exemple un principe actif ou un complément alimentaire peu soluble dans un solvant, de préférence un solvant aqueux.
L'appareillage permet d'améliorer la dissolution du composant à partir de la forme solide orale obtenue et sa biodisponibilité. Il en résulte une concentration plus faible des composants dans la forme solide orale et une concentration mieux adaptée à l'application pharmaceutique ou de complément alimentaire envisagée.
La présente invention permet également de remédier aux imperfections de forme, de composition et de stabilité des formes solides lors de procédés d'extrusion
conventionnels. L' appareillage selon l'invention permet de fabriquer en continu des formes solides parfaitement uniformes et stables, à toutes fréquences, mais de préférence à une fréquence rapide d'au moins 1 forme orale par seconde.
L'appareillage permet aussi le contrôle en temps réel des paramètres critiques de production par l'implémentation possible du PAT (Process Analytical Technology) basé sur la spectroscopie vibrationnelle. Cette analyse en ligne du produit est rapide, non destructive, sans solvant et rend possible le rétrocontrôle en continu sur les paramètres de production.
L'appareillage en continu selon l'invention comprend la combinaison d'une extrudeuse ou un malaxeur à chaud et d'un système de formage direct en continu, de préférence un système de formage à chaud.
L'extrudeuse ou le malaxeur conventionnel permettent la fusion à chaud du mélange d'au moins un composant avec un polymère pour solution amorphe et d'autre part, de délivrer en continu une masse fondue apte à être débitée en éléments simples de masses et formes constantes et adaptées par exemple à une application orale.
Une extrudeuse selon l'invention peut être une extrudeuse à vis unique, une extrudeuse à vis engrenant, une extrudeuse à plusieurs vis co-rotatives ou contra rotatives,
éventuellement équipée de disques de malaxage. Il sera apprécié par l'homme du métier que l'énergie à appliquer au procédé et appareillage selon l'invention est dépendant du type d'extrudeuse ou du type de configuration de vis qui est utilisé. Une partie de l'énergie nécessaire pour faire fondre, mélanger et dissoudre les composants dans l'extrudeuse peut être fournie par les éléments chauffants. Cependant, la friction et le cisaillement du matériau dans l'extrudeuse peuvent également fournir une quantité substantielle d'énergie au mélange et aider à la formation d'une masse fondue homogène amorphe du ou des composants avec le ou les polymères pour solution amorphe. Pour une extrudeuse à deux vis, la vitesse de rotation de la vis sans fin est de préférence de 50 à 300 tours par minute. La température dans la zone d'extrusion et la température de la filière se situent de préférence, dans un domaine de 50 à 250°C.
Dans un mode préféré de l'invention, l'appareillage utilise une extrudeuse de fusion à chaud dans laquelle un composant principe actif ou complément alimentaire est introduit et mélangé avec au moins un polymère thermoplastique pour solution amorphe, de préférence un polymère thermoplastique soluble dans l'eau pour la fonte à chaud du mélange obtenu. La fonte implique le chauffage du mélange à une température supérieure à la température ambiante et proche de la température de transition vitreuse(Tg) du polymère pour solution amorphe, en particulier un polymère
thermoplastique soluble dans l'eau. L'extrudeuse peut être utilisée pour une étape de mélange du composant avec le polymère pour solution amorphe préalablement à la fonte ou bien une étape de mélange simultanément à la fonte. En général, la masse fondue obtenue est homogénéisée à chaud afin de disperser le ou les composés de manière efficace dans la matrice amorphe. La masse fondue est semi-solide ou pâteuse.
Le choix du polymère pour solution amorphe, est de préférence un polymère soluble dans l'eau et doit préférentiellement répondre à certains critères concernant sa température de transition vitreuse (Tg) :
1. Tg supérieure à la température ambiante (Tambiante ) tel qu'il se présente sous forme solide
2. Tg au moins 50°C inférieure à la température de dégradation du polymère (c'est-à- dire sa température de changement de nature chimique)
3. Tg inférieure à 200°C tel que la Température d'extrusion (c'est-à-dire température de la masse fondue) soit inférieure à 250°C. Les polymères pour solution amorphe en particulier les polymères thermoplastiques solubles dans l'eau ayant une Tg telle que définie ci-dessus, permettent la préparation de dispersions solides qui sont mécaniquement stables à température ambiante, de telle sorte que les dispersions ou solutions solides amorphes peuvent être utilisées comme formes posologiques sans traitement supplémentaire.
Le polymère pour solution amorphe est par exemple un homopolymère ou copolymère de N-vinyl lactame, en particulier un homopolymère ou copolymère de N- vinylpyrrolidone, tel que la polyvinylpyrrolidone (PVP), un copolymère de N- vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle ou un propionate de vinyle, ou un copolymère de polyethylene glycol greffé de chaînes de polyvinylcaprolactame et de polyvinyl acétate ou leur combinaison quelconque.
Le polymère pour solution amorphe peut être également un ester de cellulose ou éther de cellulose, en particulier la méthylcellulose et l'éthylcellulose, hydroxyalkylcelluloses, notamment l'hydroxypropylcellulose, Γ hydroxyalkylalkylcellulose, en particulier hydroxypropyhnethylcellulose, un phtalate de cellulose ou un succinate, en particulier un phtalate d'acétate de cellulose et un phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, un succinate, ou acétate succinate d'hydroxypropylméthylcellulose ou leur combinaison quelconque;
Le polymère pour solution amorphe peut être également un oxyde de polyalkylène de haut poids moléculaire tels qu'un oxyde d'éthylène ou oxyde de polypropylène ou un copolymère d'oxyde d'éthylène ou d'oxyde de propylène, ou leur combinaison quelconque.
Enfin, le polymère pour solution amorphe et soluble dans l'eau peut être également un polyacrylate ou polyméthacrylate tel qu'un copolymère d'acide méthacrylique / acrylate d'éthyle, acide méthacrylique / méthacrylate de méthyle, méthacrylate de butyle, un méthacrylate de copolymères / 2-diméthylaminoéthyle, unpoly (acrylates d'hydroxyalkyle), unpoly (méthacrylates d'hydroxyalkyle), un polyacrylamide, un polymère d'acétate de vinyle tel que les copolymères d'acétate de vinyle et d'acide crotonique, partiellement hydrolysé d'acétate de vinyle (également appelés partiellement saponifiés "alcool de polyvinyle»), alcool polyvinylique, ou leur combinaison quelconque. Selon l'application envisagée, le polymère pour solution amorphe, en particulier le polymère soluble dans l'eau sera de grade pharmaceutique pour les formes orales pharmaceutiques ou répondant aux critères de pureté exigée par l'industrie alimentaire pour les compléments alimentaires. L'homme du métier se référera aux dispositions légales en la matière pour se conformer à ces critères. Le polymère thermoplastique pour solution amorphe est de préférence un poly(ethylène glycol greffé avec un copolymère de polyvinyl caprolactame et polyvinyl acétate pour les formes orales à destination pharmaceutique et un polymère poly(butylmethacrylate-co- (2-dimethylaminoethyl)methacrylate-co-methyl methacrylate pour les formes orales à destination alimentaire. La solution amorphe ou masse fondue ou jonc peut être obtenue sous l'action d'une vis d'extrusion propulsant le mélange des composants avec la matrice polymérique à l'état fondu semi-solide au travers d'une filière d'extrusion.
Selon un mode préféré de l'invention, l'appareillage comprend un dispositif de coupe agencé en aval d'une extrudeuse pour débiter des formes solides appropriées à partir du jonc extrudé. Le dispositif de coupe est associé préférentiellement à un système de refroidissement du jonc qui est lui-même agencé au système de « formage ».
Le système de refroidissement en surface du jonc permet de limiter son risque d'adhésion, même partiel, au dispositif de découpe d'abord puis, au système de formage ensuite. La diminution de cette adhésion au dispositif de coupe peut encore être renforcée par un design particulier de la surface de sortie de la filière de l'extrudeuse en plans étagés.
La combinaison de ce système de refroidissement de la masse fondue ou jonc à la sortie de la filière de l'extrudeuse avec le système de formage de la forme solide contribuent donc à éviter les irrégularités de la forme solide qui résultent de cette adhésion et d'un éventuel excès ou perte de matière liée à l'adhésion.
Le dispositif de coupe comprend un système d'actuation activé par un moteur de préférence linéaire. Le système d'actuation est spécialement conçu pour que la fréquence de déplacement du moyen de coupe du jonc soit suffisamment rapide pour couper instantanément l'extrudat et le décoller de l'extrudeuse sans adhérence au moyen de coupe. Ce dispositif est nettement plus rapide que les systèmes rotatifs de couteaux bien connus de l'homme du métier.
De préférence la vitesse du moyen de coupe et la fréquence d'actuation du moteur sont réglées respectivement entre 0,let 1 m par seconde, de préférence 0,3m par seconde pour une fréquence d'au moins une forme solide par seconde. Le système d'actuation de la présente invention est élaboré de manière à permettre un mouvement de va-et-vient rapide du moyen de coupe qui sectionne, puis détache le jonc lors de son mouvement de rappel. Le mouvement de rappel du moyen de coupe présente la particularité de contourner l'orifice de la filière afin de ne pas toucher le jonc après sa découpe. Dans un mode particulier, la présente invention concerne l'utilisation de l'appareillage pour la préparation de formes orales solides comprenant une dispersion solide d'au moins un principe actif de la classe BCS II dans un polymère thermoplastique soluble dans l'eau de grade pharmaceutique.
Pour cette utilisation, le polymère soluble dans l'eau, de grade pharmaceutique doit répondre à certains critères concernant sa température de transition vitreuse (Tg) : 1) Tg supérieure à la température ambiante (Tambiante ) tel qu'il se présente sous forme solide ;
2) Tg au moins 50°C inférieure à la température de dégradation du polymère (Tdégradation) afin d'éviter une dégradation du polymère lors du procédé d'extrusion ; 3) Tg inférieure à 200°C tel que la Température d'extrusion, c'est-à-dire la température de la masse fondue, soit inférieure à 250°C.
Dans un mode préférentiel de la présente invention, l'utilisation de l'appareillage concerne la préparation de formes orales solides comprenant l'itraconazole comme principe actif de la classe BCSII .
L'itraconazole (également connu sous le nom de cis-4{4-(4-(4((2-(2,4-dichlorophenyl)-2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4yl)methoxy)phenyl)-l-piperazinyl)phenyl)-2,4- dihydro-2(l-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one) est un antifongique triazolé avec groupement piperazine . l'itraconazole a une solubilité très basse dans l'eau, inférieure à 1 microgramme par millilitre. C'est un exemple de la classe BCSII avec basse solubilité et haute perméabilité à travers le tractus gastro-intestinal.
Dans un autre mode particulier de l'invention, l'utilisation de l'appareillage concerne la préparation de forme orale solide comprenant un composé qui appartient à la classe des compléments alimentaires comme par exemple, un extrait de plante ou une combinaison quelconque de ces compléments. Le complément alimentaire est par exemple de la curcumine ou diféruloyl-méthane extraite de la plante curcuma, aussi appelée safran des indes.
L'appareillage et son utilisation selon l'invention vont maintenant être illustrés de figures et exemples non-limitatifs dans un mode de réalisation particulier de l'invention. Les figures 1 et 2 illustrent une vue générale de l'appareillage selon l'invention. La figure 1 illustre une vue générale de l'appareillage selon l'invention avec en aval une extrudeuse (non représentée) la figure 2 illustre un appareillage selon l'invention avec éclaté du couvercle qui permet d'exposer un dispositif de coupe (1) associé à un orifice (8) de la filière d'une extrudeuse (3) et un système de formage (2) constituée par deux vis d'Archimède co-rotatives. Un système de chauffage amovible est monté sur les deux vis d'Archimède du système de formage.
La figure 3 illustre une vue de profil du dispositif de coupe
La figure 4 illustre une vue en gros plan de face du dispositif de coupe La figure 5 illustre le mécanisme d'actuation. La figure 5a représente la position initiale du moyen de coupe ou couteau. La figure 5b représente la position du couteau avant la coupe du jonc. La figure 5c représente le couteau après la coupe. La Figure 5d est un gros plan mettant en évidence l'épaulement de la gâchette responsable du contournement du jonc par le moyen de coupe ou couteau. La figure 5e illustre le mouvement du couteau dans son bras glissière lors du mouvement de descente et de remontée du couteau avec contournement du jonc.
La figure 6 illustre le système de refroidissement de la surface du jonc au moyen d'un gicleur d'air annulaire.
La figure 7 a illustre le système de formage des extrudats au moyen de 2 vis d'Archimède et la figure 7b illustre l'axe de rotation induite sur les formes solides par léger décalage axial des vis et l'angle d'entrefer.
La figure 8 illustre une section dans le système de formage à chaud illustrant les zones de chauffe et de refroidissement recouvrant chaque vis de formage. Dans la figure 3, est illustrée la partie découpe de la masse de fusion à partir de la filière (4) au moyen du mécanisme d'actuation (6) actionné par un moteur linéaire (7). La filière est une pièce cylindrique de connexion avec l'extrudeuse (3), percée d'un orifice circulaire (8) de diamètre compris entre 0,5 et 15mm selon les formes solides adéquates à obtenir et de préférence de 6mm pour les formes solides comprenant un principe actif. La surface de sortie de filière est réalisée en deux plans étagés (9 et 10). Le premier plan (9) se situe au-dessus de l'orifice de filière (8). Ce plan est en contact glissant avec un couteau (5), ce qui permet également une découpe nette du jonc lors de l'actuation du couteau. En dessous de l'orifice de filière, un second plan (10), parallèle au premier mais en retrait par rapport à l'orifice de filière, permet au couteau de libérer le jonc découpé. Cet agencement évite au jonc découpé d'adhérer à la filière et facilite ainsi son détachement et sa retombée vers l'entrefer des vis d'Archimède. La figure 3 montre la position du couteau (5) en fin de course (C) au moment de l'éjection de la forme solide vers l'entrefer des vis d'Archimède. Le système d'actuation (6) du couteau (5) a été spécifiquement conçu pour que son déplacement de retour vers la position initiale (A) située au-dessus de l'orifice (8) de la filière (4), c'est-à-dire prête à découper la forme solide suivante, n'entre pas en contact avec le jonc qui est extrudé en continu. Dans ce but, le couteau (5) est monté sur un bras- glissière (11 - figure 4) avec un ressort de compression (12) qui pousse le couteau (5) au maximum de sa position vers l'avant. Lorsque le bras-glissière (11) pivote vers le haut selon son axe (13) pour remettre le couteau en position initiale d'avant-coupe (A), une came (14), solidaire du couteau (5) vient buter sur une gâchette (15) qui pivote autour d'un axe (16).
La figure 5 illustre le mécanisme d'actuation et le mouvement du dispositif de coupe En effet, lors du mouvement de remontée du couteau(5), la gâchette (15) ne peut pivoter à cause de la butée (17). La gâchette (15) force donc le couteau(5) à se déplacer dans sa glissière (11) en comprimant son ressort (12). Ce mouvement de retrait du couteau en position (B), lui permet d'éviter d'entrer en contact avec le jonc extrudé comme illustré à la figure 5e. Après une course suffisante vers le haut, la came (14) n'est plus en contact avec la gâchette (15) grâce à un épaulement dans la gâchette (18-figure 5c et d). Le ressort (12) du couteau pousse celui-ci en avant dans la glissière (11) pour le remettre en place dans sa position d'avant coupe (A).
Lors du mouvement de descente du couteau (5) pour amorcer une nouvelle découpe, la came (14) bute sur la face supérieure (19) de la gâchette (15). Celle-ci peut alors pivoter dans le sens anti-horlogique qui n'est pas contraint par la butée (17). La gâchette (15) s'escamote et permet ainsi au couteau (5) de descendre librement pour la découpe suivante du jonc, jusqu'à sa position d'après coupe (C).
Le moteur linéaire (7 - figure 3) peut être réglé en accélération et en fréquence d'actionnement. Ces deux réglages permettent de s'adapter à la force de coupe requise qui peut varier avec la température de sortie du jonc et au débit d'extrusion afin d'atteindre une longueur de coupe et donc une masse correspondant à l'objectif fixé. Celui-ci est généralement de l'ordre de 500 mg avec des variations possibles de quelques centaines de mg.
Lorsque le jonc sort de la filière (4) et s'apprête à être découpé par le couteau (5), il doit être légèrement refroidi en surface pour limiter les risques de collage sur le couteau d'une part et sur les deux vis d'Archimède d'autre part. Le refroidissement superficiel du jonc est effectué par un système de soufflage annulaire (21) placé en face de la filière (4) et concentrique à celle-ci. Ce système est représenté à la figure 6. Il comprend une série de 8 petites ouvertures (20) mises en communication par un collecteur commun (21). Les 8 ouvertures sont focalisées sur la sortie de filière (8).
La mise en forme de la forme orale est réalisée par deux vis d'Archimède co-rotatives de préférence en inox (figure 7a). Les deux vis sont identiques. La longueur des vis est comprise entre 400 et 1000 mm, de préférence 550 mm, le diamètre est compris entre 30 et 100mm et de préférence 50 mm, le pas peut être compris entre 2 et 20 mm et dépend de la taille des billes, mais est de préférence de 14 mm. La profondeur des filets varie entre 1 et 10 mm, de préférence de 3.6 mm. La forme des filets permet de réaliser des formes solides quasi sphériques. La position angulaire relative des deux vis et, par conséquent, le décalage axial des filets en vis-à-vis, peut être réglé de manière à produire sur les formes solides des axes de rotation supplémentaires à l'axe de rotation principal parallèle à l'axe des vis. Ces rotations secondaires induites engendrent sur les formes solides un mouvement propice à la génération de formes sphériques (figure 7b). Elles participent à l'effacement de la marque de la découpe du jonc et suppriment ainsi une aspérité proscrite pour l'ingestion de la forme orale. Typiquement la position angulaire relative des deux vis varie entre 0° et 20°
Cette aspérité reste néanmoins difficile à éliminer complètement et la figure 8 illustre un système de chauffe (22) à une température comprise entre 70 et 150 °C obtenue pa r exemple par des radiants à infra-rouge (24) qui sont montés au-dessus de la première partie du formage afin de limiter le refroidissement rapide de la forme solide entrant en contact avec les vis. Grâce à ce système de chauffe, une malléabilité accrue de la forme solide est assurée dans sa phase initiale de formage. En aval de cette zone de chauffage, une zone de refroidissement (25) obtenue par entrée d'air à température ambiante a été disposée afin d'atteindre une consistance solide suffisante des formes solides à la fin de la course des vis et au moment de leur évacuation du système.
La zone de chauffe (22) est isolée par des parois latérales au moyen d'un capot extérieur supérieur et un capot sous les vis (23). A l'intérieur de la zone de chauffe, deux radiants IR (24) sont placés au-dessus des vis d'Archimède. La zone de refroidissement par air (25) est isolée de la zone de chauffe par une paroi (26) mobile et réglable. Le refroidissement de la zone de refroidissement est assuré par un ventilateur (27) aspirant l'air par l'entrefer entre les vis et le rejetant à l'ambiance.
Example 1 : utilisation de l'appareillage pour la préparation de forme orale solide comprenant de l'Itraconazole
Un premix de 150 g comprenant 25% en poids d'iltraconazole, 72, 5% en poids de polymère soluble dans l'eau de grade pharmaceutique soluplus (Poly(ethylène glycol greffé avec un copolymère de polyvinyl caprolactame et polyvinyl acetate)et de poids moléculaire llO.OOOg/mol et 2,5 % de superdésintégrant AcDisol (sodium bicarbonate et poloxamer) pour faciliter la mise en solution du principe actif à partir de la forme solide, est amené dans l'extrudeuse à l'aide d'un système d'alimentation à une vitesse de 6 rpm. Le mélange de l'Itraconazole avec le polymère soluble dans l'eau est porté à la
température de 155 ° C dans l'extrudeuse muni de 2 vis de rotation de 550mm de longueur et tournant à la vitesse de 150 rpm. Un gradient de température est appliqué au mélange tout au long du barreau de l'extrudeuse par le système de chauffe divisé en 5 zones de chauffe aux températures suivantes : 0- 0 - 140 - 150 - 160 °C. La température de la masse amorphe à la sortie de l'extrudeuse est de 90°C et est contrôlée au moyen du système de refroidissement à flux d'air à une pression de 2 atm.
L'extrudat est alors débité en forme orale semi-solide au moyen du dispositif de coupe décrit plus haut à une vitesse de 0,3m/sec et une fréquence de 1 forme orale solide par seconde au moyen d'un moteur linéaire.
La forme solide obtenue à l'issue du thermoformage à une masse de 392 gr avec une déviation relative standard de 3% ce qui correspond aux normes de moins de 5% imposées par la pharmacopée européenne. La teneur moyenne en principe actif est de 98 mg avec une déviation standard de 1.5%, ce qui correspond également aux normes de moins 15% de la pharmacopée. Les sphères obtenues ne présentent plus de marque prononcée liée à la coupe du couteau. Example 2 ; utilisation de l'appareillage pour la préparation de forme orale solide comprenant un complément alimentaire, la curcumine .
Un premix de 150 g comprenant 15, 25 ou 35% en poids de curcumine (de chez
Bioextract) et 85, 75 ou 65% en poids d'Eudraguard EPO (polymère
poly(butylmethacrylate-co-(2-dimethylaminoethyl)methacrylate-co-methyl methacrylate soluble à pH<5 de grade alimentaire et un poids moléculaire 47.000 g/mol) pour augmenter la solubilité de la curcumine par amorphisation à partir de la forme cristalline de celle-ci, est amené dans l'extrudeuse à l'aide d'un système d'alimentation à une vitesse de 4 rpm. Le mélange de la curcumine avec le polymère Eudragard EPO thermoplastique est porté à la température de 155 ° C dans l'extrudeuse munie de 2 vis co-rotatives de 550mm de longueur et tournant à la vitesse de 100 rpm.
Un gradient de température est appliqué au mélange tout au long du fourreau de l'extrudeuse par le système de chauffe divisé en 5 zones de chauffe aux températures suivantes : 0- 0 - 140 - 150 - 160 °C. La température de la masse amorphe à la sortie de l'extrudeuse est de 90°C et est contrôlée au moyen du système de refroidissement à flux d'air à une pression de 2 atm.
L'extrudat est alors débité en forme orale semi-solide au moyen du dispositif de coupe décrit plus haut à une vitesse de 0,3m/sec et une fréquence de 1 forme orale solide par seconde au moyen d'un moteur linéaire muni d'un piston qui se déplace d'avant en arrière et inversement.
La forme solide obtenue à l'issue du thermoformage à une masse de 500 mg avec une déviation relative standard inférieure à 5% . La teneur moyenne curcumine est de 75 mg (si 15 % de curcumine), 125 mg (si 25 % de curcumine) ou de 175 mg avec une déviation standard inférieure à 5%. Les sphères obtenues ne présentent plus de marque prononcée liée à la coupe du couteau.

Claims

Revendications
1. Appareillage pour la préparation de forme solide en continu comprenant :
- une extrudeuse (3) pour le mélange et la fusion à chaud d'au moins un composant avec au moins un polymère pour solution amorphe ;
- un dispositif de coupe (1) monté en aval de l'extrudeuse (3) pour la découpe d'un jonc semi-solide issu de la fusion du mélange du composant avec le polymère pour solution solide amorphe ; ledit dispositif de coupe (1) étant agencé à un système de formage (2) de la forme solide débitée par le système de coupe
caractérisé en ce que le dispositif de coupe (1) comprend un système d'actuation d'un couteau (5), ledit système d'actuation étant agencé à un moteur (7) à piston alternatif actionnant un mouvement de va-et-vient du couteau (5) entre deux positions extrêmes, une position initiale d'avant-coupe (A) et une position finale d'après-coupe (C).
2. Appareillage selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dispositif de coupe (1) est monté sur une filière (4) de l'extrudeuse (3).
3. Appareillage selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le dispositif de coupe (1) est agencé également à un système de refroidissement orienté vers la surface du jonc, pour la production de formes solides à température contrôlée.
4. Appareillage selon la revendication 3 caractérisé en ce que le système de
refroidissement à la surface du jonc comprend un système de soufflage agencé en aval d'une filière (4) de l'extrudeuse (3).
5. Appareillage selon la revendication 3 caractérisé en ce que le système de
refroidissement à la surface du jonc comprend un gicleur d'air annuaire (21) muni d'ouvertures (20) focalisés sur l'orifice (8) de la filière (4).
6. Appareillage selon l'une quelconque des revendications 1-5 caractérisé en ce que le couteau (5) du système d'actuation est monté sur un bras glissière (11) avec un ressort de compression (12) qui est agencé pour repousser le couteau (5) le long du bras glissière (11).
7. Appareillage selon la revendication 6 comprenant également un axe fixe (13) autour duquel pivote le bras glissière (11) .
8. Appareillage selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée an ce que le système d'actuation comprend également une gâchette (15) muni d'un épaulement (18) permettant au couteau (5) d'éviter le jonc (8) dans son déplacement de retour vers la position initiale d'avant-coupe (A).
9. Appareillage selon la revendication 8 caractérisée en ce que la gâchette (15) est agencée pour pivoter autour d'une axe (16) jusqu'à une butée (17).
10. Appareillage selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que le couteau (5) comprend également une came (14) agencée pour glisser sur un épaulement (18) d'une gâchette (15) lors de la remontée du couteau (5) dans sa position d'avant-coupe (A).
11. Appareillage selon l'une quelconque des revendications 1-10 caractérisé en ce que le mouvement de va-et-vient du couteau se fait à une fréquence comprise entre 0.1 et 1 m/sec.
12. Appareillage selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que le système de formage comprend deux vis d'Archimède co-rotatives avec un décalage angulaire compris entre 0° et 20°.
13. Appareillage selon l'une quelconque des revendications 1-12 caractérisé en ce que le système de formage est un système de formage à chaud.
14. Appareillage selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 caractérisé en ce que le mélange comprend un polymère thermoplastique.
15. Appareillage selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 caractérisé en ce que le mélange comprend un composant et un polymère soluble dans l'eau dont la température de transition vitreuse (Tg) est inférieure à 200°C et au moins 50°C inférieure à la Température de dégradation du polymère et la fusion dudit mélange à une température inférieure à 250°C .
16. Utilisation de l'appareillage selon l'une des revendications 1 à 15 pour la
fabrication de forme orale solide comprenant un principe actif peu soluble dans l'eau.
17. Utilisation de l'appareillage selon la revendication 16 pour la fabrication de forme orale solide comprenant de l'Itraconazole.
18. Utilisation de l'appareillage selon l'une des revendications 1 à 15 pour la
fabrication de forme orale solide comprenant un complément alimentaire.
19. . Utilisation de l'appareillage selon la revendication 18 caractérisé en ce que le complément alimentaire est de la curcumine.
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