EP3189034A1 - 2,2'-diaminobiaryle mit phthaloyl-gruppe oder succinoyl-gruppe - Google Patents

2,2'-diaminobiaryle mit phthaloyl-gruppe oder succinoyl-gruppe

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Publication number
EP3189034A1
EP3189034A1 EP15744163.5A EP15744163A EP3189034A1 EP 3189034 A1 EP3189034 A1 EP 3189034A1 EP 15744163 A EP15744163 A EP 15744163A EP 3189034 A1 EP3189034 A1 EP 3189034A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
aryl
compound according
groups
halogen
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP15744163.5A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Katrin Marie DYBALLA
Robert Franke
Dirk Fridag
Siegfried R. Waldvogel
Bernd Elsler
Mathias Enders
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Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Evonik Degussa GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Evonik Degussa GmbH filed Critical Evonik Degussa GmbH
Publication of EP3189034A1 publication Critical patent/EP3189034A1/de
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to novel 2,2'-diaminobiaryls with two secondary amines and an electrochemical process for their preparation.
  • the object of the invention was to provide 2,2'-diaminobiaryls which have novel structures compared to the 2,2'-diaminobiaryls known in the literature. Furthermore, a process was to be developed with which the new 2,2'-diaminobiaryls can be prepared in good yield. In particular, the method should stand out in an advantageous manner from the manufacturing method known from the prior art.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 1 ', R 2 ', R 3 ', R 4 ' are selected from:
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 5 ', R 6 ', R 7 ', R 8 ', R 9 ', R 10 ' are selected from:
  • alkyl and aryl groups may be substituted
  • Residual pairs do not represent the same radical: R 1 and R, R 2 and R 2 ' , R 3 and R 3' , R 4 and R 4 ' ;
  • X I , X 2 , X 3 , X 4 are selected from:
  • X II , X 12 , X 13 , X 14 , X 15 , X 16 , X 17 , X 18 , X 19 , X 20 are selected from:
  • R 1 is not R
  • R 2 is R 2 '
  • R 3 is R 3'
  • R 4 is R 4 ' ;
  • R 1 is R
  • R 2 is R 2 '
  • R 3 is not R 3'
  • R 4 is R 4 ' .
  • R 1 is not R
  • R 2 is not R 2 '
  • R 3 is not R 3'
  • R 4 is R 4 ' .
  • R 1 is R
  • R 2 is R 2 '
  • R 3 is R 3'
  • R 4 is R 4 ' .
  • - (Ci-Ci2) -alkyl and -0- (Ci-Ci2) -alkyl may each be unsubstituted or substituted by one or more identical or different radicals selected from - (C3-Ci2) -cycloalkyl, - (C3 -Ci 2) -heterocycloalkyl, - (C 6 -C 20) -aryl, fluorine, chlorine, cyano, formyl, acyl or alkoxycarbonyl.
  • - (C 6 -C 20) -aryl and - (C 6 -C 20) -aryl- (C 6 -C 20) -aryl can each be unsubstituted or substituted by one or more identical or different radicals selected from among -H, - (Ci-Ci 2 ) -alkyl, -0- (Ci-Ci 2 ) -alkyl, -0- (C 6 -C 2 o) -aryl, - (C 6 -C 2 o) -aryl , Halogen (such as Cl, F, Br, I), - COO- (Ci-Ci 2 ) -alkyl, -CONH- (Ci-Ci 2 ) -alkyl, - (C 6 -C 2 o) -aryl CON [(Ci-Ci 2) -alkyl] 2, CO- (Ci-Ci2) - alkyl, -CO- (C 6 -C 20)
  • alkyl straight-chain and branched alkyl groups are preferably unsubstituted straight-chain or branched - (C 1 -C 6) -alkyl and most preferably - (C 1 -C 6) -alkyl groups.
  • Examples of (C1-C12) -alkyl groups are in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl , 3-methylbutyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl , 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 1-ethyl-2-methyl
  • the notes expressed - (Ci-Ci2) alkyl are also valid for the alkyl groups in -0- (Ci-Ci2) - alkyl, that is, in - (Ci-Ci 2) alkoxy. These are preferably unsubstituted straight-chain or branched - (C 1 -C 6) -alkoxy groups. Substituted - (Ci-Ci 2 ) -alkyl groups and substituted - (Ci-Ci 2 ) -alkoxy groups can, depending on their chain length, have one or more substituents.
  • the substituents are preferably independently selected from - (C3-Ci 2) cycloalkyl, - (C3-Ci 2) -heterocycloalkyl, - (C6-C2o) -aryl, fluorine, chlorine, cyano, formyl, acyl or alkoxycarbonyl ,
  • - (C3-Ci 2) cycloalkyl includes the purposes of the present invention, mono-, bi- or tricyclic hydrocarbon groups of 3 to 12, particularly 5 to 12 carbon atoms.
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclododecyl, cyclopentadecyl, norbonyl or adamantyl.
  • An example of a substituted cycloalkyl would be menthyl.
  • the term - (C3-Ci 2) -Heterocycloalkyl phenomenon comprises the purposes of the present invention, non-aromatic, saturated or partially unsaturated cycloaliphatic groups having from 3 to 12, especially 5 to 12, carbon atoms.
  • the - (C3-Ci 2) -Heterocycloalkyl phenomenon preferably have from 3 to 8, more preferably 5 or 6, ring atoms.
  • In the Heterocycloalkyl groups are in contrast to the cycloalkyl groups 1, 2, 3 or 4 of the ring carbon atoms replaced by heteroatoms or heteroatom-containing groups.
  • - (C 3 -C 12) -heterocycloalkyl groups include tetrahydrothiophenyl, tetrhydrofuryl, tetrahydropyranyl and dioxanyl.
  • - (C 6 -C 20) -aryl and - (C 6 -C 20) -aryl- (C 6 -C 20) -aryl encompasses mono- or polycyclic aromatic hydrocarbon radicals for the purposes of the present invention. These have 6 to 20 ring atoms, particularly preferably 6 to 14 ring atoms, in particular 6 to 10 ring atoms, on.
  • Aryl is preferably - (C 6 -C 10) -aryl and - (C 6 -C 10) -aryl (C 6 -C 10) -aryl.
  • Aryl is especially phenyl, naphthyl, indenyl, fluorenyl, anthracenyl, phenanthrenyl, naphthacenyl, chrysenyl, pyrenyl, coronenyl.
  • aryl is phenyl, naphthyl and antracenyl.
  • Substituted - (C 6 -C 20) -aryl groups and - (C 6 -C 20) -aryl- (C 6 -C 20) -aryl groups may, depending on the ring size, have one or more (eg 1, 2, 3, 4 or 5) substituents exhibit.
  • substituents are preferably independently selected from - H, - (Ci-Ci2) alkyl, -0- (Ci-Ci2) alkyl, -0- (C6-C2o) -aryl, - (C6- C 2 o) -aryl, -halogen (such as Cl, F, Br, I), - COO- (Ci-Ci 2 ) -alkyl, -CONH- (Ci-Ci 2 ) -alkyl, - (C 6 -C 2o ) -aryl-CON [(Ci-Ci2) -alkyl] 2, CO- (Ci-Ci2) - alkyl, -CO- (C6-C2o) aryl, -COOH, -OH, -S0 3 H; -S0 3 Na, -NO 2 , -CN, -N [(Ci-Ci 2 ) -alkyl] 2 .
  • -halogen such as
  • Substituted - (C 6 -C 20) -aryl groups and - (C 6 -C 20) -aryl- (C 6 -C 20) -aryl groups are preferably substituted - (C 6 -C 10) -aryl groups and - (C 6 -C 10) -aryl- (C 6 -C 10) -aryl groups.
  • Substituted - (C 6 -C 20) -aryl groups preferably carry one or more e.g. 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from - (Ci-Ci2) alkyl groups, - (Ci-Ci2) alkoxy groups.
  • halogens includes Cl, F, Br, I, preferably Cl, Br, I,
  • sulfonyl groups is meant the following groups:
  • Y OH, halogens, alkyl, aryl, cycloalkyl, where the radicals include the abovementioned definitions and may also be substituted.
  • X 11 , X 12 , X 13 stand for
  • X 14 , X 15 , X 16 , X 17 are
  • X 18 , X 19 , X 20 stand for
  • X 11 , X 12 , X 13 stand for
  • X 14 , X 15 , X 16 , X 17 are
  • X 18 , X 19 , X 20 stand for In one embodiment, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 1 ', R 2 ', R 3 ', R 4 ' are selected from:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 1 ', R 2 ', R 3 ', R 4 ' are selected from:
  • R 5 ', R 6 ', R 7 ', R 8 ', R 9 ', R 10 ' are selected from:
  • R 5 ', R 6 ', R 7 ', R 8 ', R 9 ', R 10 ' are selected from:
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 are selected from:
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 are selected from:
  • the compound has the general structure (Ia) or (Ib).
  • the compound has the general structure (IIa), (IIb) or (IIc).
  • the compound has the general structure (IIIa) or (IIIb).
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are selected from:
  • X 1 is selected from:
  • X 2 is selected from: H, ie f-butyloxycarbonyl, methyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phenyloxycarbonyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl.
  • X 3 is selected from:
  • X 4 is selected from:
  • X 1 is selected from:
  • X 2 is selected from:
  • X 3 is selected from:
  • X 4 is selected from:
  • X 1 is selected from:
  • X 2 is selected from:
  • X 3 is selected from: fe / f-butyloxycarbonyl, methyloxycarbonyl, phenyloxycarbonyl, trifluoroacetyl, benzoyl.
  • X 4 is selected from: fe / f-butyloxycarbonyl, methyloxycarbonyl, phenyloxycarbonyl, trifluoroacetyl, benzoyl.
  • 2,2'-Diaminobiarylen is claimed. Process for the preparation of 2,2'-diaminobiaryl comprising the process steps:
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 11 ', R 12 ', R 13 ', R 14 ' are selected from:
  • R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 15 ', R 16 ', R 17 ', R 18 ', R 19 ', R 20 ' are selected from:
  • alkyl and aryl groups may be substituted
  • X 21 , X 22 , X 23 , X 24 are selected from:
  • a process for the preparation of 2,2'-diaminobiaryl comprising the process steps: a2) reaction of a compound of the formula (IVa), (Va) or (VMa):
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 11 ', R 12 ', R 13 ', R 14 ' are selected from:
  • R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 15 ', R 16 ', R 17 ', R 18 ', R 19 ', R 20 ' are selected from:
  • alkyl and aryl groups may be substituted
  • X 5 , X 6 , X 7 are selected from:
  • X 21 , X 22 , X 24 are selected from:
  • X 21 is selected from:
  • X 22 is selected from
  • X 23 is selected from:
  • X 24 is selected from:
  • X 21 is selected
  • X 22 is selected from: In a variant of the method, X 23 is selected
  • X 24 is selected from:
  • X 5 is selected from:
  • X 6 is selected from:
  • X 7 is selected from:
  • X 5 is selected from:
  • X 6 is selected from:
  • X 7 is selected from:
  • X 5 is selected from:
  • X 6 is selected from:
  • X 7 is selected from:
  • R 11, R 12, R 13, R 14, R 11 ', R 12', R 13 ', R 14' is selected from: -H, - (Ci-Ci 2) -alkyl, - 0- (Ci-Ci2) alkyl, -0- (C6-C2o) -aryl, -S-alkyl, -S-aryl, halogen.
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 11 ', R 12 ', R 13 ', R 14 ' are selected from:
  • R 15 ', R 16 ', R 17 ', R 18 ', R 19 ', R 20 ' are selected from:
  • R 15 ', R 16 ', R 17 ', R 18 ', R 19 ', R 20 ' are selected from:
  • R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 are selected from:
  • R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 are selected from:
  • this comprises the additional method step:
  • d2i selective cleavage of X 5 .
  • this comprises the additional process step: d2ii) selective cleavage of X 6 .
  • this comprises the additional method step:
  • Biaryldiamine be prepared without the organic oxidizing agent must be added, worked under exclusion of moisture or anaerobic reaction guides must be complied with.
  • This direct method of C, C coupling opens up a cost-effective and environmentally friendly alternative to previously existing multistage, classically organic synthetic routes.
  • the process step c1 / c2) can be carried out on different carbon (glassy carbon, boron-doped diamond, graphites, carbon fibers, nanotubes, etc.), metal oxide and metal electrodes. Current densities in the range of 1 to 50 mA / cm 2 are applied.
  • the electrochemical coupling (process step c1 / c2)) is carried out in the customary, known electrolysis cells.
  • the second aminoaryl is used in at least twice the amount of the first aminoaryl.
  • the ratio of the first aminoaryl to the second aminoaryl is in the range of 1: 2 to 1: 4.
  • a conductive salt may be added to the reaction.
  • the conductive salt is selected from the group of alkali metal, alkaline earth metal, tetra (C 1 -C 6 -alkyl) ammonium, 1, 3-di (C 1 -C 6 -alkyl) imidazolium or tetra (C 1 -C 6 alkyl) phosphonium salts.
  • the counterions of the conductive salts are selected from the group of sulfate, hydrogen sulfate, alkyl sulfates, aryl sulfates, alkyl sulfonates, aryl sulfonates, halides, Phosphates, carbonates, alkyl phosphates, alkyl carbonates, nitrate, tetrafluoroborate, hexafluorophosphate, hexafluorosilicate, fluoride and perchlorate.
  • the conductive salt is selected from tetra (C 1 -C 6 -alkyl) ammonium salts and the counterion selected from sulfate, alkyl sulfate, aryl sulfate.
  • the workup and recovery of the biaryldiamines is very simple and takes place after completion of the reaction according to generally accepted separation methods.
  • the electrolyte solution is first distilled and recovered the individual compounds in the form of different fractions separately. Further purification can be carried out, for example, by crystallization, distillation, sublimation or chromatographic.
  • unsymmetrical 2,2'-diaminobiaryls bearing different protecting groups can be selectively prepared.
  • the targeted choice of protecting groups allows the control of the oxidation potentials.
  • the invention also allows for targeted access to the individual amino functions of the 2,2'-diaminobiaryl by subsequent selective deprotection.
  • Scheme 2 shows a general scheme of the C, C cross-coupling reaction.
  • the component A is the lower-component of the lower oxidation potential than the excess component B, which is used in double ratio.
  • R and R ' represent the respective, selectively selectable protective groups.
  • FIG. 1 shows the schematic structure of a reaction apparatus in which the coupling reaction to the corresponding unsymmetrical 2,2'-diaminobiarylene can be carried out.
  • the reaction apparatus comprises glassy carbon electrodes (5), which are held with stainless steel clamps (4). Mixing in the reaction apparatus is effected by a magnetic stirrer bar (6). On the reaction apparatus sits a Teflon stopper (2) through which pass stainless steel holders (1) for the electrodes.
  • the reaction apparatus here a beaker cell, has an attached outlet (3) for a reflux condenser connection.
  • FIG. 2 Eo x as a function of the ara substituents of acetanilides
  • FIG. 4 Eox as a function of ortho, ara disubstitution of acetanilides
  • FIG. 5 Eox as a function of the meia, para-disubstitution of acetanilides
  • TLC thin-layer chromatography
  • PSC precast plates Kieselgel 60 F254 from Merck KGaA, Darmstadt were used. The Rf values are given as a function of the solvent mixture used.
  • a cerium-molybdophosphoric acid solution was used as the dipping reagent.
  • Cerium molybdophosphoric acid reagent 5.6 g molybdophosphoric acid, 2.2 g cerium (IV) sulfate tetrahydrate and 13.3 g concentrated sulfuric acid to 200 mL water.
  • Melting points were measured using the melting point determination device SG 2000 from HW5, Mainz and are uncorrected.
  • the elemental analyzes were prepared in the analytical department of the Institute of Organic Chemistry of Johannes Gutenberg University Mainz on a Vario EL Cube of the company Foss- Heraeus, Haunau.
  • the NMR spectroscopic investigations were carried out on multicore resonance spectrometers of the type AC 300 or AV II 400 from Bruker, Analytical Messtechnik, Düsseldorf.
  • the solvent used was CDCl 3.
  • the 1 H and 13 C spectra were calibrated according to the residual content of non-deuterated solvent according to the NMR Solvent Data Chart from Cambridge Isotopes Laboratories, USA.
  • the assignment of the 1 H and 13 C signals was carried out in part by means of H, H-COZY, ⁇ , ⁇ -NOESY, H, C-HSQC and H, C-HMBC spectra.
  • the chemical shifts are given as ⁇ values in ppm.
  • the introduction of the protecting groups may be carried out, for example, as described in PGM Wuts, TW Greene “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition, 2007, John Wiley and Sons; Hoboken, New Jersey.
  • the aniline derivative or Naphthylaminderivate to be protected (1 equiv.) Is placed in a round bottom flask and dissolved in dichloromethane. With ice-cooling, slowly 1.2 equiv. Essigklareanhydrid added dropwise to the reaction solution. The reaction mixture is stirred after complete addition at room temperature and / or under reflux for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent is removed under reduced pressure and the crude product is purified on silica gel 60 as "flash chromatography" in eluent CH: EE (4: 1 to 1: 1).
  • the substrate to be deprotected (1 equiv.) Is placed in a round bottom flask and dissolved in methanol. With vigorous stirring, the reaction solution is mixed with 12 equiv. Bortrifluoriddiethyletherat and then heated the mixture under reflux for 18 hours. The reaction is stopped by addition of 20 equiv. Triethylamine terminated and the product precipitated out as a solid, which can be filtered off.
  • the electrolysis is carried out according to AV4 in an undivided screening cell.
  • 140 mg (0.76 mmol, 1 .0 equiv.) Of N- (naphthalen-2-yl) -acetamide and 377 mg (1.51 mmol, 2 equiv.) Of N- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,2, 2-trifluoroacetamide dissolved in 5 mL of 1, 1, 1, 3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP), added 154 mg of MTBS and transferred the electrolyte into the electrolysis cell. After the electrolysis, the solvent and unreacted starting materials under reduced pressure away. The crude product is then purified on silica gel 60 as a "flash chromatography" in the eluent 2: 1 (CH: EE) and the product is obtained as a colorless solid.
  • the screening reaction investigated different electrode materials.
  • the electrode materials used were chosen to be BDD and glassy carbon, which represented the C, C cross-coupling product in different yields (Table 1).
  • the electrolysis is carried out in accordance with AV3 in an undivided beaker cell with glassy carbon electrodes.
  • HFIP 1, 1, 1, 3,3,3-hexafluoro-2-propanol
  • the solvent and unreacted Eduktmengen be removed after the electrolysis under reduced pressure, the crude product on silica gel 60 as a "flash chromatography" in the eluent 2: 1 (CH: EE) and the product obtained as a colorless solid.

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Abstract

Neue 2,2'-Diaminobiarylemit zwei sekundären Aminen und ein elektrochemisches Verfahren zu deren Herstellung.

Description

2,2'-Diaminobiaryle mit Phthaloyl-Gruppe oder Succinoyl-Gruppe
Die Erfindung betrifft neue 2,2'-Diaminobiaryle mit zwei sekundären Aminen und ein elektrochemisches Verfahren zu deren Herstellung.
Die direkte elektrochemische C,C-Kreuzkupplung unterschiedlich geschützter Aminoaryle ist bisher nicht bekannt. Durch eine kupferkatalysierte C,C-Kupplung ist es zwar möglich, unsymmetrische 2,2'-Diaminobiaryle darzustellen, diese sind jedoch entweder ungeschützt (M. Smrcina, S. Vyskocil, B. Maca, M. Polasek, T. A. Claxton, A. P. Abbott, P. Kocovsky, J. Org. Chem. 1994, 59, 2156-2163.) oder beide Aminogruppen tragen die gleiche Schutzgruppe (J.-F. Cui, H. Huang, H. Wong, Synlett 201 1 , 7, 1018-1022. und W. Kalk, H.-S. Bien, K.-H. Schündehütte, Justus Liebigs Ann. Chem. 1977, 329-337.).
Ebenfalls ist lediglich die Synthese symmetrischer geschützter 2,2'-Diaminobiaryle mit der gleichen Schutzgruppe durch eine Ullmann-ähnliche Reaktionsführung bekannt (W. Kalk, H.- S. Bien, K.-H. Schündehütte, Justus Liebigs Ann. Chem. 1977, 329-337. und S. Zhang, D. Zhang, L. S. Liebeskind, J. Org. Chem. 1997, 62, 2312-2313.). Die Auswahl an verwendeten Schutzgruppen und Substitutionsmuster der zu kuppelnden Substanzen ist hierüber stark eingeschränkt. Zur Darstellung unterschiedlich doppelt-geschützter 2,2'-Diaminobiaryle, wurden ungeschützte 2,2'-Diaminobiaryle zuerst einfach geschützt, um im zweiten Syntheseschritt eine zweite Schutzgruppe einzuführen (Sako, Shin-ichi:The action of some dibasic acids on 2, 2'-diaminobiphenyl, from Memoirs of the College of Engineering, Kyushu Imperial University (1932), 6, 307-25). Hierbei erfolgt die Schützung erst nach der Kupplung. Dies hat zur Folge, dass nur bestimmte Kombinationen von Schutzgruppen toleriert werden, da die zweite Gruppe nur unter solchen Bedingungen eingeführt werden kann unter denen die erste Gruppe stabil ist. Dadurch sind nur wenige Kombinationsmöglichkeiten der Schutzgruppen möglich. Weiterhin zeichnet sich dieses Vorgehen durch fehlende Selektivität, Aufreinigungsprozesse zwischen den Syntheseschritten und kleinen Ausbeuten aus, was diese bekannte Methode nicht konkurrenzfähig macht. Weiterhin sind zum Teil eine Vielzahl an Syntheseschritten von schützen, entschützen und erneut schützen notwendig, um zu der gewünschten Zielverbindung zu kommen. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde 2,2'-Diaminobiaryle bereitzustellen, welche gegenüber den in der Literatur bekannten 2,2'-Diaminobiarylen neuartige Strukturen aufweisen. Des Weiteren sollte ein Verfahren entwickelt werden, mit welchem die neuen 2,2'-Diaminobiaryle in guter Ausbeute hergestellt werden können. Insbesondere soll sich das Verfahren in vorteilhafter Weise von den aus dem Stand der Technik bekannten Herstellungsverfahren abheben.
Die Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung nach Anspruch 1.
Verbindung, welche eine der allgemeinen Strukturen (la) bis (lllb) aufweist:
wobei
R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3', R4' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -SOsH, -CN, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R5', R6', R7', R8', R9', R10' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -SOsH, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
wobei die genannten Alkyl- und Arylgruppen substituiert sein können;
und in der Formel (la) und (Ib) die beiden Reste mindestens eines der vier folgenden
Restepaare nicht für den gleichen Rest stehen: R1 und R , R2 und R2', R3 und R3', R4 und R4';
XI, X2, X3, X4 ausgewählt sind aus:
H, ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Sulfonyl, Sulfenyl;
XI I, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20 ausgewählt sind aus:
Durch das Merkmal„und die beiden Reste mindestens eines der vier folgenden Restepaare nicht für den gleichen Rest stehen: R1 und R , R2 und R2', R3 und R3', R4 und R4' " wird zum Ausdruck gebracht, dass es sich hierbei um ein unsymmetrisches Biaryl handelt. Die beiden Aromaten lassen sich nicht durch eine zwischen ihnen liegende Spiegelebene aufeinander spiegeln. Selbst dann nicht, wenn X1 für H stehen würde.
Zugelassen sind folgende Restepaarungen, wie beispielsweise:
R1 ungleich R , R2 gleich R2', R3 gleich R3', R4 gleich R4';
R1 gleich R , R2 gleich R2', R3 ungleich R3', R4 gleich R4'.
Ober aber auch Restepaarungen bei denen mehr als nur ein Paar ungleich ist, wie beispielsweise: R1 ungleich R , R2 gleich R2', R3 ungleich R3', R4 gleich R4';
R1 ungleich R , R2 ungleich R2', R3 ungleich R3', R4 gleich R4'.
Ausgeschlossen wird lediglich der Fall, bei dem alle vier Restepaare jeweils paarweise für den gleichen Rest stehen:
R1 gleich R , R2 gleich R2', R3 gleich R3', R4 gleich R4'.
Hierbei würde es sich um ein symmetrisches Biaryl handeln.
-(Ci-Ci2)-Alkyl und -0-(Ci-Ci2)-Alkyl können jeweils unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein, die ausgewählt sind unter -(C3-Ci2)-Cycloalkyl, -(C3-Ci2)-Heterocycloalkyl, -(C6-C2o)-Aryl, Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl.
-(C6-C2o)-Aryl und -(C6-C2o)-Aryl-(C6-C2o)-Aryl- können jeweils unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein, die ausgewählt sind unter -H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -Halogen (wie Cl, F, Br, I), - COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -(C6-C2o)-Aryl-CON[(Ci-Ci2)-Alkyl]2, -CO-(Ci-Ci2)- Alkyl, -CO-(C6-C20)-Aryl, -COOH, -OH, -S03H; -S03Na, -N02, -CN, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2. Im Rahmen der Erfindung umfasst der Ausdruck -(Ci-Ci2)-Alkyl geradkettige und verzweigte Alkylgruppen. Vorzugsweise handelt es sich dabei um unsubstituierte geradkettige oder verzweigte -(Ci-Ce)-Alkyl- und ganz bevorzugt -(Ci-Ce)-Alkylgruppen. Beispiele für -(C1-C12)- Alkylgruppen sind insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl-, 3-Methylbutyl-, 1 ,2-Dimethylpropyl-, 1 ,1 - Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl-, 1 -Ethylpropyl-, n-Hexyl-, 2-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 3- Methylpentyl-, 4-Methylpentyl-, 1 ,1 -Dimethylbutyl-, 1 ,2-Diemthylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1 ,3- Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl-, 1 ,2,2- Trimethylpropyl-, 1 -Ethylbutyl-, 1 -Ethyl-2-methylpropyl-, n-Heptyl-, 2-Heptyl-, 3-Heptyl-, 2- Ethylpentyl-, 1 -Propylbutyl-, n-Octyl-, 2-Ethylhexyl-, 2-Propylheptyl-, Nonyl-, Decyl.
Die Erläuterungen zum Ausdruck -(Ci-Ci2)-Alkyl gelten auch für die Alkylgruppen in -0-(Ci-Ci2)- Alkyl, also in -(Ci-Ci2)-Alkoxy. Vorzugsweise handelt es sich dabei um unsubstituierte geradkettige oder verzweigte -(Ci-Ce)-Alkoxygruppen. Substituierte -(Ci-Ci2)-Alkylgruppen und substituierte -(Ci-Ci2)-Alkoxygruppen können in Abhängigkeit von ihrer Kettenlänge, einen oder mehrere Substituenten aufweisen. Die Substituenten sind vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt unter -(C3-Ci2)-Cycloalkyl, -(C3-Ci2)-Heterocycloalkyl, -(C6-C2o)-Aryl, Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl. Der Ausdruck -(C3-Ci2)-Cycloalkyl umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung mono-, bi- oder tricyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, insbesondere 5 bis 12 Kohlenstoffatomen. Dazu zählen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclododecyl-, Cyclopentadecyl-, Norbonyl- oder Adamantyl.
Ein Beispiel für ein substituiertes Cycloalkyl wäre Menthyl.
Der Ausdruck -(C3-Ci2)-Heterocycloalkylgruppen umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung nichtaromatische, gesättigte oder teilweise ungesättigte cycloaliphatische Gruppen mit 3 bis 12, insbesondere 5 bis 12, Kohlenstoffatomen. Die -(C3-Ci2)-Heterocycloalkylgruppen weisen vorzugsweise 3 bis 8, besonders bevorzugt 5 oder 6, Ringatome auf. In den Heterocycloalkylgruppen sind im Unterschied zu den Cycloalkylgruppen 1 , 2, 3 oder 4 der Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome oder heteroatomhaltige Gruppen ersetzt. Die Heteroatome oder die heteroatomhaltige Gruppen sind vorzugsweise ausgewählt unter -O-, -S-, -N-, -N(=0)-, -C(=0)- oder -S(=0)-. Beispiele für -(C3-Ci2)-Heterocycloalkylgruppen Tetrahydrothiophenyl, Tetrhydrofuryl, Tetra hydropyranyl und Dioxanyl.
Der Ausdruck -(C6-C2o)-Aryl und -(C6-C2o)-Aryl-(C6-C2o)-Aryl- umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung mono- oder polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste. Diese weisen 6 bis 20 Ringatome, besonders bevorzugt 6 bis 14 Ringatome, insbesondere 6 bis 10 Ringatome, auf. Aryl steht vorzugsweise für -(C6-Cio)-Aryl und -(C6-Cio)-Aryl-(C6-Cio)-Aryl-. Aryl steht insbesondere für Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Naphthacenyl, Chrysenyl, Pyrenyl, Coronenyl. Insbesondere steht Aryl für Phenyl, Naphthyl und Antracenyl. Substituierte -(C6-C2o)-Arylgruppen und -(C6-C2o)-Aryl-(C6-C2o)-Arylgruppen können, in Abhängigkeit von der Ringgröße, einen oder mehrere (z.B. 1 , 2, 3, 4 oder 5) Substituenten aufweisen. Diese Substituenten sind vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt unter - H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -Halogen (wie Cl, F, Br, I), - COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -(C6-C2o)-Aryl-CON[(Ci-Ci2)-Alkyl]2, -CO-(Ci-Ci2)- Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -S03H; -S03Na, -N02, -CN, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2.
Substituierte -(C6-C2o)-Arylgruppen und -(C6-C2o)-Aryl-(C6-C2o)-Arylgruppen sind vorzugsweise substituierte -(C6-Cio)-Arylgruppen und -(C6-Cio)-Aryl-(C6-Cio)-Arylgruppen, insbesondere substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl oder substituiertes Anthracenyl. Substituierte - (C6-C2o)-Arylgruppen tragen vorzugsweise eine oder mehrere z.B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten, ausgewählt unter -(Ci-Ci2)-Alkylgruppen, -(Ci-Ci2)-Alkoxygruppen.
Der Ausdruck Halogene umfasst Cl, F, Br, I, vorzugsweise Cl, Br, I,
Unter Sulfonylgruppen versteht man folgende Gruppen:
mit Y = OH, Halogene, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, wobei die Reste die oben genannten Definitionen beinhalten und auch substituiert sein können.
Unter Sulfenylgruppen versteht man folgende Gruppen: mit Z = OH, Halogene, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl mit 7. + W, wobei die Reste die oben genannten Definitionen beinhalten und auch substituiert sein können.
In einer Ausführungsform stehen X11 , X12, X13für
In einer Ausführungsform stehen X14, X15, X16, X17 für
In einer Ausführungsform stehen X18, X19, X20 für
In einer Ausführungsform stehen X11, X12, X13für
In einer Ausführungsform stehen X14, X15, X16, X17 für
In einer Ausführungsform stehen X18, X19, X20 für In einer Ausführungsform sind R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3', R4' ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen.
In einer Ausführungsform sind R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3', R4' ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl.
In einer Ausführungsform sind R5', R6', R7', R8', R9', R10' ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen. In einer Ausführungsform sind R5', R6', R7', R8', R9', R10' ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl.
In einer Ausführungsform sind R5, R6, R7, R8, R9, R10 ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen.
In einer Ausführungsform sind R5, R6, R7, R8, R9, R10 ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl.
In einer Ausführungsform weisen die Verbindung die allgemeine Struktur (la) oder (Ib) auf.
In einer Ausführungsform weisen die Verbindung die allgemeine Struktur (IIa), (IIb) oder (llc) auf.
In einer Ausführungsform weisen die Verbindung die allgemeine Struktur (lila) oder (lllb) auf.
In einer Ausführungsform sind X1, X2, X3, X4 ausgewählt aus:
ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Sulfonyl, Sulfenyl. In einer Ausführungsform ist X1 ausgewählt aus:
H, ie f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Ausführungsform ist X2 ausgewählt aus: H, ie f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Ausführungsform ist X3 ausgewählt aus:
H, fe/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Ausführungsform ist X4 ausgewählt aus:
H, ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Ausführungsform ist X1 ausgewählt aus:
H, fe/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl. In einer Ausführungsform ist X2 ausgewählt aus:
H, ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Ausführungsform ist X3 ausgewählt aus:
H, fe/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Ausführungsform ist X4 ausgewählt aus:
H, ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Ausführungsform ist X1 ausgewählt aus:
ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Ausführungsform ist X2 ausgewählt aus:
fe/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Benzoyl. In einer Ausführungsform ist X3 ausgewählt aus: fe/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Ausführungsform ist X4 ausgewählt aus:fe/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Benzoyl. Neben den Verbindungen wird auch Verfahren zu der Herstellung von 2,2'-Diaminobiarylen beansprucht. Verfahren zur Herstellung von 2,2'-Diaminobiaryle umfassend die Verfahrensschritte:
a1 ) Umsetzung einer Verbindung gemäß der Formel (IVa) oder (Va):
(IVa) wobei (IVa) mit X21 zu (IVb) umgesetzt wird, oder
(Va) mit X22 zu (Vb) umgesetzt wird:
(IVb) (Vb)
b1 ) Umsetzung einer Verbindung gemäß der Formel (Via) oder (Vlla):
c1 ) elektrochemische Kupplung von:
- (IVb) mit (VIb) zu (VIII) oder,
- (IVb) mit (Vllb) zu (IX) oder,
- (Vb) mit (Vllb) zu (X),
wobei jeweils die Verbindung mit dem höheren Oxidationspotential im Überschuss eingesetzt wird:
(X) wobei
R11, R12, R13, R14, R11', R12', R13', R14' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -S03H, -CN, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R15', R16', R17', R18', R19', R20' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -SO3H, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
wobei die genannten Alkyl- und Arylgruppen substituiert sein können;
X21, X22, X23, X24 ausgewählt sind aus:
Verfahren zur Herstellung von 2,2'-Diaminobiaryle umfassend die Verfahrensschritte: a2) Umsetzung einer Verbindung gemäß der Formel (IVa), (Va) oder (VMa):
(Vlla) wobei (IVa) mit X21 zu (IVb) umgesetzt wird, oder
(Va) mit X22 zu (Vb) umgesetzt wird, oder
(Vlla) mit X24 zu (Vllb) umgesetzt wird:
(VIC) (Vllc) c2) elektrochemische Kupplung - (IVb) mit (Vlc) zu (XI) oder,
- (IVb) mit (Vllc) zu (XII) oder,
- (IVc) mit (Vllb) zu (XIII) oder,
- (Vb) mit (Vllc) zu (XIV),
wobei jeweils die Verbindung mit dem höheren Oxidationspotential im Überschuss eingesetzt wird:
(XI)
10
(XIV) wobei
R11 , R12, R13, R14, R11', R12', R13', R14' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -SOsH, -CN, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R15', R16', R17', R18', R19', R20' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -SOsH, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
wobei die genannten Alkyl- und Arylgruppen substituiert sein können;
X5, X6, X7 ausgewählt sind aus:
ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Sulfonyl, Sulfenyl;
X21, X22, X24 ausgewählt sind aus:
Die im Folgenden angeführten Verfahrensvarianten beziehen sich auf beide der zuvor genannten Verfahren unter der Voraussetzung, dass die in der Variante genannten Reste in dem Verfahren vorkommen.
In einer Variante des Verfahrens ist X21 ausgewählt aus:
In einer Variante des Verfahrens ist X22 ausgewählt aus
In einer Variante des Verfahrens ist X23 ausgewählt aus:
In einer Variante des Verfahrens ist X24 ausgewählt aus:
einer Variante des Verfahrens ist X21 ausgewählt
In einer Variante des Verfahrens ist X22 ausgewählt aus: In einer Variante des Verfahrens ist X23 ausgewählt
In einer Variante des Verfahrens ist X24 ausgewählt aus:
In einer Variante des Verfahrens ist X5 ausgewählt aus:
ferf-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Variante des Verfahrens ist X6 ausgewählt aus:
ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl. In einer Variante des Verfahrens ist X7 ausgewählt aus:
ferf-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Variante des Verfahrens ist X5 ausgewählt aus:
ie f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Variante des Verfahrens ist X6 ausgewählt aus:
ferf-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl. In einer Variante des Verfahrens ist X7 ausgewählt aus:
ie f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl. In einer Variante des Verfahrens ist X5 ausgewählt aus:
ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Variante des Verfahrens ist X6 ausgewählt aus:
fe/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Variante des Verfahrens ist X7 ausgewählt aus:
ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Variante des Verfahrens sind R11, R12, R13, R14, R11', R12', R13', R14' ausgewählt aus: -H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen.
In Variante des Verfahrens sind R11, R12, R13, R14, R11', R12', R13', R14' ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl. In einer Variante des Verfahrens sind R15', R16', R17', R18', R19', R20' ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen.
In einer Variante des Verfahrens sind R15', R16', R17', R18', R19', R20' ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl.
In einer Variante des Verfahrens sind R15, R16, R17, R18, R19, R20 ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen.
In einer Variante des Verfahrens sind R15, R16, R17, R18, R19, R20 ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl.
In einer Variante des Verfahrens umfasst dieses den zusätzlichen Verfahrensschritt:
d2i) selektive Abspaltung von X5. In einer Variante des Verfahrens umfasst dieses den zusätzlichen Verfahrensschritt: d2ii) selektive Abspaltung von X6.
In einer Variante des Verfahrens umfasst dieses den zusätzlichen Verfahrensschritt:
d2iii) selektive Abspaltung von X7.
Durch elektrochemische Kupplung (Verfahrensschritt c1/c2) ) werden Biaryldiamine hergestellt, ohne das organische Oxidationsmittel zugegeben, unter Feuchtigkeitsausschluss gearbeitet oder anaerobe Reaktionsführungen eingehalten werden müssen. Durch diese direkte Methode der C,C-Kupplung wird eine kostengünstige und umweltschonende Alternative zu bisher bestehenden mehrstufigen klassisch organischen Syntheserouten eröffnet.
Der Verfahrensschritt c1/c2) kann an unterschiedlichen Kohlenstoff- (Glaskohlenstoff, Bordotierter Diamant, Graphiten, Kohlenstoffasern, Nanotubes, u.a.), Metalloxid- und Metallelektroden durchgeführt werden. Dabei werden Stromdichten im Bereich von 1 -50 mA/cm2 appliziert.
Die elektrochemische Kupplung (Verfahrensschritt c1/c2) ) wird in den üblichen, bekannten Elektrolysezellen durchgeführt.
In einer Variante des Verfahrens wird das zweite Aminoaryl gegenüber dem ersten Aminoaryl mindestens in der doppelten Menge eingesetzt.
In einer Variante des Verfahrens liegt das Verhältnis von erstem Aminoaryl zum zweiten Aminoaryl im Bereich von 1 :2 bis 1 :4.
Wenn erforderlich kann der Reaktion ein Leitsalz zugegeben werden.
In einer Variante des Verfahrens ist das Leitsalz ausgewählt aus der Gruppe von Alkali-, Erdalkali- , Tetra(Ci-C6-alkyl) -ammonium-,1 ,3-Di(Ci-C6-alkyl)imidazolium oder Tetra(Ci-C6-alkyl)- phosphoniumsalzen.
In einer Variante des Verfahrens sind die Gegenionen der Leitsalze ausgewählt aus der Gruppe von Sulfat, Hydrogensulfat, Alkylsulfate, Arylsulfate, Alkylsulfonate, Arylsulfonate, Halogenide, Phosphate, Carbonate, Alkylphosphate, Alkylcarbonate, Nitrat, Tetrafluorborat, Hexafluorphosphat, Hexafluorsilikat, Fluorid und Perchlorat.
In einer Variante des Verfahrens ist das Leitsalz ausgewählt aus Tetra-(Ci-C6- alkly)ammoniumsalzen und das Gegenion ausgewählt aus Sulfat, Alkylsulfat, Arylsulfat.
Die Aufarbeitung und Gewinnung der Biaryldiamine ist sehr einfach und erfolgt nach Beendigung der Reaktion nach allgemein gängigen Trennmethoden. Zunächst wird die Elektrolytlösung erst einmal destilliert und die einzelnen Verbindungen in Form von unterschiedlichen Fraktionen getrennt gewonnen. Eine weitere Reinigung kann beispielsweise durch Kristallisation, Destillation, Sublimation oder chromatographisch erfolgen.
Ein Problem, das bei der elektrochemischen Kupplung von unterschiedlichen Molekülen auftritt ist, dass die Reaktionspartner in der Regel unterschiedliche Oxidationspotentiale Eox haben. Dies hat zur Folge, dass das Molekül mit dem niedrigeren Oxidationspotential ein höheres Bestreben hat ein Elektron (e") an die Anode und ein H+-lon an z.B. das Lösungsmittel abzugeben, als das Molekül mit dem niedrigeren Oxidationspotential. Berechnen lässt sich das Oxidationspotential Eox über die Nernstsche-Gleichung: Eox = E° + (0,059/n) * lg([Ox]/[Red])
Eox'. Elektrodenpotential für die Oxidationsreaktion (= Oxidationspotential)
£°: Standardelektrodenpotential
n: Anzahl der übertragenen Elektronen
[Ox]: Konzentration der oxidierten Form
[Red]: Konzentration der reduzierten Form
Würde man ein Verfahren, welches von der Kupplung zwei identischer Aminoaryle bekannt ist, auf zwei unterschiedliche Aminoaryle anwenden, so hätte dies zur Folge, dass überwiegend Radikale des Moleküls entstehen würden, welches ein niedrigeres Oxidationspotential hat, und diese würde dann mit sich selbst reagieren. Als deutlich überwiegendes Hauptprodukt würde man also ein Biaryldiamin erhalten, welches aus zwei gleichen Aminoarylen entstanden ist. Die Oxidationspotentiale der jeweiligen Aminoarylen- und/oder Naphthylaminderivate sind sowohl von der jeweils verwendeten Schutzgruppe, als auch von der Struktur des Substrats selbst abhängig. Je nach verwendeter Schutzgruppe ist eine Änderung des Oxidationspotentials um mehrere hundert Millivolt möglich. Diese Einstellung der Oxidationspotentiale ist durch elektronenziehende oder elektronenschiebende Gruppen, aber auch durch unterschiedliche Größen und die damit verbundene Sterik möglich. Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet über die Schutzgruppen somit eine zusätzliche Möglichkeit das Oxidationspotential der Anilin- beziehungsweise Naphthylaminderivate gezielt einzustellen.
Des Weiteren ist es möglich, durch die gezielte Zugabe von protischen Additiven, wie Methanol oder Wasser zum Elektrolyten (wie HFIP: 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluor-2-propanol) die Oxidationspotentiale der eingesetzter Substrate zu verschieben. Weiterhin ist durch das Vorhandensein unterschiedlicher Schutzgruppen eine selektive Entschützung möglich (orthogonale Schutzgruppen). Die selektive Entschützung lässt sich durch die Wahl von Basen, Lewis- oder Branstedsäuren und verwendeten Lösungsmitteln erreichen. Ist der Zugang zu einer bestimmten Aminofunktion nicht auf direktem Wege möglich, kann ein Umweg z.B. über para-Toluolsulfonsäureamiden, wie in Reaktionsschema 1 dargestellt, gewählt werden.
Reaktionsschema 1 :
Durch elektrochemische Behandlung unterschiedlich geschützter Anilin- oder Naphthylaminderivate lassen sich unsymmetrische, mit unterschiedlichen Schutzgruppen versehene, 2,2'-Diaminobiaryle selektiv darstellen. Die gezielte Wahl der Schutzgruppen ermöglicht die Steuerung der Oxidationspotentiale. Die Erfindung ermöglicht außerdem den gezielten Zugang zu den einzelnen Aminofunktionen der 2,2'-Diaminobiaryle durch eine nachfolgende selektive Entschützung.
Reaktionsschema 2 zeigt ein allgemeines Schema der C,C-Kreuzkupplungsreaktion. Hierbei ist die Komponente A die Unterschusskomponente mit niedrigerem Oxidationspotential als die Überschusskomponente B, welche im doppelten Verhältnis eingesetzt wird. R und R' stellen die jeweiligen, gezielt wählbaren Schutzgruppen dar.
Reaktionsschema 2: Gesteuerte, elektrochemische Synthese unterschiedlich geschützter unsymmetrischer 2,2'-Diaminobiaryle und anschließend selektive Entschützung einzelner Aminofunktionen.
HFIP: 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluor-2-propanol
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen und Figuren näher erläutert. Die Figur 1 zeigt den schematischen Aufbau einer Reaktionsapparatur, in welcher die Kupplungsreaktion zu den entsprechenden unsymmetrischen 2,2'-Diaminobiarylen durchgeführt werden kann. Die Reaktionsapparatur umfasst Glaskohlenstoffelektroden (5), welche mit Edelstahlklemmen (4) gehalten werden. Für die Durchmischung in der Reaktionsapparatur sorgt ein Magnetrührstäbchen (6). Auf der Reaktionsapparatur sitzt ein Teflonstopfen (2), durch welchen Edelstahlhalterungen (1 ) für die Elektroden hindurchführen. Die Reaktionsapparatur, hier eine Becherglaszelle, verfügt über einen angesetzten Auslass (3) für einen Rückflusskühleranschluss.
Figur 2: Eox in Abhängigkeit der ara-Substituenten von Acetaniliden
Generell ist durch Methanolzugabe ein Anstieg von Eox von 4-substituierten Acetaniliden zu beobachten. Hierbei fällt auf, dass Eox von 4-Methoxyacetanilid bei Zugabe von etwa 8% vol. MeOH sogar über Eox von 4-ie/f-Butylacetanilid angehoben wird. Eine Anhebung von Eox um bis zu 100 mV ist selektiv möglich. Figur 3: Eox in Abhängigkeit der meia-Substituenten von Acetaniliden
Die Methanolzugabe zu meia-substituierten Acetaniliden, hier am Beispiel von 3- Methoxyacetanilid gezeigt, führen zu einer nahezu linearen Erniedrigung von Eox. Ein Abfall von 80 mV ist hier gemessen worden.
Figur 4: Eox in Abhängigkeit der Ortho, ara-Disubstitution von Acetaniliden
Die Änderungen von Eox im Falle der 2,4- Disubstitution wirken sich nur abgeschwächt auf Acetanilide aus. Lediglich ein leichter Anstieg (R= R'= Me) oder Abfall (R=Me, R'=CI) von Eox ist beobachtbar. Eine Methanolzugabe bewirkt bei diesem Substitutionsmuster ein Schwanken der Oxidationspotentiale um etwa 30 mV.
Figur 5: Eox in Abhängigkeit der meia,para-Disubstitution von Acetaniliden
Eine starke Absenkung von Eox ist hingegen bei Verwendung einer 3,4-Disubstitution möglich. Hier zeigt sich, dass das Substrat mit höherer Elektronendichte (ein Benzodioxolderivat) eine deutliche Absenkung um fast 300 mV erfährt. Eox in Abhängigkeit der Schützung von 3,4-Dimethoxyanilin
Die Verwendung von Trifluoracetyl- an Stelle von Acetylschutzgruppen bewirkt durch einen starken Elektronenzug der Fluoratome ein Anheben des Eox von 3,4-Dimethoxyanilin um etwa 150 mV. Gleichzeitig wird der Einfluss von MeOH auf das Trifluoracetylderivat erheblich gesteigert. Letzteres Derivat erfährt in 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluor-2-propanol (HFIP) ein Absenken von bis zu 250 mV bei MeOH-Zugabe. Figur 7: Eox in Abhängigkeit von /V-(Naphthalin-2-yl)-acetamid
/V-(Naphthalin-2-yl)-acetamid zeigt einen ähnlichen Verlauf wie p-Methoxyacetanilid. Durch Methanolzugabe kommt es zur deutlichen Anhebung von E0x bis etwa 15 % vol. Ein Shift von etwa 140 mV ist hierdurch möglich. Bei größeren Mengen MeOH kommt es auch hier zur Erniedrigung von Eox.
Anhand der in den Figuren 2-7 dargestellten Ergebnisse wird deutlich, dass sich die Oxidationspotentiale durch die verschiedenen Schutzgruppen beeinflussen lassen und sich somit die elektrochemische Kupplung steuern lässt.
Analytik
Chromatographie
Die präparativen flüssigkeitschromatographischen Trennungen via „Flashchromatographie" wurden mit einem Maximaldruck von 1 .6 bar an Kieselgel 60 M (0.040-0.063 mm) der Firma Macherey-Nagel GmbH & Co, Düren durchgeführt. Die Trennungen ohne Druckbeaufschlagung wurden an Kieselgel Geduran Si 60 (0.063-0.200 mm) der Firma Merck KGaA, Darmstadt durchgeführt. Die als Eluentien verwendeten Lösungsmittel (Essigsäureethylester (technisch), Cyclohexan (technisch)) wurden zuvor destillativ am Rotationsverdampfer gereinigt.
Zur Dünnschichtchromatographie (DC) wurden PSC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 der Firma Merck KGaA, Darmstadt verwendet. Die Rf-Werte sind in Abhängigkeit vom verwendeten Laufmittelgemisch angegeben. Zur Anfärbung der DC-Platten wurde eine Cer- Molybdatophosphorsäure-Lösung als Tauchreagenz verwendet. Cer-Molybdatophosphorsäure- Reagenz: 5.6 g Molybdatophosphorsäure, 2.2 g Cer(IV)-sulfat-Tetrahydrat und 13.3g konzentrierte Schwefelsäure auf 200 mL Wasser.
Gaschromatographie (GC/GCMS)
Die gaschromatographischen Untersuchungen (GC) von Produktgemischen und Reinsubstanzen erfolgte mit Hilfe des Gaschromatographen GC-2010 der Firma Shimadzu, Japan. Es wird an einer Quarzkapillarsäule HP-5 der Firma Agilent Technologies, USA (Länge: 30 m; Innendurchmesser: 0.25 mm; Filmdicke der kovalent gebundenen stationären Phase: 0.25 μηη; Trägergas: Wasserstoff; Injektortemperatur: 250 °C; Detektortemperatur: 310 °C; Programm: Methode„hart": 50 °C Starttemperatur für 1 min, Heizrate: 15 °C/min, 290 °C Endtemperatur für 8 min) gemessen. Gaschromatographische Massenspektren (GCMS) von Produktgemischen und Reinsubstanzen wurden mit Hilfe des Gaschromatographen GC-2010 kombiniert mit dem Massendetektor GCMS-QP2010 der Firma Shimadzu, Japan aufgenommen. Es wird an einer Quarzkapillarsäule HP-1 der Firma Agilent Technologies, USA (Länge: 30 m; Innendurchmesser: 0.25 mm; Filmdicke der kovalent gebundenen stationären Phase: 0.25 μηη; Trägergas: Wasserstoff; Injektortemperatur: 250 °C; Detektortemperatur: 310 °C; Programm: Methode„hart": 50 °C Starttemperatur für 1 min, Heizrate: 15 °C/min, 290 °C Endtemperatur für 8 min; GCMS: Temperatur der lonenquelle: 200 °C) gemessen.
Schmelzpunkte
Schmelzpunkte wurden mit Hilfe des Schmelzpunktbestimmungsgerätes SG 2000 der Firma HW5, Mainz gemessen und sind unkorrigiert.
Elementaranalvse
Die Elementaranalysen wurden in der analytischen Abteilung des Institutes für Organische Chemie der Johannes Gutenberg-Universität Mainz an einem Vario EL Cube der Firma Foss- Heraeus, Haunau angefertigt.
Massenspektrometrie
Alle Elektrosprayionisation-Messungen (ESI+) wurden an einem QTof Ultima 3 der Firma Waters Micromasses, Milford, Massachusetts durchgeführt. El-Massenspektren sowie die hochaufgelösten El-Spektren wurden an einem Gerät des Typs MAT 95 XL Sektorfeldgerät der Firma ThermoFinnigan, Bremen, gemessen.
NMR-Spektroskopie
Die NMR-spektroskopischen Untersuchungen wurden an Multikernresonanzspektrometern des Typs AC 300 oder AV II 400 der Firma Bruker, Analytische Messtechnik, Karlsruhe, durchgeführt. Als Lösungsmittel wurde CDCI3 verwendet. Die 1 H- und 13C-Spektren wurden gemäß dem Restgehalt an nicht deuteriertem Lösungsmittel nach der NMR Solvent Data Chart der Fa. Cambridge Isotopes Laboratories, USA, kalibriert. Die Zuordnung der 1 H- und 13C-Signale erfolgte teilweise mit Hilfe von H,H-COSY, Η,Η-NOESY, H,C-HSQC und H,C-HMBC-Spektren. Die chemischen Verschiebungen sind als δ-Werte in ppm angegeben. Für die Multiplizitäten der NMR-Signale wurden folgende Abkürzungen verwendet: s (Singulett), bs (breites Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), dd (Dublett von Dublett), dt (Dublett von Triplett), tq (Triplett von Quartett). Alle Kopplungskonstanten J wurden mit der Anzahl der eingeschlossenen Bindungen in Hertz (Hz) angegeben. Die bei der Signalzuordnung angegebene Nummerierung entspricht der in den Formelschemata angegebenen Bezifferung, die nicht mit der lUPAC-Nomenklatur übereinstimmen muss.
Beispiele mögliche Schutzgruppen für die Reste X1 bis X7:
Carba mate -Α H
tertbutyloxycarbonyl (Boc) Methyloxycarbonyl Benzyloxycarbonyl (Cbz) Phenyloxycarbonyl
O O O
Amide: ^N^CF, ^N^Ph
H H H
Acetyl Trifluoracetyl Benzoyl
O
-S-Y
ö :-S-Z
Sulfonyl Sulfenyl
Mit Bn = Benzyl, Ph = Phenyl.
Die Reste Y und Z entsprechen der oben genannten Definition.
Das Einführen der Schutzgruppen kann beispielsweise wie in P. G. M. Wuts, T. W. Greene „Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", fourth edition, 2007, John Wiley and Sons; Hoboken, New Jersey, beschrieben erfolgen. Das Einführen der folgenden Schutzgruppen:
kann beispielsweise wie in P. G. M. Wuts, T. W. Greene„Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", fourth edition, 2007, John Wiley and Sons; Hoboken, New Jersey,
oder auch
- N-Phthalimide (T. Sasaki, K. Minamoto, H. Itoh, J. Org. Chem., 43, 2320, 1978; Z.-G. Wang, X. Zhang, M. Visser, D. Live, A. Zatorski, U. Iserloh, K. O. Lloyd, S.J. Danishefsky, Angew. Chem. Int. Ed., 40, 1728, 2001 ),
- N-Succinimide (analog: T. Sasaki, K. Minamoto, H. Itoh, J. Org. Chem., 43, 2320, 1978; Z.-G. Wang, X. Zhang, M. Visser, D. Live, A. Zatorski, U. Iserloh, K. O. Lloyd, S.J. Danishefsky, Angew. Chem. Int. Ed., 40, 1728, 2001 ),
beschrieben erfolgen.
AV1 : Arbeitsvorschrift zur N-Acetylierung
Das zu schützende Anilinderivat bzw. Naphthylaminderivate (1 Äquiv.) wird in einem Rundhalskolben vorgelegt und in Dichlormethan gelöst. Unter Eiskühlung wird langsam 1 .2 Äquiv. Essigsäureanhydrid zur Reaktionslösung getropft. Das Reaktionsgemisch wird nach vollständiger Zugabe bei Raumtemperatur und/oder unter Rückfluss für 24 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt an Kieselgel 60 als „Flashchromatographie" im Laufmittel CH:EE (4:1 bis 1 :1 ) aufgereinigt.
AV2: Arbeitsvorschrift zur N-2,2,2-Trifluoracetamid-Schützung
In einem Rundhalskolben wird das zu schützende Anilinderivat bzw. Naphthylaminderivate (1 Äquiv.) in Dichlormethan gelöst vorgelegt. Zu dieser Lösung wird unter Eiskühlung und starkem rühren langsam 1 .2 Äquiv. Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird der Reaktionskolben für 4-5 Stunden auf 35 °C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt an Kieselgel 60 als „Flashchromatographie" im Laufmittel CH:EE (4:1 bis 1 :1 ) aufgereinigt. AV3: Arbeitsvorschrift zur elektrochemischen Kreuzkupplung
In einer ungeteilten Becherglaszelle mit Glaskohlenstoffelektroden wird 3.8 mmol der Komponente A (vgl. Reaktionsschema 2) und 7.6 mmol der zu kuppelnden Komponente B (vgl. Reaktionsschema 2) in 25 mL 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluorisopropanol und 0.77 g MTBS gelöst. Die Elektrolyse erfolgt galvanostatisch. Während der Elektrolyse wird die Becherglaszelle auf 50 °C mit Hilfe eines Wasserbades erhitzt und die Reaktionsmischung gerührt. Nach Ende der Elektrolyse wird der Zellinhalt in einen entsprechenden Rundhalskolben überführt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer bei 50 °C, 200— > 90 mbar entfernt.
Elektrodenmaterial:
Anode: Glaskohlenstoff
Kathode: Glaskohlenstoff
Elektrolysebedingungen:
Temperatur [T]: 50 °C
Stromdichte [j]: 2.8 mA/cm2
Ladungsmenge [Q]: 2 F (pro Unterschusskomponente)
AV4: Arbeitsvorschrift zur elektrochemischen Kreuzkupplung (Screening)
In einer ungeteilten Screeningzelle werden 0.76 mmol der Komponente A (vgl. Reaktionsschema 2) und 1.51 mmol der zu kuppelnden Komponente B (vgl. Reaktionsschema 2) in 5 mL 1 ,1 ,1 ,3,3,3- Hexafluorisopropanol und 154 mg MTBS gelöst. Die Elektrolyse erfolgt galvanostatisch. Während der Elektrolyse wird die Screeningzelle auf 50 °C in einem Screeningblock erhitzt und die Reaktionsmischung gerührt. Nach Ende der Elektrolyse wird der Zellinhalt in einen entsprechenden Rundhalskolben überführt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer bei 50 °C, 200— > 90 mbar entfernt. Elektrodenmaterial:
Anode: BDD oder Glaskohlenstoff
Kathode: BDD oder Glaskohlenstoff
Elektrolysebedingungen: Temperatur [T]: 50 °C
Stromdichte [j]: 2.8 mA/cm2
Ladungsmenge [Q]: 2 F (pro Unterschusskomponente) AV5: Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Entfernung von N-2,2,2-Trifluoracetamid- Schutzgruppen
In einem Rundhalskolben wird 1 Äquiv. des zu entschützenden Substrats, gelöst in einem Methanol Wasser Gemisch im Verhältnis 2:1 , vorgelegt. Zu der Reaktionslösung werden daraufhin 10 Äquiv. Kaliumcarbonat gegeben und für vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit Wasser aufgeschlämmt und das entschützte Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Sofern keine quantitative Entschützung erfolgt, wird das Rohprodukt an Kieselgel 60 als„Flashchromatographie" aufgereinigt. AV6: Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Entfernung von N-Acetyl-Schutzgruppen
Das zu entschützende Substrat (1 Äquiv.) wird in einem Rundhalskolben vorgelegt und in Methanol gelöst. Unter starkem Rühren versetzt man die Reaktionslösung mit 12 Äquiv. Bortrifluoriddiethyletherat und erhitzt daraufhin das Gemisch unter Rückfluss für 18 Stunden. Die Reaktion wird durch Zugabe von 20 Äquiv. Triethylamin beendet und das Produkt fällt als Feststoff aus, welcher abfiltriert werden kann. -(N-Acetyl)-amino-1 -(2'-(N'-trifluoracetyl)-amino-4',5'-dimethoxyphenyl)-naphthalin
a) Synthese des 2,2'-Diaminobiaryls im Screeningmaßstab
Die Elektrolyse wird gemäß AV4 in einer ungeteilten Screeningzelle durchgeführt. Hierfür werden 140 mg (0.76 mmol, 1 .0 Äquiv.) N-(Naphthalin-2-yl)-acetamid und 377 mg (1.51 mmol, 2 Äquiv.) N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,2,2-trifluoracetamid in 5 mL 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluor-2-propanol (HFIP) gelöst, 154 mg MTBS zugegeben und der Elektrolyt in die Elektrolysezelle überführt. Nach der Elektrolyse werden das Lösungsmittel sowie nicht umgesetzte Edukte unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird daraufhin an Kieselgel 60 als„Flashchromatographie" im Laufmittel 2:1 (CH:EE) aufgereinigt und das Produkt als farbloser Feststoff erhalten.
Mit der Screeningreaktion wurden unterschiedliche Elektrodenmaterialien untersucht. Die verwendeten Elektrodenmaterialien wurden BDD und Glaskohlenstoff gewählt, welche das C,C- Kreuzkupplungsprodukt in unterschiedlichen Ausbeuten darstellten (Tabelle 1 ).
Auflistung der verwendeten Eektrodenmaterialien mit den daraus resultierenden
Elektrodenmaterial Ausbeute
BDD 24% (78 mg)
Glaskohlenstoff 44% (144 mg) b) Synthese des 2,2'-Diaminobiaryls in Becherglaszelle
Die Elektrolyse wird gemäß AV3 in einer ungeteilten Becherglaszelle mit Glaskohlenstoffelektroden durchgeführt. Es werden 0.70 g (3.79 mmol, 1 .0 Äquiv.) N-(Naphthalin- 2-yl)-acetamid und 1 .89 g (7.57 mmol, 2 Äquiv.) N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,2,2-trifluoracetamid in 25 mL 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluor-2-propanol (HFIP) gelöst, 0.77 g MTBS zugegeben und der Elektrolyt in die Elektrolysezelle überführt. Das Lösungsmittel sowie nicht umgesetzte Eduktmengen werden nach der Elektrolyse unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt an Kieselgel 60 als „Flashchromatographie" im Laufmittel 2:1 (CH:EE) aufgereinigt und das Produkt als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 1 .02 g (62%, 2.36 mmol)
GC (Methode hart, HP-5): tR = 16.90 min
Rf (EE:CH = 2:1 ) = 0.5
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 2.00 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.73 (s, 1 H), 7.15 (bs, 1 H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.44 (dt, J = 6 Hz, 7.66 (s, 1 H), 7.91 (m, 3H) 7.93 (bs, 1 H), 8.1 1 (d, 1 H) 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ = 24.23, 56.33, 56.38, 107.73, 1 13.15, 1 13.63, 1 17.45, 120.79, 122.57, 124.55, 124.88, 125.96, 127.03, 127.54, 128.47, 130.08, 131.51 , 132.36, 133.98, 148.10, 149.53, 169.47
HRMS für C22H19F3N2O4 (ESI+) [M+H+]: ber.: 433.1375, gef.: 433.1375
2-(N-Acetyl)-amino-1 -(2'-amino-4\5'-dimethoxyphenyl)-naphthalin
In einem Rundhalskolben wird nach AV5 0.65 g (1 .50 mmol, 1 Äquiv.) 2-(N-Acetyl)-amino-1 -(2'- (N'-trifluoracetyl)-amino-4',5'-dimethoxyphenyl)-naphthalin in 120 mL eines Methanol Wasser Gemischs im Verhältnis 2:1 gelöst. Zu dieser Lösung werden 2.07 g (15.01 mmol, 10 Äquiv.) Kaliumcarbonat hinzugegeben und das Reaktionsgemisch für vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ende der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt und mit Dirchlormethan das entschützte Produkt extrahiert.
Ausbeute: 500 mg (99%, 1.49 mmol)
GC (Methode hart, HP-5): tR = 18.68 min
Rf (EE:CH = 2:1 ) = 0.46
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 2.03 (s, 3H), 3.12 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.59 (d, J = 15 Hz, 2H), 7.35-7.46 (m, 4H), 7.87 (dd, J = 9 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 9 Hz,1 H)
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ = 24.87, 56.02, 56.58, 101 .21 , 1 1 1 .55, 1 14.60, 121 .36, 123.50, 125.18, 125.61 , 126.81 , 128.25, 129.01 , 131 .28, 132.77, 134.48, 137.70, 143.04, 150.28, 168.96 HRMS für C20H20N2O3 (ESI+) [M+H+]: ber.: 337.1552 , gef.: 337.1552
2-(N-Acetyl)-amino-1 -(2'-(N'-(4-methylphenylsulfonyl))-amino-4',5'-dimethoxyphenyl)-naphthalin
Es werden 278 mg (0.83 mmol, 1 Äquiv.) N-Acetyl-2-amino-1 -(2'-amino-4\5'-dimethoxyphenyl)- naphthalin in einem Rundkolben in 1 10 mL Dirchlormethan vorgelegt. Zu dieser Reaktionslösung wird 173 mg (0.91 mmol, 1 .1 Äquiv.) p-Methylsulfonsäurechlorid und 0.13 mL (0.91 mmol, 1 .1 Äquiv.) Triethylamin gegeben und für 1 1 1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt an Kieselgel 60 als„Flashchromatographie" im Laufmittel 2:1 (CH:EE) aufgereinigt. Ausbeute: 342 mg (84 %, 0.70 mmol)
GC (Methode hart, HP-5): tR = 16.87 min
Rf (EE:CH = 2:1 ) = 0.21
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 1.87 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.09 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.29 (bs, 1 H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 15 Hz, J = 9 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 9 Hz, 1 H)
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ = 21.70, 24.58, 56.19, 56.27, 106.87, 1 13.17, 1 19.35, 121 .46, 124.49,124.89, 125.40, 125.92, 127.40, 127.40, 127.44, 128.50, 129.74, 129.74, 129.81 , 130.98, 132.28, 134.61 , 136.40, 144.15, 147.38, 149.75, 168.58
HRMS für C2oH2oN203 (ESI+) [M+H+]: ber.: 491.1641 , gef.: 491 .1651
2-Amino-1 -(2'-N-(4-methylphenylsulfonyl)-amino-4',5'-dimethoxyphenyl)-naphthalin
Nach AV6 werden in 40 mL Methanol 342 mg (0.70 mmol, 1 Äquiv.) N-Acetyl-2-amino-1 -(2'-N- (4-methylphenylsulfonyl)-amino-4',5'-dimethoxyphenyl)-naphthalin vorgelegt. Zu dieser Lösung gibt man unter starkem rühren 1.06 mL (8.37 mmol, 12 Äquiv.) Bortrifluonddiethyletherat und erhitzt das Gemisch unter Rückfluss für 18 Stunden. Durch die Zugabe von 2 mL Triethylamin wird die Reaktion beendet und das Produkt fällt als Feststoff aus, welcher abfiltriert werden kann. Ausbeute: 219 mg (70 %, 0.49 mmol)
GC (Methode hart, HP-5): tR = 15.64 min
Rf (EE:CH = 2:1 ) = 0.78
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 2.21 (s, 3H), 3.00 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.64 (s, 1 H), 6.73-6.83 (m, 4H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.40 (s, 1 H), 7.70 (dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, 2H)
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ = 21.61 , 56.18, 56.27, 108.18, 1 14.19, 1 14.95, 1 18.02, 120.61 , 122.65, 123.75, 126.88, 126.98, 126.98, 128.08, 128.34, 128.49, 129.25, 129.25, 130.04, 133.51 , 135.97, 140.54, 143.28, 147.20, 149.30
HRMS für C20H20N2O3 (ESI+) [M+H+]: ber.: 449.1535, gef.: 449.1542
2-Amino-1 -(2'-N-(4-methylphenylsulfonyl)-amino-4',5'-dimethoxyphenyl)-naphthalin
In einem Rundhalskolben werden 300 mg (0.69 mmol, 1 Äquiv.) 2-(N-Acetyl)-amino-1 -(2'-(N'- trifluoracetyl)-amino-4',5'-dimethoxyphenyl)-naphthalin in 80 mL Hydrazinhydratlösung (80%ige wässrige Lösung) gelöst. Die Reaktionslösung wird unter Rückfluss für 4 Tage bei 120 °C gerührt. Nach beendeter Reaktion extrahiert man 3 mal mit je 20 mL Dichlormethan und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das Produkt wird als bräunlicher Schaum erhalten.
Ausbeute: 200 mg (98 %, 0.68 mmol)
GC (Methode hart, HP-5): tR = 17.21 min
Rf (EE:CH = 2:1 ) = 0.44 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 3.61 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.01 (bs, 2H), 4.77 (bs, 2H), 6.50 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 7.09-7.25 (m, 4H), 7.66 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 6 Hz, 1 H)
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ = 55.25, 56.37, 100.60, 1 1 1 .34, 1 13.66, 1 16.07, 1 18.46, 120.99, 123.45, 125.97, 127.07, 127.88, 128.19, 133.70, 140.43, 140.84, 143.58, 149.32
HRMS für Ci8Hi8N202 (ESI+) [M+H+]: ber.: 295.1447, gef.: 295.1458
Die in den Beispielen gezeigten Verbindungen erfüllen die gestellte Aufgabe. Erstmalig ist es gelungen neuartige 2,2'-Diaminobiaryle in guten bis sehr guten Ausbeuten herzustellen. Hierbei wird eine völlig neuartige Synthesestrategie angewendet: Beide Aminoaryle werden zunächst unabhängig voneinander geschützt, anschließend elektrochemisch gekuppelt und können dann nach Bedarf selektiv entschützt werden. Durch diese Vorgehensweise können Verbindung mit zwei verschiedenen Schutzgruppen hergestellt werden, die aufgrund der bisherigen im Stand der Technik genannten Vorgehensweise nicht zugänglich waren.

Claims

-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -SOsH, -CN, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R5', R6', R7', R8', R9', R10' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -SOsH, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
wobei die genannten Alkyl- und Arylgruppen substituiert sein können;
und in der Formel (la) und (Ib) die beiden Reste mindestens eines der vier folgenden
Restepaare nicht für den gleichen Rest stehen: R1 und R , R2 und R2', R3 und R3', R4 und R4';
XI, X2, X3, X4 ausgewählt sind aus:
H, ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Sulfonyl, Sulfenyl;
I I, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20 ausgewählt sind aus:
2. Verbindung nach Anspruch 1 ,
wobei X11, X12, X13für
stehen.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2,
wobei X14, X15, X16, X17 für
stehen.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei X18, X19, X20 für
stehen.
5. Verbindung nach Anspruch 1 ,
wobei X11, X12, X13für
stehen.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 5, wobei X14, X15, X16, X17 für
stehen.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 , 5 oder 6,
wobei X18, X19, X20 für
stehen.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7,
wobei R1 , R2, R3, R4, R1', R2', R3', R4' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
wobei R5', R6', R7', R8', R9', R10', R5, R6, R7, R8, R9, R10 ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9,
wobei X1 , X2, X3, X4 ausgewählt sind aus:
ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Sulfonyl, Sulfenyl.
1 1 . Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10,
wobei die Verbindung die allgemeine Struktur (la) oder (Ib) aufweist.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10,
wobei die Verbindung die allgemeine Struktur (IIa), (IIb) oder (llc) aufweist.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10,
wobei die Verbindung die allgemeine Struktur (lila) oder (lllb) aufweist.
14. Verfahren zur Herstellung von 2,2'-Diaminobiaryle umfassend die Verfahrensschritte a1 ) Umsetzung einer Verbindung gemäß der Formel (IVa) oder (Va):
(IVa) (Va) wobei (IVa) mit X21 zu (IVb) umgesetzt wird, oder
(Va) mit X22 zu (Vb) umgesetzt wird:
(IVb) (Vb) b1 ) Umsetzung einer Verbindung gemäß der Formel (Via) oder (Vlla):
(Vlb) (Vllb) c1 ) elektrochemische Kupplung von:
- (IVb) mit (Vlb) zu (VIII) oder,
- (IVb) mit (Vllb) zu (IX) oder,
- (Vb) mit (Vllb) zu (X),
wobei jeweils die Verbindung mit dem höheren Oxidationspotential im Überschuss eingesetzt wird:
(X) wobei
R11, R12, R13, R14, R11', R12', R13', R14' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -S03H, -CN, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R15', R16', R17', R18', R19', R20' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -SO3H, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
wobei die genannten Alkyl- und Arylgruppen substituiert sein können;
X21, X22, X23, X24 ausgewählt sind aus:
15. Verfahren zur Herstellung von 2,2'-Diaminobiaryle umfassend die Verfahrensschritte: a2) Umsetzung einer Verbindung gemäß der Formel (IVa), (Va) oder (VMa):
(Vlla) wobei (IVa) mit X21 zu (IVb) umgesetzt wird, oder
(Va) mit X22 zu (Vb) umgesetzt wird, oder
(Vlla) mit X24 zu (Vllb) umgesetzt wird:
(VIC) c2) elektrochemische Kupplung - (IVb) mit (Vlc) zu (XI) oder,
- (IVb) mit (Vllc) zu (XII) oder,
- (IVc) mit (Vllb) zu (XIII) oder,
- (Vb) mit (Vllc) zu (XIV),
wobei jeweils die Verbindung mit dem höheren Oxidationspotential im Überschuss eingesetzt wird:
(XI)
10
(XIV) wobei
R11, R12, R13, R14, R11', R12', R13', R14' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -SOsH, -CN, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R15', R16', R17', R18', R19', R20' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -SOsH, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
wobei die genannten Alkyl- und Arylgruppen substituiert sein können;
X5, X6, X7 ausgewählt sind aus:
ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Sulfonyl, Sulfenyl;
X21, X22, X24 ausgewählt sind aus:
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