EP3189032A1 - Neue 2,2' -diaminobiaryle mit zwei sekundären aminen und deren herstellung durch elektrochemische kupplung - Google Patents

Neue 2,2' -diaminobiaryle mit zwei sekundären aminen und deren herstellung durch elektrochemische kupplung

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EP3189032A1
EP3189032A1 EP15741996.1A EP15741996A EP3189032A1 EP 3189032 A1 EP3189032 A1 EP 3189032A1 EP 15741996 A EP15741996 A EP 15741996A EP 3189032 A1 EP3189032 A1 EP 3189032A1
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EP
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alkyl
aryl
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methyloxycarbonyl
phenyloxycarbonyl
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Withdrawn
Application number
EP15741996.1A
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Katrin Marie DYBALLA
Robert Franke
Dirk Fridag
Siegfried R. Waldvogel
Bernd Elsler
Mathias Enders
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Evonik Degussa GmbH
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Publication date
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    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • C25B9/17—Cells comprising dimensionally-stable non-movable electrodes; Assemblies of constructional parts thereof

Definitions

  • R 1 is R
  • R 2 is R 2 '
  • R 3 is not R 3'
  • R 4 is R 4 ' .
  • Examples of (C1-C12) -alkyl groups are in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl , 3-methylbutyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl , 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 1-ethyl-2-methyl
  • sulfonyl groups is meant the following groups:
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 are selected from:
  • the compound has the general structure (I).
  • alkyl and aryl groups may be substituted
  • X 11 is selected from:
  • Methyloxycarbonyl benzyloxycarbonyl, phenyloxycarbonyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl.
  • R 5 ', R 6 ', R 7 ', R 8 ', R 9 ', R 10 ' are selected from:
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 are selected from:
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 are selected from:
  • FIG. 1 shows the schematic structure of a reaction apparatus in which the coupling reaction to the corresponding unsymmetrical 2,2'-diaminobiarylene can be carried out.
  • the reaction apparatus comprises glassy carbon electrodes (5), which are held with stainless steel clamps (4). Ensures mixing in the reaction apparatus a magnetic stirring bar (6). On the reaction apparatus sits a Teflon stopper (2) through which pass stainless steel holders (1) for the electrodes.
  • the reaction apparatus here a beaker cell, has an attached outlet (3) for a reflux condenser connection.
  • the substrate to be deprotected (1 equiv.) Is placed in a round bottom flask and dissolved in methanol. With vigorous stirring, the reaction solution is mixed with 12 equiv. Bortrifluonddiethyletherat and then heated the mixture at reflux for 18 hours. The reaction is stopped by addition of 20 equiv. Triethylamine terminated and the product precipitated out as a solid, which can be filtered off.
  • the crude product is then purified on silica gel 60 as a "flash chromatography" in eluent 2: 1 (CH: EE) and the product is obtained as a colorless solid
  • the screening reaction was used to examine different electrode materials
  • the electrode materials used were selected from BDD and glassy carbon , C- cross-coupling product in different yields (Table 1).
  • the electrolysis is carried out in accordance with AV3 in an undivided beaker cell with glassy carbon electrodes.
  • HFIP 1, 1, 1, 3,3,3-hexafluoro-2-propanol

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Abstract

Neue 2,2'-Diaminobiaryle der Formel (I), (II) und (III), wobei R1-R10, R1'-R10' und X1-X3 wie in Anspruch 1 definiert sind, und elektrochemisches Verfahren zur deren Herstellung.

Description

NEUE 2,2' -DIAMINOBIARYLE MIT ZWEI SEKUNDAREN AMINEN UND DEREN HERSTELLUNG DURCH
ELEKTROCHEMISCHE KUPPLUNG
Die Erfindung betrifft neue 2,2'-Diaminobiaryle mit zwei sekundären Aminen und ein elektrochemisches Verfahren zu deren Herstellung.
Die direkte elektrochemische C,C-Kreuzkupplung geschützter Aniline ist bisher nicht bekannt. Es sind lediglich Kupplungen mit zum Teil toxischen Reagenzien bekannt, wobei die Umsetzungen zum einen unselektiv verlaufen und zum anderen große Mengen an Abfall produziert wird.
Durch eine kupferkatalysierte C,C-Kupplung ist es möglich unsymmetrische 2,2'- Diaminobiaryle darzustellen, bei denen beide Aminogruppen die gleiche Schutzgruppe tragen (J.-F. Cui, H. Huang, H. Wong, Synlett 201 1 , 7, 1018-1022.). Hierbei ist aber besonders nachteilig, dass die Reaktion sehr unselektiv verläuft und Nebenprodukte in hohen Ausbeuten (>50%) generiert werden. Dadurch sind zusätzlich aufwändige Reinigungsschritte notwendig und es wird eine große Menge an Abfall (verschiedene Lösungsmittel aus dem Aufreinigungen, ungewollte Nebenprodukte) produziert.
Weiterhin ist die Synthese symmetrischer geschützter 2,2'-Diaminobiaryle mit den gleichen Schutzgruppen durch eine Ullmann-ähnliche Reaktionsführung bekannt (W. Kalk, H.-S. Bien, K.-H. Schündehütte, Justus Liebigs Ann. Chem. 1977, 329-337. und S. Zhang, D. Zhang, L. S. Liebeskind, J. Org. Chem. 1997, 62, 2312-2313.). Die Auswahl an verwendeten Schutzgruppen und Substitutionsmuster der zu kuppelnden Substanzen ist hierüber stark eingeschränkt. In allen Fällen muss ein organisches Oxidationsmittel zugegeben werden, teilweise ist ein Arbeiten unter Feuchtigkeitsausschluss oder anaerobe Reaktionsführungen notwendig. Dieser Umstand und der Punkt der zusätzlichen Abfälle machen es wünschenswert, ein alternatives, kostengünstiges und umweltschonenderes Verfahren zu entwickeln.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde 2,2'-Diaminobiaryle bereitzustellen, welche gegenüber den in der Literatur bekannten 2,2'-Diaminobiarylen neuartige Strukturen aufweisen. Insbesondere sollten die beiden Aminogruppen der 2,2'-Diaminobiaryle auch gleiche Reste aufweisen.
Des Weiteren sollte ein Verfahren entwickelt werden, mit welchem die neuen 2,2'-Diaminobiaryle in guter Ausbeute hergestellt werden können. Insbesondere soll sich das Verfahren in vorteilhafter Weise von den aus dem Stand der Technik bekannten Herstellungsverfahren abheben.
Die Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung nach Anspruch 1.
Verbindung, welche eine der allgemeinen Strukturen (I) bis (III) aufweist:
wobei
R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3', R4' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)- Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -S03H, -CN, - -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R5', R6', R7', R8', R9', R10' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C20)-Aryl, -COOH, -OH, -SOsH, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
wobei die genannten Alkyl- und Arylgruppen substituiert sein können;
und in der Formel (I) die beiden Reste mindestens eines der vier folgenden Restepaare nicht für den gleichen Rest stehen: R1 und R , R2 und R2', R3 und R3', R4 und R4',
und in der Formel (III) die beiden Reste mindestens eines der sechs folgenden Restepaare nicht für den gleichen Rest stehen: R5 und R5', R6 und R6', R7 und R7', R8 und R8', R9 und R9', R10 und R10',
X1 ausgewählt ist aus:
ie f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Sulfonyl, Sulfenyl; X2 ausgewählt ist aus:
ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Sulfonyl, Sulfenyl;
X3 ausgewählt ist aus:
Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Sulfonyl, Sulfenyl.
Durch das Merkmal„und die beiden Reste mindestens eines der vier folgenden Restepaare nicht für den gleichen Rest stehen: R1 und R , R2 und R2', R3 und R3', R4 und R4' " wird zum Ausdruck gebracht, dass es sich hierbei um ein unsymmetrisches Biaryl handelt. Die beiden Aromaten lassen sich nicht durch eine zwischen ihnen liegende Spiegelebene aufeinander spiegeln.
Zugelassen sind folgende Restepaarungen, wie beispielsweise:
R1 ungleich R , R2 gleich R2', R3 gleich R3', R4 gleich R4';
R1 gleich R , R2 gleich R2', R3 ungleich R3', R4 gleich R4'.
Ober aber auch Restepaarungen bei denen mehr als nur ein Paar ungleich ist, wie beispielsweise: R1 ungleich R , R2 gleich R2', R3 ungleich R3', R4 gleich R4';
R1 ungleich R , R2 ungleich R2', R3 ungleich R3', R4 gleich R4'.
Ausgeschlossen wird lediglich der Fall, bei dem alle vier Restepaare jeweils paarweise für den gleichen Rest stehen:
R1 gleich R , R2 gleich R2', R3 gleich R3', R4 gleich R4'.
Hierbei würde es sich um ein symmetrisches Biaryl handeln.
Analoges gilt für die Paarungen: R5 und R5', R6 und R6', R7 und R , R8 und R8', R9 und R9', R10 und R10'.
-(Ci-Ci2)-Alkyl und -0-(Ci-Ci2)-Alkyl können jeweils unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein, die ausgewählt sind unter -(C3-Ci2)-Cycloalkyl, -(C3-Ci2)-Heterocycloalkyl, -(C6-C2o)-Aryl, Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl.
-(C6-C2o)-Aryl und -(C6-C2o)-Aryl-(C6-C2o)-Aryl- können jeweils unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein, die ausgewählt sind unter -H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -Halogen (wie Cl, F, Br, I), - COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -(C6-C2o)-Aryl-CON[(Ci-Ci2)-Alkyl]2, -CO-(Ci-Ci2)- Alkyl, -CO-(C6-C20)-Aryl, -COOH, -OH, -S03H; -S03Na, -N02, -CN, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2. Im Rahmen der Erfindung umfasst der Ausdruck -(Ci-Ci2)-Alkyl geradkettige und verzweigte Alkylgruppen. Vorzugsweise handelt es sich dabei um unsubstituierte geradkettige oder verzweigte -(Ci-Ce)-Alkyl- und ganz bevorzugt -(Ci-Ce)-Alkylgruppen. Beispiele für -(C1-C12)- Alkylgruppen sind insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl-, 3-Methylbutyl-, 1 ,2-Dimethylpropyl-, 1 ,1 - Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl-, 1 -Ethylpropyl-, n-Hexyl-, 2-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 3- Methylpentyl-, 4-Methylpentyl-, 1 ,1 -Dimethylbutyl-, 1 ,2-Diemthylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1 ,3- Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl-, 1 ,2,2- Trimethylpropyl-, 1 -Ethylbutyl-, 1 -Ethyl-2-methylpropyl-, n-Heptyl-, 2-Heptyl-, 3-Heptyl-, 2- Ethylpentyl-, 1 -Propylbutyl-, n-Octyl-, 2-Ethylhexyl-, 2-Propylheptyl-, Nonyl-, Decyl.
Die Erläuterungen zum Ausdruck -(Ci-Ci2)-Alkyl gelten auch für die Alkylgruppen in -0-(Ci-Ci2)- Alkyl, also in -(Ci-Ci2)-Alkoxy. Vorzugsweise handelt es sich dabei um unsubstituierte geradkettige oder verzweigte -(Ci-Ce)-Alkoxygruppen. Substituierte -(Ci-Ci2)-Alkylgruppen und substituierte -(Ci-Ci2)-Alkoxygruppen können in Abhängigkeit von ihrer Kettenlänge, einen oder mehrere Substituenten aufweisen. Die Substituenten sind vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt unter -(C3-Ci2)-Cycloalkyl, -(C3-Ci2)-Heterocycloalkyl, -(C6-C2o)-Aryl, Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl. Der Ausdruck -(C3-Ci2)-Cycloalkyl umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung mono-, bi- oder tricyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, insbesondere 5 bis 12 Kohlenstoffatomen. Dazu zählen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclododecyl-, Cyclopentadecyl-, Norbonyl- oder Adamantyl.
Ein Beispiel für ein substituiertes Cycloalkyl wäre Menthyl.
Der Ausdruck -(C3-Ci2)-Heterocycloalkylgruppen umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung nichtaromatische, gesättigte oder teilweise ungesättigte cycloaliphatische Gruppen mit 3 bis 12, insbesondere 5 bis 12, Kohlenstoffatomen. Die -(C3-Ci2)-Heterocycloalkylgruppen weisen vorzugsweise 3 bis 8, besonders bevorzugt 5 oder 6, Ringatome auf. In den Heterocycloalkylgruppen sind im Unterschied zu den Cycloalkylgruppen 1 , 2, 3 oder 4 der Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome oder heteroatomhaltige Gruppen ersetzt. Die Heteroatome oder die heteroatomhaltige Gruppen sind vorzugsweise ausgewählt unter -O-, -S-, -N-, -N(=0)-, -C(=0)- oder -S(=0)-. Beispiele für -(C3-Ci2)-Heterocycloalkylgruppen Tetrahydrothiophenyl, Tetrhydrofuryl, Tetra hydropyranyl und Dioxanyl.
Der Ausdruck -(C6-C2o)-Aryl und -(C6-C2o)-Aryl-(C6-C2o)-Aryl- umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung mono- oder polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste. Diese weisen 6 bis 20 Ringatome, besonders bevorzugt 6 bis 14 Ringatome, insbesondere 6 bis 10 Ringatome, auf. Aryl steht vorzugsweise für -(C6-Cio)-Aryl und -(C6-Cio)-Aryl-(C6-Cio)-Aryl-. Aryl steht insbesondere für Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Naphthacenyl, Chrysenyl, Pyrenyl, Coronenyl. Insbesondere steht Aryl für Phenyl, Naphthyl und Antracenyl. Substituierte -(C6-C2o)-Arylgruppen und -(C6-C2o)-Aryl-(C6-C2o)-Arylgruppen können, in Abhängigkeit von der Ringgröße, einen oder mehrere (z.B. 1 , 2, 3, 4 oder 5) Substituenten aufweisen. Diese Substituenten sind vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt unter - H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -Halogen (wie Cl, F, Br, I), - COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -(C6-C2o)-Aryl-CON[(Ci-Ci2)-Alkyl]2, -CO-(Ci-Ci2)- Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -S03H; -S03Na, -N02, -CN, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2.
Substituierte -(C6-C2o)-Arylgruppen und -(C6-C2o)-Aryl-(C6-C2o)-Arylgruppen sind vorzugsweise substituierte -(C6-Cio)-Arylgruppen und -(C6-Cio)-Aryl-(C6-Cio)-Arylgruppen, insbesondere substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl oder substituiertes Anthracenyl. Substituierte - (C6-C2o)-Arylgruppen tragen vorzugsweise eine oder mehrere z.B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten, ausgewählt unter -(Ci-Ci2)-Alkylgruppen, -(Ci-Ci2)-Alkoxygruppen.
Der Ausdruck Halogene umfasst Cl, F, Br, I, vorzugsweise Cl, Br, I,
Unter Sulfonylgruppen versteht man folgende Gruppen:
mit Y = OH, Halogene, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, wobei die Reste die oben genannten Definitionen beinhalten und auch substituiert sein können.
Unter Sulfenylgruppen versteht man folgende Gruppen: mit Z = OH, Halogene, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl mit Z Φ H, wobei die Reste die oben genannten Definitionen beinhalten und auch substituiert sein können.
In einer Ausführungsform ist X1 ausgewählt aus:
ie f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Benzoyl. In einer Ausführungsform ist X2 ausgewählt aus:
ie f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Ausführungsform ist X3 ausgewählt aus:
Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Ausführungsform ist X1 ausgewählt aus:
ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Benzoyl. In einer Ausführungsform ist X2 ausgewählt aus:
fe/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl,
Benzoyl.
In einer Ausführungsform ist X3 ausgewählt aus:
Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl.
In einer Ausführungsform sind R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3', R4' ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen. In einer Ausführungsform sind R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3', R4' ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl. In einer Ausführungsform sind R5', R6', R7', R8', R9', R10' ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen.
In einer Ausführungsform sind R5', R6', R7', R8', R9', R10' ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl.
In einer Ausführungsform sind R5, R6, R7, R8, R9, R10 ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen.
In einer Ausführungsform sind R5, R6, R7, R8, R9, R10 ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl.
In einer Ausführungsform weist die Verbindung die allgemeine Struktur (I) auf.
In einer Ausführungsform weist die Verbindung die allgemeine Struktur (II) auf.
In einer Ausführungsform weist die Verbindung die allgemeine Struktur (III) auf.
Neben den Verbindungen wird auch ein Verfahren zu deren Herstellung von 2,2'- Diaminobiarylen beansprucht.
Verfahren zur Herstellung von 2,2'-Diaminobiaryle umfassend die Verfahrensschritte:
a) Umsetzung einer Verbindung gemäß der Formel (IVa) oder (Va):
b) Umsetzung einer Verbindung gemäß der Formel (Via) oder (Vlla):
(Via) (Vlla) wobei (Via) mit X11 zu (Vlb), oder
(Vlla) mit X12 oder X13 zu (Vllbl ) beziehungsweise (Vllb2) umgesetzt wird:
(Vllbl ) (Vllb2) c) elektrochemische Kupplung von:
-(IVbl)mit(Vlb) zu (I*) oder,
- (IVb2) mit (Vllbl) zu (II*) oder,
- (Vb) mit (Vllb2) zu (III*),
wobei jeweils die Verbindung mit dem höheren Oxidationspotential im Überschuss eingesetzt wird:
(III*) wobei
R11 , R12, R13, R14, R11', R12', R13', R14' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -SOsH, -CN, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2; R15, R16, R17, R18, R19, R20, R15', R16', R17', R18', R19', R20' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -SOsH, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
wobei die genannten Alkyl- und Arylgruppen substituiert sein können;
X11 , X12, X13 ausgewählt sind aus:
ie f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Sulfonyl, Sulfenyl. Durch elektrochemische Kupplung werden Biaryldiamine hergestellt, ohne das organische Oxidationsmittel zugegeben, unter Feuchtigkeitsausschluss gearbeitet oder anaerobe Reaktionsführungen eingehalten werden müssen. Durch diese direkte Methode der C,C- Kupplung wird eine kostengünstige und umweltschonende Alternative zu bisher bestehenden mehrstufigen klassisch organischen Syntheserouten eröffnet.
Die im Zusammenhang mit J.-F. Cui, H. Huang, H. Wong, Synlett 201 1 , 7, 1018-1022 diskutierten Nachteile weist das hier genannte Verfahren nicht auf.
In einer Variante des Verfahren sind X11 , X12, X13 ausgewählt aus:
ie f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Variante des Verfahrens ist X11 ausgewählt aus:
ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Variante des Verfahrens ist X12 ausgewählt aus:
fe/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl. In einer Variante des Verfahrens ist X13 ausgewählt aus:
Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
In einer Variante des Verfahrens ist X11 ausgewählt aus:
ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Benzoyl. In einer Variante des Verfahrens ist X12 ausgewählt aus:
ie/f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl.
In einer Variante des Verfahrens ist X13 ausgewählt aus:
Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl.
In einer Variante des Verfahrens sind R1 , R2, R3, R4, R1', R2', R3', R4' ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen.
In einer Variante des Verfahrens sind R1 , R2, R3, R4, R1', R2', R3', R4' ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl. In einer Variante des Verfahrens sind R5', R6', R7', R8', R9', R10' ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen.
In einer Variante des Verfahrens sind R5', R6', R7', R8', R9', R10' ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl.
In einer Variante des Verfahrens sind R5, R6, R7, R8, R9, R10 ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen.
In einer Variante des Verfahrens sind R5, R6, R7, R8, R9, R10 ausgewählt aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl.
Durch elektrochemische Kupplung (Verfahrensschritt c) ) werden Biaryldiamine hergestellt, ohne das organische Oxidationsmittel zugegeben, unter Feuchtigkeitsausschluss gearbeitet oder anaerobe Reaktionsführungen eingehalten werden müssen. Durch diese direkte Methode der C,C-Kupplung wird eine kostengünstige und umweltschonende Alternative zu bisher bestehenden mehrstufigen klassisch organischen Syntheserouten eröffnet, da sie sowohl die Vermeidung von Abfällen, als auch die Verminderung des Verbrauchs von knappen Rohstoffen (Metallen) ermöglicht. Der Verfahrensschritt c) kann an unterschiedlichen Kohlenstoff- (Glaskohlenstoff, Bor-dotierter Diamant, Graphiten, Kohlenstoffasern, Nanotubes, u.a.), Metalloxid- und Metallelektroden durchgeführt werden. Dabei werden Stromdichten im Bereich von 1 -50 mA/cm2 appliziert. Die elektrochemische Kupplung (Verfahrensschritt c) ) wird in den üblichen, bekannten Elektrolysezellen durchgeführt.
In einer Variante des Verfahrens wird das zweite Aminoaryl gegenüber dem ersten Aminoaryl mindestens in der doppelten Menge eingesetzt.
In einer Variante des Verfahrens liegt das Verhältnis von erstem Aminoaryl zum zweiten Aminoaryl im Bereich von 1 :2 bis 1 :4.
Wenn erforderlich kann der Reaktion ein Leitsalz zugegeben werden.
In einer Variante des Verfahrens ist das Leitsalz ausgewählt aus der Gruppe von Alkali-, Erdalkali- , Tetra(Ci-C6-alkyl) -ammonium-, 1 ,3-Di(Ci-C6-alkyl)imidazolium oder Tetra(Ci-C6-alkyl)- phosphoniumsalzen. In einer Variante des Verfahrens sind die Gegenionen der Leitsalze ausgewählt aus der Gruppe von Sulfat, Hydrogensulfat, Alkylsulfate, Arylsulfate, Alkylsulfonate, Arylsulfonate, Halogenide, Phosphate, Carbonate, Alkylphosphate, Alkylcarbonate, Nitrat, Tetrafluorborat, Hexafluorphosphat, Hexafluorsilikat, Fluorid und Perchlorat. In einer Variante des Verfahrens ist das Leitsalz ausgewählt aus Tetra-(Ci-C6- alkly)ammoniumsalzen und das Gegenion ausgewählt aus Sulfat, Alkylsulfat, Arylsulfat.
Die Aufarbeitung und Gewinnung der Biaryldiamine ist sehr einfach und erfolgt nach Beendigung der Reaktion nach allgemein gängigen Trennmethoden. Zunächst wird die Elektrolytlösung erst einmal destilliert und die einzelnen Verbindungen in Form von unterschiedlichen Fraktionen getrennt gewonnen. Eine weitere Reinigung kann beispielsweise durch Kristallisation, Destillation, Sublimation oder chromatographisch erfolgen. Ein Problem, das bei der elektrochemischen Kupplung von unterschiedlichen Molekülen auftritt ist, dass die Reaktionspartner in der Regel unterschiedliche Oxidationspotentiale Eox haben. Dies hat zur Folge, dass das Molekül mit dem niedrigeren Oxidationspotential ein höheres Bestreben hat ein Elektron (e") an die Anode und ein H+-lon an z.B. das Lösungsmittel abzugeben, als das Molekül mit dem niedrigeren Oxidationspotential. Berechnen lässt sich das Oxidationspotential Eox über die Nernstsche-Gleichung:
Eox = E° + (0,059/n) * lg([Ox]/[Red])
Eox'. Elektrodenpotential für die Oxidationsreaktion (= Oxidationspotential)
£°: Standardelektrodenpotential
n: Anzahl der übertragenen Elektronen
[Ox]: Konzentration der oxidierten Form
[Red]: Konzentration der reduzierten Form
Die Oxidationspotentiale der jeweiligen Anilin- und/oder Naphthylaminderivate sind sowohl von der jeweils verwendeten Schutzgruppe, als auch von der Struktur des Substrats selbst abhängig. Je nach verwendeter Schutzgruppe ist eine Änderung des Oxidationspotentials um mehrere hundert Millivolt möglich. Diese Einstellung der Oxidationspotentiale ist durch elektronenziehende oder elektronenschiebende Gruppen, aber auch durch unterschiedliche Größen und die damit verbundene Sterik möglich. Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet über die Schutzgruppen erstmalig somit eine zusätzliche Möglichkeit das Oxidationspotential der Anilin- beziehungsweise Naphthylaminderivate gezielt einzustellen. Des Weiteren ist es möglich, durch die gezielte Zugabe von protischen Additiven, wie Methanol oder Wasser zum Elektrolyten (wie HFIP: 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluor-2-propanol) die Oxidationspotentiale der eingesetzter Substrate zu verschieben.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen und Figuren näher erläutert.
Die Figur 1 zeigt den schematischen Aufbau einer Reaktionsapparatur, in welcher die Kupplungsreaktion zu den entsprechenden unsymmetrischen 2,2'-Diaminobiarylen durchgeführt werden kann. Die Reaktionsapparatur umfasst Glaskohlenstoffelektroden (5), welche mit Edelstahlklemmen (4) gehalten werden. Für die Durchmischung in der Reaktionsapparatur sorgt ein Magnetrührstäbchen (6). Auf der Reaktionsapparatur sitzt ein Teflonstopfen (2), durch welchen Edelstahlhalterungen (1 ) für die Elektroden hindurchführen. Die Reaktionsapparatur, hier eine Becherglaszelle, verfügt über einen angesetzten Auslass (3) für einen Rückflusskühleranschluss.
Figur 2: Eox in Abhängigkeit der para-Substituenten von Acetaniliden
Generell ist durch Methanolzugabe ein Anstieg von Eox von 4-substituierten Acetaniliden zu beobachten. Hierbei fällt auf, dass Eox von 4-Methoxyacetanilid bei Zugabe von etwa 8% vol. MeOH sogar über Eox von 4-ie/f-Butylacetanilid angehoben wird. Eine Anhebung von Eox um bis zu 100 mV ist selektiv möglich.
Figur 3: Eox in Abhängigkeit der meia-Substituenten von Acetaniliden
Die Methanolzugabe zu meia-substituierten Acetaniliden, hier am Beispiel von 3- Methoxyacetanilid gezeigt, führen zu einer nahezu linearen Erniedrigung von Eox. Ein Abfall von 80 mV ist hier gemessen worden.
Figur 4: Eox in Abhängigkeit der Ortho, para-Disubstitution von Acetaniliden
Die Änderungen von Eox im Falle der 2,4- Disubstitution wirken sich nur abgeschwächt auf Acetanilide aus. Lediglich ein leichter Anstieg (R= R'= Me) oder Abfall (R=Me, R'=CI) von Eox ist beobachtbar. Eine Methanolzugabe bewirkt bei diesem Substitutionsmuster ein Schwanken der Oxidationspotentiale um etwa 30 mV.
Figur 5: Eox in Abhängigkeit der meia,para-Disubstitution von Acetaniliden Eine starke Absenkung von Eox ist hingegen bei Verwendung einer 3,4-Disubstitution möglich. Hier zeigt sich, dass das Substrat mit höherer Elektronendichte (ein Benzodioxolderivat) eine deutliche Absenkung um fast 300 mV erfährt. Eox in Abhängigkeit der Schützung von 3,4-Dimethoxyanilin
Die Verwendung von Trifluoracetyl- an Stelle von Acetylschutzgruppen bewirkt durch einen starken Elektronenzug der Fluoratome ein Anheben des Eox von 3,4-Dimethoxyanilin um etwa 150 mV. Gleichzeitig wird der Einfluss von MeOH auf das Trifluoracetylderivat erheblich gesteigert. Letzteres Derivat erfährt in 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluor-2-propanol (HFIP) ein Absenken von bis zu 250 mV bei MeOH-Zugabe.
Figur 7: Eox in Abhängigkeit von /V-(Naphthalin-2-yl)-acetamid
/V-(Naphthalin-2-yl)-acetamid zeigt einen ähnlichen Verlauf wie p-Methoxyacetanilid. Durch Methanolzugabe kommt es zur deutlichen Anhebung von E0x bis etwa 15 % vol. Ein Shift von etwa 140 mV ist hierdurch möglich. Bei größeren Mengen MeOH kommt es auch hier zur Erniedrigung von Eox.
Anhand der in den Figuren 2-7 dargestellten Ergebnisse wird deutlich, dass sich die Oxidationspotentiale durch die verschiedenen Schutzgruppen beeinflussen lassen und sich somit die elektrochemische Kupplung steuern lässt. Analytik
Chromatographie
Die präparativen flüssigkeitschromatographischen Trennungen via „Flashchromatographie" wurden mit einem Maximaldruck von 1 .6 bar an Kieselgel 60 M (0.040-0.063 mm) der Firma Macherey-Nagel GmbH & Co, Düren durchgeführt. Die Trennungen ohne Druckbeaufschlagung wurden an Kieselgel Geduran Si 60 (0.063-0.200 mm) der Firma Merck KGaA, Darmstadt durchgeführt. Die als Eluentien verwendeten Lösungsmittel (Essigsäureethylester (technisch), Cyclohexan (technisch)) wurden zuvor destillativ am Rotationsverdampfer gereinigt.
Zur Dünnschichtchromatographie (DC) wurden PSC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 der Firma Merck KGaA, Darmstadt verwendet. Die Rf-Werte sind in Abhängigkeit vom verwendeten Laufmittelgemisch angegeben. Zur Anfärbung der DC-Platten wurde eine Cer- Molybdatophosphorsäure-Lösung als Tauchreagenz verwendet. Cer-Molybdatophosphorsäure- Reagenz: 5.6 g Molybdatophosphorsäure, 2.2 g Cer(IV)-sulfat-Tetrahydrat und 13.3g konzentrierte Schwefelsäure auf 200 mL Wasser.
Gaschromatographie (GC/GCMS)
Die gaschromatographischen Untersuchungen (GC) von Produktgemischen und Reinsubstanzen erfolgte mit Hilfe des Gaschromatographen GC-2010 der Firma Shimadzu, Japan. Es wird an einer Quarzkapillarsäule HP-5 der Firma Agilent Technologies, USA (Länge: 30 m; Innendurchmesser: 0.25 mm; Filmdicke der kovalent gebundenen stationären Phase: 0.25 μηη; Trägergas: Wasserstoff; Injektortemperatur: 250 °C; Detektortemperatur: 310 °C; Programm: Methode„hart": 50 °C Starttemperatur für 1 min, Heizrate: 15 °C/min, 290 °C Endtemperatur für 8 min) gemessen. Gaschromatographische Massenspektren (GCMS) von Produktgemischen und Reinsubstanzen wurden mit Hilfe des Gaschromatographen GC-2010 kombiniert mit dem Massendetektor GCMS-QP2010 der Firma Shimadzu, Japan aufgenommen. Es wird an einer Quarzkapillarsäule HP-1 der Firma Agilent Technologies, USA (Länge: 30 m; Innendurchmesser: 0.25 mm; Filmdicke der kovalent gebundenen stationären Phase: 0.25 μηη; Trägergas: Wasserstoff; Injektortemperatur: 250 °C; Detektortemperatur: 310 °C; Programm: Methode„hart": 50 °C Starttemperatur für 1 min, Heizrate: 15 °C/min, 290 °C Endtemperatur für 8 min; GCMS: Temperatur der lonenquelle: 200 °C) gemessen.
Schmelzpunkte
Schmelzpunkte wurden mit Hilfe des Schmelzpunktbestimmungsgerätes SG 2000 der Firma HW5, Mainz gemessen und sind unkorrigiert.
Elementaranalvse
Die Elementaranalysen wurden in der analytischen Abteilung des Institutes für Organische Chemie der Johannes Gutenberg-Universität Mainz an einem Vario EL Cube der Firma Foss- Heraeus, Haunau angefertigt. Massenspektrometrie
Alle Elektrosprayionisation-Messungen (ESI+) wurden an einem QTof Ultima 3 der Firma Waters Micromasses, Milford, Massachusetts durchgeführt. El-Massenspektren sowie die hochaufgelösten El-Spektren wurden an einem Gerät des Typs MAT 95 XL Sektorfeldgerät der Firma ThermoFinnigan, Bremen, gemessen.
NMR-Spektroskopie
Die NMR-spektroskopischen Untersuchungen wurden an Multikernresonanzspektrometern des Typs AC 300 oder AV II 400 der Firma Bruker, Analytische Messtechnik, Karlsruhe, durchgeführt. Als Lösungsmittel wurde CDCI3 verwendet. Die 1 H- und 13C-Spektren wurden gemäß dem Restgehalt an nicht deuteriertem Lösungsmittel nach der NMR Solvent Data Chart der Fa. Cambridge Isotopes Laboratories, USA, kalibriert. Die Zuordnung der 1 H- und 13C-Signale erfolgte teilweise mit Hilfe von H,H-COSY, Η,Η-NOESY, H,C-HSQC und H,C-HMBC-Spektren. Die chemischen Verschiebungen sind als δ-Werte in ppm angegeben. Für die Multiplizitäten der NMR-Signale wurden folgende Abkürzungen verwendet: s (Singulett), bs (breites Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), dd (Dublett von Dublett), dt (Dublett von Triplett), tq (Triplett von Quartett). Alle Kopplungskonstanten J wurden mit der Anzahl der eingeschlossenen Bindungen in Hertz (Hz) angegeben. Die bei der Signalzuordnung angegebene Nummerierung entspricht der in den Formelschemata angegebenen Bezifferung, die nicht mit der lUPAC-Nomenklatur übereinstimmen muss.
Beispiele mögliche Schutzgruppen:
Carba mate:
tertbutyloxycarbonyl (Boc) Methyloxycarbonyl Benzyloxycarbonyl (Cbz) Phenyloxycarbonyl
O O O
Amide: ^N^CF, ^N^Ph
H H H
Acetyl Trifluoracetyl Benzoyl
O
-S-Y
ö -S-Z
Sulfonyl Sulfenyl
Mit Bn = Benzyl, Ph = Phenyl.
Die Reste Y und Z entsprechen der oben genannten Definition.
Das Einführen der Schutzgruppen kann beispielsweise wie in P. G. M. Wuts, T. W. Greene „Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", fourth edition, 2007, John Wiley and Sons; Hoboken, New Jersey, beschrieben erfolgen.
AV1 : Arbeitsvorschrift zur N-Acetylierung
Das zu schützende Anilinderivat bzw. Naphthylaminderivate (1 Äquiv.) wird in einem Rundhalskolben vorgelegt und in Dichlormethan gelöst. Unter Eiskühlung wird langsam 1 .2 Äquiv. Essigsäureanhydrid zur Reaktionslösung getropft. Das Reaktionsgemisch wird nach vollständiger Zugabe bei Raumtemperatur und/oder unter Rückfluss für 24 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt an Kieselgel 60 als „Flashchromatographie" im Laufmittel CH:EE (4:1 bis 1 :1 ) aufgereinigt. AV2: Arbeitsvorschrift zur N-2,2,2-Trifluoracetamid-Schützung In einem Rundhalskolben wird das zu schützende Anilinderivat bzw. Naphthylaminderivate (1 Äquiv.) in Dichlormethan gelöst vorgelegt. Zu dieser Lösung wird unter Eiskühlung und starkem rühren langsam 1.2 Äquiv. Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird der Reaktionskolben für 4-5 Stunden auf 35 °C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt an Kieselgel 60 als „Flashchromatographie" im Laufmittel CH:EE (4:1 bis 1 :1 ) aufgereinigt.
AV3: Arbeitsvorschrift zur elektrochemischen Kreuzkupplung
In einer ungeteilten Becherglaszelle mit Glaskohlenstoffelektroden wird 3.8 mmol der Komponente A (vgl. Reaktionsschema 2) und 7.6 mmol der zu kuppelnden Komponente B (vgl. Reaktionsschema 2) in 25 mL 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluorisopropanol und 0.77 g MTBS gelöst. Die Elektrolyse erfolgt galvanostatisch. Während der Elektrolyse wird die Becherglaszelle auf 50 °C mit Hilfe eines Wasserbades erhitzt und die Reaktionsmischung gerührt. Nach Ende der Elektrolyse wird der Zellinhalt in einen entsprechenden Rundhalskolben überführt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer bei 50 °C, 200— > 90 mbar entfernt.
Elektrodenmaterial:
Anode: Glaskohlenstoff
Kathode: Glaskohlenstoff
Elektrolysebedingungen:
Temperatur [T]: 50 °C
Stromdichte [j]: 2.8 mA/cm2
Ladungsmenge [Q]: 2 F (pro Unterschusskomponente)
AV4: Arbeitsvorschrift zur elektrochemischen Kreuzkupplung (Screening)
In einer ungeteilten Screeningzelle werden 0.76 mmol der Komponente A (vgl. Reaktionsschema 2) und 1.51 mmol der zu kuppelnden Komponente B (vgl. Reaktionsschema 2) in 5 mL 1 ,1 ,1 ,3,3,3- Hexafluorisopropanol und 154 mg MTBS gelöst. Die Elektrolyse erfolgt galvanostatisch. Während der Elektrolyse wird die Screeningzelle auf 50 °C in einem Screeningblock erhitzt und die Reaktionsmischung gerührt. Nach Ende der Elektrolyse wird der Zellinhalt in einen entsprechenden Rundhalskolben überführt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer bei 50 °C, 200— > 90 mbar entfernt. Elektrodenmaterial:
Anode: BDD oder Glaskohlenstoff
Kathode: BDD oder Glaskohlenstoff
Elektrolysebedingungen:
Temperatur [T]: 50 °C
Stromdichte [j]: 2.8 mA/cm2
Ladungsmenge [Q]: 2 F (pro Unterschusskomponente)
AV5: Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Entfernung von N-2,2,2-Trifluoracetamid- Schutzgruppen
In einem Rundhalskolben wird 1 Äquiv. des zu entschützenden Substrats, gelöst in einem Methanol Wasser Gemisch im Verhältnis 2:1 , vorgelegt. Zu der Reaktionslösung werden daraufhin 10 Äquiv. Kaliumcarbonat gegeben und für vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit Wasser aufgeschlämmt und das entschützte Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Sofern keine quantitative Entschützung erfolgt, wird das Rohprodukt an Kieselgel 60 als„Flashchromatographie" aufgereinigt.
AV6: Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Entfernung von N-Acetyl-Schutzgruppen
Das zu entschützende Substrat (1 Äquiv.) wird in einem Rundhalskolben vorgelegt und in Methanol gelöst. Unter starkem Rühren versetzt man die Reaktionslösung mit 12 Äquiv. Bortrifluonddiethyletherat und erhitzt daraufhin das Gemisch unter Rückfluss für 18 Stunden. Die Reaktion wird durch Zugabe von 20 Äquiv. Triethylamin beendet und das Produkt fällt als Feststoff aus, welcher abfiltriert werden kann.
2-(N-Acetyl)-amino-1 -(2'-(N'-trifluoracetyl)-amino-4',5'-dimethoxyphenyl)-naphthalin
a) Synthese des 2,2'-Diaminobiaryls im Screeningmaßstab
Die Elektrolyse wird gemäß AV4 in einer ungeteilten Screeningzelle durchgeführt. Hierfür werden 140 mg (0.76 mmol, I .O Äquiv.) N-(Naphthalin-2-yl)-acetamid und 377 mg (1.51 mmol, 2 Äquiv.) N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,2,2-trifluoracetamid in 5 mL 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluor-2-propanol (HFIP) gelöst, 154 mg MTBS zugegeben und der Elektrolyt in die Elektrolysezelle überführt. Nach der Elektrolyse werden das Lösungsmittel sowie nicht umgesetzte Edukte unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird daraufhin an Kieselgel 60 als„Flashchromatographie" im Laufmittel 2:1 (CH:EE) aufgereinigt und das Produkt als farbloser Feststoff erhalten. Mit der Screeningreaktion wurden unterschiedliche Elektrodenmaterialien untersucht. Die verwendeten Elektrodenmaterialien wurden BDD und Glaskohlenstoff gewählt, welche das C,C- Kreuzkupplungsprodukt in unterschiedlichen Ausbeuten darstellten (Tabelle 1 ).
Tabelle 1 : Auflistung der verwendeten Eektrodenmaterialien mit den daraus resultierenden Ausbeuten.
Elektrodenmaterial Ausbeute
BDD 24% (78 mg)
Glaskohlenstoff 44% (144 mg) b) Synthese des 2,2'-Diaminobiaryls in Becherglaszelle
Die Elektrolyse wird gemäß AV3 in einer ungeteilten Becherglaszelle mit Glaskohlenstoffelektroden durchgeführt. Es werden 0.70 g (3.79 mmol, 1 .0 Äquiv.) N-(Naphthalin- 2-yl)-acetamid und 1 .89 g (7.57 mmol, 2 Äquiv.) N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,2,2-trifluoracetamid in 25 mL 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluor-2-propanol (HFIP) gelöst, 0.77 g MTBS zugegeben und der Elektrolyt in die Elektrolysezelle überführt. Das Lösungsmittel sowie nicht umgesetzte Eduktmengen werden nach der Elektrolyse unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt an Kieselgel 60 als „Flashchromatographie" im Laufmittel 2:1 (CH:EE) aufgereinigt und das Produkt als farbloser Feststoff erhalten. Ausbeute: 1 .02 g (62%, 2.36 mmol)
GC (Methode hart, HP-5): tR = 16.90 min
Rf (EE:CH = 2:1 ) = 0.5
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 2.00 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.73 (s, 1 H), 7.15 (bs, 1 H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.44 (dt, J = 6 Hz, 7.66 (s, 1 H), 7.91 (m, 3H) 7.93 (bs, 1 H), 8.1 1 (d, 1 H)
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ = 24.23, 56.33, 56.38, 107.73, 1 13.15, 1 13.63, 1 17.45, 120.79, 122.57, 124.55, 124.88, 125.96, 127.03, 127.54, 128.47, 130.08, 131.51 , 132.36, 133.98, 148.10, 149.53, 169.47
HRMS für C22H19F3N2O4 (ESI+) [M+H+]: ber.: 433.1375, gef.: 433.1375
2-(N-Acetyl)-amino-1 -(2'-amino-4',5'-dimethoxyphenyl)-naphthalin
In einem Rundhalskolben wird nach AV5 0.65 g (1 .50 mmol, 1 Äquiv.) 2-(N-Acetyl)-amino-1 -(2'- (N'-trifluoracetyl)-amino-4',5'-dimethoxyphenyl)-naphthalin in 120 mL eines Methanol Wasser Gemischs im Verhältnis 2:1 gelöst. Zu dieser Lösung werden 2.07 g (15.01 mmol, 10 Äquiv.) Kaliumcarbonat hinzugegeben und das Reaktionsgemisch für vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ende der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt und mit Dirchlormethan das entschützte Produkt extrahiert.
Ausbeute: 500 mg (99%, 1.49 mmol)
GC (Methode hart, HP-5): tR = 18.68 min
Rf (EE:CH = 2:1 ) = 0.46
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 2.03 (s, 3H), 3.12 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.59 (d, J = 15 Hz, 2H), 7.35-7.46 (m, 4H), 7.87 (dd, J = 9 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 9 Hz,1 H)
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ = 24.87, 56.02, 56.58, 101 .21 , 1 1 1 .55, 1 14.60, 121 .36, 123.50, 125.18, 125.61 , 126.81 , 128.25, 129.01 , 131 .28, 132.77, 134.48, 137.70, 143.04, 150.28, 168.96 HRMS für C20H20N2O3 (ESI+) [M+H+]: ber.: 337.1552 , gef.: 337.1552 -(N-Acetyl)-amino-1 -(2'-(N'-(4-methylphenylsulfonyl))-amino-4\5'-dimeth
Es werden 278 mg (0.83 mmol, 1 Äquiv.) N-Acetyl-2-amino-1 -(2'-amino-4',5'-dimethoxyphenyl)- naphthalin in einem Rundkolben in 1 10 mL Dirchlormethan vorgelegt. Zu dieser Reaktionslösung wird 173 mg (0.91 mmol, 1 .1 Äquiv.) p-Methylsulfonsäurechlorid und 0.13 mL (0.91 mmol, 1 .1 Äquiv.) Triethylamin gegeben und für 1 1 1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt an Kieselgel 60 als„Flashchromatographie" im Laufmittel 2:1 (CH:EE) aufgereinigt.
Ausbeute: 342 mg (84 %, 0.70 mmol)
GC (Methode hart, HP-5): tR = 16.87 min
Rf (EE:CH = 2:1 ) = 0.21
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 1.87 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.09 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.29 (bs, 1 H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 15 Hz, J = 9 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 9 Hz, 1 H)
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ = 21.70, 24.58, 56.19, 56.27, 106.87, 1 13.17, 1 19.35, 121 .46, 124.49,124.89, 125.40, 125.92, 127.40, 127.40, 127.44, 128.50, 129.74, 129.74, 129.81 , 130.98, 132.28, 134.61 , 136.40, 144.15, 147.38, 149.75, 168.58
HRMS für C20H20N2O3 (ESI+) [M+H+]: ber.: 491.1641 , gef.: 491 .1651 2-Amino-1 -(2'-N-(4-methylphenylsulfonyl)-amino-4\5'-dimethoxypheny
Nach AV6 werden in 40 mL Methanol 342 mg (0.70 mmol, 1 Äquiv.) N-Acetyl-2-amino-1 -(2'-N- (4-methylphenylsulfonyl)-amino-4',5'-dimethoxyphenyl)-naphthalin vorgelegt. Zu dieser Lösung gibt man unter starkem rühren 1.06 mL (8.37 mmol, 12 Äquiv.) Bortrifluonddiethyletherat und erhitzt das Gemisch unter Rückfluss für 18 Stunden. Durch die Zugabe von 2 mL Triethylamin wird die Reaktion beendet und das Produkt fällt als Feststoff aus, welcher abfiltriert werden kann.
Ausbeute: 219 mg (70 %, 0.49 mmol)
GC (Methode hart, HP-5): tR = 15.64 min
Rf (EE:CH = 2:1 ) = 0.78
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 2.21 (s, 3H), 3.00 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.64 (s, 1 H), 6.73-6.83 (m, 4H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.40 (s, 1 H), 7.70 (dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, 2H)
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ = 21.61 , 56.18, 56.27, 108.18, 1 14.19, 1 14.95, 1 18.02, 120.61 , 122.65, 123.75, 126.88, 126.98, 126.98, 128.08, 128.34, 128.49, 129.25, 129.25, 130.04, 133.51 , 135.97, 140.54, 143.28, 147.20, 149.30
HRMS für C20H20N2O3 (ESI+) [M+H+]: ber.: 449.1535, gef.: 449.1542 2-Amino-1 -(2'-N-(4-methylphenylsulfonyl)-amino-4',5'-dimethoxyphenyl)-naphthalin
In einem Rundhalskolben werden 300 mg (0.69 mmol, 1 Äquiv.) 2-(N-Acetyl)-amino-1 -(2'-(N'- trifluoracetyl)-amino-4',5'-dimethoxyphenyl)-naphthalin in 80 mL Hydrazinhydratlösung (80%ige wässrige Lösung) gelöst. Die Reaktionslösung wird unter Rückfluss für 4 Tage bei 120 °C gerührt. Nach beendeter Reaktion extrahiert man 3 mal mit je 20 mL Dichlormethan und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das Produkt wird als bräunlicher Schaum erhalten.
Ausbeute: 200 mg (98 %, 0.68 mmol)
GC (Methode hart, HP-5): tR = 17.21 min
Rf (EE:CH = 2:1 ) = 0.44
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 3.61 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.01 (bs, 2H), 4.77 (bs, 2H), 6.50 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 7.09-7.25 (m, 4H), 7.66 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 6 Hz, 1 H)
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) δ = 55.25, 56.37, 100.60, 1 1 1 .34, 1 13.66, 1 16.07, 1 18.46, 120.99, 123.45, 125.97, 127.07, 127.88, 128.19, 133.70, 140.43, 140.84, 143.58, 149.32
HRMS für C18H18N2O2 (ESI+) [M+H+]: ber.: 295.1447, gef.: 295.1458
Die in den Beispielen gezeigten Verbindungen erfüllen die gestellte Aufgabe. Erstmalig ist es gelungen neuartige 2,2'-Diaminobiaryle in guten bis sehr guten Ausbeuten herzustellen. Hierbei wird eine völlig neuartige Synthesestrategie angewendet: Beide Aminoaryle werden zunächst unabhängig voneinander geschützt, anschließend elektrochemisch gekuppelt und können dann nach Bedarf selektiv entschützt werden. Durch diese Vorgehensweise können Verbindung mit zwei gleichen Schutzgruppen hergestellt werden, die aufgrund der bisherigen im Stand der Technik genannten Vorgehensweise nicht zugänglich waren.

Claims

Patentansprüche
1 . Verbindung, welche eine der allgemeinen Strukturen (I) bis (III) aufweist:
(Ii)
(III) wobei
R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3', R4' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)- Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -S03H, -CN, - N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R5', R6', R7', R8', R9', R10' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C20)-Aryl, -COOH, -OH, -SOsH, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
wobei die genannten Alkyl- und Arylgruppen substituiert sein können;
und in der Formel (I) die beiden Reste mindestens eines der vier folgenden Restepaare nicht für den gleichen Rest stehen: R1 und R , R2 und R2', R3 und R3', R4 und R4',
und in der Formel (III) die beiden Reste mindestens eines der sechs folgenden Restepaare nicht für den gleichen Rest stehen: R5 und R5', R6 und R6', R7 und R7', R8 und R8', R9 und R9', R10 und R10',
X1 ausgewählt ist aus:
ie f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trifluoracetyl,
Benzoyl, Sulfonyl, Sulfenyl;
X2 ausgewählt ist aus: ie f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Sulfonyl, Sulfenyl;
X3 ausgewählt ist aus:
Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Sulfonyl, Sulfenyl.
2. Verbindung nach Anspruch 1 ,
wobei X1 ausgewählt ist aus:
ie f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2,
wobei X2 ausgewählt ist aus:
ie f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
wobei X3 ausgewählt ist aus:
Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
wobei R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3', R4' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
wobei R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3', R4' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
wobei R5', R6', R7', R8', R9', R10' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7,
wobei R5', R6', R7', R8', R9', R10' ausgewählt sind aus: -H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
wobei R5, R6, R7, R8, R9, R10 ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9,
wobei R5, R6, R7, R8, R9, R10 ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl.
1 1. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10,
wobei die Verbindung die allgemeine Struktur (I) aufweist.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10,
wobei die Verbindung die allgemeine Struktur (II) aufweist.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10,
wobei die Verbindung die allgemeine Struktur (III) aufweist.
14. Verfahren zur Herstellung von 2,2'-Diaminobiaryle umfassend die Verfahrensschritte: a) Umsetzung einer Verbindung gemäß der Formel (IVa) oder (Va):
(IVa) (Va) wobei (IVa) mit X11 oder X12 zu (IVb1 ) beziehungsweise (IVb2), oder
(Va) mit X13 zu (Vb) umgesetzt wird:
(Vllb1) (Vllb2) c) elektrochemische Kupplung von:
-(IVbl)mit(Vlb) zu (I*) oder,
- (IVb2) mit (Vllbl) zu (II*) oder,
- (Vb) mit (Vllb2) zu (III*),
wobei jeweils die Verbindung mit dem höheren Oxidationspotential im Überschuss eingesetzt wird:
(III*) wobei
R11 , R12, R13, R14, R11', R12', R13', R14' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -SOsH, -CN, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R15', R16', R17', R18', R19', R20' ausgewählt sind aus:
-H, -(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(Ci-Ci2)-Alkyl, -0-(C6-C2o)-Aryl, -(C6-C2o)-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, -COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CONH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(Ci-Ci2)-Alkyl, -CO-(C6-C2o)-Aryl, -COOH, -OH, -SOsH, -N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2;
wobei die genannten Alkyl- und Arylgruppen substituiert sein können;
X11 , X12, X13 ausgewählt sind aus:
ie f-Butyloxycarbonyl, Methyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Sulfonyl, Sulfenyl.
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