EP3076944A1 - Microcapsules lipidiques comprenant de preference un actif lipophile et composition les contenant, leur procede de preparation et leur utilisation en dermatologie et en cosmetique - Google Patents

Microcapsules lipidiques comprenant de preference un actif lipophile et composition les contenant, leur procede de preparation et leur utilisation en dermatologie et en cosmetique

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Publication number
EP3076944A1
EP3076944A1 EP14806333.2A EP14806333A EP3076944A1 EP 3076944 A1 EP3076944 A1 EP 3076944A1 EP 14806333 A EP14806333 A EP 14806333A EP 3076944 A1 EP3076944 A1 EP 3076944A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
oily
phase
composition
microcapsules
emulsion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP14806333.2A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Claire Mallard
Carole DUBAYLE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Publication of EP3076944A1 publication Critical patent/EP3076944A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K2800/412—Microsized, i.e. having sizes between 0.1 and 100 microns

Definitions

  • the present invention relates to lipid microcapsules having an oily internal phase and a non-polymeric envelope obtained from a lipophilic microcapsule having an internal oily phase and a non-polymeric envelope obtained from less a lipid compound selected from amphiphilic lipids.
  • the invention relates to lipid microcapsules comprising at least one lipophilic active principle, said active ingredient being present in lubilized form in the oily heart of the microcapsules.
  • the invention also relates to the primary emulsion composed of oily heart microcapsules dispersed in an aqueous phase and to the composition comprising, within an acceptable vehicle, the primary emulsion.
  • the invention also relates to a process for preparing the primary emulsion and the composition comprising the lipid microcapsules. Finally, the invention relates to a pharmaceutical composition for its use in the treatment of dermatological conditions.
  • the problem that the present invention proposes to solve here is therefore to design a physically and chemically stable composition capable of facilitating the formulation of the active ingredient while improving its protection as well as its stability within the composition in which it is present. is incorporated.
  • the Applicant has surprisingly discovered that the use of particular lipid microcapsules for modifying the structure of the interface between the solubilizing medium of the active and the external phase had an impact on the attained content of active so lubilized and on its stability within a composition.
  • the active ingredient is lubilized in the oily heart of lipid microcapsules.
  • Microencapsulation is defined as the set of technologies that make it possible to obtain the preparation of individualized microparticles, consisting of a coating material containing an active material.
  • microcapsules implies entities whose diameter is between 1 and 1000 ⁇ .
  • nanocapsules is reserved for capsules whose size is less than one micron.
  • the encapsulated material may be in the form of fine particles of split liquid, a liquid, or a gaseous compound.
  • the microcapsule makes it possible to preserve the encapsulated substance in the form of a finely divided state, and to release it in the desired conditions.
  • Microparticles obtained by microencapsulation can be presented under two different types of morphology:
  • Microspheres which are particles consisting of a continuous macromolecular or lipidic network forming a matrix in which the active material is finely dispersed.
  • the latter may be in the form of fine solid particles or droplets of solutions.
  • Microcapsules which are reservoir particles consisting of a core of liquid or solid active material, surrounded by a continuous solid envelope of encapsulating material.
  • the nature of the dispersing medium can also serve as a basis for a classification: it can be liquid (interfacial polycondensation, coacervation), gaseous (spray drying, fluidized bed coating), or in the supercritical state (phase separation)
  • the family to which the compound used to obtain the capsule belongs can also make it possible to classify the encapsulation modes: preformed polymers (coacervation), lipids (spray-freezing), or monomers (interfacial polycondensation, polymerization in dispersed medium)
  • microcapsules are generally obtained by physicochemical or chemical methods. These methods require the use of preformed coating agents such as polymers or monomers which in situ via a specific polymerization mechanism allow formation of the coating material.
  • the microcapsules and processes making it possible to obtain them have the advantage over the prior art of not containing a polymer, or of an organic solvent, and not to I had temperature cycles.
  • any solvent considered unstable, ie having a boiling point strictly below 100 ° C.
  • any solvent having a boiling point greater than or equal to 100 ° C. will be considered non-vo latile according to the invention.
  • the active substances are initially maintained and protected in the microcapsule core for a defined period of time, and in a second time are either progressively released through the membrane according to a certain speed of release, are liberated massively at one time. In this case, the release is triggered by a method providing specific release.
  • the problem which the present invention proposes to solve here is therefore to design a physically and chemically stable composition capable of containing at least one lipophilic active principle for the treatment of dermatological pathologies, said active ingredient being in solubilized form.
  • the composition according to the invention has the objective of improving the formulation of the active ingredient while ensuring stability and ease of use and cosmetology acceptable for application to all areas of the body that can be affected by pathology.
  • physical stability is meant a composition whose physical properties such as organoleptic characteristics, microcapsule size, pH and viscosity are stable over time and under different temperature conditions, 4 ° C, temperature ambient, 40 ° C.
  • chemical stability is meant a composition capable of containing a chemically stable active ingredient over time and regardless of the temperature condition: 4 ° C, room temperature, 40 ° C.
  • ambient temperature is meant a temperature of between 15 and 25 ° C.
  • the lipophilic active principle is in a solubilized form in a stable composition.
  • lipophilic active agents often have difficulty in solubilization and stability, thus limiting the incorporation of these into the vehicles conventionally used, and making it difficult to obtain a stable composition.
  • composition according to the invention is therefore capable of containing, within the microcapsules, at least one active ingredient known to those skilled in the art for presenting problems of solubilization and stability.
  • active agents that can be used according to the invention may be in a nonlimiting manner:
  • active substances that are difficult to grow and stable in highly aqueous media, such as plant extracts, and in particular Indigo Naturalis.
  • Other active agents that can be used preferentially according to the invention are also the prostaglandin analogues.
  • prostaglandin analogs non-limiting mention may be made of travoprost, latanoprost and tafluprost. Preferably, travoprost is used.
  • the active agents exhibiting a pH-dependent degradation of the composition such as corticosteroids, and in particular clobetasol and its esters, betamethasone and its esters, aclomethasome and its esters, which destabilize at pH> 5.
  • clobetasol propionate is used.
  • Oxidation-sensitive assets such as phenolic derivatives.
  • phenol derivative mention may be made, without limitation, of hydroquinone, rucino l or lucino l, resorcino l, 4-hydroxyaniso l, hydroquinone monoethyl ether and hydroquinone monobenzylether.
  • hydroquinone and rucinol are used.
  • lipid microcapsules a vesicular system of micrometric size that is to say greater than one micrometer consisting of a non-polymeric lipid envelope surrounding a liquid or semi-liquid oily heart at room temperature.
  • oily heart, or internal lipid phase is meant the internal phase of lipid microcapsules of micrometric size containing a lipophilic solvent immiscible with water.
  • the present invention therefore relates to the formulation of lipid microcapsules of micrometric size that can improve the formulation and stability of the lipophilic active principles, in the treatment of cutaneous pathologies
  • the oily heart of the lipid microcapsules of micrometric size of the present invention is lipophilic allowing the solubilization of hydrophobic active ingredients in greater quantity.
  • the present invention is a system for implementing lipid microcapsules of micrometric size without the use of organic solvents vo latil often used for the formation of the envelope, thus limiting the risks of toxicity and intolerance and in particular irritation .
  • the composition comprises lipid microcapsules of micrometric size and not lipid microspheres.
  • lipid microspheres are matrix particles, i.e. the whole of the mass is solid at room temperature.
  • the lipid microcapsules of micrometric size according to the invention are particles whose core is composed of one or more fats liquid (s) or semi-liquid (s) at room temperature and is likely to contain the active ingredient in the form of lubilized, and whose envelope is lipidic and nonpolymeric in nature. Indeed, lipid microcapsules of micrometric size according to the invention do not require any polymer and therefore no in situ polymerization.
  • compositions comprising at least one lipophilic active principle, in lubilized form in lipid microcapsules of micrometric size in a hydrophilic environment, do not require the use of polymer or solvent. organic vo latil, guarantee the stability of the active ingredient by encapsulating said active ingredient in microcapsules.
  • the compositions according to the invention can also promote the cutaneous penetration of the active agent, which is useful in the treatment of cutaneous affections.
  • the present invention therefore has for first obj and a lipid microcapsule of micrometric size containing an oily internal phase, a non-polymeric envelope obtained from at least one lipid compound selected from amphiphilic lipids.
  • the lipid microcapsule of micrometric size according to the invention contains at least one lipophilic active ingredient solubilized in the oily internal phase.
  • lipid microcapsules of micrometric size preferably consist of:
  • a non-polymeric envelope obtained from at least one lipid compound obtained from at least one lipid compound
  • At least one lipophilic active principle solubilized in said oily heart at least one lipophilic active principle solubilized in said oily heart.
  • the invention relates in particular to lipid microcapsules of micrometric size made without organic solvents vo latil.
  • the present invention also relates to a primary emulsion composed of lipid microcapsules of micrometric size dispersed in an aqueous phase.
  • primary emulsion is thus meant the lipid system composed of lipid microcapsules of micron size with a solid or semi-solid interface dispersed in a continuous aqueous phase, said microcapsules containing an oily heart capable of containing the lipophilic active principle in solubilized form. an envelope obtained from a lipid compound forming the semi-solid or solid interface between the oily internal phase and the continuous aqueous phase.
  • This primary emulsion is therefore an oil-in-water type emulsion.
  • Said primary oil-in-water emulsion according to the invention may be incorporated into a pharmaceutically acceptable vehicle, such as a gel, a solution or an emulsion such as a cream or a lotion.
  • the present invention therefore also relates to a composition comprising the primary emulsion according to the invention.
  • the present invention therefore also relates to a composition, in particular a pharmaceutical and / or a cosmetic composition, said composition comprising, within a pharmaceutically or cosmetically acceptable vehicle, the primary emulsion according to the invention.
  • the present invention therefore relates to a pharmaceutical composition, said composition comprising, within a pharmaceutically acceptable vehicle, the primary emulsion composed of lipid microcapsules of micrometric size preferably consisting of:
  • At least one oily heart in which the lipophilic active principle is solubilized is solubilized
  • At least one lipophilic active principle at least one lipophilic active principle.
  • said lipid microcapsules of micrometric size being dispersed in an aqueous phase.
  • composition according to the invention is therefore meant the primary emulsion, incorporated in a pharmaceutically acceptable vehicle, such as an excipient or a mixture of excipients which can form a composition in the form of a gel, a solution or an emulsion such as a cream or a lotion that can be sprayable or not.
  • a pharmaceutically acceptable vehicle such as an excipient or a mixture of excipients which can form a composition in the form of a gel, a solution or an emulsion such as a cream or a lotion that can be sprayable or not.
  • compositions according to the invention have the advantage of being chemically and physically stable.
  • Lipid microcapsules of micrometric size means lipid microsystems whose size is preferably between 1 ⁇ and ⁇ ⁇ ⁇ .
  • 50% of the lipid microcapsules have at least an average size of between 1 and 80 ⁇ and preferably between 1 and 50 ⁇ .
  • the microcapsules according to the invention have an average size of between 1 and 20 ⁇ .
  • the lipid microcapsules of micrometric size are present in the composition according to the invention in an amount of between 0.1 and 30% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 0.5 and 20%, and more particularly between 1 and 10%.
  • microcapsules each consist of a liquid or semi-liquid core at room temperature, and an envelope obtained from at least one lipid compound.
  • the lipid microcapsules consist of a liquid or semi-liquid heart at room temperature containing at least one lipophilic active ingredient solubilized within the oily heart.
  • the present invention relates to lipid microcapsules of micrometric size containing exclusively phosphatidylcho lines without any other additional lipophilic or hydrophilic co-surfactant.
  • the envelope encapsulating the oily liquid or semiliquid heart at room temperature is preferably composed of a rigid material at room temperature, non-polymeric and whose transition temperature or melting is high.
  • the transition or melting temperature must be greater than 35 ° C, preferably greater than 40 ° C and ideally greater than 45 ° C.
  • the envelope consists of at least one lipid compound of amphiphilic type.
  • the envelope consists of a single lipid compound, advantageously chosen from amphiphilic lipids.
  • the lipid compound is selected from the family of phospholipids, and more specifically, phosphatidylcho lines or lecithins. Phosphatidylcho lines or lecithins show good compatibility with the skin with a very low irritating potential.
  • lecithins there may be mentioned in particular soy or egg lecithins, natural or synthetic or derived.
  • the first type of lecithin is phosphatidylcholine (PC).
  • lecithin including phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, sphingomyelin and phosphatidylethanolamine.
  • lecithins having a transition temperature greater than 35 ° C. mention may be made more particularly of dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), phosphatidylcholine distearoyl (DSPC), phosphatidylcholine dibehenyl (DBPC), palmitoylstearoyl phosphatidylcholine (PSPC). palmitoyl-behenyl phosphatidylcholine (PSPC), stearoyl-behenyl phosphatidylcholine (SBPC), as well as all saturated lecithins with long chains of fatty acids and their derivatives.
  • DPPC dipalmitoylphosphatidylcholine
  • DSPC phosphatidylcholine distearoyl
  • DBPC phosphatidylcholine dibehenyl
  • PSPC palmitoylstearoyl phosphatidylcholine
  • SBPC stearoyl-behenyl phosphat
  • the lecithins especially used in the present invention are soluble at room temperature, which favors the formation of a semi-solid interface around the liquid or semi-liquid core. This formulation allows the encapsulation of the active ingredient solubilized in the oily heart.
  • the lipid microcapsules of micrometric size according to the invention more particularly contain a semi-solid or solid interface between the internal phase and the aqueous continuous phase, thanks to the use as a single lipid compound of a preferably hydrogenated lecithin.
  • the hydrogenated lecithin used according to the invention has a high percentage of saturated phosphatidylcholine. By high percentage is meant an amount greater than 85% hydrogenated phosphatidylcho line (or saturated) relative to the total weight of lecithin.
  • lecithin preferentially used according to the invention, mention may be made of certain hydrogenated lecithins with a content of hydrogenated phosphatidylcho line greater than 85%, such as, for example, Lipoid® grade P 100-3, Phospholipon® grade 90H sold by Lipoid, Epikuron® grade 200 SH marketed by Cargill, or Emulmetik® 950 sold by Lucas Meyer.
  • the lecithin used as the sole lipid compound is Phospholipon® 90H for which the content of hydrogenated phosphatidylcho line is greater than 90%>, whose transition temperature is about 54 ° C.
  • the lipid compound surrounding the liquid or semiliquid heart as defined above is present in an amount of between 0.01 and 10% by weight, preferably between 0.05 and 5% by weight, and more preferably between 0.1 and 1. % by weight relative to the total weight of the composition.
  • the lipid compound, especially hydrogenated lecithin, according to the invention alone allows the encapsulation of the active agent, which avoids the contact of this active agent with the aqueous phase, and thus ensures chemical stability.
  • the lipid microcapsule, and in particular the envelope is free of any co-surfactant, in particular lipophilic or hydrophilic co-surfactant.
  • Lipid microcapsules of micrometric size are in particular free of organic solvent vo latil.
  • lipid microcapsules of micrometric size are free of polymer.
  • active in the sense of the present invention a compound having a pharmaceutical activity and / or a cosmetic activity.
  • lipophilic means a compound which is soluble in a liquid or semi-liquid fatty substance at ambient temperature or in a range of temperatures between 25 and 90 ° C.
  • a lipophilic substance is liposo luble.
  • the lipophilic active principle is chosen from plant extracts, prostaglandin analogs, corticosteroids and phenol derivatives.
  • the active ingredient is chosen from plant extracts, in particular Indigo Naturalis.
  • the active principle is chosen from prostaglandin analogues, in particular travoprost, latanoprost and tafluprost and more preferably travoprost.
  • the active ingredient is chosen from corticosteroids, in particular clobetasol propionate.
  • the active ingredient is chosen from phenol derivatives, preferably hydroquinone, rucino l or lucino l, resorcino l, 4-hydroxyaniso l, hydroquinone monoethyl ether and hydroquinone monobenzylether. . More preferably, according to this embodiment, the active ingredient is selected from hydroquinone and rucinol.
  • the active ingredient is chosen from indigo naturalis, travoprost, clobetasol propionate, hydroquinone and rucinol.
  • the lipophilic active ingredient has a cosmetic activity and can be chosen in particular from moisturizing active agents and sunscreens.
  • the lipophilic active principle present in the microcapsules according to the present invention is different from an irritating active ingredient.
  • composition according to the invention comprises between 0.001 and 10% of at least one lipophilic active ingredient by weight relative to the total weight of the composition, preferably from 0.005 to 5% of an active ingredient by weight relative to the total weight of the composition.
  • the lipophilic active principle is thus solubilized in the core of the lipid microcapsules of micrometric size according to the invention.
  • Said core, or oily internal phase comprises at least one liquid or semi-liquid fatty substance at ambient temperature.
  • the composition of the internal phase is therefore essential for the stability of the active ingredient.
  • the oily internal phase must of course be likely to be compatible with the asset to be solubilized and solubilizing the asset.
  • solubilizing phase of the active is meant a phase in which the active ingredient is stable and has a solubility allowing its use at the active concentration in the final composition.
  • stability of the active principle in the oily phase is meant in the sense of the invention that the active ingredient is chemically stable over time and regardless of the temperature condition: 4 ° C, room temperature, 40 ° C.
  • the stability of the active ingredient in the oily phase is evaluated in particular by liquid chromatography coupled to a UV detector (HPLC-UV).
  • liquid or semi-liquid fatty substance at ambient temperature means an oily solvent.
  • oily solvent any material immiscible with water at room temperature.
  • the oily solvent may be a vegetable, mineral, animal or synthetic oil.
  • vegetable oils mention may be made, without limitation, of olive oil, almond oil, palm oil, soya oil, sesame oil, canola oil, cottonseed oil, corn oil, safflower oil, castor oil or sunflower oil.
  • mineral oils mention may be made, without limitation, of paraffin oils of different viscosities, for example those sold by Exxon Mobil, Marcol 152®, Marcol 82® and Primol 352®.
  • oils of animal origin non-limiting mention may be made of lanolin, squalene, cod liver oil and squalane sold by Laserson under the trade name Cosbiol®.
  • synthetic oils non-limiting mention may be made of triglycerides, fatty acid esters, fatty alcohols, polyethylene glycol ethers, the corresponding fatty alcohols and esters, polyethylene glycol ethers, amides or the like. glycols.
  • the oily solvent constituting the oily internal phase does not comprise fatty acids which are not esterified or polyethoxylated.
  • the oily solvent may be a mineral oil, a triglyceride, a fatty acid ester, a carboxylic acid ester, a fatty alcohol, a volatile or non-volatile silicone, or a polyethylene glycol ether.
  • mineral oils there may be mentioned, without limitation, paraffin oil.
  • oils containing triglycerides include without limitation, the octanoic acid triglycerides or triglycerides of caprylic / capric acids such as those sold by Stéarineries Dubois or those sold under the name Miglyol ® 810, 812 , and 818 by the company Sasol.
  • fatty acid esters mention may be made, without limitation, of diisopropyl adipate, such as the commercial product Crodamol® DA sold by Croda or Schercemol DIA Ester® sold by Lubrizol, or cetearyl isononanoate sold under the name Cetiol SN® by BASF.
  • diisopropyl adipate such as the commercial product Crodamol® DA sold by Croda or Schercemol DIA Ester® sold by Lubrizol, or cetearyl isononanoate sold under the name Cetiol SN® by BASF.
  • alkyl benzoate C 12-15
  • Crodamol® AB sold by Croda
  • propylene glycol caprylate sold under the name Capryol. 90® by the company Gattefossé.
  • fatty alcohols non-limiting mention may be made of octyl dodecanol or octyl dodecanol octanoate.
  • ethers of polyethylene glycols mention may be made, without limitation, of the PPG-15 stearyl ether sold under the name Arlamol PS11E-LQ by the company Croda.
  • volatile and non-volatile silicones mention may be made of dimethicones and cyclomethicones, such as those sold by Dow Corning under the trade name Q7-9120 silicone fluid® and ST-Cyclomethicone 5-NF®.
  • the solvents used in the oily internal phase are alkyl benzoate (C 12-15 ), propylene glycol caprylate or caprylic / capric acid triglycerides.
  • the preferred oily internal solvent phase of the active ingredient is diisopropyl adipate or PPG-15-stearyl ether.
  • the oily solvent may be a vegetable oil, a triglyceride, a fatty acid ester, fatty alcohols, or polyethylene glycol ethers.
  • the oily solvent constituting the oily internal phase does not comprise fatty acids which are not esterified or polyethoxylated.
  • oily solvent (s) adapted according to the lipophilic active agent capable of being solubilized.
  • the preferred oily solvents for solubilizing Indigo Naturalis are olive oil or triglycerides of caprylic / capric acids.
  • the preferred oily solvent for solubilizing Travoprost is PPG-15 stearyl ether.
  • the preferred oily solvents for solubilizing Clobetasol propionate are Apricot kerneil oil PEG-6 esters, PPG-15 stearyl ether or caprylic / capric acid triglycerides.
  • the preferred oily solvents for solubilizing hydroquinone are diisopropyl adipate, PPG-15 stearyl ether.
  • the preferred oily solvents for solubilizing rucino are diisopropyl adipate, PPG-stearyl ether or caprylic / capric acid triglycerides.
  • the lipid microcapsules contain:
  • an oily internal phase comprising at least one liquid or semi-liquid fatty substance at ambient temperature chosen from a vegetable oil, a triglyceride, a fatty acid ester, fatty alcohols, or polyethylene glycol ethers,
  • a non-polymeric envelope obtained from at least one lipid compound obtained from at least one lipid compound
  • At least one active ingredient chosen from indigo naturalis, travoprost, clobetasol propionate, hydroquinone and rucino l; said active ingredient being solubilized in the oily internal phase.
  • oily internal phase may also contain one or more non-oily co-solvents or other nonvolatile organic co-solvents.
  • the internal phase does not require any solvents / cosolvent of alcoholic type to solubilize the active ingredient.
  • the blends of solvents selected according to the invention are sufficient to obtain the required solubility and stability of the active ingredient within the microcapsules without resorting to any alcoholic solvent.
  • the internal phase may also include one or more liquid or semi-liquid fatty substances at room temperature unsolubilizing asset.
  • non-solubilising fatty substance of the active ingredient is meant a compound for which the active ingredient does not exhibit a solubility allowing its use at the active concentration in the final composition.
  • the solvent will be present in an amount of between 50 and 99.997% by weight relative to the total weight of the internal phase; preferably in an amount of between 70 and 99.997% by weight relative to the total weight of the internal phase, preferably between 95 and 99.997%).
  • the optional fatty substance or cosolvent is present in an amount of between 0 and 50% by weight relative to the total weight of the internal phase; preferably in an amount of between 0.1 and 25% by weight relative to the total weight of the internal phase, preferably between 0.5 and 10% by weight.
  • the internal phase may also comprise one or more compounds such as, for example, antioxidants or preservatives.
  • the oily internal phase of the microcapsules is present in an amount of between 0.1 and 50% by weight relative to the total weight of the primary emulsion, preferably in an amount of between 0.5 and 35%. by weight relative to the total weight of the primary emulsion.
  • the ratio between the internal oily phase and the amount of hydrogenated lecithin is between 5 to 10 to 1.
  • this ratio in the emulsion is between 6 to 8 for 1 and preferably 7 to 1.
  • the ratio between the water and the internal oily phase is between 1.25 to 5 to 1.
  • this ratio between the water and the internal oily phase is between 2 to 4 for 1 and preferentially 2 to 3 to 1.
  • the microcapsules are dispersed in an aqueous phase.
  • the continuous aqueous phase comprises water.
  • This water can be demineralised water, floral water, or natural thermal or mineral water,
  • the water may be present in a content of between 55 and 95% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 60 and 95% by weight.
  • composition in particular a pharmaceutical or a cosmetic composition, said composition comprising the primary emulsion containing the lipid microcapsules of micrometric size defined above in the text of the present invention in a pharmaceutically or cosmetically acceptable vehicle, such as a gel, solution or emulsion such as a cream or lotion.
  • a pharmaceutically or cosmetically acceptable vehicle such as a gel, solution or emulsion such as a cream or lotion.
  • the primary emulsion is dispersed in an aqueous phase which comprises at least one gelling agent.
  • This gelling agent may be a cellulose derivative chosen from semi-synthetic cellulosic gelling agents.
  • the gelling agent may also be chosen from natural gums, in particular xanthan gum (known for example under the name Satiaxane and sold by Cargill), starch and its derivatives, polyacrylic acid polymers which have been crosslinked as carbomers such as Carbopol 980, Carbopol Ultrez 10 and among their alkylated derivatives such as copolymers of acrylates / C 10-30 alkyl acrylates such as Carbopol ETD2020, Pemulen TR I, Pemulen TR2, carboxyvinyl polymers, polyvinyl pyrrolidones and their derivatives, polyvinyl alcohols.
  • natural gums in particular xanthan gum (known for example under the name Satiaxane and sold by Cargill), starch and its derivatives, polyacrylic acid polymers which have been crosslinked as carbomers such as Carbopol 980, Carbopol Ultrez 10 and among their alkylated derivatives such as copolymers of acrylates / C
  • the gelling agent may also be chosen from emulsifying polymers such as S epigel 305 consisting of a polyacrylamide / isoparaffin C 13 -C 14 / laureth-7 mixture, or Simulgel® 600PHA or Sepineo® P600, namely the sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80. These two products being marketed by the company Seppic.
  • the primary emulsion is dispersed in a vehicle composed of an aqueous phase.
  • aqueous phase which constitutes the pharmaceutically acceptable vehicle is meant any aqueous phase as defined above in the present invention.
  • the pharmaceutically or cosmetically acceptable vehicle is a cream or a lotion
  • the primary emulsion is dispersed in a vehicle composed of an aqueous phase and a fatty phase comprising or not at least one surfactant or emulsifier.
  • the composition according to the invention therefore comprises a fatty phase.
  • This fatty phase may comprise, for example, vegetable, mineral, animal or synthetic oils, silicone oils, and mixtures thereof.
  • the emulsion is in the form of an oil-in-water (O / W) emulsion.
  • This emulsion may not comprise or comprise at least one emulsifying agent.
  • the cream or the lotion according to the invention also comprises an aqueous phase.
  • aqueous phase which constitutes the pharmaceutically or cosmetically acceptable vehicle, alone or within an emulsion, is meant any aqueous phase as defined previously in the present invention.
  • composition according to the invention may also contain, within the primary emulsion or the pharmaceutically acceptable vehicle, one or more additives or combinations of additives, such as:
  • UV-A and UV-B filters are UV-A and UV-B filters
  • ingredients of the pharmaceutically or cosmetically acceptable vehicle and in particular, the aqueous phases, the fatty phases, the emulsifiers and the optional compound (s) to be added to these compositions, in such a way that the advantageous properties intrinsically attached to the present invention are not or substantially unaffected by the choice of ingredients.
  • composition according to the invention thus comprises, in a pharmaceutically or cosmetically acceptable vehicle, by weight relative to the total weight of the composition, compound microcapsules:
  • a non-polymeric envelope obtained from 0.0 to 10% of lipid compound selected from amphiphilic lipids
  • composition according to the invention thus preferably comprises, in a pharmaceutically or cosmetically acceptable vehicle, by weight relative to the total weight of the composition, microcapsules composed of:
  • lipid compound selected from amphiphilic lipids, preferably hydrogenated lecithin;
  • liquid or semi-liquid fatty substance at room temperature preferably fatty acid esters or polyethylene glycol ethers
  • the composition comprises, in a pharmaceutically acceptable vehicle, by weight relative to the total weight of the composition:
  • the vehicle is pharmaceutically acceptable.
  • the pharmaceutical composition that can be used according to the invention is intended for the treatment of the skin and can be administered topically, parenterally or orally.
  • the pharmaceutical composition may be in liquid or pasty form, and more particularly in the form of capsules, dragees, or syrups.
  • composition may be in the form of suspensions for infusion or for injection.
  • the composition is in a form suitable for topical administration.
  • Topical administration we mean an application on the skin, the mucous membranes, the hair or the scalp.
  • the composition may be in liquid or pasty form, and more particularly in the form of creams, milks, ointments, soaked swabs, syndets, wipes, gels, sprays, foams, lotions, sticks, shampoos, or washing bases.
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of the compositions according to the invention.
  • the object of the invention is the process for the preparation of compositions comprising at least one lipophilic active agent.
  • the process according to the invention does not involve phase inversion phenomena characterized by a Phase Inversion Temperature (TIP) (used in particular in Patents FR 2 805 761 and FR 2 840 53 1), and therefore does not require a cycle (s) of rise and fall in temperature.
  • TIP Phase Inversion Temperature
  • the process according to the invention does not use a high pressure homogenizer (HHP) and therefore does not require a prehomogenization step.
  • HHP high pressure homogenizer
  • the process according to the invention therefore has the advantage of not having successive heating and cooling cycles, of not using organic solvents, polymer, of not requiring a gelling step. of the emulsion and no prehomogenization step.
  • the process as presented according to the invention and proposed for the production of lipid microcapsules of micrometric size uses equipment allowing emulsification at high shear rate.
  • rotor / stator type mixers such as Polytron (Kinematica) or Magic Lab (Ika).
  • sonication can be used with eg a Branson type probe.
  • the process consists of producing a primary emulsifier, which is then diluted in a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • This primary emulsion makes it possible to vary the amount of introduction of the lipid compound, preferably hydrogenated lecithin, which can be introduced completely into the oily phase (100% oily phase) or into the aqueous phase (100%). % aqueous phase) or introduced in different ratios such as a 50/50 ratio in the oily phase and in the aqueous phase.
  • the lipid compound preferably hydrogenated lecithin
  • the production of the primary emulsion comprises 3 steps:
  • the preparation of the aqueous phase and the oily phase are dependent on the choice of the dispersion mode of the lipid compound, preferably hydrogenated lecithin:
  • the hydrogenated lecithin used is dispersed throughout the heated aqueous phase at about 75 ° C., using a rotor / stator type mixer.
  • high shear such as Ultra Turrax (Ika), Polytron (Kinematica) or Magic Lab (Ika), with stirring between 5,000 to 10,000 rpm, for a defined time that will not exceed 30 minutes.
  • a preservative and an antioxidant can be added at this stage.
  • the active ingredient in a suitable container and using a magnetic bar, is solubilized in the internal oily phase heated to about 75.degree. C., comprising, inter alia, soiling oil. active ingredient.
  • a preservative and an antioxidant can be added to this phase after solubilization of the active ingredient.
  • all of the aqueous phase is heated to 75 ° C. A preservative and an antioxidant can be added at this stage.
  • the active ingredient if present, is solubilized in the internal oily phase heated to about 75 ° C., comprising, inter alia, the oil which solubilizes the active ingredient.
  • a preservative and an antioxidant may be added at this stage after lubilization of the active ingredient.
  • the lipid compound, preferably the hydrogenated lecithin used is dispersed in this oily phase still at about 75 ° C, using a high shear rotor / stator type mixer such as an Ultra Turrax (Ika) , or a Polytron (Kinematica) with stirring between 5,000 to 10,000 rpm, for a defined time that will not exceed 30 minutes.
  • a high shear rotor / stator type mixer such as an Ultra Turrax (Ika) , or a Polytron (Kinematica) with stirring between 5,000 to 10,000 rpm, for a defined time that will not exceed 30 minutes.
  • all of the aqueous phase is heated to 75 ° C.
  • About half of the lipid compound, preferably hydrogenated lecithin, is dispersed in this aqueous phase. always heated to about 75 ° C, using a high shear rotor / stator mixer such as Ultra Turrax (Ika), Polytron (Kinematica), or the Magic Lab (Ika) with stirring included between 5,000 and 10,000 rpm, for a defined time that will not exceed 30 minutes.
  • a preservative and an antioxidant can be added at this stage.
  • the active ingredient in a suitable container and using a magnetic bar, is solubilized in the internal oily phase heated to about 75 ° C., comprising, inter alia, the oil which solubilizes the active ingredient.
  • the other part of the lipid compound preferably hydrogenated lecithin, is dispersed in this oily phase still heated to about 75 ° C., using a high shear rotor / stator mixer such as an Ultra Turrax (Ika) or a Polytron (Kinematica), with stirring between 5,000 to 10,000 rpm, for a defined time that will not exceed 30 minutes.
  • a preservative and an antioxidant may be added at this stage after lubilization of the active ingredient.
  • the aqueous and oily phases are mixed by incorporation of the oily phase into the aqueous phase.
  • the operating mode is dependent on the type of device used. Three types of apparatus are preferentially used to effect the mixing of the two phases resulting in the primary emulsion according to the invention: the method with Polytron, the method with Magic Lab, the method with sonication probe. According to the different types of agitators, the emulsion is produced as described: ⁇ Process with Polytron under temperature regulation at
  • the primary emulsion obtained above is then introduced into a pharmaceutically acceptable vehicle previously made, solution, cream, lotion and gel.
  • a pharmaceutically acceptable vehicle previously made, solution, cream, lotion and gel.
  • the gelling step is carried out instantaneously at the end of the production of the primary emulsion:
  • Stirring can be generated by using a light deflocculator attached to an IKA or Rayneri type stirring motor.
  • a gentle stirring corresponds to a speed which makes it possible to obtain a homogeneous gel after 20 min without generating excessive aeration of the formulation, for example at a speed around 200 rpm.
  • a quantity of primary emulsion can be removed and then diluted in one part of water. This mixture is then thickened by the addition of a gelling agent.
  • compositions according to the invention comprises the following steps:
  • step (e) stirring mixture of the oily and aqueous phases obtained at the end of step (d);
  • the lipid compound is introduced either 100% into the oily phase or 100% into the aqueous phase depending on the nature of the oily core chosen to solubilize the lipophilic active ingredient in the microcapsule.
  • the hydrogenated lecithin is introduced either at 100%) in the oily phase, or at 100% in the aqueous phase depending on the nature of the oily core chosen to solubilize the lipophilic active ingredient in the microcapsule.
  • the preferred apparatus is the Magic Lab.
  • the preferred mode of dispersion of the lipid compound, and more preferably hydrogenated lecithin is 100% in the fatty phase, in the case of using oily solvents of the triglyceride and ester type. acids such as diisopropyl adipate,
  • the preferred mode of dispersion of the lipid compound, and more preferably of hydrogenated lecithin is 100% in the aqueous phase, particularly in the case of the use of oily solvents of the polyethylene ether type.
  • glycols such as, for example, PPG-15-stearyl ether.
  • the process for preparing a composition according to the invention comprises the following steps:
  • the process for preparing a composition according to the invention comprises the following steps:
  • the composition according to the invention comprises, within a pharmaceutically or cosmetically acceptable vehicle, lipid microcapsules of micrometric size dispersed in an aqueous phase, said lipid microcapsules of micrometric size containing an internal oily phase in which at least one lipophilic active ingredient is solubilized, and a non-polymeric envelope obtained from at least one lipid compound selected from amphiphilic lipids.
  • composition according to the invention is usable as a medicament.
  • the subject of the invention is also the composition as defined above for its use for treating dermatological conditions, in particular human affections, as defined below:
  • dermatological disorders related to a keratinization disorder relating to differentiation and cell proliferation in particular to treat vulgar, comedonal, polymorphic, rosacea acne, nodulocystic acne, conglobata, senile acnes, secondary acnes such as acne soothing, medicated or professional;
  • disorders of keratinization including ichthyosis, ichthyosiform states, lamellar ichthyosis, Darrier's disease, palmoplantar keratoderma, leukoplakia, pityriasis rubra pilaire and leucoplasiform states, cutaneous or mucosal lichen (oral) ;
  • dermatological disorders such as immune dermatoses such as lupus erythematosus, oily immune diseases and collagen diseases, such as scleroderma;
  • disorders of pigmentation such as hyperpigmentation, melasma, hypopigmentation or vitiligo
  • cancerous or precancerous, cutaneous or mucosal states such as actinic keratoses, Bowen's disease, in-situ carcinomas, keratoacanthoma and skin cancers such as basal cell carcinoma (BCC), spinal cell carcinoma (SCC) and cutaneous tek lymphoma than T-cell lymphoma.
  • the invention relates to the composition for use in the treatment of acne, ichthyos, ichthyosiform states, palmoplantar hyperkeratosis or psoriasis.
  • the invention relates to the composition according to the invention for its use as a medicament in the treatment of dermatological conditions, especially human, as previously defined.
  • the invention relates to the use of the composition according to the invention for the treatment of dermatological conditions, in particular human affections, as previously defined.
  • composition is used for the treatment of acne, ichthyos, ichthyosiform states, palmoplantar hyperkeratosis or psoriasis.
  • composition according to the invention may be a cosmetic composition.
  • the cosmetic composition is used for the protection and / or skin care of the skin.
  • the cosmetic composition is used for the treatment, and in particular for moisturizing the skin.
  • the cosmetic composition is used to protect the skin from the effects of ultraviolet radiation.
  • the cosmetic composition is used to prevent or delay the signs of skin aging due to ultraviolet radiation.
  • compositions comprising a lipophilic acid
  • Example 1 Primary Emulsions Containing Lipid Microcapsules Placebos Before Dilution in a Composition
  • lipid microcapsules were made with an oily heart containing an oil or a mixture of oils.
  • compositions of the primary emulsions E 1 to E 5 are therefore as follows:
  • EXAMPLE 2 Examples of compositions in the form of a gel according to the invention made from the placebo primary emulsions of compositions E1 to E5 of Example 1 In order to produce the compositions in the form of G1 to G16 gel according to the invention, different amounts of primary emulsions prepared according to Example 1 were removed and diluted in a gel base.
  • the primary emulsion placebo is added in the formulation.
  • the gels G1, G6, G9 to G12 were obtained from the primary emulsion E1
  • the gels G4, G7, G13 to G16 were obtained from the primary emulsion E4
  • the G5 and G8 gels were obtained from the primary emulsion E5.
  • compositions in gel form obtained according to the invention are therefore the following:
  • compositions (% m / m)
  • compositions in the form of C 1 to C 3 cream according to the invention a quantity of primary emulsion prepared according to Example 1 was taken and incorporated at a given moment during the process of producing a cream.
  • the primary emulsions E 1, E 4 and E 5 lead respectively to the creams C 1, C 2 and C 3 described in the table below.
  • compositions in the form of cream obtained according to the invention are therefore the following:
  • compositions (% m / m)
  • EXAMPLE 4 Characterization of the gel compositions of Example 2 Gl, G4 and G5 according to the invention, prepared from the E1, E4 and E5 placebo primary emulsions which were obtained according to two different modes of introduction of the hydrogenated lecithin.
  • the measurement of the viscosity is carried out using a Brookfield RVDVII + type apparatus. The measurements are carried out after 1 min, in the original packaging.
  • Example 1 E5 of Example 1 were carried out according to two distinct modes of introduction of hydrogenated lecithin, namely 100% of the hydrogenated lecithin in the aqueous phase and 100% of the hydrogenated lecithin in the fatty phase.
  • the equipment used to produce the primary emulsions is the Magic Lab.
  • the dispersion mode of the hydrogenated lecithin may generate different characteristics.
  • FIGS. 1 and 2 represent the images obtained under the microscope (objective 40 and x252 magnification) of the microcapsules in the No. 1 and No. 2 gels respectively, which were made from the primary emulsion E4 containing PPG-stearyl ether as an oil.
  • microcapsules of Figure 1 are regular in size and shape.
  • those of FIG. 2 are more irregular both in size and in shape.
  • the mode of dispersion of hydrogenated lecithin can impact on the physical appearance of the microcapsules.
  • FIGS. 3 and 4 show the microscope images (objective 40 and x252 magnification) of the microcapsules in gels No. 1 and No. 2, respectively, which were made from the primary emulsion E5 containing triglycerides of acids capric / caprylic as oil.
  • the dispersion mode of hydrogenated lecithin does not affect the physical appearance of the microcapsules.
  • a mode of dispersion of hydrogenated lecithin may be preferred for each type of oil.
  • the preferred mode of dispersion of hydrogenated lecithin is 100% in the fatty phase.
  • the preferred mode of dispersion of hydrogenated lecithin is 100% in the aqueous phase.
  • the measurement of the viscosity is carried out using a Brookfield RVDVII + type apparatus. The measurements are carried out after 1 min, in the original packaging.
  • oil used PPG-stearyl ether
  • oil used PPG-stearyl ether
  • FIGS. 5 and 6 show the images obtained under the microscope (objective 40 and x225 magnification) of the microcapsules in No. 1 and No. 2 gels which were made from the primary emulsion E4 containing PPG-stearyl ether. as an oil after 6 months of storage at a temperature of 40 ° C.
  • the microcapsules are more regular and more uniform in size (FIG. 5).
  • FIGS. 7 and 8 show the images obtained under the microscope of the microcapsules in No. 1 and No. 2 gels which were made from the primary emulsion E5 containing capric / caprylic acid triglycerides after 6 months of storage at a temperature of 40 ° C.
  • microcapsules are generally uniform and uniform in size, after 6 months of stability at 40 ° C. (FIGS. 7 and 8).
  • the equipment that was used to make the primary emulsion is the Magic Lab.
  • the preferred dispersion mode for hydrogenated lecithin with diisopropyl adipate is 100% in the fat phase.
  • Gels No. 1, No. 2 and No. 3 have the same formulation as the G1, G9 and G11 gels described in Example 2.
  • thickening agent sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80
  • oil used diisopropyl adipate
  • Gel No. 2 Thickening agent used: Carbomer Obtained from the primary emulsion El (oil used diisopropyl adipate)
  • thickening agent Acrylates / C 10-30 Alkyl Acrylate Crosspoly
  • the equipment that has been used for producing the primary emulsions is the Magic Lab
  • the primary emulsions E2 and E3 were made by introducing 100% of the hydrogenated lecithin into the fatty phase in order to obtain the corresponding gels.
  • Example 8 The stability of the gels of Example 8, obtained from the primary emulsions E2 and E3, was studied for a period of one month.
  • EXAMPLE 10 Primary Emulsions Containing the Lipid Microcapsules Containing a Lipophilic Active Element Before Dilution in a Composition Using the methods cited above and according to the dispersion method of hydrogenated lecithin as defined above in the present description, lipid microcapsules were produced and contain in the oily heart a lipophilic active solubilized in an oil.
  • the lipophilic active agents used in primary emulsions are indigo naturalis, travoprost, clobetasol propionate, hydroxyquinone and rucino l.
  • compositions of the primary emulsions ⁇ ⁇ to ⁇ ⁇ 1 are therefore the following:
  • compositions in gel form according to the invention a quantity of primary emulsion prepared according to Example 1b was taken and added to the formulation.
  • 71.71 grams of the primary emulsion are added with stirring to 26.29 grams of water. This mixture is then thickened by the addition of a gelling agent at 2%, with moderate stirring.
  • Stirring can be generated by the use of a deflocculator light attached to an IKA or Rayneri type stirring motor.
  • Moderate stirring corresponds to a speed which makes it possible to obtain a homogeneous gel after 20 minutes without generating excessive aeration of the formulation, for example a speed of between 400-600 rpm.
  • compositions in gel form according to the invention a quantity of primary emulsion prepared according to Example 1b was taken and added to the formulation.
  • 71.71 grams of the primary emulsion E'3 are added with stirring to 26.29 grams of water. This mixture is then thickened by the addition of a gelling agent at 2%, with moderate stirring.
  • Stirring can be generated by the use of a deflocculator light attached to an IKA or Rayneri type stirring motor.
  • Moderate stirring corresponds to a speed which makes it possible to obtain a homogeneous gel after 20 min without generating excessive aeration of the formulation, for example a speed of between 400-600 rpm.
  • the gel G'3 was obtained from the primary emulsion E'3.
  • EXAMPLE 13 Examples of Gel and Cream-type Compositions According to the Invention Made from the Primary Emulsions E'4 to E'6 of Example 10 Containing Clobetasol Proprionate
  • 71.71 grams of the primary emulsion E'6 is added with stirring to 26.29 grams of water having a pH equal to 5. This mixture is then thickened by the addition of a gelling agent to
  • Stirring can be generated by the use of a deflocculator light attached to an IKA or Rayneri type stirring motor.
  • a moderate stirring corresponds to a speed which makes it possible to obtain a homogeneous gel after 20 minutes without generating too much aeration of the formulation, for example a speed between
  • the G'4 and G'5 gels were respectively obtained from the primary emulsion E'5 and E'6.
  • a quantity of primary emulsion prepared according to the example was taken and added to the formulation.
  • Clobetasol propionate contained in the presence of 10%> solvent oil within the capsules, 35.855 grams of the primary emulsion E'4 are added in the formulation.
  • 35.855 grams of the primary emulsion are added with stirring to 57.145 grams of water having a pH equal to 5. This mixture is then thickened by the addition of a 4% gelling agent, with moderate stirring.
  • 71.71 grams of the primary emulsion are added with stirring to 26.29 grams of water put having a pH equal to 5. This mixture is then thickened by the addition of a gelling agent to 2%, with moderate stirring.
  • Stirring can be generated by the use of a deflocculator light attached to an IKA or Rayneri type stirring motor.
  • Moderate stirring corresponds to a speed which makes it possible to obtain a homogeneous gel after 20 minutes without generating excessive aeration of the formulation, for example a speed of between 400-600 rpm.
  • Stirring can be generated by the use of a deflocculator light attached to an IKA or Rayneri type stirring motor.
  • Moderate stirring corresponds to a speed which makes it possible to obtain a homogeneous gel after 20 minutes without generating excessive aeration of the formulation, for example a speed of between 400-600 rpm.

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Abstract

La présente invention se rapporte à des microcapsules lipidiques comprenant de préférence au moins un principe actif lipophile, et plus particulièrement un rétinoide sous forme solubilisée, aux compositions pharmaceutiques les comprenant et à leur procédé de préparation. L 'invention se rapporte aussi à la composition pour son utilisation dans le traitement de pathologies dermatologiques.

Description

Microcapsules lipidiques comprenant de préférence un actif lipophile et composition les contenant, leur procédé de préparation et leur utilisation en dermatologie et en cosmétique La présente invention se rapporte à des microcapsules lipidiques ayant une phase interne huileuse et une enveloppe non polymérique obtenue à partir d' au moins un composé lipidique choisi parmi les lipides amphiphiles .
En particulier, l' invention concerne des microcapsules lipidiques comprenant au moins un principe actif lipophile, ledit actif étant présent sous forme so lubilisée au sein du cœur huileux des microcapsules .
L 'invention porte aussi sur l ' émulsion primaire composée des microcapsules à cœur huileux dispersées dans une phase aqueuse et sur la composition comprenant au sein d'un véhicule acceptable l ' émulsion primaire .
L 'invention est également relative à un procédé de préparation de l ' émulsion primaire, et de la composition comprenant les microcapsules lipidiques. Enfin, l' invention concerne une composition pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement des affections dermatologiques.
L ' homme de l ' art est en permanence confronté à des difficultés de mise en formulation d' actifs, notamment des principes actifs lipophiles ayant une activité pharmaceutique et/ou une activité cosmétique, à cause de leur so lubilité au sein d'un milieu qui peut s ' avérer parfois défavorable. Par ailleurs, une fois so lubilisé, l ' actif se doit d' être stable ainsi que la composition le contenant.
Le problème que se propose de résoudre ici la présente invention, est donc de concevoir une composition stable physiquement et chimiquement capable de faciliter la mise en formulation de l ' actif tout en améliorant sa protection ainsi que sa stabilité au sein de la composition dans laquelle il est incorporé. Ainsi, la demanderesse a découvert de manière surprenante que la mise en œuvre de microcapsules lipidiques particulières permettant de modifier la structure de l' interface entre le milieu de so lubilisation de l ' actif et la phase externe avait un impact sur la teneur atteinte d' actif so lubilisé et sur sa stabilité au sein d'une composition. Dans la présente invention, l ' actif est so lubilisé dans le cœur huileux de microcapsules lipidiques .
Il existe dans l ' art antérieur de nombreuses techniques d' encapsulation permettant d' obtenir des microcapsules .
On définit par microencapsulation l ' ensemble des technologies qui permettent d' obtenir la préparation de microparticules individualisées, constituées d'un matériau enrobant contenant une matière active.
La terminologie « microcapsules » sous-entend des entités dont le diamètre est compris entre 1 et 1000 μιη. Le terme nanocapsules est réservé aux capsules dont la taille est inférieure au micron.
La substance encapsulée peut se présenter sous la forme de fines particules de so lide divisé, d'un liquide, ou d'un composé gazeux. La microcapsule permet de préserver la substance encapsulée sous la forme d'un état finement divisé, et de la relarguer dans les conditions souhaitées .
Les microparticules obtenues par microencapsulation peuvent se présenter sous deux types de morpholo gies distinctes :
Les microsphères qui sont des particules constituées d'un réseau macromo léculaire ou lipidique continu formant une matrice dans laquelle se trouve finement dispersée la matière active. Cette dernière peut se présenter sous forme de fines particules so lides ou encore de gouttelettes de solutions.
Les microcapsules qui sont des particules réservoirs constituées d'un cœur de matière active liquide ou so lide, entourées d'une enveloppe solide continue de matériau enrobant.
Les différentes méthodes de microencapsulation peuvent être classifiées selon différents critères . Richard et Benoit, (Microencapsulation, 2000, Techniques de l ' Ingénieur, J2210, 1 -20) proposent quatre manières différentes de classer les méthodes d' encapsulation :
• Les procédés peuvent être classés selon l ' emploi ou non de so lvant organique, certaines techniques telles que la coacervation complexe utilisant des fluides supercritiques,
• La nature du milieu dispersant peut également servir de base a une classification : il peut être liquide (polycondensation interfaciale, coacervation), gazeux (spray drying, enrobage en lit fluidisé), ou encore à l ' état supercritique (séparation de phase)
• La famille à laquelle appartient le compose employé pour obtenir la capsule peut également permettre de classifier les modes d' encapsulation : peuvent être utilisés des polymères préformés (coacervation), des lipides (spray-congélant), ou encore des monomères (polycondensation interfaciale, polymérisation en milieu dispersé)
• Enfin, une dernière classification repose sur la nature du principe selon lequel est réalisée la microencapsulation : on distingue les procédés physico-chimiques des procédés chimiques et mécaniques .
Les différentes méthodes d' encapsulation sont récapitulées dans le tableau présenté ci-dessous selon la nature du procédé (Finch et Bodmeier, 2005 , Microencapsulation, Wiley-VCH verlag GmbH & Co , KGa, Weinheim l O . 1 002/ 14356007. a l 6_575) .
Type de Mode d' encapsulation Gamme de Type de procédé tailles de produits microparticules obtenus
Séparation de phase ou 2 - 1200μιη Microcapsules coacervation (simple ou
complexe)
Procédés Evaporation - extraction 0.5 - 200μιη Microcapsules physico- de so lvant Microsphères
Extrusion / sphéronisation 200 μιη Microsphères
Alors que les procédés mécaniques ne permettent d' obtenir que des microsphères, les microcapsules sont généralement obtenues par des procédés physico-chimiques ou chimiques. Ces procédés nécessitent l'utilisation d' agents enrobants préformés tels que les polymères ou des monomères qui in situ via un mécanisme de polymérisation spécifique permettent la formation du matériau enrobant.
Conformément à la présente invention telle que définie ci- après, les microcapsules et procédés permettant de les obtenir présentent l ' avantage par rapport à l ' art antérieur de ne pas contenir de polymère, ou de solvant organique vo latil et de ne pas mettre en j eu des cycles de températures.
Par so lvant vo latil selon l' invention, on entend tout solvant, considéré instables, i.e. ayant un point d'ébullition strictement inférieur à 1 00°C . Par analo gie, tout solvant ayant un point d' ébullition supérieur ou égal à 100°C sera considéré non vo latile selon l' invention. Dans le cas de la majorité des applications de la microencapsulation, les substances actives sont dans un premier temps maintenues et protégées dans le cœur des microcapsules durant une période de temps définie, et dans un second temps sont soit libérées progressivement à travers la membrane selon une certaine vitesse de libération, soit libérées massivement en une seule fois . Dans ce cas, la libération est déclenchée par un procédé assurant une libération spécifique.
Le problème que se propose de résoudre ici la présente invention, est donc de concevoir une composition stable physiquement et chimiquement, susceptible de contenir au moins un principe actif lipophile, pour le traitement de patho logies dermatologiques, ledit principe actif étant sous forme so lubilisée. La composition selon l'invention a notamment pour obj ectif d' améliorer la mise en formulation du principe actif tout en garantissant sa stabilité ainsi qu'une facilité d'utilisation et une cosméticité acceptable pour une application sur toutes les zones du corps pouvant être touchées par la patho logie.
Par stabilité physique selon l' invention, on entend une composition dont les propriétés physiques telles que les caractères organoleptiques, la taille des microcapsules, le pH et la viscosité sont stables au cours du temps et à différentes conditions de températures, 4° C, température ambiante, 40° C .
Par stabilité chimique selon l' invention, on entend une composition capable de contenir un principe actif stable chimiquement au cours du temps et ce quelle que soit la condition de température : 4° C, température ambiante, 40° C .
Par température ambiante, on entend une température comprise entre 15 et 25 °C .
Selon la présente invention, le principe actif lipophile, se présente sous une forme solubilisée dans une composition stable.
De nombreux actifs lipophiles présentent souvent des difficultés de so lubilisation et de stabilité, limitant donc l' incorporation de ceux-ci dans les véhicules classiquement utilisés, et rendant difficile l'obtention de composition stable.
Par ailleurs, l ' ajout d' agent so lubilisant dans les formulations topiques augmente souvent le pouvoir irritant des formules, tout en induisant une instabilité de la composition et ne présente donc pas une so lution idéale au problème rencontré.
La composition selon l 'invention est donc susceptible de contenir au sein des microcapsules, au moins un principe actif connu de l' homme de l ' art pour présenter des difficultés de so lubilisation et de stabilité . Les actifs utilisables selon l' invention peuvent être à titre non limitatif :
les actifs difficilement so lubles et stables en milieu fortement aqueux, tels que les extraits végétaux, et notamment l' indigo Naturalis. D ' autres actifs utilisables préférentiellement selon l' invention sont également les analogues de la prostaglandine.
Par « analogues de la prostaglandine » , on peut citer à titre non limitatif travoprost, latanoprost, tafluprost. De préférence, on utilise travoprost.
les actifs présentant une dégradation dépendante du pH de la composition, tels que les corticoïdes, et notamment le clobetasol et ses esters, bétaméthasone et ses esters, aclométhasome et ses esters, qui se déstabilisent à pH>5. De préférence, on utilise clobétasol propionate.
Les actifs sensibles à l'oxydation, tels les dérivés phénoliques . Par « dérivé phéno lique», on peut citer à titre non limitatif l ' hydroquinone, le rucino l ou lucino l, le résorcino l, le 4- hydroxyaniso l, le monoethyl éther d'hydroquinone et le monobenzylether d' hydroquinone. De préférence, on utilise l ' hydroquinone et le rucinol.
Par microcapsules lipidiques, on entend un système vésiculaire de taille micrométrique c ' est-à-dire de taille supérieure au micromètre constitué d'une enveloppe lipidique non polymérique entourant un cœur huileux liquide ou semi-liquide à température ambiante. Par cœur huileux, ou phase interne lipidique, on entend la phase interne des microcapsules lipidiques de taille micrométrique contenant un solvant lipophile non miscible à l ' eau.
La présente invention porte donc sur la formulation de microcapsules lipidiques de taille micrométrique pouvant améliorer la la mise en formulation et la stabilité des principes actifs lipophiles, dans le traitement de pathologies cutanées
Le cœur huileux des microcapsules lipidiques de taille micrométrique de la présente invention est lipophile permettant la so lubilisation de principes actifs hydrophobes en plus grande quantité .
La présente invention est un système de mise en œuvre de microcapsules lipidiques de taille micrométrique sans utilisation de so lvant organique vo latil souvent utilisé pour la formation de l ' enveloppe, limitant donc les risques de toxicité et d' intolérance et en particulier d' irritation.
Selon la présente invention, la composition comprend des microcapsules lipidiques de taille micrométrique et non des microsphères lipidiques. Par opposition, les microsphères lipidiques sont des particules matricielles, i.e . dont la totalité de la masse est so lide à température ambiante. Lorsque les microsphères contiennent un principe actif pharmaceutiquement acceptable, celui-ci est finement dispersé ou so lubilisé dans la matrice so lide. Les microcapsules lipidiques de taille micrométrique selon l' invention sont des particules dont le cœur est composé d'un ou plusieurs corps gras liquide(s) ou semi-liquide(s) à température ambiante et est susceptible de contenir le principe actif sous forme so lubilisée, et dont l ' enveloppe est de nature lipidique et non polymérique. En effet, les microcapsules lipidiques de taille micrométrique selon l' invention ne nécessitent aucun polymère et donc pas de polymérisation in situ.
La Demanderesse a donc, de façon surprenante, découvert que des compositions comprenant au moins un principe actif lipophile, sous forme so lubilisée au sein de microcapsules lipidiques de taille micrométrique dans un environnement hydrophile, ne nécessitant pas l 'utilisation de polymère ou de so lvant organique vo latil, garantissent la stabilité de l ' actif grâce à l ' encapsulation dudit principe actif dans des microcapsules . Les compositions selon l' invention peuvent également favoriser la pénétration cutanée de l ' actif, ce qui est utile dans le traitement d' affections cutanées.
La présente invention a donc pour premier obj et une microcapsule lipidique de taille micrométrique contenant une phase interne huileuse, une enveloppe non polymérique obtenue à partir d'au moins un composé lipidique choisi parmi les lipides amphiphiles.
De préférence, la microcapsule lipidique de taille micrométrique selon l' invention contient au moins un principe actif lipophile solubilisé dans la phase interne huileuse.
En particulier, les microcapsules lipidiques de taille micrométrique selon l' invention sont de préférence constituées :
- d'une enveloppe non polymérique obtenue à partir d ' au moins un composé lipidique,
- d' au moins un cœur huileux dans lequel l ' actif lipophile est so lubilisé ;
- d' au moins un principe actif lipophile solubilisé dans ledit cœur huileux.
L 'invention se rapporte notamment à des microcapsules lipidiques de taille micrométrique réalisées sans so lvant organique vo latil.
La présente invention a également pour obj et une émulsion primaire composée des microcapsules lipidiques de taille micrométrique dispersées dans une phase aqueuse.
Par émulsion primaire, on entend donc le système lipidique composé des microcapsules lipidiques de taille micrométrique à interface so lide ou semi-so lide dispersées dans une phase aqueuse continue, lesdites microcapsules contenant un cœur huileux susceptible de contenir le principe actif lipophile sous forme so lubilisée, une enveloppe obtenue à partir d'un composé lipidique, formant l'interface semi-so lide ou solide entre la phase interne huileuse et la phase aqueuse continue. Cette émulsion primaire est donc une émulsion de type huile dans eau. Ladite émulsion primaire de type huile dans eau selon l' invention peut être incorporée dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel un gel, une solution ou une émulsion comme une crème ou une lotion.
La présente invention concerne donc également une composition comprenant l ' émulsion primaire selon l' invention.
En particulier, la présente invention concerne donc également une composition, notamment pharmaceutique et/ou cosmétique, ladite composition comprenant, au sein d'un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, l ' émulsion primaire selon l' invention.
La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique, ladite composition comprenant au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable, l ' émulsion primaire composée de microcapsules lipidiques de taille micrométrique constituées de préférence :
- d'une enveloppe non polymérique obtenue à partir d ' au moins un composé lipidique
- d' au moins un cœur huileux dans lequel le principe actif lipophile est solubilisé;
- d' au moins un principe actif lipophile.
lesdites microcapsules lipidiques de taille micrométrique étant dispersées dans une phase aqueuse.
Par composition selon l' invention, on entend donc l ' émulsion primaire, incorporée dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel un excipient ou un mélange d' excipients pouvant former une composition sous forme d'un gel, une solution ou une émulsion comme une crème ou une lotion pouvant être pulvérisable ou non.
Les compositions selon l' invention présentent l ' avantage d' être stable chimiquement et physiquement.
Par microcapsules lipidiques de taille micrométrique selon la présente invention, on entend des microsystèmes lipidiques dont la taille est préférentiellement comprise entre 1 μιη et Ι ΟΟ μιη.
Selon un mode de fabrication préféré, 50% des microcapsules lipidiques présentent au moins une taille moyenne comprise entre l et 80μηι et préférentiellement comprise entre 1 et 50 μιη. Dans un mode particulièrement préféré, les microcapsules selon l' invention présentent une taille moyenne comprise entre 1 et 20 μπι.
Les microcapsules lipidiques de taille micrométrique sont présentes dans la composition selon l' invention en quantité comprise entre 0. 1 et 30% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0.5 et 20%, et plus particulièrement entre 1 et 10% .
Les microcapsules sont chacune constituées d'un cœur liquide ou semi-liquide à température ambiante, et d'une enveloppe obtenue à partir d' au moins un composé lipidique.
De préférence, les microcapsules lipidiques sont constituées d'un cœur liquide ou semi-liquide à température ambiante contenant au moins un principe actif lipophile so lubilisé au sein du cœur huileux.
L ' art antérieur (US 8 ,057, 823 , FR 2 805 761 et WO201 1 /036234) présente des capsules lipidiques contenant des phosphatidylcho lines mais celles-ci sont de taille nanométrique et nécessitent pour leur élaboration la présence systématique d ' au moins un co-surfactant non-ionique hydrophile dérivé oxyéthyléné d' alcools gras et d ' acides gras.
A la différence de l ' art antérieur, la présente invention porte sur des microcapsules lipidiques de taille micrométrique contenant exclusivement des phosphatidylcho lines sans aucun autre co-surfactant lipophile ou hydrophile additionel.
L ' enveloppe encapsulant le cœur huileux liquide ou semi- liquide à température ambiante, est de préférence composée d'un matériau rigide à température ambiante, non polymérique et dont la température de transition ou de fusion est élevée. Pour être rigide à température ambiante, la température de transition ou de fusion doit être supérieure à 35 ° C, de préférence supérieure à 40°C et idéalement supérieure à 45 °C .
Dans les microcapsules selon l' invention, l ' enveloppe est constituée par au moins un composé lipidique de type amphiphile. Préférentiellement, l ' enveloppe est constituée par un seul composé lipidique, avantageusement choisi parmi les lipides amphiphiles. Plus préférentiellement, le composé lipidique est choisi parmi la famille des phospholipides, et plus précisément, des phosphatidylcho lines ou lécithines . Les phosphatidylcho lines ou lécithines montrent une bonne compatibilité avec la peau avec un très faible potentiel irritant.
Comme lécithines utilisables, on peut citer notamment les lécithines de soja ou d' œuf, naturelles ou synthétiques ou dérivés. Le premier type de lécithine est la phosphatidylcholine (PC) . Il existe d' autres types de lécithine incluant le phosphatidylglycerol, le phosphatidylinosito l, la sphingomyéline et la phosphatidyléthano lamine .
Parmi les lécithines présentant une température de transition supérieure à 35 ° C, on peut citer plus particulièrement la dipalmitoylphosphatidylcho line (DPPC), la phosphatidylcho line distéaroyl (DSPC), la phosphatidylcho line dibéhényl (DBPC), palmitoyl-stéaroyl phosphatidylcho line (PSPC) palmitoyl-béhényle phosphatidylcho line (PSPC), stéaroyl-béhényle phosphatidylcho line (SBPC), ainsi que toutes lécithines saturées avec de longues chaînes d'acides gras et leurs dérivés .
Les lécithines notamment utilisées dans la présente invention sont so lides à température ambiante, ce qui favorise la formation d'une interface semi-so lide autour du cœur liquide ou semi-liquide. Cette formulation permet l ' encapsulation du principe actif so lubilisé dans le cœur huileux.
Les microcapsules lipidiques de taille micrométrique selon l' invention contiennent plus particulièrement une interface semi-so lide ou solide entre la phase interne et la phase continue aqueuse, grâce à l 'utilisation comme unique composé lipidique d'une lécithine préférentiellement hydrogénée. Plus particulièrement la lécithine hydrogénée utilisée selon l' invention présente un pourcentage de phosphatidylcho line saturée élevé. Par pourcentage élevé, on entend une quantité supérieure à 85 % de phosphatidylcho line hydrogénée (ou saturée) par rapport au poids total de lécithine.
Comme lécithine préférentiellement utilisées selon l' invention, on peut citer, certaines lécithines hydrogénées avec une teneur en phosphatidylcho line hydrogénée supérieure à 85 %, comme par exemple le Lipoid® de grade P 1 00-3 , le Phospholipon® de grade 90H vendus par la société Lipoid, l ' Epikuron® de grade 200 SH commercialisé par Cargill, ou l'Emulmetik® 950 vendu par Lucas Meyer. Préférentiellement, la lécithine utilisée comme unique composé lipidique est le Phospholipon® 90H pour lequel la teneur en phosphatidylcho line hydrogénée est supérieure à 90%>, dont la température de transition est d' environ 54°C .
Le composé lipidique enveloppant le coeur liquide ou semi- liquide tel que défini ci-dessus est présent en quantité comprise entre 0.01 et 10%) en poids, de préférence entre 0.05 et 5 % en poids, et plus préférentiellement entre 0. 1 et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Le composé lipidique notamment la lécithine hydrogénée, selon l' invention permet à elle seule l ' encapsulation de l ' actif, ce qui évite le contact de cet actif avec la phase aqueuse, et ainsi lui assure la stabilité chimique. En particulier, la microcapsule lipidique, et notamment l ' enveloppe, est exempte de tout co-surfactant, en particulier de co-surfactant lipophile ou hydrophile.
Les microcapsules lipidiques de taille micrométrique sont notamment exemptes de solvant organique vo latil.
En particulier, les microcapsules lipidiques de taille micrométrique sont exemptes de polymère .
Par « actif », on entend au sens de la présente invention un composé ayant une activité pharmaceutique et/ou une activité cosmétique.
Par lipophile, on entend au sens de la présente invention un composé so luble dans un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante ou dans une gamme de température comprise entre 25 et 90°C . En d ' autres termes, une substance lipophile est liposo luble.
De préférence, le principe actif lipophile est choisi parmi les extraits végétaux, les analogues de la prostaglandine, les corticoïdes et les dérivés phénoliques .
Selon un mode de réalisation, le principe actif est choisi parmi les extraits végétaux, en particulier l' indigo Naturalis.
Selon un mode de réalisation, le principe actif est choisi parmi les analogues de la prostaglandine, en particulier le travoprost, latanoprost et le tafluprost et plus préférentiellement le travoprost.
Selon un mode de réalisation, le principe actif est choisi parmi les corticoïdes, en particulier, le propionate de clobetasol.
Selon un mode de réalisation, le principe actif est choisi parmi les dérivés phénoliques, préférentiellement l' hydroquinone, le rucino l ou lucino l, le résorcino l, le 4-hydroxyaniso l, le monoethyl éther d'hydroquinone et le monobenzylether d' hydroquinone. Plus préférentiellement, conformément à ce mode de réalisation, le principe actif est choisi parmi l ' hydroquinone et le rucinol.
De préférence, le principe actif est choisi parmi l' indigo Naturalis, le travoprost, le propionate de clobetasol, l ' hydroquinone et le rucinol.
Selon un mode de réalisation, le principe actif lipophile présente une activité cosmétique et peut être notamment choisi parmi les actifs hydratants et les filtres solaires .
Le principe actif lipophile présent dans les microcapsules selon la présente invention est différent d 'un principe actif irritant.
La composition selon l'invention comprend entre 0.001 et 10% d' au moins un principe actif lipophile en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0.005 à 5 % d'un actif en poids par rapport au poids total de la composition.
Le principe actif lipophile, se trouve ainsi so lubilisé dans le cœur des microcapsules lipidiques de taille micrométrique selon l' invention. Ledit cœur, ou phase interne huileuse, comprend au moins un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante. La composition de la phase interne est donc essentielle pour la stabilité du principe actif. La phase interne huileuse doit bien entendu être susceptible d'être compatible avec l'actif à solubiliser, et solubilisante de l'actif.
Par phase solubilisante de l'actif, on entend une phase au sein de laquelle le principe actif est stable et présente une solubilité permettant son utilisation à la concentration active dans la composition finale.
Par stabilité du principe actif dans la phase huileuse, on entend au sens de l'invention que le principe actif est stable chimiquement au cours du temps et ce quelle que soit la condition de température : 4°C, température ambiante, 40°C.
La stabilité du principe actif au sein de la phase huileuse est notamment évaluée par chromatographie en phase liquide couplée à un détecteur UV (HPLC-UV).
Par corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, on entend au sens de la présente invention un solvant huileux.
Par solvant huileux, on entend toute matière non miscible à l'eau à température ambiante.
Plus particulièrement, le solvant huileux peut être une huile végétale, minérale, d'origine animale ou synthétique.
Parmi les huiles végétales, on peut citer à titre non limitatif l'huile d'olive, l'huile d'amande, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de canola, l'huile de graines de cotton, l'huile de mais, l'huile de carthame, l'huile de ricin ou l'huile de tournesol.
Parmi les huiles minérales, on peut citer à titre non limitatif les huiles de paraffine de différentes viscosités comme par exemple celles vendues par Exxon Mobil, Marcol 152 ®, Marcol 82® et Primol 352®.
Parmi les huiles d'origine animale, on peut citer à titre non limitatif la lanolin, le squalene, l'huile de foie de morue, le squalane vendu par la société Laserson sous le nom commercial Cosbiol®. Parmi les huiles synthétiques, on peut citer à titre non limitatif, les triglycérides, les esters d'acide gras, les alcools gras, les éthers de polyéthylène glycols, les alcools gras et esters correspondants, les éthers de polyéthylène glycols, les amides ou les glycols.
Dans un mode préférée selon l'invention, le solvant huileux constituant la phase interne huileuse ne comprend pas d'acide gras qui ne soient pas estérifiés ou polyéthoxylés.
Plus particulièrement, le solvant huileux peut être une huile minérale, un triglycéride, un ester d'acide gras, un ester d'acide carboxylique, un alcool gras, une silicone volatile ou non volatile, ou un éther de polyéthylène glycol.
Parmi les huiles minérales, on peut citer à titre non limitatif l'huile de paraffine.
Parmi les triglycérides et huiles en contenant, on peut citer à titre non limitatif, les triglycérides d'acide octanoïque ou encore les triglycérides des acides caprylique/caprique comme ceux vendus par la société Stearineries Dubois ou ceux vendus sous la dénomination Miglyol® 810, 812, et 818 par la société Sasol.
Parmi les esters d'acide gras, on peut citer à titre non limitatif le diisopropyl adipate tel le produit commercial Crodamol® DA vendu par la société Croda ou le Schercemol DIA Ester® vendu par la société Lubrizol, ou le cétéaryl isononanoate vendu sous le nom de Cetiol SN® par la société BASF.
Parmi les esters d'acides carboxyliques, on peut citer à titre non limitatif le benzoate d'alkyle (C12-15) tel le produit commercial Crodamol® AB vendu par la société Croda, ou le propylène glycol caprylate vendu sous le nom de Capryol 90® par la société Gattefossé.
Parmi les alcools gras, on peut citer à titre non limitatif l'octyl dodécanol ou l'octanoate d'octyl dodécanol.
Parmi les éthers de polyéthylène glycols, on peut citer à titre non limitatif le PPG-15 stéaryl éther vendu sous le nom de Arlamol PS11E-LQ par la société Croda. Parmi les silicones volatiles et non volatiles, on peut mentionner les diméthicones et les cyclométhicones, comme celles revendus par Dow Corning sous le nom commercial Q7-9120 silicone fluid® et ST-Cyclomethicone 5-NF®.
Dans un mode préféré selon l'invention, les solvants utilisés dans la phase interne huileuse, sont le benzoate d'alkyle (C12-15), le propylène glycol caprylate ou les triglycérides des acides caprylique/caprique.
Dans un autre mode préféré selon l'invention, en présence d'un principe actif, la phase interne huileuse préférée solvante du principe actif est le diisopropyl adipate ou le PPG-15-stéaryl éther.
Plus particulièrement, le solvant huileux peut être une huile végétale, un triglycéride, un ester d'acide gras, alcools gras, ou éthers de polyéthylène glycol.
Dans un mode préféré selon l'invention, le solvant huileux constituant la phase interne huileuse ne comprend pas d'acide gras qui ne soient pas estérifiés ou polyéthoxylés.
En particulier, l'homme du métier choisira le ou les solvants huileux adaptés en fonction de l'actif lipophile susceptible d'être solubilisé.
Selon un mode de réalisation préféré, les solvants huileux préférés pour solubiliser Indigo Naturalis sont l'huile d'olive ou les triglycérides des acides caprylique/caprique.
Selon un mode de réalisation préféré, le solvant huileux préféré pour solubiliser le Travoprost est le PPG-15 stéaryl éther.
Selon un mode de réalisation préféré, les solvants huileux préférés pour solubiliser Clobétasol propionate sont Apricot kerneil oil PEG-6 esters, le PPG-15 stéaryl éther ou les triglycérides des acides caprylique/caprique.
Selon un mode de réalisation préféré, les solvants huileux préférés pour solubiliser l'hydroquinone sont diisopropyl adipate, le PPG-15 stéaryl éther. Selon un mode de réalisation préféré, les so lvants huileux préférés pour so lubiliser le rucino l sont diisopropyl adipate, le PPG- 15 stéaryl éther ou les triglycérides des acides caprylique/caprique.
Selon un mode de réalisation, les microcapsules lipidiques contiennent :
- une phase interne huileuse comprenant au moins un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante choisi parmi une huile végétale, un triglycéride, un ester d' acide gras, alcools gras, ou éthers de polyéthylène glycol,
- une enveloppe non polymérique obtenue à partir d' au moins un composé lipidique,
- au moins un principe actif choisi parmi l' indigo Naturalis, le travoprost, le propionate de clobetasol, l 'hydroquinone et le rucino l ; ledit principe actif étant solubilisé dans la phase interne huileuse.
De même, la phase interne huileuse peut également contenir un ou plusieurs co-so lvants non huileux ou autres co-so lvants de type organiques non- vo latils.
Dans un mode préféré selon l' invention, la phase interne ne nécessite aucun solvants/co-solvant de type alcoolique pour solubiliser le principe actif. Les mélanges de so lvants choisis selon l' invention sont suffisants pour obtenir la so lubilité et stabilité requises de l ' actif au sein des microcapsules sans avoir recours à tout solvant alcoolique.
En sus de ce(s) so lvant(s) huileux, la phase interne peut également comprendre un ou plusieurs corps gras liquides ou semi- liquides à température ambiante non solubilisant de l ' actif.
Par corps gras non so lubilisant de l' actif, on entend un composé pour lequel le principe actif ne présente pas une so lubilité permettant son utilisation à la concentration active dans la composition finale.
Dans la phase interne huileuse, le so lvant sera présent en quantité comprise entre 50 et 99.997% en poids par rapport au poids total de la phase interne ; de préférence en quantité comprise entre 70 et 99.997% en poids par rapport au poids total de la phase interne, de préférence entre 95 et 99.997%) . Dans la phase interne huileuse, le corps gras ou co-solvant optionnel est présent en quantité comprise entre 0 et 50% en poids par rapport au poids total de la phase interne ; de préférence en quantité comprise entre 0,1 et 25% en poids par rapport au poids total de la phase interne, de préférence entre 0,5 et 10%>.
En sus de ce(s) solvant(s) huileux et ce(s) corps gras non solubilisant de l'actif, la phase interne peut également comprendre un ou plusieurs composés comme par exemple des antioxydants ou des agents de préservation.
Dans l'émulsion primaire selon l'invention, la phase interne huileuse des microcapsules est présente en quantité comprise entre 0.1 et 50%) en poids par rapport au poids total de l'émulsion primaire, de préférence en quantité comprise entre 0.5 et 35%> en poids par rapport au poids total de l'émulsion primaire.
Dans l'émulsion primaire selon l'invention, le ratio entre la phase huileuse interne et la quantité de lécithine hydrogénée est compris entre 5 à 10 pour 1.
De manière préférée, ce ratio dans l'émulsion est compris entre 6 à 8 pour 1 et préférentiellement 7 pour 1.
Par ailleurs, le ratio entre l'eau et la phase huileuse interne est compris entre 1,25 à 5 pour 1. De manière préférée, ce ratio entre l'eau et la phase huileuse interne est compris entre 2 à 4 pour 1 et préférentiellement 2 à 3 pour 1.
Au sein de l'émulsion primaire, les microcapsules sont dispersées dans une phase aqueuse. La phase aqueuse continue comprend de l'eau. Cette eau peut être de l'eau déminéralisée, une eau florale, ou une eau thermale ou minérale naturelle,
L'eau peut être présente à une teneur comprise entre 55 et 95%o en poids par rapport au poids total de la composition de préférence comprise entre 60 et 95 %> en poids.
La présente invention a donc pour objet une composition, notamment pharmaceutique ou cosmétique, ladite composition comprenant l'émulsion primaire contenant les microcapsules lipidiques de taille micrométrique définies plus haut dans le texte de la présente invention au sein d'un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, tel un gel, une so lution ou une émulsion comme une crème ou une lotion.
Lorsque le véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable est un gel, l ' émulsion primaire est dispersée dans une phase aqueuse qui comprend au moins un agent gélifiant.
Cet agent gélifiant peut être un dérivé cellulosique choisi parmi les gélifiants cellulosiques semi-synthétiques.
L ' agent gélifiant peut également être choisi parmi les gommes naturelles, en particulier la gomme xanthane (connue par exemple sous le nom de Satiaxane et vendu par la société Cargill), l ' amidon et ses dérivés, les polymères d' acide polyacrylique réticulés comme les carbomères tels que le Carbopol 980, le Carbopol Ultrez 10 et parmi leurs dérivés alkylés comme les copolymères d' acrylates/C 10-30 alkyl acrylate tels que le Carbopol ETD2020, le Pemulen TR I , le Pemulen TR2, les carboxyvinyl polymères, les polyvinyl pyrrolidones et leurs dérivés, les polyvinyl alcools .
L ' agent gélifiant peut également être choisi parmi les polymères émulsifiants tels que le S epigel 305 constitué d'un mélange polyacrylamide/isoparaffine en C 13 -C 14/ laureth-7, ou le Simulgel® 600PHA ou Sepineo® P600, à savoir le sodium acryloyldiméthyltaurate copolymère/ isohexadecane/polysorbate 80. Ces deux produits étant commercialisés par la société Seppic.
Lorsque le véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable est une so lution, l ' émulsion primaire est dispersée au sein d'un véhicule composé d'une phase aqueuse.
Par phase aqueuse qui constitue le véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend toute phase aqueuse telle que définie précédemment dans la présente invention.
Lorsque le véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable est une crème ou une lotion, l ' émulsion primaire est dispersée au sein d'un véhicule composé d'une phase aqueuse et d'une phase grasse comprenant ou pas au moins un surfactant ou émulsionnant. Dans le cas, des véhicules pharmaceutiques ou cosmétiques sous forme de crème ou une lotion, la composition selon l 'invention comprend donc une phase grasse. Cette phase grasse peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges .
De préférence, lorsque le véhicule de la composition selon l' invention est une crème ou une lotion, l ' émulsion est sous la forme d'une émulsion huile dans eau (H/E) . Cette émulsion peut ne pas comprendre ou comprendre au moins un agent émulsionnant.
La crème ou la lotion selon l' invention comprend également une phase aqueuse.
Par phase aqueuse qui constitue le véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, seule ou au sein d'une émulsion, on entend toute phase aqueuse telle que définie précédemment dans la présente invention.
La composition selon l' invention pourra en outre contenir au sein de l ' émulsion primaire ou du véhicule pharmaceutiquement acceptable un ou plusieurs additifs ou combinaisons d' additifs, tels que :
- des agents conservateurs;
- des agents propénétrants ;
- des agents stabilisants ;
- des agents humectants ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents chélatants ;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- et des antioxydants .
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir les ingrédients du véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable et notamment, les phases aqueuses, les phases grasses, les émulsionnants ainsi que le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions, de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par le choix des ingrédients .
La composition selon l' invention comprend donc, dans un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, en poids par rapport au poids total de la composition, des microcapsules composés :
a) d'une enveloppe non polymérique obtenue à partir de 0.0 1 à 10% de composé lipidique choisi parmi les lipides amphiphiles ;
b) d'un cœur huileux composé de 0. 1 à 50%> de corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante ;
c) 0,001 et 10%) d' au moins un actif lipophile.
La composition selon l' invention comprend ainsi de préférence dans un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, en poids par rapport au poids total de la composition, des microcapsules composés de :
a) 0. 1 à 5 %> de composé lipidique choisi parmi les lipides amphiphiles, de préférence la lécithine hydrogénée ;
b) 1 à 30%o de corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, de préférence des esters d ' acide gras ou des éthers de polyéthylène glycol;
c) entre 0,005 et 5 % d' au moins un principe actif lipophile. Dans un mode préféré selon l 'invention, la composition comprend dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en poids par rapport au poids total de la composition :
a) 0. 1 à 5 %o de lécithine hydrogénée avec une teneur en phosphatidylcho line hydrogénée supérieure à 85 % ;
b) 1 à 30%o d' esters d' acide gras ou d' éthers de polyéthylène glyco l;
c) 0.001 à 5 %o d' au moins un principe actif lipophile.
De préférence, le véhicule est pharmaceutiquement acceptable.
La composition pharmaceutique utilisable selon l'invention est destinée au traitement de la peau et peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous formes de gélules, de dragées, ou de sirops .
Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de suspensions pour perfusion ou pour injection.
De préférence, la composition se présente sous une forme adaptée pour une administration par voie topique. Par voie topique, on entend une application sur la peau, les muqueuses, les cheveux ou le cuir chevelu.
Par voie topique, la composition peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous forme de crèmes, de laits, de pommades, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de gels, de sprays, de mousses, de lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes.
L 'invention a également pour objet un procédé de préparation des compositions selon l' invention. De manière préférée, l' invention a pour obj et le procédé de préparation des compositions comprenant au moins un actif lipophile.
Le procédé selon l' invention ne met pas en j eu des phénomènes d' inversion de phase caractérisés par une Température d' Inversion de Phase (TIP) (utilisé notamment dans les brevets FR 2 805 761 et FR 2 840 53 1 ), et ne nécessite donc pas de cycle(s) de montée et de descente en température.
Le procédé selon l' invention n'utilise pas d ' homogénéisateur haute pression (HHP) et donc ne nécessite pas d' étape de préhomogénéisation.
Le procédé selon l' invention présente donc l ' avantage à la fois de ne pas présenter des cycles de chauffage et de refroidissement successifs, de ne pas utiliser de so lvant organique vo latil, de polymère, de ne pas nécessiter d ' étape de gélification de l ' émulsion et ni d' étape de pré-homogénéisation.
Le procédé tel que présenté selon l' invention et proposé pour la réalisation des microcapsules lipidiques de taille micrométrique utilise des équipements permettant une émulsification à haut taux de cisaillement.
Différents appareils peuvent être utilisés comme par exemple les mélangeurs de type rotor/stator à haut cisaillement tel qu 'un Polytron (Kinematica) ou le Magic Lab (Ika) . De façon également alternative au rotor/stator, la sonication peut être utilisée avec par exemple une sonde de type Branson. Quel que so it le typ e d ' équipement utilisé, le procédé consiste à réaliser une émulsio n primaire, diluée ensuite dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable .
C ette émulsion primaire permet de faire varier le mo de d ' introduction du composé lipidique, de préférence de la lécithine hydrogénée, qui peut être intro duite totalement dans la phase huileuse ( 1 00% phase huileuse) ou dans la phase aqueuse ( 1 00% phase aqueuse) ou intro duite sous différents rapports comme par exemple un rapport 50/50 dans la phase huileuse et dans la phase aqueuse .
1 - Préparation de l ' émulsion primaire : La réalisation de l ' émulsion primaire comprend 3 étapes :
• Préparation de la phase aqueuse
• Préparation de la phase huileuse
• Mélange des phases aqueuse et huileuse
La préparation de la phase aqueuse et de la phase huileuse sont dépendantes du choix du mode de dispersion du composé lipidique, de préférence de la lécithine hydrogénée :
• 100 % en phase aqueuse ou
• 100% en phase huileuse ou
• 50/50% phase aqueuse / phase huileuse . a) Préparation de l ' émulsion primaire avec dispersion à 100% du composé lipidique, de préférence de la lécithine hydrogénée dans la phase aqueuse :
Préparation de la phase aqueuse :
Dans un récipient adapté pour contenir la totalité de l ' émulsion primaire, la lécithine hydrogénée mise en œuvre est dispersée dans la totalité de la phase aqueuse chauffée à environ 75 °C, à l ' aide d 'un mélangeur de type rotor/stator à haut cisaillement tel qu'un Ultra Turrax (Ika), un Polytron (Kinematica) ou le Magic Lab (Ika), sous agitation comprise entre 5 000 à 10 000 t/min, pendant un temps défini qui ne dépassera pas 30 minutes. Un conservateur et un antioxydant peuvent être ajoutés à cette phase.
Préparation de la phase huileuse :
Dans un récipient adapté et à l ' aide d'un barreau magnétique, le principe actif si présent est solubilisé dans la phase huileuse interne chauffée à environ 75 ° C, comprenant entre autre l 'huile so lubilisante du principe actif. Un conservateur et un antioxydant peuvent être ajoutés à cette phase après solubilisation du principe actif. b) Préparation de l ' émulsion primaire avec dispersion à 100% du composé lipidique, de préférence de la lécithine hydrogénée dans la phase huileuse :
Préparation de la phase aqueuse :
Dans un récipient adapté pour contenir la totalité de l ' émulsion primaire, la totalité de la phase aqueuse est chauffée à 75 °C . Un conservateur et un antioxydant peuvent être ajoutés à cette phase.
Préparation de la phase huileuse :
Dans un récipient adapté et à l ' aide d'un barreau magnétique, le principe actif si présent est solubilisé dans la phase huileuse interne chauffée à environ 75 ° C, comprenant entre autre l 'huile so lubilisante du principe actif. Un conservateur et un antioxydant peuvent être ajoutés à cette phase après so lubilisation du principe actif. Le composé lipidique, de préférence la lécithine hydrogénée mise en œuvre est dispersée dans cette phase huileuse toujours à environ 75 °C , à l ' aide d'un mélangeur de type rotor/stator à haut cisaillement tel qu'un Ultra Turrax (Ika), ou un Polytron (Kinematica) sous agitation comprise entre 5 000 à 10 000 t/min, pendant un temps défini qui ne dépassera pas 30 minutes . c) Préparation de l ' émulsion primaire avec dispersion de la lécithine hydrogénée 50% dans la phase aqueuse et 50%> dans la phase huileuse : Préparation de la phase aqueuse :
Dans un récipient adapté pour contenir la totalité de l ' émulsion primaire, la totalité de la phase aqueuse est chauffée à 75 ° C . Environ la moitié du composé lipidique, de préférence de la lécithine hydrogénée mise en œuvre est dispersée dans cette phase aqueuse toujours chauffée à environ 75 °C, à l ' aide d'un mélangeur de type rotor/stator à haut cisaillement tel qu'un Ultra Turrax (Ika), un Polytron (Kinematica), ou le Magic Lab (Ika) sous agitation comprise entre 5 000 à 10 000 t/min, pendant un temps défini qui ne dépassera pas 30 minutes. Un conservateur et un antioxydant peuvent être ajoutés à cette phase.
Préparation de la phase huileuse :
Dans un récipient adapté et à l ' aide d'un barreau magnétique, le principe actif si présent est solubilisé dans la phase huileuse interne chauffée à environ 75 ° C, comprenant entre autre l 'huile so lubilisante du principe actif. L ' autre partie du composé lipidique, de préférence de la lécithine hydrogénée, est dispersée dans cette phase huileuse toujours chauffée à environ 75 ° C, à l ' aide d'un mélangeur de type rotor/stator à haut cisaillement tel qu'un Ultra Turrax (Ika) ou un Polytron (Kinematica), sous agitation comprise entre 5 000 à 10 000 t/min, pendant un temps défini qui ne dépassera pas 30 minutes. Un conservateur et un antioxydant peuvent être ajoutés à cette phase après so lubilisation du principe actif.
Une fois les phases aqueuse et huileuse préparées, celles-ci sont mélangées par incorporation de la phase huileuse dans la phase aqueuse. Le mode opératoire est dépendant du type d' appareil utilisé. Trois types d' appareil sont préférentiellement utilisés pour réaliser le mélange des deux phases résultant en l' émulsion primaire selon l' invention: le procédé avec Polytron, le procédé avec Magic Lab, le procédé avec sonde de sonication. Selon les différents types d' agitateurs, la réalisation de l ' émulsion se fait comme décrit : · Procédé avec Polytron sous régulation de la température à
75 °C :
- Incorporation de la phase huileuse sur la phase aqueuse doucement, sous agitation comprise entre 5000 à 10000 t/min - Une fois l'incorporation réussie, agitation à une vitesse plus forte pendant minimum 30 minutes.
• Procédé avec Magic Lab sous régulation de la température à 75°C :
- Incorporation simultanée de la phase aqueuse et de la phase huileuse dans l'appareil sous agitation à une vitesse inférieure à 16000 t/min si le composé lipidique, de préférence la lécithine hydrogénée, a été dispersé à 100% dans la phase grasse.
- Incorporation de la phase huileuse sur la phase aqueuse déjà présente dans l'appareil sous agitation à une vitesse inférieure à 16000 t/min si le composé lipidique, de préférence la lécithine hydrogénée a été dispersé à 100% dans la phase aqueuse.
- Une fois l'incorporation réussie, laisser circuler le mélange jusqu'au retour à température ambiante.
• Procédé avec la sonde de sonication avec régulation de la température fixée inférieure à 50°C:
- Incorporation de la phase huileuse sur la phase aqueuse rapidement, à une amplitude des ultra- sons fixée à 80 microns,
- Laisser le mélange pendant plusieurs dizaines de secondes sous ces conditions.
2 - Réalisation de la composition finale selon l'invention
L'émulsion primaire obtenue précédemment est ensuite introduite dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable préalablement réalisé, de type solution, crème, lotion et gel. Dans le cas d'un gel contenant principalement que de l'eau et un gélifiant, l'étape de gélification se réalise instantanément à la fin de la fabrication de l'émulsion primaire :
- Prélever une quantité déterminée d'émulsion primaire et - L ' incorporer doucement dans un gel préalablement réalisé, sous agitation douce. L ' agitation peut être générée par l'utilisation d'une pâle défloculeuse fixée sur un moteur d' agitation de type IKA ou Rayneri. Une agitation douce correspond à une vitesse qui permet d' obtenir un gel homogène au bout de 20 min sans générer une aération trop importante de la formulation, par exemp le une vitesse autour de 200 rpm.
De façon alternative, pour réaliser une composition de type gel selon l' invention, une quantité d' émulsion primaire peut être prélevée puis diluée dans une part d' eau. Ce mélange est ensuite épaissit par l' ajout d 'un agent gélifiant.
Le procédé de préparation des compositions selon l' invention comprend les étapes suivantes :
(i) Préparation de l ' émulsion primaire par :
(a) Solubilisation du principe actif si présent dans un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, afin d' obtenir la phase huileuse ;
(b) Préparation de la phase aqueuse ;
(c) Dispersion du composé lipidique dans la phase huileuse obtenue en (a) ou dans la phase aqueuse obtenue en (b) ou en partie au sein de chacune des phases huileuse et aqueuse,
(d) Chauffage des deux phases huileuse et aqueuse séparément à environ 75 °C ,
(e) Mélange sous agitation des phases huileuse et aqueuse obtenues à l ' issue de l ' étape (d) ;
(ii) Incorporation de la composition obtenue à l ' étape précédente dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La demanderesse a découvert de manière surprenante que le mode d' introduction du composé lipidique, et plus particulièrement de la lécithine hydrogénée, était susceptible d' avoir une influence sur la stabilité dans le temps des microcapsules dispersées au sein du véhicule pharmaceutiquement acceptable. Conformément à la présente invention, les microcapsules et procédés permettant de les obtenir tels que décrits ci-dessus, présentent l'avantage par rapport à l'art antérieur d'utiliser des procédés alternatifs aux procédés mettant en œuvre des cycles de montée et de descente en température, ou des homogénéisateurs haute pression.
De préférence, le composé lipidique est introduit soit à 100% dans la phase huileuse, soit à 100% dans la phase aqueuse en fonction de la nature du cœur huileux choisi pour y solubiliser le principe actif lipophile au sein de la microcapsule.
Plus préférentiellement, la lécithine hydrogénée est introduite soit à 100%) dans la phase huileuse, soit à 100% dans la phase aqueuse selon la nature du cœur huileux choisi pour y solubiliser le principe actif lipophile au sein de la microcapsule.
Dans un mode préféré selon l'invention, l'appareil préféré est le Magic Lab.
Dans un mode préféré selon l'invention, le mode de dispersion préféré du composé lipidique, et plus préférentiellement de la lécithine hydrogénée est à 100% dans la phase grasse, dans le cas d'utilisation de solvants huileux de type triglycérides et esters d'acides comme par exemple le diisopropyl adipate,
Dans un autre mode préféré selon l'invention, le mode de dispersion préféré du composé lipidique, et plus préférentiellement de la lécithine hydrogénée, est à 100% dans la phase aqueuse notamment dans le cas d'utilisation de solvants huileux de type éthers de polyéthylène glycols comme par exemple le PPG- 15-stéaryl éther.
En particulier, l'homme du métier choisira le ou les solvants huileux adaptés en fonction du principe actif lipophile à solubiliser lorsque ce dernier est présent et ainsi le mode de dispersion du composé lipidique, et plus préférentiellement de la lécithine hydrogénée. Dans un des modes préférés, le procédé de préparation d'une composition selon l' invention comprend les étapes suivantes :
(i) Préparation de l ' émulsion primaire par :
a) Solubilisation du principe actif si présent dans la phase huileuse interne ou cœur huileux et dispersion du composé lipidique, et plus préférentiellement de la lécithine hydrogénée, dans cette même phase huileuse chauffée à 75 ° C .
b) Préparation de la phase aqueuse, chauffée à 75 °C
c) Incorporation simultanée de la phase aqueuse et de la phase huileuse dans l ' appareil sous agitation à une vitesse inférieure à
16 000 t/min
d) Une fois l' incorporation réussie, laisser circuler le mélange jusqu' au retour à température ambiante. (ii) Incorporation de l ' émulsion primaire dans le véhicule pharmaceutiquement acceptable
Dans un des modes préférés, le procédé de préparation d'une composition selon l' invention comprend les étapes suivantes :
(i) Préparation de l ' émulsion primaire par :
a) Solubilisation du principe actif si présent dans la phase huileuse interne ou cœur huileux chauffée à 75 °C .
b) dispersion du composé lipidique, et plus préférentiellement de la lécithine hydrogénée, dans la phase aqueuse, chauffée à 75 °C
c) Incorporation de la phase huileuse sur la phase aqueuse déj à présente dans l ' appareil sous agitation à une vitesse inférieure à 16 000 t/min.
d) Une fois l' incorporation réussie, laisser circuler le mélange jusqu' au retour à température ambiante.
(ii) Incorporation de l ' émulsion primaire dans le véhicule pharmaceutiquement acceptable
De préférence, ces procédés de préparation sont mis en œuvres en l ' absence de solvant organique vo latil. Comme indiqué précédemment, la composition selon l' invention comprend au sein d'un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, des microcapsules lipidiques de taille micrométrique dispersées dans une phase aqueuse, lesdites microcapsules lipidiques de taille micrométrique contenant une phase interne huileuse dans laquelle au moins un principe actif lipophile est so lubilisé, et une enveloppe non polymérique obtenue à partir d'au moins un composé lipidique choisi parmi les lipides amphiphiles .
La composition selon l 'invention est utilisable comme médicament.
En particulier, l' invention a également pour objet la composition telle que définie précédemment pour son utilisation pour traiter les affections dermatologiques, notamment humaines, telles que définies ci-après :
1 ) les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné so laire, médicamenteuse ou professionnelle ;
2) les troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, l' ichtyose lamellaire, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies, le pityriasis rubra pilaire et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ;
3) les affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore la dermatite atopique et les différentes formes d' eczéma;
4) les désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chrono logique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, les pigmentations et les rides ;
5) Toute condition liée à des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes, le molluscum contagio sum et l'épidermo dysp lasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides ;
6) les désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes comme le lupus érythémateux, les maladies immunes huileuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie ;
7) les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée,
8) les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation,
9) dans le traitement de toute affection d'origine fongique au niveau cutané tel que le tinea pedis et le tinea versicolor,
10) les désordres de la pigmentation, tel l ' hyperpigmentation, le mélasma, l ' hypopigmentation ou le vitiligo ;
1 1 ) les états cancéreux ou précancéreux, cutanés ou muqueux comme les kératoses actiniques, la maladie de Bowen, les carcinomes in-situ, le kératoacanthome et les cancers cutanés comme le carcinome basocellulaire (BCC), le carcinome spino cellulaire (SCC) et les lymphomes cutanés tek que le lymphome T .
Préférentiellement, l' invention porte sur la composition pour son utilisation dans le traitement de l ' acné, les ichtyo ses, les états ichtyo siformes, l ' hyperkératose palmoplantaire ou le psoriasis.
Autrement dit, l' invention porte sur la composition selon l' invention pour son utilisation comme médicament dans le traitement des affections dermatologiques, notamment humaines, telles que précédemment définies. En particulier, l 'invention porte sur l'utilisation de la composition selon l' invention pour le traitement des affections dermatologiques, notamment humaines, telles que précédemment définies.
De manière particulière, la composition est utilisée pour le traitement de l ' acné, les ichtyo ses, les états ichtyosiformes, l ' hyperkératose palmoplantaire ou le psoriasis .
La composition selon l' invention peut être une composition cosmétique.
Selon un mode de réalisation, la composition cosmétique est utilisée pour la protection et/ou le soin cutané de la peau.
Préférentiellement, la composition cosmétique est utilisée pour le soin, et notamment pour hydrater la peau.
Selon un autre mode de réalisation, la composition cosmétique est utilisée pour protéger la peau des effets des rayonnements ultravio lets .
Préférentiellement, la composition cosmétique est utilisée pour prévenir ou retarder les signes du vieillissement cutané dus aux rayonnements ultravio lets.
II va être maintenant donné, à titre d' illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de compositions comprenant un actil lipophile.
Exemple 1 : Emulsions primaires contenant les microcapsules lipidiques placebos avant dilution dans une composition
En utilisant les procédés de préparation cités auparavant et selon le mode de dispersion de la lécithine hydrogénée tel que défini précédemment dans la présente description, des microcapsules lipidiques ont été réalisées avec un cœur huileux contenant une huile ou un mélange d' huiles .
Les compositions des émulsions primaires E l à E5 sont donc les suivantes :
Composition (% m/m)
Ingrédients
El E2 E3 E4 E5
Diisopropyl 27.89 27.89 27.89 ~ ~
adipate
PPG- 15 stéaryl ~ ~ ~ 27.89 ~
éther
Triglycérides
d'acides
— — — — 27.89
caprique /
caprylique
Lécithine 4,04 4.04 4.04 4,04 4,04
hydrogénée
Propyl 0.56 0.28 0,14 0.56 0.56
parabène
Methylparabène 1.12 0.56 0,28 1.12 1.12
Eau purifiée Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp
100 100 100 100 100
Exemple 2: Exemples de compositions sous forme de gel selon l'invention réalisées à partir des émulsions primaires placébo des compositions El à E5 de l'exemple 1 Afin de réaliser les compositions sous forme de gel Gl à G16 selon l'invention, différentes quantités d'émulsions primaires préparées selon l'exemple 1 ont été prélevées et diluées dans une base gel.
Pour obtenir un gel de 100 grammes comprenant environ 5% d'huile encapsulée, 17,784 grammes de l'émulsion primaire placébo sont ajoutés dans la formulation. Dans le tableau ci-après, les gels Gl, G6, G9 à G12 ont été obtenus à partir de l'émulsion primaire El, les gels G4, G7, G13 à G16 ont été obtenus à partir de l'émulsion primaire E4 et les gels G5 et G8 ont été obtenus à partir de l'émulsion primaire E5.
Pour obtenir un gel de 100 grammes comprenant 10% d'huile encapsulée, 35,855 grammes de l'émulsion primaire E2 de l'exemple 1 sont ajoutés dans la formulation (cas du gel G2).
Pour obtenir un gel de 100 grammes comprenant 20% d'huile encapsulée, 71.71 grammes de l'émulsion primaire E3 de l'exemple 1 sont ajoutés dans la formulation (cas du gel G3).
Des exemples de compositions sous forme de gel obtenues selon l'invention sont donc les suivantes :
Formulation des gels Gl à G8
Formulation des gels G9 à G 16
Compositions (%m/m)
Ingrédients G9 G10 Gll G12 G13 G14 G15 G16
Diisopropyl adipate 4.96 4.96 4.96 4.96 — — — —
PPG- 15 stéaryl éther — — — — 4.96 4.96 4.96 4.96
Lécithine hydrogénée 0.72 0.72 0.72 0.72 0.72 0.72 0.72 0.72
Méthyl parabène 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
Propyl parabène 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
Hydroxyde de sodium Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp
(qsp pH 4,5-5) pH pH pH pH pH pH pH pH
Carbomer 0.5 0.7 — — 0.5 0.7 — —
Copolymère réticulé — — 0.7 1 — — 0.7 1
Acrylates/alkyl (C 10-30)
Acrylate
Eau purifiée Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp
100 100 100 100 100 100 100 100
Exemple 3 : Exemples de compositions sous forme de crème selon l' invention réalisées à partir des émulsions primaires placébo de composition E l , E4 et E5 de l' exemple 1
Afin de réaliser des compositions sous forme de crème C l à C3 selon l' invention, une quantité d' émulsion primaire préparée selon l ' exemple 1 a été prélevée et intégrée à un moment déterminé au cours du procédé de réalisation d'une crème.
Pour obtenir une crème de 1 00 grammes comprenant environ de 5 % d' huile au sein des capsules, 17,784 grammes de l ' émulsion primaire sont ajoutés dans la formulation.
Les émulsions primaires E l , E4 et E5 conduisent respectivement aux crèmes C l , C2 et C3 décrites dans le tableau ci- après.
Des exemples de compositions sous forme de crème obtenues selon l' invention sont donc les suivants :
Compositions (%m/m)
Ingrédients Cl C2 C3
Diisopropyl adipate 4.96 — —
PPG- 15 stéaryl éther — 4.96 —
Triglycérides ~ ~ 4.96
d'acides caprique / caprylique
Lécithine hydrogénée 0.72 0.72 0.72
Méthyl parabène 0.2 0.2 0.2
Propyl parabène 0.1 0.1 0.1
Sodium
acryloyldiméthyltaurate
copolymère/ 4 4 4
isohexadecane/polysorbate 80
Sodium docusate 0.05 0.05 0.05
Disodium edetate 0.1 0.1 0.1
Glycerol 2 2 2
Propylène glycol 3 3 3
Poloxamer PI 24 0.1 0.1 0.1
Allantoïne 0.2 0.2 0.2
Talc 2.0 2.0 2.0
Gomme xanthane 0.5 0.5 0.5
Exemple 4: Caractérisation des compositions sous forme de gel de l'exemple 2 Gl, G4 et G5 selon l'invention, réalisées à partir des émulsions primaires placébo El, E4 et E5 qui ont été obtenues selon deux modes différents d'introduction de la lécithine hydrogénée.
Chaque test réalisé est décrit ci-dessous :
- L'observation macroscopique est réalisée sur la formulation dans son conditionnement d'origine.
- L'observation microscopique est réalisée à l'aide du microscope Axio.Scope Al (lumière polarisée, objectif x20).
- La mesure du pH est prise dans la formulation.
- La mesure de la viscosité est réalisée à l'aide d'un appareil de type Brookfield RVDVII+. Les mesures sont réalisées après 1 min, dans les conditionnements d'origine.
Dans les présents exemples, les émulsions primaires El, E4 et
E5 de l'exemple 1 ont été réalisées selon deux modes distincts d'introduction de la lécithine hydrogénée, à savoir 100% de la lécithine hydrogénée dans la phase aqueuse et 100% de la lécithine hydrogénée dans la phase grasse.
Chaque émulsion primaire conduit donc à l'obtention de deux gels, appelés Gel N°l et Gel N°2 dans le tableau ci-après.
L'équipement utilisé pour la réalisation des émulsions primaires est le Magic Lab.
Il est à noter que :
- les Gels N°l et N°2 obtenus à partir de l'émulsion primaire
El présentent la même formulation que le gel Gl décrit dans l'exemple 2,
- les Gels N°l et N°2 obtenus à partir de l'émulsion primaire E4 présentent la même formulation que le gel G4 décrit dans l'exemple 2, - Les Gel N°l et N°2 obtenus à partir de l'émulsion primaire E4 présentent la même formulation que le gel G4 décrit dans l'exemple 2.
Selon l'huile mise en œuvre dans la formulation, le mode dispersion de la lécithine hydrogénée peut générer des caractéristiques différentes.
Les figures 1 et 2 représentent les images obtenues au microscope (objectif 40 et grossissement x252) des microcapsules dans les gels N°l et N°2 respectivement qui ont été réalisés à partir de l ' émulsion primaire E4 contenant le PPG- 15 stéaryl éther en tant qu'huile.
L 'observation microscopique des microcapsules révèle que les microcapsules au sein des gels N° l et N°2 diffèrent en terme de polydispersité et de forme.
En effet, on observe que les microcapsules de la figure 1 sont régulières en taille et en forme. Par contre, celles de la figure 2 sont plus irrégulières aussi bien en taille qu' en forme. Ainsi pour une huile définie, le mode de dispersion de la lécithine hydrogénée peut impacter sur l ' aspect physique des microcapsules .
Les figures 3 et 4 représentent les images obtenues au microscope (obj ectif 40 et grossissement x252) des microcapsules dans les gels N° l et N°2 respectivement qui ont été réalisés à partir de l ' émulsion primaire E5 contenant des triglycérides d' acides caprique / caprylique comme huile.
L 'observation microscopique des microcapsules révèle que les microcapsules au sein des gels N° l et N°2 ne diffèrent pas en terme de polydispersité et de forme.
Ainsi pour une autre huile définie, le mo de de dispersion de la lécithine hydrogénée n' impacte pas l' aspect physique des microcapsules .
Les observations démontrent donc que les conditions conduisant à une meilleure obtention de microcapsules, peuvent être dépendantes du mode de dispersion de la lécithine hydrogénée selon l 'huile mise en œuvre.
A ce titre, un mode de dispersion de la lécithine hydrogénée pourra être préféré pour chaque type huile.
Dans un mode préféré selon l 'invention, avec les triglycérides et esters d' acides comme par exemp le le diisopropyl adipate comme so lvant huileux, le mode de dispersion préféré de la lécithine hydrogénée est de 100% dans la phase grasse. Dans un mode préféré selon l'invention, avec les éthers de polyéthylène glycols comme par exemple le PPG- 15-stéaryl éther comme solvant huileux, le mode de dispersion préféré de la lécithine hydrogénée est de 100% dans la phase aqueuse.
Exemple 5: Etude de stabilité des gels N°l et N°2 de l'exemple 4 selon l'huile mise en œuyre (à partir des émulsions E4 et E5de l'exemple 1) et selon le mode d'introduction de la lécithine hydrogénée
La stabilité des Gels N°l et N°2, décrits dans l'exemple 4 et obtenus à partir de l'émulsion primaire E4 de l'exemple 1, est étudiée sur une période de 6 mois à température ambiante, à 4°C et à 40°C. Chaque test réalisé est décrit ci-dessous :
- L'observation macroscopique est réalisée sur la formulation dans son conditionnement d'origine.
- L'observation microscopique est réalisée à l'aide du microscope Axio.Scope Al (lumière polarisée, objectif x20).
- La mesure du pH est prise dans la formulation.
- La mesure de la viscosité est réalisée à l'aide d'un appareil de type Brookfield RVDVII+. Les mesures sont réalisées après 1 min, dans les conditionnements d'origine.
Gel N°l : dispersion en phase aqueuse obtenue à partir de l'émulsion primaire E4 de l'exemple 1
(huile utilisée : PPG- 15 stéaryl éther)
Gel N°2 : dispersion en phase grasse
obtenue à partir de l'émulsion primaire E4 de l'exemple 1
(huile utilisée : PPG- 15 stéaryl éther)
La stabilité des Gels N°l et N°2, décrits dans l'exemple 4 et obtenus à partir de l'émulsion primaire E5 de l'exemple 1, est étudiée sur une période de 6 mois à température ambiante, à 4°C et à 40°C. Gel N°l : Dispersion en phase aqueuse
obtenue à partir de l'émulsion E5 de Γ exemple 1 (huile utilisée : triglycérides d'acides caprique / caprylique)
Gel N°2 : Dispersion en phase grasse
obtenue à partir de la composition E5 de Γ exemple 1 (huile : triglycérides d' acides caprique / caprylique)
Les figures 5 et 6 représentent les images obtenues au microscope (obj ectif 40 et grossissement x252) des microcapsules dans les gels N° l et N°2 qui ont été réalisés à partir de l ' émulsion primaire E4 contenant le PPG- 15 stearyl éther en tant qu' huile après 6 mois de stockage à une température de 40°C .
L 'observation microscopique des microcapsules dans le gel N° l et N°2 s ' avère être significative concernant la stabilité des microcapsules selon le mode de dispersion de la lécithine hydrogénée. Avec la dispersion de la lécithine hydrogénée à 100% dans la phase grasse, les microcapsules sont très irrégulières en taille et déformées (Figure 6).
Avec la dispersion de la lécithine hydrogénée 100% dans la phase aqueuse, les microcapsules sont plus régulières et plus homogènes en taille (Figure 5).
Les observations démontrent donc que les conditions conduisant à une meilleure stabilité des capsules dans le temps est la dispersion à 100% de la lécithine hydrogénée en phase aqueuse, en cas de mise en œuvre de PPG-15 stéaryl éther.
Les figures 7 et 8 montrent les images obtenues au microscope des microcapsules dans les gels N°l et N°2 qui ont été réalisés à partir de l'émulsion primaire E5 contenant des triglycérides d'acides caprique / caprylique après 6 mois de stockage à une température de 40°C.
Les microcapsules sont dans l'ensemble régulières et homogènes en taille, après 6 mois de stabilité à 40°C (Figure 7 et 8).
Les observations démontrent donc que les conditions conduisant à une stabilité des microcapsules dans le temps peuvent avoir lieu avec une dispersion à 100% de la lécithine hydrogénée en phase aqueuse ou à 100%> en phase grasse, en cas de mise en œuvre des Triglycérides d'acides caprique / caprylique.
A ce titre et au vu de ces résultats, un mode de dispersion de la lécithine hydrogénée pourra être d'autant plus justifié pour chaque type huile. Exemple 6 : Caractérisation de compositions sous forme de gel selon l'invention, réalisées à partir de l'émulsion primaire placébo El de l'exemple 1
Dans les exemples, l'équipement qui a été utilisé pour la réalisation de l'émulsion primaire est le Magic Lab.
Le mode de dispersion préféré pour la lécithine hydrogénée avec le diisopropyl adipate est de 100% dans la phase grasse.
Dans le tableau ci-après, les Gels N°l, N°2 et N°3 présentent la même formulation que les gels Gl, G9 et Gll décrits dans l'exemple 2.
Exemple 7 : Etude de stabilité des gels de l'exemple 6
Gel N°l
(agent épaississant : sodium acryloyldiméthyltaurate copolymère/ isohexadecane/polysorbate 80)
obtenu à partir de l'émulsion primaire El
(huile utilisée : diisopropyl adipate)
Gel N°2 (agent épaississant utilisé : Carbomer) Obtenu à partir de l'émulsion primaire El (huile utilisée diisopropyl adipate)
Gel N°3
(agent épaississant: Acrylates/C 10-30 Alkyl Acrylate Crosspoly
obtenu à partir de l ' émulsion primaire E l
(huile utilisée diisopropyl adipate)
Les résultats montrent que les gels obtenus sont stables à un mois ou à trois mois à température ambiante ou à une température de 40°C et ce ceci quelque soit la nature de l ' agent épaississant utilisé. Exemple 8: Caractérisation des compositions sous forme de gel de l'exemple 2 G2 et G3 selon l'invention, réalisées à partir d'émulsions primaires placébo E2 et E3 de l'exemple 1
Dans les présents exemples, l'équipement qui a été utilisé pour la réalisation des émulsions primaire est le Magic Lab
Les émulsions primaires E2 et E3 ont été réalisées en introduisant 100% de la lécithine hydrogénée dans la phase grasse afin d'obtenir les gels correspondants.
Il est à noter que les Gels N°l et N°2 correspondent aux gels G2 et G3 de l'exemple 2.
Exemple 9 : Etude de stabilité des gels de l'exemple 8
La stabilité des gels de l'exemple 8, obtenus à partir des émulsions primaires E2 et E3, a été étudiée pendant une période d'un mois.
Gel N°l
obtenu à partir de l'émulsion primaire E2 de l'exemple 1 (huile utilisée : 10% de diisopropyl adipate)
Gel N°2
obtenu à partir de l ' émulsion primaire E3 de l ' exemple 1 (huile utilisée : 20% de diisopropyl adipate)
Les résultats montrent que les gels obtenus sont stables pendant une période d'un mois à température ambiante ou une température de 40°C et ceci quelque soit la teneur en diisopropyl adipate employée de l ' émulsion primaire .
Exemple 10 : Emulsions primaires contenant les microcapsules lipidiques contenant un actif lipophile avant dilution dans une composition En utilisant les procédés cités auparavant et selon le mode de dispersion de la lécithine hydrogénée tel que défini précédemment dans la présente description, des microcapsules lipidiques ont été réalisées et contiennent dans le cœur huileux un actif lipophile so lubilisé dans une huile.
Les actifs lipophiles utilisés dans les émulsions primaires sont l' indigo naturalis, le travoprost, le clobétasol propionate, l ' hydroxyquinone et le rucino l.
Les compositions des émulsions primaires Ε Ί à Ε Ί 1 sont donc les suivantes :
Composition (% m/m)
Ingrédients ΕΊ E'2 E'3 E'4 E'5 E'6
Indigo Naturalis 0.014 0.014 - - - -
Travoprost - - 0.007 - - -
Clobétasol - - - 0.140 0.093 0.07 proprionate 10
Butyl 0.139
Hydroxy
Toluène
Olea Europea 27.89
(olive) 15 fruit oil
Triglycérides 27.89 27.89 d'acides
caprique/
caprylique 20
PPG- 15 stéaryl - - 27.89 - 27.89 - éther
Apricot kerneil 27.89
oil
PEG-6 esters 25
Lécithine 4,042 4,042 4.042 4.042 4.042 4.042 hydrogénée
Méthyl parabène 0.279 0.279 0.279 0.558 0.372 0.279
Propyl parabène 0.14 0.14 0.14 0.279 0.186 0.14
Eau purifiée Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp
100 100 100 100 100 100
Composition (% m/m)
Ingrédients E'7 E'8 E'9 ΕΊ0 ΕΊ 1
Hydroquinone 2.789 2.789 - - -
Rucinol - - 9.297 9.297 13.945
Ascorbyl palmitate 0.028 0.028 0.037 0.037 0.056
Triglycérides 27.89
d'acides
caprique/ caprylique
Diisopropyl adipate 27.89 - - - 27.89
PPG- 15 stéaryl - 27.89 - 27.89 - éther
Lécithine 4.042 4.042 4.042 4.042 4.042 hydrogénée
Méthyl parabène 0.279 0.279 0.372 0.372 0.558
Propyl parabène 0.140 0.140 0.186 0.186 0.279
Eau purifiée Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp
100 100 100 100 100
Exemple 11: Exemples de compositions sous forme de gel selon l'invention réalisées à partir des émulsions primaires E'I et E'2 contenant Indigo Naturalis de l'exemple 10
Afin de réaliser des compositions sous forme de gel selon l'invention, une quantité d'émulsion primaire préparée selon l'exemple li a été prélevée et ajoutée dans la formulation.
Pour obtenir un gel de 100 grammes à 0.01% en Indigo Naturalis, contenue en présence de 20% huile solvante au sein des microcapsules, 71.71 grammes de l'émulsion primaire sont ajoutés dans la formulation.
Préférentiellement, 71.71 grammes de l'émulsion primaire sont ajoutés sous agitation à 26.29 grammes d'eau. Ce mélange est ensuite épaissit par l'ajout d'un gélifiant à 2%, sous agitation modérée.
L'agitation peut être générée par l'utilisation d'une pâle défloculeuse fixée sur un moteur d'agitation de type IKA ou Rayneri. Une agitation modérée correspond à une vitesse qui permet d'obtenir un gel homogène au bout de 20 minutes sans générer une aération trop importante de la formulation, par exemple une vitesse comprise entre 400-600 rpm.
Dans le tableau ci-après, les gels G'1 et G'2 ont été respectivement obtenus à partir des émulsions primaires E'I et E'2.
Composition
(% m/m)
Ingrédients
G' I G'2
Indigo Naturalis 0.01 0.01
Olea Europaea (olive) fruit oil 20 -
Triglycérides d'acides - 20 caprique/ caprylique
Butyl hydroxy Toluène 0.1 -
Lécithine hydrogénée 2.90 2.90
Méthyl parabène 0.2 0.2
Propyl parabène 0.1 0.1
Sodium acryloyldiméthyltaurate 2 2 copolymère/
isohexadecane/polysorbate 80
Eau purifiée Qsp 100 Qsp 100
Exemple 12: Exemples de compositions sous forme de gel selon l'invention réalisées à partir de l'émulsion primaire E'3 contenant le Travoprost de l'exemple 10
Afin de réaliser des compositions sous forme de gel selon l'invention, une quantité d'émulsion primaire préparée selon l'exemple li a été prélevée et ajoutée dans la formulation.
Pour obtenir un gel de 100 grammes à 0.005% en Travoprost, contenue en présence de 20% huile solvante au sein des microcapsules, 71.71 grammes de l'émulsion primaire E'3 sont ajoutés dans la formulation.
Préférentiellement, 71.71 grammes de l'émulsion primaire E'3 sont ajoutés sous agitation à 26.29 grammes d'eau. Ce mélange est ensuite épaissit par l'ajout d'un gélifiant à 2%, sous agitation modérée.
L'agitation peut être générée par l'utilisation d'une pâle défloculeuse fixée sur un moteur d'agitation de type IKA ou Rayneri. Une agitation modérée correspond à une vitesse qui permet d'obtenir un gel homogène au bout de 20 min sans générer une aération trop importante de la formulation, par exemple une vitesse comprise entre 400-600 rpm.
Dans le tableau ci-après, le gel G'3 a été obtenu à partir de l'émulsion primaire E'3.
Composition
(% m/m)
Ingrédients G'3
5
Travoprost 0.005
PPG- 15 stéaryl éther 20
Lécithine hydrogénée 2.90
Méthyl parabène 0.2
Propyl parabène 0.1
Sodium acryloyldiméthyltaurate
copolymère/ 2 isohexadecane/polysorbate 80
Eau purifiée Qsp 100
Exemple 13: Exemples de compositions de type gel et crème selon l'invention réalisées à partir des émulsions primaires E'4 à E'6 de l'exemple 10 contenant Clobetasol proprionate
Afin de réaliser des compositions de type gel selon l'invention, une quantité d'émulsion primaire préparée selon l'exemple li a été prélevée et ajoutée dans la formulation.
Pour obtenir un gel de 100 grammes à 0.05% en Clobétasol proprionate, contenue en présence de 20% huile solvante au sein des capsules, 71.71 grammes de l'émulsion primaire E'6 sont ajoutés dans la formulation.
Préférentiellement, 71.71 grammes de l'émulsion primaire E'6 est ajoutée sous agitation à 26.29 grammes d'eau ayant un pH égal à 5. Ce mélange est ensuite épaissi par l'ajout d'un agent gélifiant à
2%>, sous agitation modérée.
L'agitation peut être générée par l'utilisation d'une pâle défloculeuse fixée sur un moteur d'agitation de type IKA ou Rayneri.
Une agitation modérée correspond à une vitesse qui permet d'obtenir un gel homogène au bout de 20 minutes sans générer une aération trop importante de la formulation, par exemple une vitesse comprise entre
400-600 rpm.
De la même manière, pour obtenir un gel de 100 grammes à 0.05%) en Clobétasol proprionate, contenue en présence de 15% huile solvante au sein des capsules, 53.78 grammes de l'émulsion primaire sont ajoutés dans la formulation.
Préférentiellement, 53.78 grammes de l'émulsion primaire E'5 sont ajoutés sous agitation à 44,22 grammes d'eau ayant un pH égal à 5. Ce mélange est ensuite épaissit par l'ajout d'un gélifiant à 2%, sous agitation modérée.
Dans le tableau ci-après, les gels G'4 et G'5 ont été respectivement obtenus à partir de l'émulsion primaire E'5 et E'6. Afin de réaliser des compositions sous forme de crème selon l'invention, une quantité d'émulsion primaire préparée selon l'exemple a été prélevée et ajoutée dans la formulation.
Pour obtenir une crème de 100 grammes à 0.05% en
Clobétasol proprionate, contenue en présence de 10%> huile solvante au sein des capsules, 35,855 grammes de l'émulsion primaire E'4 sont ajoutés dans la formulation.
Préférentiellement, 35.855 grammes de l'émulsion primaire sont ajoutés sous agitation à 57.145 grammes d'eau ayant un pH égal à 5. Ce mélange est ensuite épaissi par l'ajout d'un gélifiant à 4%, sous agitation modérée.
Après obtention d'un gel lisse, 5 grammes de cyclométhicone sont incorporés à audit gel sous agitation modérée. Une crème est ainsi obtenue.
Dans le tableau ci-après, la crème Cl a été obtenue à partir de l'émulsion primaire E'4.
Exemple 14: Exemples de compositions sous forme de gel selon l'invention réalisées à partir des émulsions primaires E'7 et E'8 de l'exemple 10 contenant l'hydroquinone
Afin de réaliser des compositions de type gel selon l'invention, une quantité d'émulsion primaire préparée selon l'exemple a été prélevée et ajoutée dans la formulation.
Pour obtenir un gel de 100 grammes à 2% en Hydroquinone, contenue en présence de 20% huile solvante au sein des microcapsules, 71.71 grammes de l'émulsion primaire sont ajoutés dans la formulation.
Préférentiellement, 71.71 grammes de l'émulsion primaire sont ajoutés sous agitation à 26.29 grammes d'eau mise ayant un pH égal à 5. Ce mélange est ensuite épaissi par l'ajout d'un agent gélifiant à 2%, sous agitation modérée.
L'agitation peut être générée par l'utilisation d'une pâle défloculeuse fixée sur un moteur d'agitation de type IKA ou Rayneri.
Une agitation modérée correspond à une vitesse qui permet d'obtenir un gel homogène au bout de 20 minutes sans générer une aération trop importante de la formulation, par exemple une vitesse comprise entre 400-600 rpm.
Dans le tableau ci-après, les gels G'6 et G'7 ont été obtenu à partir des émulsions primaires E'7 et E'8.
Composition (% m/m)
Ingrédients G'6 G'7
Hydroquinone 2 2
Ascorbyl palmitate 0.02 0.02
Diisopropyl adipate 20 -
PPG-15 stéaryl éther - 20
Lécithine hydrogénée 2.90 2.90
Méthyl parabène 0.2 0.2
Propyl parabène 0.1 0.1
Sodium acryloyldiméthyltaurate 2 2 copolymère/
isohexadecane/polysorbate 80
Acide citrique Qsp pH 5 Qsp pH 5
Eau purifiée Qsp 100 Qsp 100
Exemple 15: Exemples de compositions de type gel et crème selon l'invention réalisées à partir des émulsions primaires E'9 à E'11 de l'exemple 10 contenant Rucinol
Afin de réaliser des compositions de type gel selon l'invention, une quantité d'émulsion primaire préparée selon l'exemple 11 a été prélevée et ajoutée dans la formulation.
Pour obtenir un gel de 100 grammes à 5% en Rucinol, contenue en présence de 15% huile solvante au sein des capsules, 53.78 grammes de l'émulsion primaire sont ajoutés dans la formulation.
Préférentiellement, 53.78 grammes de l'émulsion primaire sont ajoutés sous agitation à 44.22 grammes d'eau ayant un pH égal 5. Ce mélange est ensuite épaissi par l'ajout d'un agent gélifiant à 2%, sous agitation modérée.
L'agitation peut être générée par l'utilisation d'une pâle défloculeuse fixée sur un moteur d'agitation de type IKA ou Rayneri. Une agitation modérée correspond à une vitesse qui permet d'obtenir un gel homogène au bout de 20 minutes sans générer une aération trop importante de la formulation, par exemple une vitesse comprise entre 400-600 rpm.
Dans le tableau ci-après, les gels G'8 et G'9 ont respectivement été obtenus à partir de l'émulsion primaire ΕΊ0 et E'9.
Afin de réaliser des compositions de type crème selon l'invention, une quantité d'émulsion primaire préparée selon l'exemple li a été prélevée et ajoutée dans la formulation.
Pour obtenir une crème de 100 grammes à 5% en Rucinol, contenue en présence de 10%> huile solvante au sein des microcapsules, 35,855 grammes de l'émulsion primaire E'11 sont ajoutés dans la formulation.
Préférentiellement, 35.855 grammes de l'émulsion primaire E'11 sont ajoutés sous agitation à 57.145 grammes d'eau ayant un pH égal à Ce mélange est ensuite épaissi par l'ajout d'un agent gélifiant à 4%, sous agitation modérée.
Après obtention d'un gel lisse, 5 grammes de cyclométhicone est incorporé dans ledit gel sous agitation modérée. Une crème est ainsi obtenue.
Dans le tableau ci-après, la crème C'2 a été obtenue à partir de l'émulsion primaire E' 11 de l'exemple 11.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Microcapsule lipidique contenant une phase interne huileuse et une enveloppe non polymèrique obtenue à partir d'au moins un composé lipidique choisi parmi les lipides amphiphiles.
2. Microcapsule selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu' elle contient au moins un principe actif lipophile so lubilisé dans la phase interne huileuse.
3. Microcapsules selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que 50% des microcapsules présentent au moins une taille moyenne comprise entre l et 80μιη, préférentiellement comprise entre 1 et 50 μιη, et plus particulièrement comprise entre 1 et 20 μπι.
4. Microcapsule selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé lipidique est choisi parmi les phospholipides .
5. Microcapsule selon l 'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composé lipidique est choisi parmi les lécithines hydrogénée ayant une quantité en poids de phosphatidylcho line supérieure à 85 % .
6. Microcapsule selon l 'une quelconque des revendications 1 à
5 , caractérisée en ce que le composé lipidique est présent en quantité comprise entre 0.01 et 10%, de préférence entre 0.05 et 5 % en poids, et plus préférentiellement entre 0. 1 et 1 % en poids par rapport au poids total de la microcapsule.
7. Microcapsule selon l 'une quelconque des revendications 1 à
6, caractérisée en ce que le composé lipidique présente une température de transition supérieure à 35 °C, de préférence une température de transition supérieure à 45 °C .
8. Microcapsule selon l 'une quelconque des revendications 1 à
7, caractérisée en ce qu ' elle est exempte de co-surfactant.
9. Microcapsule selon l 'une quelconque des revendications 1 à 8 , caractérisée en ce qu' elle est exempte de solvant organique volatil.
10. Microcapsule selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu' elle est exempte de polymère.
1 1 . Microcapsule selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la phase interne huileuse comprend au moins un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante.
12. Microcapsule selon la revendication 1 1 , caractérisée en ce que la phase interne huileuse comprend au moins un so lvant huileux du principe actif choisi parmi les acides gras polyéthoxylés, les triglycérides et huiles en contenant , les esters d' acides gras et les éthers de polyéthylène glycols .
13. Microcapsule selon l'une des revendications 1 1 et 12 caractérisée en ce que la phase interne huileuse est un ester d' acide gras ou éthers de polyéthylène glycol.
14. Microcapsule selon l'une des revendications 1 1 et 12, caractérisée en ce que la phase interne huileuse est le diisopropyl adipate ou le PPG- 15 -stéaryl éther.
15. Microcapsule selon l 'une des revendications 1 à 14 , caractérisée en ce que la phase interne huileuse est présente en quantité comprise entre 50 et 99.997% en poids par rapport au poids total de la phase interne.
16. Microcapsule selon l 'une quelconque des revendications 2 à 12 caractérisée en ce que le principe actif lipophile est choisi parmi les extraits végétaux, les analogues de la prostaglandine, les corticoïdes et les dérivés phénoliques .
17. Microcapsule selon la revendication 16, caractérisée en ce que l ' extrait végétal correspond à l ' indigo Naturalis .
1 8. Microcapsule selon la revendication 16, caractérisée en ce que les analogues de la prostaglandine sont choisis parmi le travoprost, latanoprost, tafluprost, notamment le travoprost.
19. Microcapsule selon la revendication 16, caractérisée en ce que les corticoïdes sont choisis parmi le clobetasol et ses esters, bétaméthasone et ses esters, aclométhasome et ses esters.
20. Microcapsule selon la revendication 16, caractérisée en ce que les dérivés phéno liques sont choisis parmi l ' hydroquinone, le rucinol ou lucino l, le résorcinol, le 4-hydroxyaniso l, le monoethyl éther d'hydroquinone et le monobenzylether d' hydroquinone.
21 . Emulsion de type huile dans l ' eau comprenant les microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 20 précédentes, caractérisée en ce que les microcapsules sont dispersés dans une phase aqueuse.
22. Emulsion selon la revendication 21 caractérisé en ce que le ratio entre la phase huileuse interne et la quantité de lécithine hydrogénée est compris entre 5 à 10 pour un.
23. Emulsion selon la revendication 2 1 caractérisé en ce le ratio entre l ' eau et la phase huileuse interne est compris entre 1 ,5 à 5 pour un.
24. Procédé de préparation de l ' émulsion selon l 'une des revendications 2 1 à 23 , caractérisé en ce que le composé lipidique, de préférence la lécithine hydrogénée, est incorporé à 100% en phase aqueuse de l ' émulsion.
25. Procédé de préparation de l ' émulsion selon l'une quelconque des revendications 21 à 23 , caractérisé en ce que le composé lipidique, de préférence la lécithine hydrogénée, est incorporé à 100% en phase grasse de l ' émulsion.
26. Composition caractérisé en ce qu' elle comprend, au sein d'un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, l ' émulsion telle que définie selon l'une des revendications 21 à 23.
27. Composition comprenant, au moins un principe actif lipophile, caractérisée en ce qu' elle comprend, au sein d'un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, des microcapsules lipidiques de taille micrométrique dispersées dans une phase aqueuse, lesdites microcapsules lipidiques de taille micrométrique contenant une phase interne huileuse dans laquelle le principe actif lipophile est so lubilisé, et une enveloppe non polymérique obtenue à partir d'au moins un composé lipidique choisi parmi les lipides amphiphiles.
28. Composition selon l'une des revendications 26 ou 27, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable est un gel.
29. Composition selon l'une des revendications 26 ou 27 caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable est une solution.
30. Composition selon l'une des revendications 26 ou 27, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable est une crème.
31. Composition selon l'une des revendications 26 à 30, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, en poids par rapport au poids total de la composition, des microcapsules composés de :
a) 0.01 à 10% de composé lipidique choisi parmi les lipides amphiphiles ;
b) 0.1 à 50% de corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante ;
c) 0,001 et 10%) d'au moins un principe actif lipophile.
32. Composition selon la revendication 21, caractérise en ce qu'elle comprend dans un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, en poids par rapport au poids total de la composition :
a) 0.1 à l%o de lécithine hydrogénée ;
b) 1 à 5% d'esters d'acide gras ou d'éthers de polyéthylène glycol;
c) 0.001 à 5% d'au moins un principe actif lipophile.
33. Composition selon l'une des revendications 26 à 32, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour une administration topique.
34. Composition selon l'une des revendications 27 à 33, à titre de médicament.
35. Composition telle que définie selon l 'une quelconque des revendications 27 à 34 pour son utilisation dans le traitement des affections dermatologiques .
36. Composition selon la revendication 35 , caractérisée en ce que les affections dermatologiques sont l ' acné, les ichtyoses, les états ichtyosiformes, l ' hyperkératose palmoplantaire ou le psoriasis.
37. Procédé de préparation des compositions selon l 'une quelconque des revendications 26 à 36 caractérisé en ce qu ' il comprend les étapes suivantes :
(i) Préparation de l ' émulsion primaire par :
a) Solubilisation du principe actif si présent dans la phase huileuse interne ou cœur huileux et dispersion de la lécithine hydrogénée dans cette même phase huileuse chauffée à 75 °C,
b) Préparation de la phase aqueuse, chauffée à 75 °C
c) Incorporation simultanée de la phase aqueuse et de la phase huileuse dans l ' appareil sous agitation à une vitesse inférieure à 16 000 t/min
d) Une fois l' incorporation réussie, laisser circuler le mélange jusqu' au retour à température ambiante.
(ii) Incorporation de l ' émulsion primaire dans le véhicule pharmaceutiquement acceptable
38. Procédé de préparation des compositions selon l 'une quelconque des revendications 26 à 36 caractérisé en ce qu ' il comprend les étapes suivantes :
(i) Préparation de l ' émulsion primaire par :
a) Solubilisation du principe actif si présent dans la phase huileuse interne ou cœur huileux chauffée à 75 °C,
b) dispersion de la lécithine hydrogénée dans la phase aqueuse, chauffée à 75 ° C
c) Incorporation de la phase huileuse sur la phase aqueuse déj à présente dans l ' appareil sous agitation à une vitesse inférieure à 16 000 t/min. d) Une fois l' incorporation réussie, laisser circuler le mélange jusqu' au retour à température ambiante.
(ii) Incorporation de l ' émulsion primaire dans le véhicule pharmaceutiquement acceptable
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