CA2691398A1 - Composition dermatologique comprenant des vesicules lipidiques de calcitriol, son procede de preparation et son utilisation - Google Patents
Composition dermatologique comprenant des vesicules lipidiques de calcitriol, son procede de preparation et son utilisation Download PDFInfo
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Abstract
La présente invention se rapporte à des compositions comprenant des vésic ules lipidiques dispersées dans une phase hydrophile, lesdites vésicules com prenant au moins un dérivé de la vitamine D, et particulièrement le calcitri ol; à leur utilisation dans le traitement de pathologies dermatologiques, et à leur procédé de préparation.
Description
2 PCT/FR2008/051193 Composition dermatologique comprenant des vésicules lipidiques de calcitriol, son procédé de préparation et son utilisation La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, à base d'un composé de la famille des dérivés de la vitamine D, et plus particulièrement le calcitriol, ledit dérivé de vitamine D étant présent au sein de vésicules huileuses dispersées dans une phase aqueuse. Elle porte également sur son procédé de préparation et sur son utilisation dans la préparation d'un médicament destiné
au traitement des affections dermatologiques, en particulier du psoriasis.
Les dérivés de la vitamine D, notamment le calcitriol, sont utilisés pour réguler le taux de calcium dans l'organisme. L'utilisation du calcitriol dans le traitement des maladies dermatologiques a notamment été décrite dans le brevet US 4,610,978 pour le traitement du psoriasis.
A la lecture de l'art antérieur, les traitements existants contiennent souvent un fort pourcentage de vaseline pour favoriser l'occlusivité et la pénétration de l'actif mais présente donc l'inconvénient d'être très gras et collants, ne favorisant pas ainsi le confort et la facilité
d'application.
Les autres types de compositions couramment rencontrées dans l'art antérieur contiennent un fort pourcentage de glycol propénétrant afin de favoriser la pénétration de l'actif mais sont collants et peuvent provoquer des problèmes d'intolérance ( The critical role of the vehicle to therapeutic efficacy and patient compliance" Piacquadio & all, Journal of American Academy of dermatology, August 1998).
Le problème que se propose de résoudre ici la présente invention, est donc de concevoir une composition stable physiquement et chimiquement, contenant au moins un dérivé
de vitamine D, de préférence du calcitriol, pour le traitement du psoriasis, la composition selon l'invention devant également présenter une facilité d'utilisation et une cosméticité
acceptable pour une application sur toutes les zones du corps pouvant être touchées par la pathologie.
L'objectif de la présente invention est de proposer une formulation hydrophile à base de dérivé
de vitamine D, de préférence le calcitriol, comme alternative aux formes onguents Silkisg. Cette formulation apporterait plus de confort au patient et garantirait une meilleure observance du traitement. Cependant, les dérivés de vitamine D et notamment le calcitriol sont instables dans les milieux aqueux, et sensibles aux pH acides.
L'objectif de la présente invention est donc de réaliser une composition aqueuse qui permette de s'affranchir d'une dégradation du dérivé de vitamine D, de préférence du calcitriol, tout en conservant de bonnes propriétés cosmétiques. A cette fin, il semble intéressant de travailler sur la structure de l'interface entre le milieu de solubilisation du dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, et la phase aqueuse.
Le brevet CN 1491551 présente des formulations de type nanocapsules avec pour actif l'ivermectine en suspension dans l'eau réalisées via des émulsions polymériques, i.e. un procédé sans solvant mettant en ceuvre une polymérisation in-situ de monomère.
De même, le brevet FR 2 805 761 présente des nanocapsules lipidiques contenant des phosphatidylcholines en association avec un co-tensioactif hydrophile dérivé
de polyéthylèneglycol, le Solutol HS 15. Cependant, la présence de co-tensioactif est nécessaire à
la réalisation des nanocapsules. Par ailleurs, le procédé de préparation de telles nanocapsules se fait par inversion de phase (procédé TIP), ce qui engendre l'utilisation de cycles de température dans le procédé. Enfin, les actifs sont solubilisés dans une huile composée de triglycérides à chaîne moyenne des acides capryliques et capriques, commercialisée sous le nom de Labrafac WL1 349 par GATTEFOSSE. Ces techniques ne sont donc pas applicables aux dérivés de vitamine D, notamment au calcitriol, car elles provoqueraient une dégradation de l'actif.
Or la Demanderesse a, de façon surprenante, découvert que des compositions comprenant au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, sous forme solubilisée dans une phase huileuse dispersée permettaient de stabiliser cet actif, et sont faciles à préparer. De telles compositions comprennent au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, sous forme solubilisée dans un environnement hydrophile, ne nécessitent pas l'utilisation de polymère ou de solvant organique, et garantissent la stabilité de l'actif. Elles peuvent également favoriser la pénétration cutanée de l'actif, ce qui est utile dans le traitement d'affections dermatologiques, notamment le psoriasis.
au traitement des affections dermatologiques, en particulier du psoriasis.
Les dérivés de la vitamine D, notamment le calcitriol, sont utilisés pour réguler le taux de calcium dans l'organisme. L'utilisation du calcitriol dans le traitement des maladies dermatologiques a notamment été décrite dans le brevet US 4,610,978 pour le traitement du psoriasis.
A la lecture de l'art antérieur, les traitements existants contiennent souvent un fort pourcentage de vaseline pour favoriser l'occlusivité et la pénétration de l'actif mais présente donc l'inconvénient d'être très gras et collants, ne favorisant pas ainsi le confort et la facilité
d'application.
Les autres types de compositions couramment rencontrées dans l'art antérieur contiennent un fort pourcentage de glycol propénétrant afin de favoriser la pénétration de l'actif mais sont collants et peuvent provoquer des problèmes d'intolérance ( The critical role of the vehicle to therapeutic efficacy and patient compliance" Piacquadio & all, Journal of American Academy of dermatology, August 1998).
Le problème que se propose de résoudre ici la présente invention, est donc de concevoir une composition stable physiquement et chimiquement, contenant au moins un dérivé
de vitamine D, de préférence du calcitriol, pour le traitement du psoriasis, la composition selon l'invention devant également présenter une facilité d'utilisation et une cosméticité
acceptable pour une application sur toutes les zones du corps pouvant être touchées par la pathologie.
L'objectif de la présente invention est de proposer une formulation hydrophile à base de dérivé
de vitamine D, de préférence le calcitriol, comme alternative aux formes onguents Silkisg. Cette formulation apporterait plus de confort au patient et garantirait une meilleure observance du traitement. Cependant, les dérivés de vitamine D et notamment le calcitriol sont instables dans les milieux aqueux, et sensibles aux pH acides.
L'objectif de la présente invention est donc de réaliser une composition aqueuse qui permette de s'affranchir d'une dégradation du dérivé de vitamine D, de préférence du calcitriol, tout en conservant de bonnes propriétés cosmétiques. A cette fin, il semble intéressant de travailler sur la structure de l'interface entre le milieu de solubilisation du dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, et la phase aqueuse.
Le brevet CN 1491551 présente des formulations de type nanocapsules avec pour actif l'ivermectine en suspension dans l'eau réalisées via des émulsions polymériques, i.e. un procédé sans solvant mettant en ceuvre une polymérisation in-situ de monomère.
De même, le brevet FR 2 805 761 présente des nanocapsules lipidiques contenant des phosphatidylcholines en association avec un co-tensioactif hydrophile dérivé
de polyéthylèneglycol, le Solutol HS 15. Cependant, la présence de co-tensioactif est nécessaire à
la réalisation des nanocapsules. Par ailleurs, le procédé de préparation de telles nanocapsules se fait par inversion de phase (procédé TIP), ce qui engendre l'utilisation de cycles de température dans le procédé. Enfin, les actifs sont solubilisés dans une huile composée de triglycérides à chaîne moyenne des acides capryliques et capriques, commercialisée sous le nom de Labrafac WL1 349 par GATTEFOSSE. Ces techniques ne sont donc pas applicables aux dérivés de vitamine D, notamment au calcitriol, car elles provoqueraient une dégradation de l'actif.
Or la Demanderesse a, de façon surprenante, découvert que des compositions comprenant au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, sous forme solubilisée dans une phase huileuse dispersée permettaient de stabiliser cet actif, et sont faciles à préparer. De telles compositions comprennent au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, sous forme solubilisée dans un environnement hydrophile, ne nécessitent pas l'utilisation de polymère ou de solvant organique, et garantissent la stabilité de l'actif. Elles peuvent également favoriser la pénétration cutanée de l'actif, ce qui est utile dans le traitement d'affections dermatologiques, notamment le psoriasis.
3 La présente invention a donc pour objet une composition, notamment pharmaceutique, comprenant au moins un dérivé de la vitamine D, de préférence le calcitriol, ladite composition comprenant, au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable, des vésicules lipidiques constituées :
- d'au moins un dérivé de vitamine D
- d'une phase interne huileuse dans laquelle le dérivé de vitamine D est solubilisé ; et - d'un enrobage lamellaire obtenu à partir d'au moins un surfactant, lesdites vésicules lipidiques étant dispersées dans une phase hydrophile continue.
La composition selon l'invention comprend de entre 0,00001 et 0,1% d'au moins un dérivé de la vitamine D en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0.0001 à
0.001 %. De manière préférentielle, la composition selon l'invention contient de 0.0001 % et 0.001 % de calcitriol.
Par composition de vésicules lipidiques selon l'invention, on entend un système lipidique colloïdal comprenant des vésicules lipidiques à interface solide ou semi-solide dispersées dans une phase hydrophile continue, lesdites vésicules contenant une phase interne huileuse dans laquelle le dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, est solubilisé, et un enrobage lamellaire obtenu à partir d'au moins un surfactant, non polymérique, formant l'interface semi-solide ou solide entre la phase interne huileuse et la phase hydrophile continue.
Par dérivés de vitamine D, on entend le calcitriol, le calcipotriol, le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol.
De préférence, le dérivé utilisé est le calcitriol.
Par composition selon l'invention, on entend la composition de vésicules lipidiques, incorporée dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel un gel, un gel-crème ou une émulsion comme une crème ou une lotion.
Par véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend un excipient ou un mélange d'excipients composant, avec la nanoémulsion, la composition selon l'invention.
En particulier, la présente invention se rapporte à des compositions comprenant les vésicules réalisées sans solvant organique.
- d'au moins un dérivé de vitamine D
- d'une phase interne huileuse dans laquelle le dérivé de vitamine D est solubilisé ; et - d'un enrobage lamellaire obtenu à partir d'au moins un surfactant, lesdites vésicules lipidiques étant dispersées dans une phase hydrophile continue.
La composition selon l'invention comprend de entre 0,00001 et 0,1% d'au moins un dérivé de la vitamine D en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0.0001 à
0.001 %. De manière préférentielle, la composition selon l'invention contient de 0.0001 % et 0.001 % de calcitriol.
Par composition de vésicules lipidiques selon l'invention, on entend un système lipidique colloïdal comprenant des vésicules lipidiques à interface solide ou semi-solide dispersées dans une phase hydrophile continue, lesdites vésicules contenant une phase interne huileuse dans laquelle le dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, est solubilisé, et un enrobage lamellaire obtenu à partir d'au moins un surfactant, non polymérique, formant l'interface semi-solide ou solide entre la phase interne huileuse et la phase hydrophile continue.
Par dérivés de vitamine D, on entend le calcitriol, le calcipotriol, le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol.
De préférence, le dérivé utilisé est le calcitriol.
Par composition selon l'invention, on entend la composition de vésicules lipidiques, incorporée dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel un gel, un gel-crème ou une émulsion comme une crème ou une lotion.
Par véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend un excipient ou un mélange d'excipients composant, avec la nanoémulsion, la composition selon l'invention.
En particulier, la présente invention se rapporte à des compositions comprenant les vésicules réalisées sans solvant organique.
4 Selon la présente invention, la composition comprend des vésicules et non des nanosphères.
On entend par vésicules des particules constituées d'un cceur (phase interne) liquide ou semi-liquide à température ambiante, encapsulé par un enrobage (enveloppe ou couche) non polymérique solide à température ambiante, par opposition à des nanosphères qui sont des particules matricielles, i.e. dont la totalité de la masse est solide. Lorsque les nanosphères contiennent un principe actif pharmaceutiquement acceptable, celui-ci est finement dispersé
dans la matrice solide.
On entend par vésicule lipidique une vésicule dont le cceur est composé d'un ou plusieurs corps gras liquide(s) ou semi-liquide(s) à température ambiante, et dont l'enrobage (enveloppe) est de nature lipophile et non polymérique. En effet, les vésicules lipidiques selon l'invention ne nécessitent aucun polymère et donc pas de polymérisation in situ. Dans la présente demande, on parle indifféremment de vésicules lipidiques ou de vésicules .
Par température ambiante, on entend une température comprise entre 15 et 25 C.
Les vésicules lipidiques selon la présente invention ont une taille moyenne inférieure à 200nm, de préférence inférieure à 150nm.
Les vésicules lipidiques (appelées simplement `vésicules' par la suite) sont présentes dans la composition selon l'invention en quantité comprise entre 10 et 30% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 10 et 20%.
Les vésicules sont chacune constituées d'un cceur liquide ou semi-liquide à
température ambiante, enrobé d'un enrobage lamellaire obtenu à partir d'au moins un surfactant.
L'enrobage (enveloppe ou couche) de surfactant encapsulant les vésicules est de préférence composé d'un matériau solide à température ambiante. Il n'est pas de nature polymérique. De préférence, il a une structure de type cristal liquide.
Cet enrobage est constitué par un ou plusieurs surfactants lipophiles ;
avantageusement, de tel(s) surfactant(s) lipophile(s) sont choisis parmi les lipides amphiphiles anioniques. Plus préférentiellement, le(s) surfactant(s) sont choisis parmi la famille des phospholipides, de préférence parmi la famille des lécithines, et de préférence le surfactant lipophile est une lécithine hydrogénée, avantageusement dont le pourcentage de phosphatidylcholine saturée (ou hydrogénée) est élevé. Par pourcentage élevé, on entend une quantité de 70 à
99% de phosphatidylcholine saturée (ou hydrogénée) par rapport au poids total de lécithine. Les phosphatidylcholines montrent de bonnes compatibilités avec la peau avec un très faible potentiel irritant.
On entend par vésicules des particules constituées d'un cceur (phase interne) liquide ou semi-liquide à température ambiante, encapsulé par un enrobage (enveloppe ou couche) non polymérique solide à température ambiante, par opposition à des nanosphères qui sont des particules matricielles, i.e. dont la totalité de la masse est solide. Lorsque les nanosphères contiennent un principe actif pharmaceutiquement acceptable, celui-ci est finement dispersé
dans la matrice solide.
On entend par vésicule lipidique une vésicule dont le cceur est composé d'un ou plusieurs corps gras liquide(s) ou semi-liquide(s) à température ambiante, et dont l'enrobage (enveloppe) est de nature lipophile et non polymérique. En effet, les vésicules lipidiques selon l'invention ne nécessitent aucun polymère et donc pas de polymérisation in situ. Dans la présente demande, on parle indifféremment de vésicules lipidiques ou de vésicules .
Par température ambiante, on entend une température comprise entre 15 et 25 C.
Les vésicules lipidiques selon la présente invention ont une taille moyenne inférieure à 200nm, de préférence inférieure à 150nm.
Les vésicules lipidiques (appelées simplement `vésicules' par la suite) sont présentes dans la composition selon l'invention en quantité comprise entre 10 et 30% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 10 et 20%.
Les vésicules sont chacune constituées d'un cceur liquide ou semi-liquide à
température ambiante, enrobé d'un enrobage lamellaire obtenu à partir d'au moins un surfactant.
L'enrobage (enveloppe ou couche) de surfactant encapsulant les vésicules est de préférence composé d'un matériau solide à température ambiante. Il n'est pas de nature polymérique. De préférence, il a une structure de type cristal liquide.
Cet enrobage est constitué par un ou plusieurs surfactants lipophiles ;
avantageusement, de tel(s) surfactant(s) lipophile(s) sont choisis parmi les lipides amphiphiles anioniques. Plus préférentiellement, le(s) surfactant(s) sont choisis parmi la famille des phospholipides, de préférence parmi la famille des lécithines, et de préférence le surfactant lipophile est une lécithine hydrogénée, avantageusement dont le pourcentage de phosphatidylcholine saturée (ou hydrogénée) est élevé. Par pourcentage élevé, on entend une quantité de 70 à
99% de phosphatidylcholine saturée (ou hydrogénée) par rapport au poids total de lécithine. Les phosphatidylcholines montrent de bonnes compatibilités avec la peau avec un très faible potentiel irritant.
5 La lécithine utilisée dans la présente invention étant solide à température ambiante, cela favorise la formation d'une interface semi-solide dans la composition.
Comme lécithines utilisables, on peut citer notamment les lécithines de soja ou d'ceuf, naturelles ou synthétiques, ayant une teneur en phosphatidylcholine hydrogénée supérieure à 70%, comme par exemple le LIPOID de grade S75-3, S100-3 ou SPC-3, l'Epikuron de grade 200 SH
ou 100H, ou le Phospholipon de grade 80H, 90H ou 100H.
L'enrobage de surfactant lipophile enveloppant le coeur liquide ou semi-liquide tel que défini ci-dessus est présent en quantité comprise entre 0.1 et 10% en poids, de préférence entre 1 et 5%
en poids par rapport au poids total de la composition.
L'enrobage de surfactant lipophile, notamment de lécithine, selon l'invention permet à lui seul l'encapsulation du dérivé de vitamine D, notamment du calcitriol, ce qui évite le contact de cet actif avec la phase hydrophile, et ainsi lui assure la stabilité chimique. En particulier, la composition, et notamment l'enrobage, est substantiellement exempte de co-tensioactif distinct des lipides amphiphiles anioniques, donc substantiellement exempte de co-tensioactif distinct des phospholipides, et notamment substantiellement exempte de co-tensioactif hydrophile. De préférence, la composition ne contient aucun co-tensioactif distinct des lipides amphiphiles ioniques.
Le dérivé de vitamine D, notamment le calcitriol, se trouve ainsi solubilisé
dans le cceur des vésicules. Ledit cceur, ou phase interne huileuse, comprend au moins un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante.
En effet, la composition de la phase interne est donc essentielle pour la stabilité du principe actif. Par ailleurs, la phase interne huileuse doit bien entendu être compatible avec l'actif à
solubiliser.
Cette phase interne huileuse comprend au moins un solvant huileux, choisi parmi les esters de tocophérols, et les triglycérides et huiles en contenant.
Parmi les esters de tocophérols, on peut citer notamment l'acétate de vitamine E, le linoléate de vitamine E, le nicotinate de vitamine E et le succinate de vitamine E.
Comme lécithines utilisables, on peut citer notamment les lécithines de soja ou d'ceuf, naturelles ou synthétiques, ayant une teneur en phosphatidylcholine hydrogénée supérieure à 70%, comme par exemple le LIPOID de grade S75-3, S100-3 ou SPC-3, l'Epikuron de grade 200 SH
ou 100H, ou le Phospholipon de grade 80H, 90H ou 100H.
L'enrobage de surfactant lipophile enveloppant le coeur liquide ou semi-liquide tel que défini ci-dessus est présent en quantité comprise entre 0.1 et 10% en poids, de préférence entre 1 et 5%
en poids par rapport au poids total de la composition.
L'enrobage de surfactant lipophile, notamment de lécithine, selon l'invention permet à lui seul l'encapsulation du dérivé de vitamine D, notamment du calcitriol, ce qui évite le contact de cet actif avec la phase hydrophile, et ainsi lui assure la stabilité chimique. En particulier, la composition, et notamment l'enrobage, est substantiellement exempte de co-tensioactif distinct des lipides amphiphiles anioniques, donc substantiellement exempte de co-tensioactif distinct des phospholipides, et notamment substantiellement exempte de co-tensioactif hydrophile. De préférence, la composition ne contient aucun co-tensioactif distinct des lipides amphiphiles ioniques.
Le dérivé de vitamine D, notamment le calcitriol, se trouve ainsi solubilisé
dans le cceur des vésicules. Ledit cceur, ou phase interne huileuse, comprend au moins un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante.
En effet, la composition de la phase interne est donc essentielle pour la stabilité du principe actif. Par ailleurs, la phase interne huileuse doit bien entendu être compatible avec l'actif à
solubiliser.
Cette phase interne huileuse comprend au moins un solvant huileux, choisi parmi les esters de tocophérols, et les triglycérides et huiles en contenant.
Parmi les esters de tocophérols, on peut citer notamment l'acétate de vitamine E, le linoléate de vitamine E, le nicotinate de vitamine E et le succinate de vitamine E.
6 Parmi les triglycérides et huiles en contenant, on préfère les triglycérides d'acide octanoïque ou encore les huiles de tournesol, de maïs, de soja, de courge, de pépins de raisin, de sésame, de noisette, d'abricot, de macadamia, d'arara, de ricin, d'avocat, d'amande douce, les triglycérides des acides caprylique/caprique comme ceux vendus par la société Stearineries Dubois ou ceux vendus sous la denominations Miglyol 810, 812, et 818 par la société Dynamit Nobel, l'huile de jojoba, et l'huile de beurre de karité. Comme solvant huileux utilisable selon l'invention on peut également utiliser le squalane végétal.
De préférence, le solvant huileux est choisi parmi l'acétate de vitamine E et les triglycérides des acides caprylique/caprique, comme le Miglyol 812.
En sus de ce(s) solvant(s) huileux, la phase interne peut également comprendre un ou plusieurs corps gras liquides ou semi-liquides à température ambiante non solubilisants de l'actif, tels que :
- des 2-alkyl alcanols et leurs esters, comme : le butyloctanol, l'hexyldécanol, l'octyldécanol, l'alcool isostéarylique, l'octyldodécanol, le décyltétradécanol, le undécylpentadécanol, le dodécylhexadécanol, le tétradécyloctadéccanol, l'hexyldécyloctadécanol, le tétradécyleicosanol, le cétylarachidol et le mélange d'alcools iso-cétylique, iso-stéarylique, iso-arachidylique. Tous ces composés sont disponibles dans le commerce, auprès de CONDEA VISTA sous la dénomination commerciale Isofolg, de EXXON CHEMICAL sous la dénomination Exxale ou de JARCHEM sous la dénomination Jarcolg. On peut également utiliser le composé
disponible auprès de HENKEL sous la dénomination commerciale EUTANOL G. Comme esters desdits alcools, on peut citer : l'octanoate d'octyldodécyle ; le caprylate d'hexyldécyle ; le laurate d'hexyldécyle ; le palmitate d'hexyldécyle ; le stéarate d'hexyldécyle ; et l'octyldodécyle meadowfoamate, qui est un ester d'octyldodécanol et d'acides gras dérivés d'huile de germe de Limnanthes Alba ;
- des esters d'acides gras ou d'alcools gras, tels que le palmitate d'isopropyle, le néopentanoate d'isostéaryle et le palmitate d'octyle ;
- des esters d'acide aminé N-acétylé et d'alcool gras, tels que N-lauroyl sarcosinate d'isopropyle ; et - des éthers liquides d'alcool gras et de polypropylèneglycol, tel que l'éther stéarylique de polypropylène glycol renfermant 15 motifs propylène glycol.
De préférence, le solvant huileux est choisi parmi l'acétate de vitamine E et les triglycérides des acides caprylique/caprique, comme le Miglyol 812.
En sus de ce(s) solvant(s) huileux, la phase interne peut également comprendre un ou plusieurs corps gras liquides ou semi-liquides à température ambiante non solubilisants de l'actif, tels que :
- des 2-alkyl alcanols et leurs esters, comme : le butyloctanol, l'hexyldécanol, l'octyldécanol, l'alcool isostéarylique, l'octyldodécanol, le décyltétradécanol, le undécylpentadécanol, le dodécylhexadécanol, le tétradécyloctadéccanol, l'hexyldécyloctadécanol, le tétradécyleicosanol, le cétylarachidol et le mélange d'alcools iso-cétylique, iso-stéarylique, iso-arachidylique. Tous ces composés sont disponibles dans le commerce, auprès de CONDEA VISTA sous la dénomination commerciale Isofolg, de EXXON CHEMICAL sous la dénomination Exxale ou de JARCHEM sous la dénomination Jarcolg. On peut également utiliser le composé
disponible auprès de HENKEL sous la dénomination commerciale EUTANOL G. Comme esters desdits alcools, on peut citer : l'octanoate d'octyldodécyle ; le caprylate d'hexyldécyle ; le laurate d'hexyldécyle ; le palmitate d'hexyldécyle ; le stéarate d'hexyldécyle ; et l'octyldodécyle meadowfoamate, qui est un ester d'octyldodécanol et d'acides gras dérivés d'huile de germe de Limnanthes Alba ;
- des esters d'acides gras ou d'alcools gras, tels que le palmitate d'isopropyle, le néopentanoate d'isostéaryle et le palmitate d'octyle ;
- des esters d'acide aminé N-acétylé et d'alcool gras, tels que N-lauroyl sarcosinate d'isopropyle ; et - des éthers liquides d'alcool gras et de polypropylèneglycol, tel que l'éther stéarylique de polypropylène glycol renfermant 15 motifs propylène glycol.
7 Par corps gras non solubilisant de l'actif, on entend un composé pour lequel le dérivé de vitamine D a une solubilité inférieure ou égale à 1%.
Un tel corps gras est présent en quantité comprise entre 90 et 99.99% en poids par rapport au poids total de la phase interne ; et en quantité comprise entre 1 et 25% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 5 et 15%.
La phase hydrophile continue comprend de l'eau. Cette eau peut être de l'eau déminéralisée, une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains, l'eau de Néris-les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières, l'eau de Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bains, l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains.
L'eau peut être présente à une teneur comprise entre 70 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 80 et 90 % en poids.
La phase hydrophile peut également comprendre d'autres composés hydrophiles tels que des agents conservateurs ou des humectants.
Parmi les agents conservateurs utilisables, on peut citer notamment les parabens ou le phénoxyéthanol.
Parmi les humectants utilisables, on peut citer notamment la glycérine.
La phase hydrophile peut également comprendre des principes actifs non sensibles à la présence d'eau, ces principes actifs étant utiles dans le traitement de pathologies dermatologiques.
De tels actifs sont notamment choisis parmi les corticostéroïdes. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le corticostéroïde est choisi dans le groupe constitué par la bétaméthasone, le clobétasol, le clobétasone, le désoximéthasone, le diflucortolon, le diflorasone, le fluocinonide, le fluméthasone, le fluocinolon, le fluticasone, le fluprednidène, l'halcinonide, l'hydrocortisone, le mométhasone, le triamcinolon et leurs esters et acétonides pharmaceutiquement acceptables et leurs mélanges.
Un tel corps gras est présent en quantité comprise entre 90 et 99.99% en poids par rapport au poids total de la phase interne ; et en quantité comprise entre 1 et 25% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 5 et 15%.
La phase hydrophile continue comprend de l'eau. Cette eau peut être de l'eau déminéralisée, une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains, l'eau de Néris-les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières, l'eau de Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bains, l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains.
L'eau peut être présente à une teneur comprise entre 70 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 80 et 90 % en poids.
La phase hydrophile peut également comprendre d'autres composés hydrophiles tels que des agents conservateurs ou des humectants.
Parmi les agents conservateurs utilisables, on peut citer notamment les parabens ou le phénoxyéthanol.
Parmi les humectants utilisables, on peut citer notamment la glycérine.
La phase hydrophile peut également comprendre des principes actifs non sensibles à la présence d'eau, ces principes actifs étant utiles dans le traitement de pathologies dermatologiques.
De tels actifs sont notamment choisis parmi les corticostéroïdes. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le corticostéroïde est choisi dans le groupe constitué par la bétaméthasone, le clobétasol, le clobétasone, le désoximéthasone, le diflucortolon, le diflorasone, le fluocinonide, le fluméthasone, le fluocinolon, le fluticasone, le fluprednidène, l'halcinonide, l'hydrocortisone, le mométhasone, le triamcinolon et leurs esters et acétonides pharmaceutiquement acceptables et leurs mélanges.
8 A titre d'exemples d'esters ou d'acétonides on pourra citer ceux choisis dans le groupe constitué
par le 17-valérate, le 17-propionate, le 17,21-dipropionate, l'acétonide, l'acétonide-21-N-benzoyl-2-méthyl-R-alaninate, l'acétonide-21-(3,3-diméthylbutyrate) et le 1 7-butyrate.
De préférence, la phase hydrophile peut comprendre du 17-propionate de clobétasol (ou propionate de clobétasol ).
Avantageusement, la quantité de corticostéroïde sous forme solubilisée dans la phase hydrophile de la composition de l'invention est de 0,00005 à 3% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,0001 à 1% en poids, et plus particulièrement de 0,001 à 0,1 % en poids.
Alternativement, les corticostéroïdes présents dans la composition tels que décrits ci-dessus peuvent être présents au sein des vésicules huileuses selon la présente invention. Dans ce cas, ils se retrouvent dans la phase interne huileuse qui comprend le dérivé de vitamine D solubilisé.
La composition, notamment la phase hydrophile, peut également comprendre un agent gélifiant.
Cet agent gélifiant est de préférence un dérivé cellulosique choisi parmi les gélifiants cellulosiques semi-synthétiques, tels que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, et l'hydroxypropylcellulose, pris seuls ou en mélange. On utilise de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose. Ces composés sont notamment commercialisés par la société Dow Chemical sous le nom de Methocel (par exemple : Methocel E4M) ou par la société Hercules sous le nom de Natrosol (par exemple :
Natrosol 250 HHX). L'agent gélifiant peut également être choisi parmi les gommes naturelles comme la gomme de tragacanthe, la gomme de guar, la gomme d'acacia, la gomme arabique, l'amidon et ses dérivés, les copolymères d'acide polyacrylique et de methylmethacrylate, les carboxyvinyl polymères, les polyvinyl pyrrolidones et leurs dérivés, les polyvinyl alcools, l'alginate de sodium, la pectine, la dextrine, le chitosan, pris seuls ou en mélange. L'agent gélifiant peut également être choisi parmi le composé Sepigel 305 constitué
d'un mélange polyacrylamide / isoparaffine en C13-C14/ laureth-7, ou le Simulgel 600PHA, à
savoir le sodium acryloyldiméthyltaurate copolymère/ isohexadecane/polysorbate 80, ces deux produits étant commercialisés par la société SEPPIC.
L'agent gélifiant est utilisé notamment à une concentration comprise entre 0.1 et 1 0% en poids,
par le 17-valérate, le 17-propionate, le 17,21-dipropionate, l'acétonide, l'acétonide-21-N-benzoyl-2-méthyl-R-alaninate, l'acétonide-21-(3,3-diméthylbutyrate) et le 1 7-butyrate.
De préférence, la phase hydrophile peut comprendre du 17-propionate de clobétasol (ou propionate de clobétasol ).
Avantageusement, la quantité de corticostéroïde sous forme solubilisée dans la phase hydrophile de la composition de l'invention est de 0,00005 à 3% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,0001 à 1% en poids, et plus particulièrement de 0,001 à 0,1 % en poids.
Alternativement, les corticostéroïdes présents dans la composition tels que décrits ci-dessus peuvent être présents au sein des vésicules huileuses selon la présente invention. Dans ce cas, ils se retrouvent dans la phase interne huileuse qui comprend le dérivé de vitamine D solubilisé.
La composition, notamment la phase hydrophile, peut également comprendre un agent gélifiant.
Cet agent gélifiant est de préférence un dérivé cellulosique choisi parmi les gélifiants cellulosiques semi-synthétiques, tels que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, et l'hydroxypropylcellulose, pris seuls ou en mélange. On utilise de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose. Ces composés sont notamment commercialisés par la société Dow Chemical sous le nom de Methocel (par exemple : Methocel E4M) ou par la société Hercules sous le nom de Natrosol (par exemple :
Natrosol 250 HHX). L'agent gélifiant peut également être choisi parmi les gommes naturelles comme la gomme de tragacanthe, la gomme de guar, la gomme d'acacia, la gomme arabique, l'amidon et ses dérivés, les copolymères d'acide polyacrylique et de methylmethacrylate, les carboxyvinyl polymères, les polyvinyl pyrrolidones et leurs dérivés, les polyvinyl alcools, l'alginate de sodium, la pectine, la dextrine, le chitosan, pris seuls ou en mélange. L'agent gélifiant peut également être choisi parmi le composé Sepigel 305 constitué
d'un mélange polyacrylamide / isoparaffine en C13-C14/ laureth-7, ou le Simulgel 600PHA, à
savoir le sodium acryloyldiméthyltaurate copolymère/ isohexadecane/polysorbate 80, ces deux produits étant commercialisés par la société SEPPIC.
L'agent gélifiant est utilisé notamment à une concentration comprise entre 0.1 et 1 0% en poids,
9 de préférence entre 0.1 et 2% en poids.
Dans un mode préféré selon l'invention, la composition de vésicule lipidique telle que décrite précédemment est incorporée dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel un gel, un gel-crème ou une émulsion comme une crème ou une lotion.
Par véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend un excipient ou un mélange d'excipients composant, la composition selon l'invention.
La présente invention a donc pour objet une composition, notamment pharmaceutique, ladite composition comprenant la nanoemulsion contenant les nano-vésicules lipidiques définies plus haut dans le texte de la présente invention au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel un gel, un gel-crème ou une émulsion comme une crème ou une lotion.
Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est un gel, la nanoémulsion est dispersée dans une phase hydrophile qui comprend au moins un agent gélifiant. Cet agent gélifiant est de préférence un dérivé cellulosique choisi parmi les gélifiants cellulosiques semi-synthétiques, tels que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, et l'hydroxypropylcellulose, pris seuls ou en mélange. On utilise de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose. Ces composés sont notamment commercialisés par la société Dow Chemical sous le nom de Methocel (par exemple : Methocel E4M) ou par la société Hercules sous le nom de Natrosol (par exemple : Natrosol 250 HHX). L'agent gélifiant peut également être choisi parmi les gommes naturelles comme la gomme de tragacanthe, la gomme de guar, la gomme d'acacia, la gomme arabique, l'amidon et ses dérivés, les copolymères d'acide polyacrylique et de methylmethacrylate, les carboxyvinyl polymères, les polyvinyl pyrrolidones et leurs dérivés, les polyvinyl alcools, les biopolymères tels que l'alginate de sodium, la pectine, la dextrine, le chitosan, le hyaluronate de sodium et leurs dérivés pris seuls ou en mélange, L'agent gélifiant peut également être choisi parmi le composé Sepigel 305 constitué d'un mélange polyacrylamide / isoparaffine en C13-C14/ laureth-7, ou le Simulgel 600PHA, à
savoir le sodium acryloyldiméthyltaurate copolymère/ isohexadecane/polysorbate 80, ces deux produits étant commercialisés par la société SEPPIC.
L'agent gélifiant est utilisé notamment à une concentration comprise entre 0.1 et 10% en poids,, de préférence entre 0.1 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition.
Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est un gel-crème, la nanoémulsion est dispersée au sein d'un véhicule composé d'une phase hydrophile et d'une phase grasse, 5 Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est une émulsion, la nanoémulsion est dispersée au sein d'un véhicule composé d'une phase hydrophile, d'une phase grasse, et d'au moins un tensioactif ou émulsionnant.
Dans le cas, des véhicules pharmaceutiques sous forme gel-crème ou émulsion, la composition
Dans un mode préféré selon l'invention, la composition de vésicule lipidique telle que décrite précédemment est incorporée dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel un gel, un gel-crème ou une émulsion comme une crème ou une lotion.
Par véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend un excipient ou un mélange d'excipients composant, la composition selon l'invention.
La présente invention a donc pour objet une composition, notamment pharmaceutique, ladite composition comprenant la nanoemulsion contenant les nano-vésicules lipidiques définies plus haut dans le texte de la présente invention au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel un gel, un gel-crème ou une émulsion comme une crème ou une lotion.
Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est un gel, la nanoémulsion est dispersée dans une phase hydrophile qui comprend au moins un agent gélifiant. Cet agent gélifiant est de préférence un dérivé cellulosique choisi parmi les gélifiants cellulosiques semi-synthétiques, tels que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, et l'hydroxypropylcellulose, pris seuls ou en mélange. On utilise de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose. Ces composés sont notamment commercialisés par la société Dow Chemical sous le nom de Methocel (par exemple : Methocel E4M) ou par la société Hercules sous le nom de Natrosol (par exemple : Natrosol 250 HHX). L'agent gélifiant peut également être choisi parmi les gommes naturelles comme la gomme de tragacanthe, la gomme de guar, la gomme d'acacia, la gomme arabique, l'amidon et ses dérivés, les copolymères d'acide polyacrylique et de methylmethacrylate, les carboxyvinyl polymères, les polyvinyl pyrrolidones et leurs dérivés, les polyvinyl alcools, les biopolymères tels que l'alginate de sodium, la pectine, la dextrine, le chitosan, le hyaluronate de sodium et leurs dérivés pris seuls ou en mélange, L'agent gélifiant peut également être choisi parmi le composé Sepigel 305 constitué d'un mélange polyacrylamide / isoparaffine en C13-C14/ laureth-7, ou le Simulgel 600PHA, à
savoir le sodium acryloyldiméthyltaurate copolymère/ isohexadecane/polysorbate 80, ces deux produits étant commercialisés par la société SEPPIC.
L'agent gélifiant est utilisé notamment à une concentration comprise entre 0.1 et 10% en poids,, de préférence entre 0.1 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition.
Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est un gel-crème, la nanoémulsion est dispersée au sein d'un véhicule composé d'une phase hydrophile et d'une phase grasse, 5 Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est une émulsion, la nanoémulsion est dispersée au sein d'un véhicule composé d'une phase hydrophile, d'une phase grasse, et d'au moins un tensioactif ou émulsionnant.
Dans le cas, des véhicules pharmaceutiques sous forme gel-crème ou émulsion, la composition
10 selon l'invention comprend donc une phase grasse. Cette phase grasse peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352 , le Marcol 82 , Marcol 152 vendus par la société Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, l'huile de vison avec comme dérivé le squalane vendu sous le nom Cosbiol par la société
Laserson.
Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cétéaryl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN PH par la société Cognis France, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, le diisopropyl adipate vendu sous le nom de Crodamol DA par la société Croda, le caprylique/caprique triglycéride tel que Miglyol 812 vendu par la société
Hüls / Univar.
Comme huile de silicone volatile ou non volatile, on peut citer des diméthicones comme les produits vendus sous le nom de Q7-9120 silicone fluid de viscosité 20 cst à
12500 cst ou le produit vendu sous le nom ST-Cyclomethicone-5 NF par la société Dow corning.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352 , le Marcol 82 , Marcol 152 vendus par la société Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, l'huile de vison avec comme dérivé le squalane vendu sous le nom Cosbiol par la société
Laserson.
Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cétéaryl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN PH par la société Cognis France, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, le diisopropyl adipate vendu sous le nom de Crodamol DA par la société Croda, le caprylique/caprique triglycéride tel que Miglyol 812 vendu par la société
Hüls / Univar.
Comme huile de silicone volatile ou non volatile, on peut citer des diméthicones comme les produits vendus sous le nom de Q7-9120 silicone fluid de viscosité 20 cst à
12500 cst ou le produit vendu sous le nom ST-Cyclomethicone-5 NF par la société Dow corning.
11 On pourra également mettre des corps gras solides tel que des cires naturelles ou synthétiques, des acides gras tel que l'acide stéarique, des alcools gras tel que le Speziol C18 pharma vendu par la société Cognis, et des agents de texture de type tribehenate, tel que le Compritol 888 vendu par la société Gattefossé ou les huiles de ricin hydrogénées tel que le Cutina HR vendu par la société Cognis . Dans ce cas, l'homme du métier adaptera la température de chauffage de la préparation en fonction de la présence ou non de ces solides.
De préférence, lorsque le véhicule de la composition selon l'invention est une emulsion, l'emulsion est sous la forme d'une émulsion huile dans eau (H/E).L'émulsion comprend donc au moins un émulsionnant.
Les concentrations préférées en émulsionnants sont comprises entre 0,001 et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. De préférence encore la concentration est comprise entre 1 et 15% et de manière préférée entre 3 et 11 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Le pouvoir émulsifiant des émulsionnants est étroitement lié à la polarité de la molécule. Cette polarité est définie par le HLB (Balance Hydrophile/Lipophile).
Une HLB élevée indique que la fraction hydrophile est prédominante, et, à
l'inverse, une faible HLB indique que la partie lipophile est prédominante. Par exemple, des valeurs de HLB
supérieures à environ 10 correspondent à des tensioactifs hydrophiles.
Les émulsionnants peuvent être classés, selon leur structure, sous les termes génériques "ioniques" (anioniques, cationiques, amphotères) ou "non ioniques". Les émulsionnants non ioniques sont des émulsionnants qui ne se dissocient pas en ions dans l'eau et sont donc insensibles aux variations de pH.
Les émulsionnants non ioniques sont particulièrement bien adaptés pour la préparation d'émulsions de type huile-dans-eau, objet de la présente invention. Ainsi, le système émulsionnant, composant de l'émulsion de l'invention, comprend au moins un émulsionnant non ionique, à fraction prédominante hydrophile, c'est-à-dire présentant une HLB
élevée, supérieure à environ 10.
De préférence, lorsque le véhicule de la composition selon l'invention est une emulsion, l'emulsion est sous la forme d'une émulsion huile dans eau (H/E).L'émulsion comprend donc au moins un émulsionnant.
Les concentrations préférées en émulsionnants sont comprises entre 0,001 et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. De préférence encore la concentration est comprise entre 1 et 15% et de manière préférée entre 3 et 11 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Le pouvoir émulsifiant des émulsionnants est étroitement lié à la polarité de la molécule. Cette polarité est définie par le HLB (Balance Hydrophile/Lipophile).
Une HLB élevée indique que la fraction hydrophile est prédominante, et, à
l'inverse, une faible HLB indique que la partie lipophile est prédominante. Par exemple, des valeurs de HLB
supérieures à environ 10 correspondent à des tensioactifs hydrophiles.
Les émulsionnants peuvent être classés, selon leur structure, sous les termes génériques "ioniques" (anioniques, cationiques, amphotères) ou "non ioniques". Les émulsionnants non ioniques sont des émulsionnants qui ne se dissocient pas en ions dans l'eau et sont donc insensibles aux variations de pH.
Les émulsionnants non ioniques sont particulièrement bien adaptés pour la préparation d'émulsions de type huile-dans-eau, objet de la présente invention. Ainsi, le système émulsionnant, composant de l'émulsion de l'invention, comprend au moins un émulsionnant non ionique, à fraction prédominante hydrophile, c'est-à-dire présentant une HLB
élevée, supérieure à environ 10.
12 On peut citer, à titre d'exemple non limitatif des émulsionnants non ioniques présentant une HLB
élevée, les esters de sorbitan tels que le POE(20) sorbitan monooléate, vendu sous le nom de Tween 80 0 (HLB=15) ; le POE(20) sorbitan monostéarate vendu sous le nom de Tween 60 0 (HLB=14.9) ; les éthers d'alcools gras tels que le POE (21) stéaryl ether (HLB= 15.5) vendu sous le nom de Brij 7210 par la société Uniqema, ou le ceteareth 20 vendu sous le nom de Eumulgin B2@ (HLB de 15,5) par la société Cognis, les esters de polyoxyethylene glycol tel que le glyceryl stearate and PEG 100 stéarate vendu sous le nom de Arlacel 165 FL O
(HLB=11) par la société Uniqema , le PEG 6 Stéarate et PEG 32 stéarate vendu sous le nom de TEFOSE 1500 0 (HLB= 10) par la société Gateffossé, les sucroesters de haut HLB
tel que le PEG 20 methyl glucose sesquistéarate vendu sous les noms de glucamate SSE20 0 (HLB=15) par la société Amerchol et le sucrose laurate vendu sous le nom de Surfhope C-(HLB=16) et le sucrose stéarate vendu sous le nom de Surfhope C-18110 (HLB=11) par la société Gattefossé. De préférence, lesdits émulsionnants non ioniques de haute HLB, présentent une HLB comprise entre 10 et 18.
On citera, comme exemples non limitatifs, les émulsionnants non ioniques de basse HLB
(lipophiles), les esters de sorbitan, tels que le monostéarate de sorbitan (HLB = 4.7) vendu sous le nom de Span 60 par la société Uniqema, les esters de glycérol tel que le monostéarate de glycerol vendu sous le nom de Cutina GMSVPH (HLB=3.8) par la sociéta Cognis, les esters de polyethylène glycol tel que le PEG-6 isostéarate vendu sous le nom de Olepal isostéariquee (HLB=8) par la société Gattefossé, les sucroesters de bas HLB tel que le methyl glucose sesquistéarate vendu sous le nom de Glucate SSO (HLB= 6). par la société
Amerchol et le sucrose dilaurate vendu sous le nom de Surfhope C-1205 (HLB=5) et le sucrose tristéarate vendu sous le nom de Surfhope C-18030 (HLB=3) par la société Gattefossé.
De préférence, lesdits émulsionnants non ioniques présentant de faible HLB, présentent une HLB inférieure à 10.
Les émulsionnants non ioniques peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux pour former le système émulsionnant composant l'émulsion de l'invention.
De préférence, on utilisera, en tant que système émulsionnant un ou plusieurs couples émulsionnant non ionique de haute HLB" /" émulsionnant non ionique de faible HLB", il pourra en particulier s'agir d'un système émulsionnant non ionique comprenant au moins un
élevée, les esters de sorbitan tels que le POE(20) sorbitan monooléate, vendu sous le nom de Tween 80 0 (HLB=15) ; le POE(20) sorbitan monostéarate vendu sous le nom de Tween 60 0 (HLB=14.9) ; les éthers d'alcools gras tels que le POE (21) stéaryl ether (HLB= 15.5) vendu sous le nom de Brij 7210 par la société Uniqema, ou le ceteareth 20 vendu sous le nom de Eumulgin B2@ (HLB de 15,5) par la société Cognis, les esters de polyoxyethylene glycol tel que le glyceryl stearate and PEG 100 stéarate vendu sous le nom de Arlacel 165 FL O
(HLB=11) par la société Uniqema , le PEG 6 Stéarate et PEG 32 stéarate vendu sous le nom de TEFOSE 1500 0 (HLB= 10) par la société Gateffossé, les sucroesters de haut HLB
tel que le PEG 20 methyl glucose sesquistéarate vendu sous les noms de glucamate SSE20 0 (HLB=15) par la société Amerchol et le sucrose laurate vendu sous le nom de Surfhope C-(HLB=16) et le sucrose stéarate vendu sous le nom de Surfhope C-18110 (HLB=11) par la société Gattefossé. De préférence, lesdits émulsionnants non ioniques de haute HLB, présentent une HLB comprise entre 10 et 18.
On citera, comme exemples non limitatifs, les émulsionnants non ioniques de basse HLB
(lipophiles), les esters de sorbitan, tels que le monostéarate de sorbitan (HLB = 4.7) vendu sous le nom de Span 60 par la société Uniqema, les esters de glycérol tel que le monostéarate de glycerol vendu sous le nom de Cutina GMSVPH (HLB=3.8) par la sociéta Cognis, les esters de polyethylène glycol tel que le PEG-6 isostéarate vendu sous le nom de Olepal isostéariquee (HLB=8) par la société Gattefossé, les sucroesters de bas HLB tel que le methyl glucose sesquistéarate vendu sous le nom de Glucate SSO (HLB= 6). par la société
Amerchol et le sucrose dilaurate vendu sous le nom de Surfhope C-1205 (HLB=5) et le sucrose tristéarate vendu sous le nom de Surfhope C-18030 (HLB=3) par la société Gattefossé.
De préférence, lesdits émulsionnants non ioniques présentant de faible HLB, présentent une HLB inférieure à 10.
Les émulsionnants non ioniques peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux pour former le système émulsionnant composant l'émulsion de l'invention.
De préférence, on utilisera, en tant que système émulsionnant un ou plusieurs couples émulsionnant non ionique de haute HLB" /" émulsionnant non ionique de faible HLB", il pourra en particulier s'agir d'un système émulsionnant non ionique comprenant au moins un
13 émulsionnant non ionique présentant une HLB supérieure à environ 10 et au moins un tensioactif non ionique présentant une HLB inférieure à environ 10.
Le ratio de chacun des deux émulsionnants formant le couple précité est déterminé le plus souvent par le calcul de la HLB requise de la phase grasse utilisée.
A titre d'émulsionnants préférés on peut citer des émulsionnants hydrophiles de type, ûiyceryi Stéarate & PEG-1 00 Stéarate vendu sous lû norn Arlacel 165FL par la société
Uniqema; le PEG 6 stéarate et PEG 32 stéarate vendu sous le nom de TEFOSE 1500 par Gattefossé, le PEG 20 methyl glucose sesquistéarate vendu sous le nom de Glucamate SSE 208 par Amerchol, le PolyoxyetiiyÃene (21 ) ;téc~.3-y1 Cther vendu sous le nom Brij721 par Uniqema, et le Cétéareth 20 vendu sous le nom d'Eumulgin B2PHO par Cognis ; des émulsionnants lipophiles de type methyl glucose sesquistéarate tels que le Glucate SSO vendu par Amerchol.
Les émulsionnants sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les émulsionnants ioniques ou non ioniques stabilisent donc les émulsions H/E en s'adsorbant à l'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides.
L'émulsion huile dans eau selon l'invention comprend également une phase hydrophile ou phase aqueuse.
Par phase hydrophile qui constitue le véhicule pharmaceutiquement acceptable, seule ou au sein d'une émulsion, on entend toute phase hydrophile telle que définie précédemment dans la présente invention.
La composition selon l'invention pourra en outre contenir au sein de la nanoémulsion ou de le véhicule pharmaceutiquement acceptable des additifs ou combinaisons d'additifs, tels que - des agents conservateurs;
- des agents propénétrants ;
- des agents stabilisants - des agents humectants - des agents régulateurs d'humidité ;
Le ratio de chacun des deux émulsionnants formant le couple précité est déterminé le plus souvent par le calcul de la HLB requise de la phase grasse utilisée.
A titre d'émulsionnants préférés on peut citer des émulsionnants hydrophiles de type, ûiyceryi Stéarate & PEG-1 00 Stéarate vendu sous lû norn Arlacel 165FL par la société
Uniqema; le PEG 6 stéarate et PEG 32 stéarate vendu sous le nom de TEFOSE 1500 par Gattefossé, le PEG 20 methyl glucose sesquistéarate vendu sous le nom de Glucamate SSE 208 par Amerchol, le PolyoxyetiiyÃene (21 ) ;téc~.3-y1 Cther vendu sous le nom Brij721 par Uniqema, et le Cétéareth 20 vendu sous le nom d'Eumulgin B2PHO par Cognis ; des émulsionnants lipophiles de type methyl glucose sesquistéarate tels que le Glucate SSO vendu par Amerchol.
Les émulsionnants sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les émulsionnants ioniques ou non ioniques stabilisent donc les émulsions H/E en s'adsorbant à l'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides.
L'émulsion huile dans eau selon l'invention comprend également une phase hydrophile ou phase aqueuse.
Par phase hydrophile qui constitue le véhicule pharmaceutiquement acceptable, seule ou au sein d'une émulsion, on entend toute phase hydrophile telle que définie précédemment dans la présente invention.
La composition selon l'invention pourra en outre contenir au sein de la nanoémulsion ou de le véhicule pharmaceutiquement acceptable des additifs ou combinaisons d'additifs, tels que - des agents conservateurs;
- des agents propénétrants ;
- des agents stabilisants - des agents humectants - des agents régulateurs d'humidité ;
14 - des agents régulateurs de pH
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents chélatants ;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- et des antioxydants.
Parmi les propénétrants utilisables selon l'invention, on peut notamment citer les glycols comme par exemple le propylène glycol, les éthers de glycols, la N-méthyl-2-pyrrolidone, ou encore le diméthylsulfoxyde.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition pharmaceutique utilisable, constituée de la composition de vésicules lipidiques au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable selon l'invention est destinée au traitement de la peau et peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De préférence, la composition est administrée par voie topique. Par voie topique, on entend une application sur la peau ou les muqueuses.
Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous formes de gélules, de dragées, ou de sirops.
Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, la composition peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous forme de crèmes, de laits, de pommades, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de gels, de sprays, de mousses, de lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes.
La composition selon l'invention comprend, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en poids par rapport au poids total de la composition :
a) 0.1 à 5% de surfactant choisi parmi les lipides amphiphiles anioniques, de préférence la lécithine ;
5 b) 1 à 50% de corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, de préférence des esters de tocophérols tels que l'acétate de vitamine E ou des triglycérides des acides caprylique/caprique ; de préférence de 10 à 25%
c) entre 0,00001 et 0,1% d'au moins un dérivé de la vitamine D, de préférence le calcitriol ;
10 d) 0 à 2% de gélifiant, de préférence un dérivé cellulosique.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des compositions comprenant au moins un dérivé de la vitamine D, de préférence le calcitriol. Ce procédé fait appel à un Homogénéisateur Haute Pression (HHP). En particulier, le procédé selon l'invention n'utilise pas
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents chélatants ;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- et des antioxydants.
Parmi les propénétrants utilisables selon l'invention, on peut notamment citer les glycols comme par exemple le propylène glycol, les éthers de glycols, la N-méthyl-2-pyrrolidone, ou encore le diméthylsulfoxyde.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition pharmaceutique utilisable, constituée de la composition de vésicules lipidiques au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable selon l'invention est destinée au traitement de la peau et peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De préférence, la composition est administrée par voie topique. Par voie topique, on entend une application sur la peau ou les muqueuses.
Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous formes de gélules, de dragées, ou de sirops.
Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, la composition peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous forme de crèmes, de laits, de pommades, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de gels, de sprays, de mousses, de lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes.
La composition selon l'invention comprend, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en poids par rapport au poids total de la composition :
a) 0.1 à 5% de surfactant choisi parmi les lipides amphiphiles anioniques, de préférence la lécithine ;
5 b) 1 à 50% de corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, de préférence des esters de tocophérols tels que l'acétate de vitamine E ou des triglycérides des acides caprylique/caprique ; de préférence de 10 à 25%
c) entre 0,00001 et 0,1% d'au moins un dérivé de la vitamine D, de préférence le calcitriol ;
10 d) 0 à 2% de gélifiant, de préférence un dérivé cellulosique.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des compositions comprenant au moins un dérivé de la vitamine D, de préférence le calcitriol. Ce procédé fait appel à un Homogénéisateur Haute Pression (HHP). En particulier, le procédé selon l'invention n'utilise pas
15 de Température d'Inversion de Phase (TIP) (utilisé notamment dans les brevets FR 2 805 761 et FR 2 840 531), et ne nécessite donc pas de cycle(s) de montée et de descente en température.
En effet, le procédé selon l'invention s'effectue dans le HHP à froid ; le HHP
ne nécessite donc pas de chauffage et de refroidissement successifs, et n'est pas thermo-régulé.
Le procédé mis en ceuvre dans la présente invention comprend les étapes suivantes :
(i) Solubilisation du dérivé de vitamine D dans un corps gras liquide ou semi-liquide à
température ambiante, afin d'obtenir la phase huileuse.
De préférence, le calcitriol est solubilisé dans le corps gras, par exemple l'acétate de vitamine E ou des triglycérides des acides caprylique/caprique.
(ii) Mélange des composés hydrophiles, afin d'obtenir la phase hydrophile.
Notamment, le(s) conservateur(s) est (sont) mélangé(s) à l'eau.
(iii) Dispersion du surfactant lipophile dans la phase huileuse obtenue en (i) ou dans la phase hydrophile obtenue en (ii).
Le surfactant lipophile, notamment la lécithine, par exemple, le Phospholipon 90H ou le Lipoid S75-3 est dispersé dans la phase huileuse.
En effet, le procédé selon l'invention s'effectue dans le HHP à froid ; le HHP
ne nécessite donc pas de chauffage et de refroidissement successifs, et n'est pas thermo-régulé.
Le procédé mis en ceuvre dans la présente invention comprend les étapes suivantes :
(i) Solubilisation du dérivé de vitamine D dans un corps gras liquide ou semi-liquide à
température ambiante, afin d'obtenir la phase huileuse.
De préférence, le calcitriol est solubilisé dans le corps gras, par exemple l'acétate de vitamine E ou des triglycérides des acides caprylique/caprique.
(ii) Mélange des composés hydrophiles, afin d'obtenir la phase hydrophile.
Notamment, le(s) conservateur(s) est (sont) mélangé(s) à l'eau.
(iii) Dispersion du surfactant lipophile dans la phase huileuse obtenue en (i) ou dans la phase hydrophile obtenue en (ii).
Le surfactant lipophile, notamment la lécithine, par exemple, le Phospholipon 90H ou le Lipoid S75-3 est dispersé dans la phase huileuse.
16 Dans un mode préférentiel, les deux phases (lipophile sans le dérivé de vitamine D et hydrophile) sont de préférence chauffées séparément à une température de préférence supérieure à 50 C. La phase lipophile est chauffée à environ 60 C pour faciliter la dispersion du surfactant (étape (iii)). Dans ce cas, on laisse refroidir la phase lipophile avant l'incorporation de la solution de dérivé de vitamine D (étape (i)), afin d'éviter toute dégradation de celui-ci liée à la température de mise en ceuvre des vésicules.
(iv) Mélange des phases huileuse et hydrophile obtenues à l'issue de l'étape (iii).
Une fois les deux phases en température, environ 50 C, celles-ci sont mélangées sous agitation. Une fois cette pré-homogénéisation réalisée, l'émulsion est introduite dans l'Homogénéisateur Haute Pression (HHP).
(v) Introduction du mélange obtenu en (iv) dans l'Homogénéisateur Haute Pression, afin d'obtenir la composition.
L'utilisation d'un Homogénéisateur Haute Pression nécessite de fixer le nombre de passages dans la chambre d'homogénéisation et la pression d'homogénéisation. Le procédé
d'Homogénéisation est alors appliqué :
minimum 500 bars jusqu'à 1000 bars de pression d'homogénéisation dans la chambre d'homogénéisation, - entre 5 et 10 passages dans la chambre d'homogénéisation.
Au cours des passages dans la chambre d'homogénéisation, la composition n'est pas chauffée, le système HHP n'est pas contrôlé en température.
(vi) Incorporation de la composition de vésicules lipidiques au sein du véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans le cas d'une composition sous forme de gel, l'étape de gélification de la composition intervient en fin de fabrication après les différents passages dans l'HHP, au cours du refroidissement de la composition.
L'agent gélifiant est alors ajouté sous agitation suffisante à une dispersion homogène, au cours du refroidissement de la composition. L'agitation est maintenue le temps nécessaire à achever l'étape de gélification du système.
Dans le cas d'un gel-crème ou d'une émulsion, le gel-crème ou l'émulsion est réalisé au préalable. Puis la composition de vésicules lipidiques est incorporé au véhicule finalisé.
(iv) Mélange des phases huileuse et hydrophile obtenues à l'issue de l'étape (iii).
Une fois les deux phases en température, environ 50 C, celles-ci sont mélangées sous agitation. Une fois cette pré-homogénéisation réalisée, l'émulsion est introduite dans l'Homogénéisateur Haute Pression (HHP).
(v) Introduction du mélange obtenu en (iv) dans l'Homogénéisateur Haute Pression, afin d'obtenir la composition.
L'utilisation d'un Homogénéisateur Haute Pression nécessite de fixer le nombre de passages dans la chambre d'homogénéisation et la pression d'homogénéisation. Le procédé
d'Homogénéisation est alors appliqué :
minimum 500 bars jusqu'à 1000 bars de pression d'homogénéisation dans la chambre d'homogénéisation, - entre 5 et 10 passages dans la chambre d'homogénéisation.
Au cours des passages dans la chambre d'homogénéisation, la composition n'est pas chauffée, le système HHP n'est pas contrôlé en température.
(vi) Incorporation de la composition de vésicules lipidiques au sein du véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans le cas d'une composition sous forme de gel, l'étape de gélification de la composition intervient en fin de fabrication après les différents passages dans l'HHP, au cours du refroidissement de la composition.
L'agent gélifiant est alors ajouté sous agitation suffisante à une dispersion homogène, au cours du refroidissement de la composition. L'agitation est maintenue le temps nécessaire à achever l'étape de gélification du système.
Dans le cas d'un gel-crème ou d'une émulsion, le gel-crème ou l'émulsion est réalisé au préalable. Puis la composition de vésicules lipidiques est incorporé au véhicule finalisé.
17 Le procédé pourra être adapté par l'homme de l'art en fonction des différents ingrédients utilisés afin de maintenir la stabilité des vésicules lipidiques au sein de la composition finale.
La composition selon l'invention est utilisable comme médicament.
En particulier, l'invention a également pour objet l'utilisation de la composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les affections dermatologiques, notamment humaines.
L'utilisation de la composition selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement du psoriasis. La composition selon l'invention convient en effet pour une utilisation dans le traitement d'affections dermatologiques, notamment humaines, et de préférence pour le traitement du psoriasis.
II va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de compositions comprenant un dérivé de vitamine D, et notamment le calcitriol.
Exemple 1 : Etude de préformulation du calcitriol Des études préliminaires de préformulation ont été conduites pour orienter le choix du cceur lipidiques (phase interne huileuse) de nos vésicules lipidiques. Les graphiques ci-dessous présentent les résultats de tests de stabilité et de solubilité du calcitriol dans deux excipients Ces études de solubilité et de stabilité du calcitriol ont pour objectif de trouver l'huile qui permettra une bonne solubilité du calcitriol pour les propositions de phase interne utilisée dans ce concept et une bonne stabilité du calcitriol dans cet excipient.
Résultats Le calcitriol est stable 1 mois à 800 ppm aux trois températures (4 C, Tamb et 40 C) dans le Miglyol 812 (Triglycéride caprylique/Caprique : MTC) et l'acétate de tocophérol.
A l'issue de cette étude, des solutions mères de Calcitriol ont été réalisées dans le miglyol 812 et l'acétate de tocophérol.
La composition selon l'invention est utilisable comme médicament.
En particulier, l'invention a également pour objet l'utilisation de la composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les affections dermatologiques, notamment humaines.
L'utilisation de la composition selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement du psoriasis. La composition selon l'invention convient en effet pour une utilisation dans le traitement d'affections dermatologiques, notamment humaines, et de préférence pour le traitement du psoriasis.
II va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de compositions comprenant un dérivé de vitamine D, et notamment le calcitriol.
Exemple 1 : Etude de préformulation du calcitriol Des études préliminaires de préformulation ont été conduites pour orienter le choix du cceur lipidiques (phase interne huileuse) de nos vésicules lipidiques. Les graphiques ci-dessous présentent les résultats de tests de stabilité et de solubilité du calcitriol dans deux excipients Ces études de solubilité et de stabilité du calcitriol ont pour objectif de trouver l'huile qui permettra une bonne solubilité du calcitriol pour les propositions de phase interne utilisée dans ce concept et une bonne stabilité du calcitriol dans cet excipient.
Résultats Le calcitriol est stable 1 mois à 800 ppm aux trois températures (4 C, Tamb et 40 C) dans le Miglyol 812 (Triglycéride caprylique/Caprique : MTC) et l'acétate de tocophérol.
A l'issue de cette étude, des solutions mères de Calcitriol ont été réalisées dans le miglyol 812 et l'acétate de tocophérol.
18 Exemple 2: Formulations des compositions de vésicules lipidiaues avant incorporation dans le véhicule pharmaceutiauement acceptable.
Constituants Formulation 1 Formulation 2 Formulation 3 Formulation 4 Calcitriol 0.3% Miglyol 5% 5% 5% 5%
812 solution Mi I ol812 8.8% 8.8% 8.8% 8.8%
Phos holi on 90H 2% 2%
Lipoid S75-3 2% 2%
Ni a in N M 0.2% 0.2% 0.2% 0.2%
Eau Purifiée Qsp 100% Qsp 100% Qsp 100% Qsp 100%
Constituants Dénomination chimique Fonction Eau purifiée Eau purifiée Véhicule Phos holi on 90H Phos hatid Icholine h dro énée Interface li idi ue LIPOID S75-3 Phos hatid Icholine h dro énée Interface li idi ue Ni a in M Méthyl Parah drox benzoate Conservateur antibactérien Calcitriol 0.3% Mi I ol solution Tri I céride ca r li ue/Ca ri ue Solution mère d'actif Exemple 2: Exemple de formulations selon l'invention sous forme de gel.
Constituants Formulation 1' Formulation Formulation Formulation 4' 2' 3' Calcitriol 0.3% Miglyol 5% 5% 5% 5%
812 solution Mi I ol812 8.8% 8.8% 8.8% 8.8%
Phos holi on 90H 2% 2%
Lipoid S75-3 2% 2%
Ni a in N M 0.2% 0.2% 0.2% 0.2%
Agent Gélifiant - par exemple 0.5% 0.5%
Dérivé cellulosique Eau Purifiée Qsp 100% Qsp 100% Qsp 100% Qsp 100%
Exemple 4: Procédé de fabrication des formulations des exemples 2 et 4 Le procédé mis en ceuvre dans cette invention utilise un Homogénéisateur Haute Pression (HHP).
Etapes de fabrication 1. Solubilisation du calcitriol
Constituants Formulation 1 Formulation 2 Formulation 3 Formulation 4 Calcitriol 0.3% Miglyol 5% 5% 5% 5%
812 solution Mi I ol812 8.8% 8.8% 8.8% 8.8%
Phos holi on 90H 2% 2%
Lipoid S75-3 2% 2%
Ni a in N M 0.2% 0.2% 0.2% 0.2%
Eau Purifiée Qsp 100% Qsp 100% Qsp 100% Qsp 100%
Constituants Dénomination chimique Fonction Eau purifiée Eau purifiée Véhicule Phos holi on 90H Phos hatid Icholine h dro énée Interface li idi ue LIPOID S75-3 Phos hatid Icholine h dro énée Interface li idi ue Ni a in M Méthyl Parah drox benzoate Conservateur antibactérien Calcitriol 0.3% Mi I ol solution Tri I céride ca r li ue/Ca ri ue Solution mère d'actif Exemple 2: Exemple de formulations selon l'invention sous forme de gel.
Constituants Formulation 1' Formulation Formulation Formulation 4' 2' 3' Calcitriol 0.3% Miglyol 5% 5% 5% 5%
812 solution Mi I ol812 8.8% 8.8% 8.8% 8.8%
Phos holi on 90H 2% 2%
Lipoid S75-3 2% 2%
Ni a in N M 0.2% 0.2% 0.2% 0.2%
Agent Gélifiant - par exemple 0.5% 0.5%
Dérivé cellulosique Eau Purifiée Qsp 100% Qsp 100% Qsp 100% Qsp 100%
Exemple 4: Procédé de fabrication des formulations des exemples 2 et 4 Le procédé mis en ceuvre dans cette invention utilise un Homogénéisateur Haute Pression (HHP).
Etapes de fabrication 1. Solubilisation du calcitriol
19 Le calcitriol est solubilisé dans la phase huileuse, ici dans le Miglyol 812 pour réaliser la solution mère à 0.3% de calcitriol.
2. Préparation de la phase hydrophile :
Le conservateur est solubilisé dans l'eau.
3. Dispersion de la phosphatidylcholine Hydrogénée :
La phosphatidylcholine hydrogénée mise en ceuvre est dispersée dans la phase huileuse en fonction de la teneur en phosphatidylcholine.
La phase huileuse est chauffée à environ 75 C pour assurer la dispersion de la phosphatidylcholine dans cette phase.
4. Introduction de la solution mère de calcitriol Avant d'incoporer la solution mère de calcitriol dans la phase huileuse, la température de cette phase doit être d'environ 50 C, afin d'éviter une dégradation du calcitriol lié à la température de mise en ceuvre des vésicules lipidiques.
5. Mise en température de la phase hydrophile La phase hydrophile est chauffée à environ 50 C.
6. Mélange des phases :
Une fois les deux phases en température, celles-ci sont mélangées sous agitation (homogénéisation turrax 2 minutes à 8000 rpm).
Une fois cette pré-homogénéisation réalisée, l'émulsion est introduite dans le HHP.
7. Homogénéisation Haute Pression :
L'utilisation d'un Homogénéisateur Haute Pression nécessite de fixer le nombre de passages dans la chambre d'homogénéisation et la pression d'homogénéisation.
Le procédé d'Homogénéisation est alors appliqué :
minimum 500 bars jusqu'à 1000 bars de pression d'homogénéisation dans la chambre d'homogénéisation, entre 5 et 10 passages dans la chambre d'homogénéisation.
Au cours des passages dans la chambre d'homogénéisation, la nanoémulsion n'est pas chauffée, le système HHP n'est pas contrôlé en température.
8. Gélification :
5 Quand elle a lieu dasn le cas d'exemple de formulation telles que présentées à l'exemple 3, l'étape de gélification de la composition intervient en fin de fabrication après les différents passages dans l'HHP, au cours du refroidissement de la composition.
L'agent gélifiant est alors ajouté sous agitation suffisante à une dispersion homogène, au cours du refroidissement de la composition, ou l'agent gélifiant est hydraté dans une partie d'eau de 10 notre système puis dilué en fin de fabrication.
L'agitation est maintenue le temps nécessaire à achever l'étape la gélification du système.
Exemple 4: ETUDES DE STABILITE des formulations des exemples 2 et 4 1- Stabilité PHYSIQUE des vésicules lipidiques Analyse granulométrique : Zetasizer : Nanoseries-Nano-ZS (Malvern) Deux dilutions sont utilisées pour effectuer les analyses granulométriques 1 d 10p1 de la composition dans 15 ml d'eau distillée filtrée 2d : 1 mL de ld dans 5 mL d'eau distillée Formulation 2 : (Phospholipon 90H) Conditions T 0 T15j T 1 mois T 5 mois T 6mois Taille (nm) +4 C / 213 227 224 214 4.8% 5.7% 4.4% 4.57%
TA 183.33+ 213.4 189.4 182 213 2.2% 3.9% 1.4% 2.9% 5.63%
+40 C / 195.3 190.9 190.6 206 1.9% 1.8% 5.44% 2.54%
PDI +4 C / 0.199 0.130 0.154 0.157 TA 0.08 0.092 0.066 0.07 0.154 +40 C / 0.071 0.064 0.087 0.07 H +4 C / 6.97 6.51 TA 6.78 6.36 5.75 +40 C / 6.08 5.25
2. Préparation de la phase hydrophile :
Le conservateur est solubilisé dans l'eau.
3. Dispersion de la phosphatidylcholine Hydrogénée :
La phosphatidylcholine hydrogénée mise en ceuvre est dispersée dans la phase huileuse en fonction de la teneur en phosphatidylcholine.
La phase huileuse est chauffée à environ 75 C pour assurer la dispersion de la phosphatidylcholine dans cette phase.
4. Introduction de la solution mère de calcitriol Avant d'incoporer la solution mère de calcitriol dans la phase huileuse, la température de cette phase doit être d'environ 50 C, afin d'éviter une dégradation du calcitriol lié à la température de mise en ceuvre des vésicules lipidiques.
5. Mise en température de la phase hydrophile La phase hydrophile est chauffée à environ 50 C.
6. Mélange des phases :
Une fois les deux phases en température, celles-ci sont mélangées sous agitation (homogénéisation turrax 2 minutes à 8000 rpm).
Une fois cette pré-homogénéisation réalisée, l'émulsion est introduite dans le HHP.
7. Homogénéisation Haute Pression :
L'utilisation d'un Homogénéisateur Haute Pression nécessite de fixer le nombre de passages dans la chambre d'homogénéisation et la pression d'homogénéisation.
Le procédé d'Homogénéisation est alors appliqué :
minimum 500 bars jusqu'à 1000 bars de pression d'homogénéisation dans la chambre d'homogénéisation, entre 5 et 10 passages dans la chambre d'homogénéisation.
Au cours des passages dans la chambre d'homogénéisation, la nanoémulsion n'est pas chauffée, le système HHP n'est pas contrôlé en température.
8. Gélification :
5 Quand elle a lieu dasn le cas d'exemple de formulation telles que présentées à l'exemple 3, l'étape de gélification de la composition intervient en fin de fabrication après les différents passages dans l'HHP, au cours du refroidissement de la composition.
L'agent gélifiant est alors ajouté sous agitation suffisante à une dispersion homogène, au cours du refroidissement de la composition, ou l'agent gélifiant est hydraté dans une partie d'eau de 10 notre système puis dilué en fin de fabrication.
L'agitation est maintenue le temps nécessaire à achever l'étape la gélification du système.
Exemple 4: ETUDES DE STABILITE des formulations des exemples 2 et 4 1- Stabilité PHYSIQUE des vésicules lipidiques Analyse granulométrique : Zetasizer : Nanoseries-Nano-ZS (Malvern) Deux dilutions sont utilisées pour effectuer les analyses granulométriques 1 d 10p1 de la composition dans 15 ml d'eau distillée filtrée 2d : 1 mL de ld dans 5 mL d'eau distillée Formulation 2 : (Phospholipon 90H) Conditions T 0 T15j T 1 mois T 5 mois T 6mois Taille (nm) +4 C / 213 227 224 214 4.8% 5.7% 4.4% 4.57%
TA 183.33+ 213.4 189.4 182 213 2.2% 3.9% 1.4% 2.9% 5.63%
+40 C / 195.3 190.9 190.6 206 1.9% 1.8% 5.44% 2.54%
PDI +4 C / 0.199 0.130 0.154 0.157 TA 0.08 0.092 0.066 0.07 0.154 +40 C / 0.071 0.064 0.087 0.07 H +4 C / 6.97 6.51 TA 6.78 6.36 5.75 +40 C / 6.08 5.25
Claims (20)
1. Composition comprenant au moins un dérivé de vitamine D, caractérisée en ce qu'elle comprend des vésicules lipidiques dispersées dans une phase hydrophile continue, lesdites vésicules lipidiques contenant une phase interne huileuse dans laquelle le dérivé de vitamine D est solubilisé, et un enrobage lamellaire obtenu à partir d'au moins un surfactant choisi parmi les lipides amphiphiles anioniques.
2. Composition selon la revendication 1 incorporée au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de vitamine D est le calcitriol.
4. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le surfactant est choisi parmi les phospholipides.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est substantiellement exempte de co-tensioactif distinct des phospholipides.
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la phase interne huileuse des vésicules comprend un corps gras liquide ou semi-liquide à
température ambiante.
température ambiante.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la phase interne huileuse des vésicules comprend au moins un solvant huileux choisi parmi les esters de tocophérols et les triglycérides et huiles en contenant.
8. Composition selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que le corps gras est présent en quantité comprise entre 90 et 99.99% en poids par rapport au poids total de la phase interne.
9. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le surfactant est choisi parmi les lécithines ayant de 70 à 99% en poids de phosphatidylcholine hydrogénée.
10. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le surfactant est présent en quantité comprise entre 0.1 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 1 et 5%.
11. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent gélifiant.
12. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'agent gélifiant est un dérivé cellulosique choisi parmi la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, et l'hydroxypropylcellulose, pris seuls ou en mélange.
13. composition selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un corticostéroïde.
14. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend dans l'eau, en poids par rapport au poids total de la composition :
a) 0.1 à 5% de surfactant choisi parmi les lipides amphiphiles anioniques ;
b) 1 à 20% de corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante c) 0.00001 à 0.1 % d'au moins un dérivé de vitamine D;
d) 0 à 2% de gélifiant.
a) 0.1 à 5% de surfactant choisi parmi les lipides amphiphiles anioniques ;
b) 1 à 20% de corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante c) 0.00001 à 0.1 % d'au moins un dérivé de vitamine D;
d) 0 à 2% de gélifiant.
15. Composition selon la revendication 13, caractérise en ce qu'elle comprend dans l'eau, en poids par rapport au poids total de la composition a) 0.1 à 5% de lécithine ;
b) 1 à 20% d'esters de tocophérols ou de triglycérides des acides caprylique/caprique;
c) 0.00001 à 0.1 % de calcitriol ;
d) 0 à 2% de dérivé cellulosique.
b) 1 à 20% d'esters de tocophérols ou de triglycérides des acides caprylique/caprique;
c) 0.00001 à 0.1 % de calcitriol ;
d) 0 à 2% de dérivé cellulosique.
16. Composition selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour une administration topique.
17. Composition selon l'une des revendications 1 à 15, à titre de médicament.
18. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 15, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'affections dermatologiques.
19. Utilisation selon la revendication 17, caractérisée en ce que l'affection dermatologique est le psoriasis.
20. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
(i) Solubilisation du dérivé de vitamine D dans un corps gras liquide ou semi-liquide à
température ambiante, afin d'obtenir la phase huileuse ;
(ii) Mélange des composés hydrophiles, afin d'obtenir la phase hydrophile ;
(iii) Dispersion du surfactant lipophile dans la phase huileuse obtenue en (i) ou dans la phase hydrophile obtenue en (ii) ;
(iv) Mélange des phases huileuse et hydrophile obtenues à l'issue de l'étape (iii);
(v) Introduction du mélange obtenu en (iv) dans un Homogénéisateur Haute Pression, afin d'obtenir une composition.
20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il comprend une étape (vi) d'ajout d'un agent gélifiant à la composition obtenue en (v).
(i) Solubilisation du dérivé de vitamine D dans un corps gras liquide ou semi-liquide à
température ambiante, afin d'obtenir la phase huileuse ;
(ii) Mélange des composés hydrophiles, afin d'obtenir la phase hydrophile ;
(iii) Dispersion du surfactant lipophile dans la phase huileuse obtenue en (i) ou dans la phase hydrophile obtenue en (ii) ;
(iv) Mélange des phases huileuse et hydrophile obtenues à l'issue de l'étape (iii);
(v) Introduction du mélange obtenu en (iv) dans un Homogénéisateur Haute Pression, afin d'obtenir une composition.
20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il comprend une étape (vi) d'ajout d'un agent gélifiant à la composition obtenue en (v).
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FZDE | Discontinued |
Effective date: 20140627 |