EP2173326A2 - Composition dermatologique comprenant des vésicules lipidiques de calcitriol, son procédé de préparation et son utilisation - Google Patents

Composition dermatologique comprenant des vésicules lipidiques de calcitriol, son procédé de préparation et son utilisation

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Publication number
EP2173326A2
EP2173326A2 EP08806120A EP08806120A EP2173326A2 EP 2173326 A2 EP2173326 A2 EP 2173326A2 EP 08806120 A EP08806120 A EP 08806120A EP 08806120 A EP08806120 A EP 08806120A EP 2173326 A2 EP2173326 A2 EP 2173326A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
composition according
composition
calcitriol
phase
oily
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08806120A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Lara Baudonnet
Claire Mallard
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Galderma SA
Original Assignee
Galderma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma SA filed Critical Galderma SA
Publication of EP2173326A2 publication Critical patent/EP2173326A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
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    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics

Definitions

  • Dermatological composition comprising calcitriol lipid vesicles, process for its preparation and its use
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, especially dermatological, based on a compound of the family of vitamin D derivatives, and more particularly calcitriol, said vitamin D derivative being present in oily vesicles dispersed in a aqueous phase. It also relates to its preparation process and its use in the preparation of a medicament for the treatment of dermatological conditions, in particular psoriasis.
  • Vitamin D derivatives especially calcitriol, are used to regulate calcium levels in the body.
  • the use of calcitriol in the treatment of dermatological diseases has in particular been described in US Pat. No. 4,610,978 for the treatment of psoriasis.
  • compositions commonly encountered in the prior art contain a high percentage of propenetrating glycol in order to promote the penetration of the active ingredient but are sticky and can cause problems of intolerance (" and patient compliance "Piacquadio & Garlic, Journal of the American Academy of Dermatology, August 1998).
  • the problem that the present invention proposes to solve here is therefore to design a physically and chemically stable composition containing at least one vitamin D derivative, preferably calcitriol, for the treatment of psoriasis, the composition according to the invention being also present an ease of use and acceptable cosmetics for application to all areas of the body that may be affected by the pathology.
  • the object of the present invention is to provide a hydrophilic formulation based on vitamin D derivative, preferably calcitriol, as an alternative to Silkis® ointment forms.
  • This formulation would bring more comfort to the patient and ensure better adherence to treatment.
  • vitamin D derivatives and in particular calcitriol are unstable in aqueous media, and sensitive to acidic pH.
  • the objective of the present invention is therefore to provide an aqueous composition which makes it possible to overcome a degradation of the vitamin D derivative, preferably calcitriol, while retaining good cosmetic properties. To this end, it seems interesting to work on the structure of the interface between the solubilization medium of the vitamin D derivative, preferably calcitriol, and the aqueous phase.
  • CN 1491551 discloses nanocapsule formulations with the active ingredient ivermectin suspended in water produced via polymeric emulsions, i.e. a solvent-free process employing in-situ polymerization of monomer.
  • patent FR 2 805 761 discloses lipid nanocapsules containing phosphatidylcholines in combination with a hydrophilic co-surfactant derived from polyethylene glycol, Solutol HS 15.
  • a hydrophilic co-surfactant derived from polyethylene glycol, Solutol HS 15.
  • co-surfactant is necessary for the production of nanocapsules.
  • the method for preparing such nanocapsules is by phase inversion (TIP process), which generates the use of temperature cycles in the process.
  • the active ingredients are solubilized in an oil composed of medium chain triglycerides of caprylic and capric acids, marketed under the name Labrafac WL1349 by GATTEFOSSE.
  • compositions comprising at least one vitamin D derivative, preferably calcitriol, in solubilized form in a dispersed oily phase make it possible to stabilize this active ingredient and are easy to prepare.
  • Such compositions comprise at least one vitamin D derivative, preferably calcitriol, in solubilized form in a hydrophilic environment, do not require the use of polymer or organic solvent, and guarantee the stability of the active ingredient. They can also promote skin penetration of the asset, which is useful in the treatment of dermatological conditions, including psoriasis.
  • compositions in particular a pharmaceutical composition, comprising at least one vitamin D derivative, preferably calcitriol, said composition comprising, within a pharmaceutically acceptable vehicle, lipid vesicles consisting of: less a vitamin D derivative;
  • lipid vesicles being dispersed in a continuous hydrophilic phase.
  • composition according to the invention comprises from 0.00001 to 0.1% of at least one vitamin D derivative by weight relative to the total weight of the composition, preferably from 0.0001 to 0.001%.
  • composition according to the invention contains 0.0001% and 0.001% of calcitriol.
  • lipid vesicle composition is meant a colloidal lipid system comprising lipid vesicles with solid or semi-solid interface dispersed in a continuous hydrophilic phase, said vesicles containing an oily internal phase in which the vitamin D derivative, from calcitriol is preferably solubilized, and a lamellar coating obtained from at least one non-polymeric surfactant forming the semi-solid or solid interface between the oily internal phase and the continuous hydrophilic phase.
  • derivatives of vitamin D is meant calcitriol, calcipotriol, ⁇ 4- [6-Ethyl-4 '- (1-ethyl-1-hydroxy-propyl) -2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl] 2-hydroxymethyl-phenyl ⁇ -methanol.
  • the derivative used is calcitriol.
  • composition according to the invention is meant the composition of lipid vesicles, incorporated in a pharmaceutically acceptable vehicle, such as a gel, a gel-cream or an emulsion such as a cream or a lotion.
  • a pharmaceutically acceptable vehicle such as a gel, a gel-cream or an emulsion such as a cream or a lotion.
  • pharmaceutically acceptable vehicle is meant an excipient or a mixture of excipients component, with the nanoemulsion, the composition according to the invention.
  • the present invention relates to compositions comprising vesicles made without organic solvent.
  • the composition comprises vesicles and not nanospheres.
  • vesicles means particles consisting of a liquid or semi-liquid core (internal phase) at ambient temperature, encapsulated by a solid non-polymeric coating (shell or layer) at room temperature, as opposed to nanospheres which are matrix particles. , ie whose whole mass is solid.
  • the nanospheres contain a pharmaceutically acceptable active ingredient, it is finely dispersed in the solid matrix.
  • lipid vesicle is understood to mean a vesicle whose heart is composed of one or more liquid or semi-liquid fatty substances at ambient temperature, and whose coating is of a lipophilic and non-polymeric nature. Indeed, the lipid vesicles according to the invention do not require any polymer and therefore no in situ polymerization. In the present application, we speak indifferently of "lipid vesicles” or “vesicles”.
  • ambient temperature is meant a temperature of between 15 and 25 ° C.
  • the lipid vesicles according to the present invention have an average size of less than 200 nm, preferably less than 150 nm.
  • lipid vesicles are present in the composition according to the invention in an amount of between 10 and 30% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 10 and 20%.
  • the vesicles each consist of a liquid or semi-liquid core at ambient temperature, coated with a lamellar coating obtained from at least one surfactant.
  • the coating (envelope or layer) of surfactant encapsulating the vesicles is preferably composed of a solid material at room temperature. It is not polymeric in nature. Preferably, it has a liquid crystal structure.
  • This coating consists of one or more lipophilic surfactants; advantageously, such lipophilic surfactant (s) are chosen from anionic amphiphilic lipids. More preferably, the surfactant (s) are chosen from the family of phospholipids, preferably from the family of lecithins, and preferably the lipophilic surfactant is a hydrogenated lecithin, advantageously including the percentage of saturated phosphatidylcholine (or hydrogenated) is high. High percentage means a quantity of 70 to 99% of saturated phosphatidylcholine (or hydrogenated) relative to the total weight of lecithin. Phosphatidylcholines show good compatibility with the skin with a very low irritating potential.
  • the lecithin used in the present invention being solid at room temperature, this promotes the formation of a semi-solid interface in the composition.
  • lecithins As usable lecithins, mention may be made in particular of natural or synthetic soy or egg lecithins having a content of hydrogenated phosphatidylcholine greater than 70%, for example LIPOID of grade S75-3, S100-3 or SPC-3. Epikuron grade 200 SH or 10OH, or Phospholipon grade 8OH, 9OH or 10OH.
  • the coating of lipophilic surfactant enveloping the liquid or semi-liquid core as defined above is present in an amount of between 0.1 and 10% by weight, preferably between 1 and 5% by weight relative to the total weight of the composition. .
  • the coating of lipophilic surfactant, in particular lecithin, according to the invention alone allows the encapsulation of the vitamin D derivative, in particular calcitriol, which avoids the contact of this active agent with the hydrophilic phase, and thus provides it with the chemical stability.
  • the composition, and in particular the coating is substantially free of co-surfactant distinct from the anionic amphiphilic lipids, thus substantially free of co-surfactant distinct from the phospholipids, and in particular substantially free of hydrophilic co-surfactant.
  • the composition does not contain any co-surfactant other than ionic amphiphilic lipids.
  • the vitamin D derivative especially calcitriol, is thus solubilized in the heart of the vesicles.
  • Said core, or oily internal phase comprises at least one liquid or semi-liquid fatty substance at ambient temperature.
  • composition of the internal phase is therefore essential for the stability of the active ingredient.
  • oily internal phase must of course be compatible with the asset to be solubilized.
  • This oily internal phase comprises at least one oily solvent, chosen from tocopherol esters, and triglycerides and oils containing them.
  • the oily solvent is selected from vitamin E acetate and caprylic / capric acid triglycerides, such as Miglyol 812.
  • the internal phase may also comprise one or more non-solubilizing liquid or semi-liquid at room temperature fatty substances of the active ingredient, such as: 2-alkyl alkanols and their esters, such as: butyloctanol, hexyldecanol, octyldecanol, isostearyl alcohol, octyldodecanol, decyltetradecanol, undecylpentadecanol, dodecylhexadecanol, tetradecyloctadecanol, hexyldecyloctadecanol, tetradecylicosanol, cetylarachidol and the mixture of iso-cetyl alcohol, iso-stearyl alcohol, iso-arachidyl alcohol.
  • 2-alkyl alkanols and their esters such as: butyloctanol, hexyldecanol, o
  • esters of said alcohols mention may be made of: octyldodecyl octanoate; hexyldecyl caprylate; hexyldecyl laurate; hexyldecyl palmitate; hexyldecyl stearate; and octyldodecyl meadowfoamate, which is an ester of octyldodecanol and fatty acids derived from meadowfoam seed oil Alba;
  • esters of fatty acids or of fatty alcohols such as isopropyl palmitate, isostearyl neopentanoate and octyl palmitate;
  • N-acetylated amino acid esters and fatty alcohol such as N-lauroyl isopropyl sarcosinate
  • non-solubilizing fatty substance of the active is meant a compound for which the vitamin D derivative has a solubility of less than or equal to 1%.
  • Such a fatty substance is present in an amount of between 90 and 99.99% by weight relative to the total weight of the internal phase; and in an amount of between 1 and 25% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 5 and 15%.
  • the continuous hydrophilic phase comprises water.
  • This water may be demineralized water, floral water such as blueberry water, or natural thermal or mineral water, for example chosen from Vittel water, Vichy basin water Uriage, the water of the Roche Posay, the water of the Bourboule, the water of Enghien-les-Bains, the water of Saint Gervais-les-Bains, the water of Néris-les-Bains, the water of Allevard-les-Bains, the water of Digne, the water of Maiz restaurants, the water of Neyrac-les-Bains, the water of Lons-le-Saunier, the Good Waters, the water Rochefort, the water of Saint Christau, the water of the Fumades and the water of Tercis-les-bains, the water of Avène or the water of Aix les Bains.
  • the water may be present at a content of between 70 and 90% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 80 and 90% by weight.
  • the hydrophilic phase may also comprise other hydrophilic compounds such as preservatives or humectants.
  • preservatives such as parabens or phenoxyethanol.
  • humectants such as glycerine.
  • the hydrophilic phase may also comprise active principles not sensitive to the presence of water, these active ingredients being useful in the treatment of dermatological pathologies.
  • the corticosteroid is selected from the group consisting of betamethasone, clobetasol, clobetasone, deoximethasone, diflucortolon, diflorasone, fluocinonide, flumethasone, fluocinolon, fluticasone, fluprednidene, halcinonide, hydrocortisone, momethasone, triamcinolon and their pharmaceutically acceptable esters and acetonides and mixtures thereof.
  • esters or acetonides mention may be made of those selected from the group consisting of 17-valerate, 17-propionate, 17,21-dipropionate, acetonide, acetonide-21 -N benzoyl-2-methyl- ⁇ -alaninate, acetonide-21- (3,3-dimethylbutyrate) and 17-butyrate.
  • the hydrophilic phase may comprise clobetasol 17-propionate (or "clobetasol propionate").
  • the amount of corticosteroid in solubilized form in the hydrophilic phase of the composition of the invention is from 0.00005 to 3% by weight relative to the total weight of the composition, preferably from 0.0001 to 1% by weight. and more particularly from 0.001 to 0.1% by weight.
  • the corticosteroids present in the composition as described above may be present within the oily vesicles according to the present invention. In this case, they end up in the oily inner phase which includes the solubilized vitamin D derivative.
  • the gelling agent may also be chosen from natural gums such as tragacanth gum, guar gum, acacia gum, gum arabic, starch and its derivatives, copolymers of polyacrylic acid and methylmethacrylate, carboxyvinyl polymers, polyvinyl pyrrolidones and their derivatives, polyvinyl alcohols, sodium alginate, pectin, dextrin, chitosan, alone or as a mixture.
  • natural gums such as tragacanth gum, guar gum, acacia gum, gum arabic, starch and its derivatives, copolymers of polyacrylic acid and methylmethacrylate, carboxyvinyl polymers, polyvinyl pyrrolidones and their derivatives, polyvinyl alcohols, sodium alginate, pectin, dextrin, chitosan, alone or as a mixture.
  • the gelling agent is used in particular at a concentration of between 0.1 and 10% by weight, preferably between 0.1 and 2% by weight.
  • the lipid vesicle composition as described above is incorporated in a pharmaceutically acceptable vehicle, such as a gel, a gel-cream or an emulsion such as a cream or a lotion.
  • a pharmaceutically acceptable vehicle such as a gel, a gel-cream or an emulsion such as a cream or a lotion.
  • pharmaceutically acceptable vehicle is meant an excipient or a mixture of component excipients, the composition according to the invention.
  • composition in particular a pharmaceutical composition, said composition comprising the nanoemulsion containing the lipid nano-vesicles defined above in the text of the present invention in a pharmaceutically acceptable vehicle, such as a gel, a gel, cream or emulsion as a cream or lotion.
  • a pharmaceutically acceptable vehicle such as a gel, a gel, cream or emulsion as a cream or lotion.
  • the nanoemulsion is dispersed in a hydrophilic phase which comprises at least one gelling agent.
  • This gelling agent is preferably a cellulose derivative chosen from semi-synthetic cellulosic gelling agents, such as methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, and hydroxypropylcellulose, taken alone or in mixture. Hydroxypropylmethylcellulose or hydroxyethylcellulose is preferably used.
  • the gelling agent may also be chosen from natural gums such as tragacanth gum, guar gum, acacia gum, gum arabic, starch and its derivatives, copolymers of polyacrylic acid and methylmethacrylate, carboxyvinyl polymers, polyvinyl pyrrolidones and their derivatives, polyvinyl alcohols, biopolymers such as sodium alginate, pectin, dextrin, chitosan, sodium hyaluronate and their derivatives alone or as a mixture, the agent gelling agent may also be chosen from Sepigel 305 compound consisting of a polyacrylamide / isoparaffin C13-C14 / laureth-7 mixture, or Simulgel 600PHA, namely sodium acryloyld
  • the gelling agent is used in particular at a concentration of between 0.1 and 10% by weight, preferably between 0.1 and 2% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutically acceptable vehicle is a gel-cream
  • the nanoemulsion is dispersed in a vehicle composed of a hydrophilic phase and a fatty phase,
  • the nanoemulsion is dispersed in a vehicle composed of a hydrophilic phase, a fatty phase, and at least one surfactant or emulsifier.
  • the composition according to the invention therefore comprises a fatty phase.
  • This fatty phase may comprise, for example, vegetable, mineral, animal or synthetic oils, silicone oils, and mixtures thereof.
  • mineral oil there may be mentioned, for example, paraffin oils of different viscosities such as Primol 352®, Marcol 82®, Marcol 152® sold by the company Esso.
  • sweet almond oil there may be mentioned sweet almond oil, palm oil, soybean oil, sesame oil, sunflower oil.
  • an ester such as cetearyl isononanoate, such as the product sold under the name Cetiol SN PH® by Cognis France, and isopropyl palmitate, as the product sold under the name Crodamol IPP® by the company Croda company, diisopropyl adipate sold under the name Crodamol DA by the company Croda, caprylic / capric triglyceride such as Miglyol 812® sold by the company HuIs / Univar.
  • volatile or non-volatile silicone oil mention may be made of dimethicones, such as the products sold under the name Q7-9120® silicone fluid with a viscosity of 20 to 12500 is, or the product sold under the name ST-Cyclomethicone-5 NF® by the Dow corning company.
  • solid fatty substances such as natural or synthetic waxes, fatty acids such as stearic acid, fatty alcohols such as Speziol C18 pharma sold by Cognis, and tribehenate type texturing agents, such as Compritol 888 sold by Gattefossé or hydrogenated castor oils such as Cutina HR sold by Cognis. In this case, those skilled in the art will adapt the heating temperature of the preparation depending on the presence or absence of these solids.
  • the emulsion when the vehicle of the composition according to the invention is an emulsion, the emulsion is in the form of an oil-in-water (O / W) emulsion.
  • the emulsion therefore comprises at least one emulsifier.
  • the preferred concentrations of emulsifiers are between 0.001 and 20% by weight relative to the total weight of the composition. More preferably the concentration is between 1 and 15% and preferably between 3 and 1 1% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the emulsifying power of emulsifiers is closely related to the polarity of the molecule. This polarity is defined by the HLB (Hydrophile / Lipophilic Balance).
  • High HLB indicates that the hydrophilic moiety is predominant, and conversely, low HLB indicates that the lipophilic moiety is predominant.
  • HLB values greater than about 10 correspond to hydrophilic surfactants.
  • Emulsifiers can be classified, according to their structure, under the generic terms "ionic” (anionic, cationic, amphoteric) or "nonionic".
  • Nonionic emulsifiers are emulsifiers that do not dissociate into ions in water and are therefore insensitive to pH changes.
  • Nonionic emulsifiers are particularly well suited for the preparation of oil-in-water type emulsions, object of the present invention.
  • the emulsifying system, component of the emulsion of the invention comprises at least one non-ionic emulsifier with predominantly hydrophilic fraction, that is to say having a high HLB greater than about 10.
  • said nonionic emulsifiers having low HLB have an HLB of less than 10.
  • the nonionic emulsifiers can be used alone or in a mixture of two or more of them to form the emulsifying system comprising the emulsion of the invention.
  • one or more pairs of "nonionic emulsifier of high HLB” / "nonionic emulsifier of low HLB” will be used as an emulsifying system, it may in particular be a nonionic emulsifying system comprising at least a nonionic emulsifier having an HLB greater than about 10 and at least one nonionic surfactant having an HLB of less than about 10.
  • the ratio of each of the two emulsifiers forming the abovementioned pair is most often determined by the calculation of the required HLB of the fat phase used.
  • hydrophilic emulsifiers of the type, Glycery! Stearate & PEG-100 Stearate sold under the name Arlacel 165FL® by Uniqema; PEG 6 stearate and PEG 32 stearate sold under the name TEFOSE 1500® by Gattefossé, PEG 20 methyl glucose sesquistearate sold under the name Glucamate SSE 20® by Amerchol, Poiyoxyethyiene (21) Stéasy!
  • the emulsifiers are amphiphilic compounds which have a hydrophobic part having an affinity for the oil and a hydrophilic part having an affinity for water thus creating a link between the two phases. Ionic or nonionic emulsifiers thus stabilize O / W emulsions by adsorbing at the interface and forming lamellar layers of liquid crystals.
  • the oil-in-water emulsion according to the invention also comprises a hydrophilic phase or an aqueous phase.
  • hydrophilic phase which constitutes the pharmaceutically acceptable vehicle, alone or within an emulsion, is meant any hydrophilic phase as defined previously in the present invention.
  • composition according to the invention may also contain, within the nanoemulsion or the pharmaceutically acceptable vehicle, additives or combinations of additives, such as: preserving agents;
  • UV-A and UV-B filters are UV-A and UV-B filters
  • glycols for example propylene glycol, glycol ethers, N-methyl-2-pyrrolidone or else dimethylsulfoxide.
  • additives may be present in the composition from 0 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the usable pharmaceutical composition consisting of the composition of lipid vesicles in a pharmaceutically acceptable vehicle according to the invention is intended for the treatment of the skin and may be administered topically, parenterally or orally. Preferably, the composition is administered topically. Topically, we mean an application on the skin or the mucous membranes.
  • the pharmaceutical composition may be in liquid or pasty form, and more particularly in the form of capsules, dragees, or syrups.
  • composition may be in the form of suspensions for infusion or for injection.
  • the composition may be in liquid or pasty form, and more particularly in the form of creams, milks, ointments, soaked swabs, syndets, wipes, gels, sprays, foams, lotions, sticks, shampoos, or washing bases.
  • composition according to the invention comprises, in a pharmaceutically acceptable vehicle, by weight relative to the total weight of the composition: a) 0.1 to 5% of surfactant chosen from anionic amphiphilic lipids, preferably lecithin; b) 1 to 50% of liquid or semi-liquid fat at room temperature, preferably tocopherol esters such as vitamin E acetate or triglycerides of caprylic / capric acids; preferably from 10 to 25% c) between 0.00001 and 0.1% of at least one derivative of vitamin D, preferably calcitriol; d) 0 to 2% gelling agent, preferably a cellulose derivative.
  • surfactant chosen from anionic amphiphilic lipids, preferably lecithin
  • tocopherol esters such as vitamin E acetate or triglycerides of caprylic / capric acids
  • d) 0 to 2% gelling agent preferably a cellulose derivative.
  • the invention also relates to a process for preparing compositions comprising at least one derivative of vitamin D, preferably calcitriol.
  • This process uses a High Pressure Homogenizer (HHP).
  • HHP High Pressure Homogenizer
  • the method according to the invention does not use a Phase Inversion Temperature (TIP) (used in particular in patents FR 2 805 761 and FR 2 840 531), and therefore does not require a cycle (s). rise and fall in temperature.
  • TIP Phase Inversion Temperature
  • the process according to the invention is carried out in cold HHP; HHP therefore does not require successive heating and cooling, and is not thermoregulated.
  • the method implemented in the present invention comprises the following steps:
  • calcitriol is solubilized in the fatty substance, for example vitamin E acetate or triglycerides of caprylic / capric acids.
  • the lipophilic surfactant in particular lecithin, for example, Phospholipon 9OH or Lipoid S75-3 is dispersed in the oily phase.
  • the two phases are preferably separately heated to a temperature preferably greater than 50 ° C.
  • the lipophilic phase is heated to about 60 ° C to facilitate dispersion of the surfactant (step (Ni)).
  • the lipophilic phase is allowed to cool before the incorporation of the vitamin D derivative solution (step (i)), in order to avoid any degradation thereof related to the temperature of implementation of the vesicles.
  • step (iv) Mixing of the oily and hydrophilic phases obtained at the end of step (iii). Once the two phases in temperature, about 50 ° C, they are mixed with stirring. Once this pre-homogenization has been carried out, the emulsion is introduced into the High Pressure Homogenizer (HHP).
  • HHP High Pressure Homogenizer
  • the composition is not heated, the HHP system is not controlled temperature.
  • the step of gelation of the composition takes place at the end of manufacture after the various passages in the HHP, during the cooling of the composition.
  • the gelling agent is then added with sufficient stirring to a homogeneous dispersion, during the cooling of the composition. Stirring is maintained for the time necessary to complete the gelation step of the system.
  • the gel-cream or the emulsion is carried out beforehand. Then the lipid vesicle composition is incorporated into the finalized vehicle.
  • the process may be adapted by those skilled in the art depending on the different ingredients used to maintain the stability of the lipid vesicles within the final composition.
  • composition according to the invention can be used as a medicament.
  • the subject of the invention is also the use of the composition according to the invention for the preparation of a medicament intended to treat dermatological affections, in particular human affections.
  • the use of the composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of psoriasis.
  • the composition according to the invention is indeed suitable for use in the treatment of dermatological conditions, especially human, and preferably for the treatment of psoriasis.
  • compositions comprising a vitamin D derivative, and especially calcitriol, will now be given.
  • Example 1 Preformulation Study of Calcitriol Preliminary preformulation studies were conducted to guide the choice of lipid core (oily internal phase) of our lipid vesicles.
  • the graphs below present the results of tests of stability and solubility of calcitriol in two excipients: These studies of solubility and stability of calcitriol aim at finding the oil which will allow a good solubility of calcitriol for the proposals of phase used in this concept and good stability of calcitriol in this excipient.
  • Calcitriol is stable for 1 month at 800 ppm at all three temperatures (4 ° C, Tamb and 40 9 C) in Miglyol 812 (caprylic / capric triglyceride: MTC) and tocopherol acetate.
  • the method implemented in this invention utilizes a High Pressure Homogenizer (HHP).
  • HHP High Pressure Homogenizer
  • the hydrogenated phosphatidylcholine used is dispersed in the oily phase as a function of the phosphatidylcholine content.
  • the oily phase is heated to about 75 ° C to ensure the dispersion of phosphatidylcholine in this phase.
  • the temperature of this phase must be about 50 ° C, in order to avoid a degradation of the calcitriol linked to the temperature of implementation of lipid vesicles.
  • the hydrophilic phase is heated to about 50 ° C.
  • the two phases in temperature are mixed with stirring (turrax homogenization for 2 minutes at 8000 rpm). Once this pre-homogenization has been carried out, the emulsion is introduced into the HHP.
  • the use of a high pressure homogenizer requires setting the number of passages in the homogenization chamber and the homogenization pressure.
  • the Homogenization process is then applied: minimum 500 bar up to 1000 bar of homogenization pressure in the homogenization chamber, between 5 and 10 passages in the homogenization chamber.
  • the nanoemulsion is not heated, the HHP system is not controlled temperature.
  • the step of gelation of the composition occurs at the end of manufacture after the various passages in the HHP, during the cooling of the composition .
  • the gelling agent is then added with sufficient stirring to a homogeneous dispersion, during the cooling of the composition, or the gelling agent is hydrated in a part of water of our system and then diluted at the end of manufacture.

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Abstract

La présente invention se rapporte à des compositions comprenant des vésicules lipidiques dispersées dans une phase hydrophile, lesdites vésicules comprenant au moins un dérivé de la vitamine D, et particulièrement le calcitriol; à leur utilisation dans le traitement de pathologies dermatologiques, et à leur procédé de préparation.

Description

Composition dermatologique comprenant des vésicules lipidiques de calcitriol, son procédé de préparation et son utilisation
La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, à base d'un composé de la famille des dérivés de la vitamine D, et plus particulièrement le calcitriol, ledit dérivé de vitamine D étant présent au sein de vésicules huileuses dispersées dans une phase aqueuse. Elle porte également sur son procédé de préparation et sur son utilisation dans la préparation d'un médicament destiné au traitement des affections dermatologiques, en particulier du psoriasis.
Les dérivés de la vitamine D, notamment le calcitriol, sont utilisés pour réguler le taux de calcium dans l'organisme. L'utilisation du calcitriol dans le traitement des maladies dermatologiques a notamment été décrite dans le brevet US 4,610,978 pour le traitement du psoriasis.
A la lecture de l'art antérieur, les traitements existants contiennent souvent un fort pourcentage de vaseline pour favoriser l'occlusivité et la pénétration de l'actif mais présente donc l'inconvénient d'être très gras et collants, ne favorisant pas ainsi le confort et la facilité d'application.
Les autres types de compositions couramment rencontrées dans l'art antérieur contiennent un fort pourcentage de glycol propénétrant afin de favoriser la pénétration de l'actif mais sont collants et peuvent provoquer des problèmes d'intolérance (« The critical rôle of the vehicle to therapeutic efficacy and patient compliance" Piacquadio & ail, Journal of American Academy of dermatology, August 1998).
Le problème que se propose de résoudre ici la présente invention, est donc de concevoir une composition stable physiquement et chimiquement, contenant au moins un dérivé de vitamine D, de préférence du calcitriol, pour le traitement du psoriasis, la composition selon l'invention devant également présenter une facilité d'utilisation et une cosméticité acceptable pour une application sur toutes les zones du corps pouvant être touchées par la pathologie.
L'objectif de la présente invention est de proposer une formulation hydrophile à base de dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, comme alternative aux formes onguents Silkis®. Cette formulation apporterait plus de confort au patient et garantirait une meilleure observance du traitement. Cependant, les dérivés de vitamine D et notamment le calcitriol sont instables dans les milieux aqueux, et sensibles aux pH acides.
L'objectif de la présente invention est donc de réaliser une composition aqueuse qui permette de s'affranchir d'une dégradation du dérivé de vitamine D, de préférence du calcitriol, tout en conservant de bonnes propriétés cosmétiques. A cette fin, il semble intéressant de travailler sur la structure de l'interface entre le milieu de solubilisation du dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, et la phase aqueuse.
Le brevet CN 1491551 présente des formulations de type nanocapsules avec pour actif l'ivermectine en suspension dans l'eau réalisées via des émulsions polymériques, i.e. un procédé sans solvant mettant en œuvre une polymérisation in-situ de monomère.
De même, le brevet FR 2 805 761 présente des nanocapsules lipidiques contenant des phosphatidylcholines en association avec un co-tensioactif hydrophile dérivé de polyéthylèneglycol, le Solutol HS 15. Cependant, la présence de co-tensioactif est nécessaire à la réalisation des nanocapsules. Par ailleurs, le procédé de préparation de telles nanocapsules se fait par inversion de phase (procédé TIP), ce qui engendre l'utilisation de cycles de température dans le procédé. Enfin, les actifs sont solubilisés dans une huile composée de triglycérides à chaîne moyenne des acides capryliques et capriques, commercialisée sous le nom de Labrafac WL1349 par GATTEFOSSE. Ces techniques ne sont donc pas applicables aux dérivés de vitamine D, notamment au calcitriol, car elles provoqueraient une dégradation de l'actif.
Or la Demanderesse a, de façon surprenante, découvert que des compositions comprenant au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, sous forme solubilisée dans une phase huileuse dispersée permettaient de stabiliser cet actif, et sont faciles à préparer. De telles compositions comprennent au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, sous forme solubilisée dans un environnement hydrophile, ne nécessitent pas l'utilisation de polymère ou de solvant organique, et garantissent la stabilité de l'actif. Elles peuvent également favoriser la pénétration cutanée de l'actif, ce qui est utile dans le traitement d'affections dermatologiques, notamment le psoriasis. La présente invention a donc pour objet une composition, notamment pharmaceutique, comprenant au moins un dérivé de la vitamine D, de préférence le calcitriol, ladite composition comprenant, au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable, des vésicules lipidiques constituées : - d'au moins un dérivé de vitamine D ;
- d'une phase interne huileuse dans laquelle le dérivé de vitamine D est solubilisé ; et
- d'un enrobage lamellaire obtenu à partir d'au moins un surfactant, lesdites vésicules lipidiques étant dispersées dans une phase hydrophile continue.
La composition selon l'invention comprend de entre 0,00001 et 0,1 % d'au moins un dérivé de la vitamine D en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0.0001 à 0.001 %. De manière préférentielle, la composition selon l'invention contient de 0.0001 % et 0.001 % de calcitriol.
Par composition de vésicules lipidiques selon l'invention, on entend un système lipidique colloïdal comprenant des vésicules lipidiques à interface solide ou semi-solide dispersées dans une phase hydrophile continue, lesdites vésicules contenant une phase interne huileuse dans laquelle le dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, est solubilisé, et un enrobage lamellaire obtenu à partir d'au moins un surfactant, non polymérique, formant l'interface semi- solide ou solide entre la phase interne huileuse et la phase hydrophile continue.
Par dérivés de vitamine D, on entend le calcitriol, le calcipotriol, le {4-[6-Ethyl-4'-(1 -ethyl-1 - hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol. De préférence, le dérivé utilisé est le calcitriol.
Par composition selon l'invention, on entend la composition de vésicules lipidiques, incorporée dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel un gel, un gel-crème ou une émulsion comme une crème ou une lotion.
Par véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend un excipient ou un mélange d'excipients composant, avec la nanoémulsion, la composition selon l'invention.
En particulier, la présente invention se rapporte à des compositions comprenant les vésicules réalisées sans solvant organique. Selon la présente invention, la composition comprend des vésicules et non des nanosphères. On entend par vésicules des particules constituées d'un cœur (phase interne) liquide ou semi- liquide à température ambiante, encapsulé par un enrobage (enveloppe ou couche) non polymérique solide à température ambiante, par opposition à des nanosphères qui sont des particules matricielles, i.e. dont la totalité de la masse est solide. Lorsque les nanosphères contiennent un principe actif pharmaceutiquement acceptable, celui-ci est finement dispersé dans la matrice solide.
On entend par vésicule lipidique une vésicule dont le cœur est composé d'un ou plusieurs corps gras liquide(s) ou semi-liquide(s) à température ambiante, et dont l'enrobage (enveloppe) est de nature lipophile et non polymérique. En effet, les vésicules lipidiques selon l'invention ne nécessitent aucun polymère et donc pas de polymérisation in situ. Dans la présente demande, on parle indifféremment de « vésicules lipidiques » ou de « vésicules ».
Par température ambiante, on entend une température comprise entre 15 et 25 °C.
Les vésicules lipidiques selon la présente invention ont une taille moyenne inférieure à 200nm, de préférence inférieure à 150nm.
Les vésicules lipidiques (appelées simplement 'vésicules' par la suite) sont présentes dans la composition selon l'invention en quantité comprise entre 10 et 30% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 10 et 20%.
Les vésicules sont chacune constituées d'un cœur liquide ou semi-liquide à température ambiante, enrobé d'un enrobage lamellaire obtenu à partir d'au moins un surfactant.
L'enrobage (enveloppe ou couche) de surfactant encapsulant les vésicules est de préférence composé d'un matériau solide à température ambiante. Il n'est pas de nature polymérique. De préférence, il a une structure de type cristal liquide.
Cet enrobage est constitué par un ou plusieurs surfactants lipophiles ; avantageusement, de tel(s) surfactant(s) lipophile(s) sont choisis parmi les lipides amphiphiles anioniques. Plus préférentiellement, le(s) surfactant(s) sont choisis parmi la famille des phospholipides, de préférence parmi la famille des lécithines, et de préférence le surfactant lipophile est une lécithine hydrogénée, avantageusement dont le pourcentage de phosphatidylcholine saturée (ou hydrogénée) est élevé. Par pourcentage élevé, on entend une quantité de 70 à 99% de phosphatidylcholine saturée (ou hydrogénée) par rapport au poids total de lécithine. Les phosphatidylcholines montrent de bonnes compatibilités avec la peau avec un très faible potentiel irritant. La lécithine utilisée dans la présente invention étant solide à température ambiante, cela favorise la formation d'une interface semi-solide dans la composition.
Comme lécithines utilisables, on peut citer notamment les lécithines de soja ou d'œuf, naturelles ou synthétiques, ayant une teneur en phosphatidylcholine hydrogénée supérieure à 70%, comme par exemple le LIPOID de grade S75-3, S100-3 ou SPC-3, l'Epikuron de grade 200 SH ou 10OH, ou le Phospholipon de grade 8OH, 9OH ou 10OH.
L'enrobage de surfactant lipophile enveloppant le coeur liquide ou semi-liquide tel que défini ci- dessus est présent en quantité comprise entre 0.1 et 10% en poids, de préférence entre 1 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
L'enrobage de surfactant lipophile, notamment de lécithine, selon l'invention permet à lui seul l'encapsulation du dérivé de vitamine D, notamment du calcitriol, ce qui évite le contact de cet actif avec la phase hydrophile, et ainsi lui assure la stabilité chimique. En particulier, la composition, et notamment l'enrobage, est substantiellement exempte de co-tensioactif distinct des lipides amphiphiles anioniques, donc substantiellement exempte de co-tensioactif distinct des phospholipides, et notamment substantiellement exempte de co-tensioactif hydrophile. De préférence, la composition ne contient aucun co-tensioactif distinct des lipides amphiphiles ioniques.
Le dérivé de vitamine D, notamment le calcitriol, se trouve ainsi solubilisé dans le cœur des vésicules. Ledit cœur, ou phase interne huileuse, comprend au moins un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante.
En effet, la composition de la phase interne est donc essentielle pour la stabilité du principe actif. Par ailleurs, la phase interne huileuse doit bien entendu être compatible avec l'actif à solubiliser.
Cette phase interne huileuse comprend au moins un solvant huileux, choisi parmi les esters de tocophérols, et les triglycérides et huiles en contenant.
Parmi les esters de tocophérols, on peut citer notamment l'acétate de vitamine E, le linoléate de vitamine E, le nicotinate de vitamine E et le succinate de vitamine E. Parmi les triglycérides et huiles en contenant, on préfère les triglycérides d'acide octanoïque ou encore les huiles de tournesol, de maïs, de soja, de courge, de pépins de raisin, de sésame, de noisette, d'abricot, de macadamia, d'arara, de ricin, d'avocat, d'amande douce, les triglycérides des acides caprylique/caprique comme ceux vendus par la société Stearineries Dubois ou ceux vendus sous la dénominations Miglyol 810, 812, et 818 par la société Dynamit Nobel, l'huile de jojoba, et l'huile de beurre de karité. Comme solvant huileux utilisable selon l'invention on peut également utiliser le squalane végétal.
De préférence, le solvant huileux est choisi parmi l'acétate de vitamine E et les triglycérides des acides caprylique/caprique, comme le Miglyol 812.
En sus de ce(s) solvant(s) huileux, la phase interne peut également comprendre un ou plusieurs corps gras liquides ou semi-liquides à température ambiante non solubilisants de l'actif, tels que : - des 2-alkyl alcanols et leurs esters, comme : le butyloctanol, l'hexyldécanol, l'octyldécanol, l'alcool isostéarylique, l'octyldodécanol, le décyltétradécanol, le undécylpentadécanol, le dodécylhexadécanol, le tétradécyloctadéccanol, l'hexyldécyloctadécanol, le tétradécyleicosanol, le cétylarachidol et le mélange d'alcools iso-cétylique, iso-stéarylique, iso-arachidylique. Tous ces composés sont disponibles dans le commerce, auprès de CONDEA VISTA sous la dénomination commerciale Isofol®, de EXXON CHEMICAL sous la dénomination Exxal® ou de JARCHEM sous la dénomination Jarcol®. On peut également utiliser le composé disponible auprès de HENKEL sous la dénomination commerciale EUTANOL G. Comme esters desdits alcools, on peut citer : l'octanoate d'octyldodécyle ; le caprylate d'hexyldécyle ; le laurate d'hexyldécyle ; le palmitate d'hexyldécyle ; le stéarate d'hexyldécyle ; et l'octyldodécyle meadowfoamate, qui est un ester d'octyldodécanol et d'acides gras dérivés d'huile de germe de Limnanthes Alba ;
- des esters d'acides gras ou d'alcools gras, tels que le palmitate d'isopropyle, le néopentanoate d'isostéaryle et le palmitate d'octyle ;
- des esters d'acide aminé N-acétylé et d'alcool gras, tels que N-lauroyl sarcosinate d'isopropyle ; et
- des éthers liquides d'alcool gras et de polypropylèneglycol, tel que l'éther stéarylique de polypropylène glycol renfermant 15 motifs propylène glycol. Par corps gras non solubilisant de l'actif, on entend un composé pour lequel le dérivé de vitamine D a une solubilité inférieure ou égale à 1 %.
Un tel corps gras est présent en quantité comprise entre 90 et 99.99% en poids par rapport au poids total de la phase interne ; et en quantité comprise entre 1 et 25% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 5 et 15%.
La phase hydrophile continue comprend de l'eau. Cette eau peut être de l'eau déminéralisée, une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains, l'eau de Néris-les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières, l'eau de Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bains, l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains. L'eau peut être présente à une teneur comprise entre 70 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 80 et 90 % en poids.
La phase hydrophile peut également comprendre d'autres composés hydrophiles tels que des agents conservateurs ou des humectants. Parmi les agents conservateurs utilisables, on peut citer notamment les parabens ou le phénoxyéthanol. Parmi les humectants utilisables, on peut citer notamment la glycérine.
La phase hydrophile peut également comprendre des principes actifs non sensibles à la présence d'eau, ces principes actifs étant utiles dans le traitement de pathologies dermatologiques.
De tels actifs sont notamment choisis parmi les corticostéroïdes. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le corticostéroïde est choisi dans le groupe constitué par la bétaméthasone, le clobétasol, le clobétasone, le désoximéthasone, le diflucortolon, le diflorasone, le fluocinonide, le fluméthasone, le fluocinolon, le fluticasone, le fluprednidène, l'halcinonide, l'hydrocortisone, le mométhasone, le triamcinolon et leurs esters et acétonides pharmaceutiquement acceptables et leurs mélanges. A titre d'exemples d'esters ou d'acétonides on pourra citer ceux choisis dans le groupe constitué par le 17-valérate, le 17-propionate, le 17,21 -dipropionate, l'acétonide, l'acétonide-21 -N- benzoyl-2-méthyl-β-alaninate, l'acétonide-21 -(3,3-diméthylbutyrate) et le 17-butyrate.
De préférence, la phase hydrophile peut comprendre du 17-propionate de clobétasol (ou « propionate de clobétasol »).
Avantageusement, la quantité de corticostéroïde sous forme solubilisée dans la phase hydrophile de la composition de l'invention est de 0,00005 à 3% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,0001 à 1 % en poids, et plus particulièrement de 0,001 à 0,1 % en poids.
Alternativement, les corticostéroïdes présents dans la composition tels que décrits ci-dessus peuvent être présents au sein des vésicules huileuses selon la présente invention. Dans ce cas, ils se retrouvent dans la phase interne huileuse qui comprend le dérivé de vitamine D solubilisé.
La composition, notamment la phase hydrophile, peut également comprendre un agent gélifiant. Cet agent gélifiant est de préférence un dérivé cellulosique choisi parmi les gélifiants cellulosiques semi-synthétiques, tels que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, et l'hydroxypropylcellulose, pris seuls ou en mélange. On utilise de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose. Ces composés sont notamment commercialisés par la société Dow Chemical sous le nom de Methocel® (par exemple : Methocel® E4M) ou par la société Hercules sous le nom de Natrosol® (par exemple : Natrosol® 250 HHX). L'agent gélifiant peut également être choisi parmi les gommes naturelles comme la gomme de tragacanthe, la gomme de guar, la gomme d'acacia, la gomme arabique, l'amidon et ses dérivés, les copolymères d'acide polyacrylique et de methylmethacrylate, les carboxyvinyl polymères, les polyvinyl pyrrolidones et leurs dérivés, les polyvinyl alcools, l'alginate de sodium, la pectine, la dextrine, le chitosan, pris seuls ou en mélange. L'agent gélifiant peut également être choisi parmi le composé Sepigel 305 constitué d'un mélange polyacrylamide / isoparaffine en C13-C14/ laureth-7, ou le Simulgel 600PHA, à savoir le sodium acryloyldiméthyltaurate copolymère/ isohexadecane/polysorbate 80, ces deux produits étant commercialisés par la société SEPPIC.
L'agent gélifiant est utilisé notamment à une concentration comprise entre 0.1 et 10% en poids, de préférence entre 0.1 et 2% en poids.
Dans un mode préféré selon l'invention, la composition de vésicule lipidique telle que décrite précédemment est incorporée dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel un gel, un gel-crème ou une émulsion comme une crème ou une lotion.
Par véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend un excipient ou un mélange d'excipients composant, la composition selon l'invention.
La présente invention a donc pour objet une composition, notamment pharmaceutique, ladite composition comprenant la nanoemulsion contenant les nano-vésicules lipidiques définies plus haut dans le texte de la présente invention au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel un gel, un gel-crème ou une émulsion comme une crème ou une lotion.
Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est un gel, la nanoemulsion est dispersée dans une phase hydrophile qui comprend au moins un agent gélifiant. Cet agent gélifiant est de préférence un dérivé cellulosique choisi parmi les gélifiants cellulosiques semi-synthétiques, tels que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, et l'hydroxypropylcellulose, pris seuls ou en mélange. On utilise de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose. Ces composés sont notamment commercialisés par la société Dow Chemical sous le nom de Methocel® (par exemple : Methocel® E4M) ou par la société Hercules sous le nom de Natrosol® (par exemple : Natrosol® 250 HHX). L'agent gélifiant peut également être choisi parmi les gommes naturelles comme la gomme de tragacanthe, la gomme de guar, la gomme d'acacia, la gomme arabique, l'amidon et ses dérivés, les copolymères d'acide polyacrylique et de methylmethacrylate, les carboxyvinyl polymères, les polyvinyl pyrrolidones et leurs dérivés, les polyvinyl alcools, les biopolymères tels que l'alginate de sodium, la pectine, la dextrine, le chitosan, le hyaluronate de sodium et leurs dérivés pris seuls ou en mélange, L'agent gélifiant peut également être choisi parmi le composé Sepigel 305 constitué d'un mélange polyacrylamide / isoparaffine en C13-C14/ laureth-7, ou le Simulgel 600PHA, à savoir le sodium acryloyldiméthyltaurate copolymère/ isohexadecane/polysorbate 80, ces deux produits étant commercialisés par la société SEPPIC.
L'agent gélifiant est utilisé notamment à une concentration comprise entre 0.1 et 10% en poids,, de préférence entre 0.1 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition. Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est un gel-crème, la nanoémulsion est dispersée au sein d'un véhicule composé d'une phase hydrophile et d'une phase grasse,
Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est une émulsion, la nanoémulsion est dispersée au sein d'un véhicule composé d'une phase hydrophile, d'une phase grasse, et d'au moins un tensioactif ou émulsionnant.
Dans le cas, des véhicules pharmaceutiques sous forme gel-crème ou émulsion, la composition selon l'invention comprend donc une phase grasse. Cette phase grasse peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352®, le Marcol 82®, Marcol 152® vendus par la société Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, l'huile de vison avec comme dérivé le squalane vendu sous le nom Cosbiol® par la société Laserson.
Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cétéaryl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN PH® par la société Cognis France, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP® par la société Croda, le diisopropyl adipate vendu sous le nom de Crodamol DA par la société Croda, le caprylique/caprique triglycéride tel que Miglyol 812® vendu par la société HuIs / Univar.
Comme huile de silicone volatile ou non volatile, on peut citer des diméthicones comme les produits vendus sous le nom de Q7-9120® silicone fluid de viscosité 20 est à 12500 est ou le produit vendu sous le nom ST-Cyclomethicone-5 NF® par la société Dow corning. On pourra également mettre des corps gras solides tel que des cires naturelles ou synthétiques, des acides gras tel que l'acide stéarique, des alcools gras tel que le Speziol C18 pharma vendu par la société Cognis, et des agents de texture de type tribehenate, tel que le Compritol 888 vendu par la société Gattefossé ou les huiles de ricin hydrogénées tel que le Cutina HR vendu par la société Cognis . Dans ce cas, l'homme du métier adaptera la température de chauffage de la préparation en fonction de la présence ou non de ces solides.
De préférence, lorsque le véhicule de la composition selon l'invention est une emulsion, l'emulsion est sous la forme d'une emulsion huile dans eau (H/E).L'émulsion comprend donc au moins un émulsionnant.
Les concentrations préférées en émulsionnants sont comprises entre 0,001 et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. De préférence encore la concentration est comprise entre 1 et 15% et de manière préférée entre 3 et 1 1 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Le pouvoir émulsifiant des émulsionnants est étroitement lié à la polarité de la molécule. Cette polarité est définie par le HLB (Balance Hydrophile/Lipophile).
Une HLB élevée indique que la fraction hydrophile est prédominante, et, à l'inverse, une faible HLB indique que la partie lipophile est prédominante. Par exemple, des valeurs de HLB supérieures à environ 10 correspondent à des tensioactifs hydrophiles.
Les émulsionnants peuvent être classés, selon leur structure, sous les termes génériques "ioniques" (anioniques, cationiques, amphotères) ou "non ioniques". Les émulsionnants non ioniques sont des émulsionnants qui ne se dissocient pas en ions dans l'eau et sont donc insensibles aux variations de pH.
Les émulsionnants non ioniques sont particulièrement bien adaptés pour la préparation d'émulsions de type huile-dans-eau, objet de la présente invention. Ainsi, le système émulsionnant, composant de l'emulsion de l'invention, comprend au moins un émulsionnant non ionique, à fraction prédominante hydrophile, c'est-à-dire présentant une HLB élevée, supérieure à environ 10. On peut citer, à titre d'exemple non limitatif des émulsionnants non ioniques présentant une HLB élevée, les esters de sorbitan tels que le POE(20) sorbitan monooléate, vendu sous le nom de Tween 80 ® (HLB=I 5) ; le POE(20) sorbitan monostéarate vendu sous le nom de Tween 60 ® (HLB=I 4.9) ; les éthers d'alcools gras tels que le POE (21 ) stéaryl ether (HLB= 15.5) vendu sous le nom de Brij 721® par la société Uniqema, ou le ceteareth 20 vendu sous le nom de Eumulgin B2® (HLB de 15,5) par la société Cognis, les esters de polyoxyethylene glycol tel que le glyceryl stéarate and PEG 100 stéarate vendu sous le nom de Arlacel 165 FL ® (HLB=H ) par la société Uniqema , le PEG 6 Stéarate et PEG 32 stéarate vendu sous le nom de TEFOSE 1500 ® (HLB= 10) par la société Gateffossé, les sucroesters de haut HLB tel que le PEG 20 methyl glucose sesquistéarate vendu sous les noms de glucamate SSE20 ® (HLB=I 5) par la société Amerchol et le sucrose laurate vendu sous le nom de Surfhope C-1216® (HLB=I 6) et le sucrose stéarate vendu sous le nom de Surfhope C-181 1® (HLB=H ) par la société Gattefossé. De préférence, lesdits émulsionnants non ioniques de haute HLB, présentent une HLB comprise entre 10 et 18.
On citera, comme exemples non limitatifs, les émulsionnants non ioniques de basse HLB (lipophiles), les esters de sorbitan, tels que le monostéarate de sorbitan (HLB = 4.7) vendu sous le nom de Span 60® par la société Uniqema, les esters de glycérol tel que le monostéarate de glycerol vendu sous le nom de Cutina GMSVPH (HLB=3.8) par la sociéta Cognis, les esters de polyethylène glycol tel que le PEG-6 isostéarate vendu sous le nom de Olepal isostéarique® (HLB=8) par la société Gattefossé, les sucroesters de bas HLB tel que le methyl glucose sesquistéarate vendu sous le nom de Glucate SS® (HLB= 6). par la société Amerchol et le sucrose dilaurate vendu sous le nom de Surfhope C-1205 (HLB=5) et le sucrose tristéarate vendu sous le nom de Surfhope C-1803® (HLB=3) par la société Gattefossé. De préférence, lesdits émulsionnants non ioniques présentant de faible HLB, présentent une HLB inférieure à 10.
Les émulsionnants non ioniques peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux pour former le système émulsionnant composant l'émulsion de l'invention.
De préférence, on utilisera, en tant que système émulsionnant un ou plusieurs couples " émulsionnant non ionique de haute HLB" / " émulsionnant non ionique de faible HLB", il pourra en particulier s'agir d'un système émulsionnant non ionique comprenant au moins un émulsionnant non ionique présentant une HLB supérieure à environ 10 et au moins un tensioactif non ionique présentant une HLB inférieure à environ 10.
Le ratio de chacun des deux émulsionnants formant le couple précité est déterminé le plus souvent par le calcul de la HLB requise de la phase grasse utilisée.
A titre d'émulsionnants préférés on peut citer des émulsionnants hydrophiles de type, Glycery! Stéarate & PEG-100 Stêasate vendu sous le nom Arlacel 165FL® par la société Uniqema; le PEG 6 stéarate et PEG 32 stéarate vendu sous le nom de TEFOSE 1500® par Gattefossé, le PEG 20 methyl glucose sesquistéarate vendu sous le nom de Glucamate SSE 20® par Amerchol, le Poiyoxyethyiene (21 ) Stéasy! Ethes vendu sous le nom Brij721 ® par Uniqema, et le Cétéareth 20 vendu sous le nom d'Eumulgin B2PH® par Cognis ; des émulsionnants lipophiles de type methyl glucose sesquistéarate tels que le Glucate SS® vendu par Amerchol.
Les émulsionnants sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les émulsionnants ioniques ou non ioniques stabilisent donc les émulsions H/E en s'adsorbant à l'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides.
L'émulsion huile dans eau selon l'invention comprend également une phase hydrophile ou phase aqueuse.
Par phase hydrophile qui constitue le véhicule pharmaceutiquement acceptable, seule ou au sein d'une émulsion, on entend toute phase hydrophile telle que définie précédemment dans la présente invention.
La composition selon l'invention pourra en outre contenir au sein de la nanoémulsion ou de le véhicule pharmaceutiquement acceptable des additifs ou combinaisons d'additifs, tels que : - des agents conservateurs;
- des agents propénétrants ;
- des agents stabilisants ;
- des agents humectants ;
- des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents chélatants ;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- et des antioxydants.
Parmi les propénétrants utilisables selon l'invention, on peut notamment citer les glycols comme par exemple le propylène glycol, les éthers de glycols, la N-méthyl-2-pyrrolidone, ou encore le diméthylsulfoxyde.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition pharmaceutique utilisable, constituée de la composition de vésicules lipidiques au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable selon l'invention est destinée au traitement de la peau et peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De préférence, la composition est administrée par voie topique. Par voie topique, on entend une application sur la peau ou les muqueuses.
Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous formes de gélules, de dragées, ou de sirops.
Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, la composition peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous forme de crèmes, de laits, de pommades, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de gels, de sprays, de mousses, de lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. La composition selon l'invention comprend, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en poids par rapport au poids total de la composition : a) 0.1 à 5% de surfactant choisi parmi les lipides amphiphiles anioniques, de préférence la lécithine ; b) 1 à 50% de corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, de préférence des esters de tocophérols tels que l'acétate de vitamine E ou des triglycérides des acides caprylique/caprique ; de préférence de 10 à 25% c) entre 0,00001 et 0,1 % d'au moins un dérivé de la vitamine D, de préférence le calcitriol ; d) 0 à 2% de gélifiant, de préférence un dérivé cellulosique.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des compositions comprenant au moins un dérivé de la vitamine D, de préférence le calcitriol. Ce procédé fait appel à un Homogénéisateur Haute Pression (HHP). En particulier, le procédé selon l'invention n'utilise pas de Température d'Inversion de Phase (TIP) (utilisé notamment dans les brevets FR 2 805 761 et FR 2 840 531 ), et ne nécessite donc pas de cycle(s) de montée et de descente en température. En effet, le procédé selon l'invention s'effectue dans le HHP à froid ; le HHP ne nécessite donc pas de chauffage et de refroidissement successifs, et n'est pas thermo-régulé.
Le procédé mis en œuvre dans la présente invention comprend les étapes suivantes :
(i) Solubilisation du dérivé de vitamine D dans un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, afin d'obtenir la phase huileuse.
De préférence, le calcitriol est solubilisé dans le corps gras, par exemple l'acétate de vitamine E ou des triglycérides des acides caprylique/caprique.
(ii) Mélange des composés hydrophiles, afin d'obtenir la phase hydrophile. Notamment, le(s) conservateur(s) est (sont) mélangé(s) à l'eau.
(iii) Dispersion du surfactant lipophile dans la phase huileuse obtenue en (i) ou dans la phase hydrophile obtenue en (ii).
Le surfactant lipophile, notamment la lécithine, par exemple, le Phospholipon 9OH ou le Lipoid S75-3 est dispersé dans la phase huileuse. Dans un mode préférentiel, les deux phases (lipophile sans le dérivé de vitamine D et hydrophile) sont de préférence chauffées séparément à une température de préférence supérieure à 50°C. La phase lipophile est chauffée à environ 60°C pour faciliter la dispersion du surfactant (étape (Ni)). Dans ce cas, on laisse refroidir la phase lipophile avant l'incorporation de la solution de dérivé de vitamine D (étape (i)), afin d'éviter toute dégradation de celui-ci liée à la température de mise en œuvre des vésicules.
(iv) Mélange des phases huileuse et hydrophile obtenues à l'issue de l'étape (iii). Une fois les deux phases en température, environ 50°C, celles-ci sont mélangées sous agitation. Une fois cette pré-homogénéisation réalisée, l'émulsion est introduite dans l'Homogénéisateur Haute Pression (HHP).
(v) Introduction du mélange obtenu en (iv) dans l'Homogénéisateur Haute Pression, afin d'obtenir la composition. L'utilisation d'un Homogénéisateur Haute Pression nécessite de fixer le nombre de passages dans la chambre d'homogénéisation et la pression d'homogénéisation. Le procédé d'Homogénéisation est alors appliqué : minimum 500 bars jusqu'à 1000 bars de pression d'homogénéisation dans la chambre d'homogénéisation, - entre 5 et 10 passages dans la chambre d'homogénéisation.
Au cours des passages dans la chambre d'homogénéisation, la composition n'est pas chauffée, le système HHP n'est pas contrôlé en température.
(vi) Incorporation de la composition de vésicules lipidiques au sein du véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans le cas d'une composition sous forme de gel, l'étape de gélification de la composition intervient en fin de fabrication après les différents passages dans l'HHP, au cours du refroidissement de la composition.
L'agent gélifiant est alors ajouté sous agitation suffisante à une dispersion homogène, au cours du refroidissement de la composition. L'agitation est maintenue le temps nécessaire à achever l'étape de gélification du système.
Dans le cas d'un gel-crème ou d'une émulsion, le gel-crème ou l'émulsion est réalisé au préalable. Puis la composition de vésicules lipidiques est incorporé au véhicule finalisé. Le procédé pourra être adapté par l'homme de l'art en fonction des différents ingrédients utilisés afin de maintenir la stabilité des vésicules lipidiques au sein de la composition finale.
La composition selon l'invention est utilisable comme médicament.
En particulier, l'invention a également pour objet l'utilisation de la composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les affections dermatologiques, notamment humaines. L'utilisation de la composition selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement du psoriasis. La composition selon l'invention convient en effet pour une utilisation dans le traitement d'affections dermatologiques, notamment humaines, et de préférence pour le traitement du psoriasis.
II va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de compositions comprenant un dérivé de vitamine D, et notamment le calcitriol.
Exemple 1 : Etude de préformulation du calcitriol Des études préliminaires de préformulation ont été conduites pour orienter le choix du cœur lipidiques (phase interne huileuse) de nos vésicules lipidiques. Les graphiques ci-dessous présentent les résultats de tests de stabilité et de solubilité du calcitriol dans deux excipients : Ces études de solubilité et de stabilité du calcitriol ont pour objectif de trouver l'huile qui permettra une bonne solubilité du calcitriol pour les propositions de phase interne utilisée dans ce concept et une bonne stabilité du calcitriol dans cet excipient.
Résultats
Le calcitriol est stable 1 mois à 800 ppm aux trois températures (4°C, Tamb et 409C) dans le Miglyol 812 (Triglycéride caprylique/Caprique : MTC) et l'acétate de tocophérol.
A l'issue de cette étude, des solutions mères de Calcitriol ont été réalisées dans le miglyol 812 et l'acétate de tocophérol. Exemple 2 : Formulations des compositions de vésicules lipidiques avant incorporation dans le véhicule pharmaceutiαuement acceptable.
Exemple 2 : Exemple de formulations selon l'invention sous forme de gel.
Exemple 4 : Procédé de fabrication des formulations des exemples 2 et 4
Le procédé mis en œuvre dans cette invention utilise un Homogénéisateur Haute Pression (HHP).
Etapes de fabrication : 1 . Solubilisation du calcitriol : Le calcitriol est solubilisé dans la phase huileuse, ici dans le Miglyol 812 pour réaliser la solution mère à 0.3% de calcitriol.
2. Préparation de la phase hydrophile : Le conservateur est solubilisé dans l'eau.
3. Dispersion de la phosphatidylcholine Hydrogénée :
La phosphatidylcholine hydrogénée mise en œuvre est dispersée dans la phase huileuse en fonction de la teneur en phosphatidylcholine.
La phase huileuse est chauffée à environ 75°C pour assurer la dispersion de la phosphatidylcholine dans cette phase.
4. Introduction de la solution mère de calcitriol Avant d'incoporer la solution mère de calcitriol dans la phase huileuse, la température de cette phase doit être d'environ 50°C, afin d'éviter une dégradation du calcitriol lié à la température de mise en œuvre des vésicules lipidiques.
5. Mise en température de la phase hydrophile La phase hydrophile est chauffée à environ 50°C.
6. Mélange des phases :
Une fois les deux phases en température, celles-ci sont mélangées sous agitation (homogénéisation turrax 2 minutes à 8000 rpm). Une fois cette pré-homogénéisation réalisée, l'émulsion est introduite dans le HHP.
7. Homogénéisation Haute Pression :
L'utilisation d'un Homogénéisateur Haute Pression nécessite de fixer le nombre de passages dans la chambre d'homogénéisation et la pression d'homogénéisation. Le procédé d'Homogénéisation est alors appliqué : minimum 500 bars jusqu'à 1000 bars de pression d'homogénéisation dans la chambre d'homogénéisation, entre 5 et 10 passages dans la chambre d'homogénéisation. Au cours des passages dans la chambre d'homogénéisation, la nanoémulsion n'est pas chauffée, le système HHP n'est pas contrôlé en température.
8. Gélification :
Quand elle a lieu dasn le cas d'exemple de formulation telles que présentées à l'exemple 3, l'étape de gélification de la composition intervient en fin de fabrication après les différents passages dans l'HHP, au cours du refroidissement de la composition.
L'agent gélifiant est alors ajouté sous agitation suffisante à une dispersion homogène, au cours du refroidissement de la composition, ou l'agent gélifiant est hydraté dans une partie d'eau de notre système puis dilué en fin de fabrication.
L'agitation est maintenue le temps nécessaire à achever l'étape la gélification du système.
Exemple 4 : ETUDES DE STABILITE des formulations des exemples 2 et 4
1 - Stabilité PHYSIQUE des vésicules lipidiques Analyse granulométrique : Zetasizer : Nanoseries-Nano-ZS (Malvern) Deux dilutions sont utilisées pour effectuer les analyses granulométriques
1 d : 10μl de la composition dans 15 ml d'eau distillée filtrée 2d : 1 mL de 1 d dans 5 mL d'eau distillée
Formulation 2 : (Phospholipon 90H)

Claims

La granulométrie est stable au cours du temps, 6 mois, et quelles que soient les conditions de température, 49C, Température ambiante et 40°C.Nous avons donc réussi à obtenir un système physiquement stable sans l'ajout d'un co- tensioactif, en utilisant uniquement une phosphatidylcholine hydrogénée et sans utiliser de solvant.2- Stabilité CHIMIQUE du calcitriol dans le cœur huileux des vésicules lipidiques exemple 2 et 4Les vésicules lipidiques contenant une interface semi-rigide à base de phosphatidylcholine augmentent la stabilité du Calcitriol dans l'eau quelle que soit la température de mise en stabilité, 4°C, Température ambiante et 40°C.La gélification de la phase hydrophile montre une amélioration de la stabilité du calcitriol dans les vésicules lipidiques à 409C. REVENDICATIONS
1 . Composition comprenant au moins un dérivé de vitamine D, caractérisée en ce qu'elle comprend des vésicules lipidiques dispersées dans une phase hydrophile continue, lesdites vésicules lipidiques contenant une phase interne huileuse dans laquelle le dérivé de vitamine D est solubilisé, et un enrobage lamellaire obtenu à partir d'au moins un surfactant choisi parmi les lipides amphiphiles anioniques.
2. Composition selon la revendication 1 incorporée au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
3. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le dérivé de vitamine D est le calcitriol.
4. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le surfactant est choisi parmi les phospholipides.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est substantiellement exempte de co-tensioactif distinct des phospholipides.
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la phase interne huileuse des vésicules comprend un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la phase interne huileuse des vésicules comprend au moins un solvant huileux choisi parmi les esters de tocophérols et les triglycérides et huiles en contenant.
8. Composition selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que le corps gras est présent en quantité comprise entre 90 et 99.99% en poids par rapport au poids total de la phase interne.
9. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le surfactant est choisi parmi les lécithines ayant de 70 à 99% en poids de phosphatidylcholine hydrogénée.
10. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le surfactant est présent en quantité comprise entre 0.1 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 1 et 5%.
1 1 . Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent gélifiant.
12. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'agent gélifiant est un dérivé cellulosique choisi parmi la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, et l'hydroxypropylcellulose, pris seuls ou en mélange.
13. composition selon l'une des revendications 1 à 1 1 , caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un corticostéroïde.
14. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend dans l'eau, en poids par rapport au poids total de la composition : a) 0.1 à 5% de surfactant choisi parmi les lipides amphiphiles anioniques ; b) 1 à 20% de corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante ; c) 0.00001 à 0.1 % d'au moins un dérivé de vitamine D ; d) 0 à 2% de gélifiant.
15. Composition selon la revendication 13, caractérise en ce qu'elle comprend dans l'eau, en poids par rapport au poids total de la composition : a) 0.1 à 5% de lécithine ; b) 1 à 20% d'esters de tocophérols ou de triglycérides des acides caprylique/caprique; c) 0.00001 à 0.1 % de calcitriol ; d) 0 à 2% de dérivé cellulosique.
16. Composition selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour une administration topique.
17. Composition selon l'une des revendications 1 à 15, à titre de médicament.
18. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 15, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'affections dermatologiques.
19. Utilisation selon la revendication 17, caractérisée en ce que l'affection dermatologique est le psoriasis.
20. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
(i) Solubilisation du dérivé de vitamine D dans un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, afin d'obtenir la phase huileuse ;
(ii) Mélange des composés hydrophiles, afin d'obtenir la phase hydrophile ;
(iii) Dispersion du surfactant lipophile dans la phase huileuse obtenue en (i) ou dans la phase hydrophile obtenue en (ii) ;
(iv) Mélange des phases huileuse et hydrophile obtenues à l'issue de l'étape (iii) ; (v) Introduction du mélange obtenu en (iv) dans un Homogénéisateur Haute Pression, afin d'obtenir une composition.
20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il comprend une étape (vi) d'ajout d'un agent gélifiant à la composition obtenue en (v).
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