EP2964810A1 - Elektrochemisches verfahren zur kupplung von phenol mit anilin - Google Patents

Elektrochemisches verfahren zur kupplung von phenol mit anilin

Info

Publication number
EP2964810A1
EP2964810A1 EP14705353.2A EP14705353A EP2964810A1 EP 2964810 A1 EP2964810 A1 EP 2964810A1 EP 14705353 A EP14705353 A EP 14705353A EP 2964810 A1 EP2964810 A1 EP 2964810A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
aniline
phenol
aryl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
EP14705353.2A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP2964810B1 (de
Inventor
Katrin Marie DYBALLA
Robert Franke
Dirk Fridag
Siegfried R. Waldvogel
Bernd Elsler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Evonik Degussa GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evonik Degussa GmbH filed Critical Evonik Degussa GmbH
Publication of EP2964810A1 publication Critical patent/EP2964810A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP2964810B1 publication Critical patent/EP2964810B1/de
Not-in-force legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/20—Processes
    • C25B3/23—Oxidation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/20—Processes
    • C25B3/29—Coupling reactions

Definitions

  • the following invention relates to an electrochemical process for the coupling of phenol and aniline.
  • anilines and phenols are used in this application as a generic term and thus also includes substituted aminoaryls and substituted hydroxyaryls.
  • a major disadvantage of the above-mentioned methods of phenol-aniline cross-coupling is the frequent need for dry solvents and exclusion of air. Furthermore, often large amounts of partially toxic oxidizing agents are used. During the reaction often occur toxic by-products, which are consuming separated from the desired product and expensive must be disposed of. Dwindling raw materials (eg, boron and bromine in the case of transition-metal-catalyzed cross-coupling) and the increasing relevance of environmental protection are raising the price of such transformations. Especially when using multi-level sequences, a change of different solvents is necessary.
  • a problem that arises in the electrochemical coupling of different molecules is that the reactants usually have different oxidation potentials E 0x .
  • the molecule with the lower oxidation potential has a higher tendency to donate an electron (e " ) to the anode and an H + ion to, for example, the solvent than the molecule with the higher oxidation potential E 0x via the Nernst equation:
  • the object of the following invention was to provide an electrochemical process in which anilines and phenols can be coupled together, and can be dispensed with multi-stage syntheses using metallic reagents.
  • Electrochemical process for the coupling of phenol with aniline comprising the process steps:
  • AE is in the range from 10 mV to 450 mV
  • Electrochemical process for the coupling of phenol with aniline comprising the process steps:
  • AE is in the range from 10 mV to 450 mV
  • substituents R 1 to R 50 are independently selected from the group of hydrogen, hydroxyl, (C Ci 2 ) alkyl, (C Ci 2 ) -Heteroalkyl, (C 4 -C 4 ) -aryl, (C 4 -C 4) -aryl- (C Ci 2) -alkyl, (C 4 -C 4) aryl-0- (Ci-Ci2) alkyl, (C 3 -C 4) -heteroaryl, (C 3 - Ci 4 ) -Heteroaryl- (C Ci 2 ) -alkyl, (C 3 -Ci 2 ) -cycloalkyl, (C 3 -Ci 2 ) -cycloalkyl- (Ci-Ci 2 ) -alkyl, (C 3 -Ci 2 ) heterocycloalkyl, (C 3 -C 12) - heterocycloalkyl (Ci 2 C) alkyl, 0- (C Ci 2)
  • alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl groups are optionally substituted one or more times.
  • Alkyl is a non-branched or branched aliphatic radical.
  • Aryl for aromatic (hydrocarbon) radicals preferably having up to 14 carbon atoms, for.
  • phenyl C 6 H 5 -
  • naphthyl Cl 0 H 7 -
  • anthryl Ci H 9 -
  • phenyl preferably phenyl.
  • Cycloalkyl for saturated cyclic hydrocarbons containing exclusively carbon atoms in the ring is saturated.
  • Heteroalkyl for a non-branched or branched aliphatic radical which may contain one to four, preferably one or two, heteroatoms selected from the group consisting of N, O, S and substituted N.
  • Heteroaryl is an aryl radical in which one to four, preferably one or two, carbon atoms may be replaced by heteroatoms selected from the group consisting of N, O, S and substituted N, wherein the heteroaryl radical may also be part of a larger condensed ring structure.
  • Heterocycloalkyl for saturated cyclic hydrocarbons which may contain one to four, preferably one or two, heteroatoms selected from the group consisting of N, O, S and substituted N.
  • heteroaryl radical which may be part of a fused ring structure is preferably understood systems in which fused five- or six-membered rings are formed, e.g. Benzofuran, isobenzofuran, indole, isoindole, benzothiophene, benzo (c) thiophene, benzimidazole, purine, indazole, benzoxazole, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, acridine.
  • the abovementioned substituted N can be monosubstituted; the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl groups can be monosubstituted or polysubstituted, particularly preferably monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by radicals selected from the group consisting of from hydrogen, (CRCI 4) -alkyl, (d-Ci 4) heteroalkyl, (C 4 -C 4) -aryl, (C 4 -C 4) - aryl- (Ci C 4) alkyl, (C 3 -Ci 4 ) -Heteroaryl, (C 3 -C 4 ) -Heteroaryl- (Ci-Ci 4 ) alkyl, (C 3 -Ci 2 ) -cycloalkyl, (C 3 -Ci 2 ) -cycloalkyl- (Ci-Ci 4)
  • R 1 , R 2 , R 11 , R 12 , R 21 , R 22 , R 32 , R 33 , R 43 , R 44 are selected from: -H and / or one disclosed in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis "by PGM Wuts and TW Greene, 4th edition, Wiley Interscience, 2007, pp. 696-926 for amino functions.
  • R 49 , R 50 are selected from the group of hydrogen, hydroxyl, (C 1 -C 2 ) -alkyl, (C 1 -C 2 ) -heteroalkyl, (C 4 -C 4 ) -aryl, (C 4 -C 14) -aryl ( Ci-Ci2) alkyl, 0- (Ci-Ci 2) -alkyl, 0- (Ci-Ci 2) heteroalkyl, 0- (C 4 -Ci4) aryl, 0- (C4-Ci4) aryl (C 1 -C 4 ) -alkyl, 0- (C 3 -C 4 ) -Heteroaryl, 0- (C 3 -C 4 ) -heteroaryl- (C 1 -C 14 ) -alkyl, O- (C 3 -C 2 ) -cycloalkyl, 0- (C3-Ci2) cycloalkyl (CrCl 2) alkyl,
  • alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl groups are optionally substituted one or more times.
  • R 1 , R 2 , R 11 , R 12 , R 21 , R 22 , R 32 , R 33 , R 43 , R 44 are selected from: -H,
  • R 49 , R 50 selected from: hydrogen, hydroxyl, (C Ci 2 ) -alkyl, (C 4 -C 4 ) -aryl, 0- (C Ci 2 ) -alkyl, 0- (C Ci 2 ) -Heteroalkyl , 0- (C 4 -C 4) aryl, 0- (C3-Ci2) cycloalkyl, S- (C Ci 2) -alkyl, S- (C 4 -C 4) aryl, halogens,
  • alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, aryl groups are optionally substituted one or more times.
  • the process can be performed on different carbon (glassy carbon, boron-doped diamond, graphites, carbon fibers, nanotubes, etc.), metal oxide and metal electrodes. Current densities in the range of 1 to 50 mA / cm 2 are applied.
  • the workup and recovery of the biaryls is very simple and takes place after completion of the reaction according to common separation methods.
  • the electrolyte solution is first distilled and recovered the individual compounds in the form of different fractions separately. Further purification can be carried out, for example, by crystallization, distillation, sublimation or chromatographic.
  • the electrolysis is carried out in the usual, known in the art electrolysis cells. Suitable electrolysis cells are known to the person skilled in the art.
  • a partial aspect of the invention is that the yield of the reaction can be controlled by the difference of the oxidation potentials (AE) of the two substrates.
  • Another aspect of the invention is that the difference between the two oxidation potentials (AE) can be influenced by the solvents or solvent mixtures used.
  • the difference between the two oxidation potentials (AE) can be shifted by suitable choice of the solvent / solvent mixture in the desired range.
  • the aniline is used at least twice as much as the phenol.
  • the ratio of phenol to anelin is in the range from 1: 2 to 1: 4.
  • the phenol in one variant of the process is used at least twice the amount of anelin. In the case where the phenol has the higher oxidation potential, in one variant of the process the ratio of anelin to phenol is in the range from 1: 2 to 1: 4.
  • the conductive salt is selected from the group of alkali, alkaline earth, tetra (C 1 -C 6 -alkyl) -ammonium, 1, 3-di (C 1 -C 6 -alkyl) imidazolium or tetra (C 1 -C 6 - alkyl) -phosphonium salts.
  • the counterions of the conducting salts are selected from the group consisting of sulfate, hydrogensulfate, alkylsulfates, arylsulfates, alkylsulfonates, arylsulfonates, halides, phosphates, carbonates, alkylphosphates, alkylcarbonates, nitrate, tetrafluoroborate, hexafluorophosphate, hexafluorosilicate, fluoride and perchlorate.
  • the conductive salt is selected from tetra (C 1 -C 6 -alkyl) ammonium salts and the counterion selected from sulfate, alkyl sulfate, aryl sulfate.
  • reaction solution is free of fluorinated compounds.
  • reaction solution is free of transition metals.
  • the reaction solution is free of organic oxidizing agents.
  • the phenol and the aniline are selected from: Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb:
  • substituents R 1 to R 50 are independently selected from the group of hydrogen, hydroxyl, (C Ci 2 ) alkyl, (Ci-Ci 2 ) -Heteroalkyl, (C 4 -C 4 ) -aryl, (C 4 -C 4) -aryl- (CC 12) alkyl, (C 4 -C 4) aryl-0- (Ci-Ci2) alkyl, (C 3 -C 4) -heteroaryl, (C 3 - Ci 4 ) -Heteroaryl- (Ci-Ci 2 ) -alkyl, (C 3 -Ci 2 ) -cycloalkyl, (C 3 -Ci 2 ) -cycloalkyl- (Ci-Ci 2 ) -alkyl, (C 3 -Ci 2 ) heterocycloalkyl, (C 3 -C 12) - heterocycloalkyl (Ci 2 C) alkyl, 0-
  • alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl groups are optionally substituted one or more times.
  • Alkyl is a non-branched or branched aliphatic radical.
  • Aryl for aromatic (hydrocarbon) radicals preferably having up to 14 carbon atoms, for.
  • phenyl C 6 H 5 -
  • naphthyl Ci 0 H 7 -
  • anthryl Ci H 9 -
  • phenyl preferably phenyl.
  • Cycloalkyl for saturated cyclic hydrocarbons containing exclusively carbon atoms in the ring is
  • Heteroalkyl for a non-branched or branched aliphatic radical which may contain one to four, preferably one or two, heteroatoms selected from the group consisting of N, O, S and substituted N.
  • Heteroaryl is an aryl radical in which one to four, preferably one or two, carbon atoms may be replaced by heteroatoms selected from the group consisting of N, O, S and substituted N, wherein the heteroaryl radical may also be part of a larger condensed ring structure.
  • Heterocycloalkyl for saturated cyclic hydrocarbons which may contain one to four, preferably one or two, heteroatoms selected from the group consisting of N, O, S and substituted N.
  • Heteroaryl radical which may be part of a fused ring structure, is preferably understood to mean systems in which fused five- or six-membered rings are formed, for example Benzofuran, isobenzofuran, indole, isoindole, benzothiophene, benzo (c) thiophene, benzimidazole, purine, indazole, benzoxazole, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, acridine.
  • the abovementioned substituted N can be monosubstituted; the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl groups can be monosubstituted or polysubstituted, particularly preferably monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by radicals selected from the group consisting of from hydrogen, (CRCI 4) alkyl, (CRCI 4) heteroalkyl, (C 4 -C 4) -aryl, (C 4 -C 4) - aryl- (Ci-C 4) -alkyl, (C 3 - Ci 4) -heteroaryl, (C 3 -Ci4) -heteroaryl- (Ci-C 4) -alkyl, (C3-Ci2) -cycloalkyl, (C3-Ci2) cycloalkyl- (Ci-C 4) alkyl, (C 3 -C 2) hetero
  • R 1 , R 2 , R 11 , R 12 , R 21 , R 22 , R 32 , R 33 , R 43 , R 44 are selected from: -H and / or one disclosed in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis "by PGM Wuts and TW Greene, 4th edition, Wiley Interscience, 2007, pp. 696-926 for amino functions.
  • R 49 , R 50 are selected from the group of hydrogen, hydroxyl, (C 1 -C 2 ) -alkyl, (C 1 -C 2 ) -heteroalkyl, (C 4 -C 4 ) -aryl, (C 4 -C 4 ) - Aryl- (Ci-Ci 2 ) -alkyl, 0- (C Ci 2 ) -alkyl, 0- (C Ci 2 ) -Heteroalkyl, 0- (C 4 -C 4 ) -aryl, 0- (C 4 -Ci4 ) aryl (Ci-C 4) alkyl, 0- (C 3 -C 4) -heteroaryl, 0- (C 3 -C 4) -heteroaryl- (C Ci 4) alkyl, 0- (C 3 Ci2) -cycloalkyl, 0- (C3-Ci2) cycloalkyl (C Ci 2) -alkyl, 0-
  • alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl groups are optionally substituted one or more times.
  • R 1 , R 2 , R 11 , R 12 , R 21 , R 22 , R 32 , R 33 , R 43 , R 44 are selected from: -H and / or (d-Ci 2 ) acyl.
  • R is selected from: the group of hydrogen, hydroxyl, (CrCl 2) alkyl, (C 4 -C 4) aryl, 0- (C Ci 2) -alkyl, 0- (Ci-Ci2) - heteroalkyl, 0- (C 4 -C 4) aryl, 0- (C3-Ci2) cycloalkyl, S- (Ci-C 12) - alkyl, S- (C 4 -C 4) aryl, halogens .
  • alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, aryl groups are optionally substituted one or more times.
  • TLC thin-layer chromatography
  • PSC precast plates Kieselgel 60 F254 from Merck KGaA, Darmstadt were used. The Rf values are given as a function of the solvent mixture used.
  • a cerium-molybdophosphoric acid solution was used as the dipping reagent.
  • Cerium Molybdatophosphoric Acid Reagent 5.6 g molybdophosphoric acid, 2.2 g cerium (IV) sulfate tetrahydrate and 13.3 g concentrated sulfuric acid to 200 ml water.
  • Melting points were measured using the melting point determination device SG 2000 from HW5, Mainz and are uncorrected.
  • the elemental analyzes were prepared in the analytical department of the Institute of Organic Chemistry of Johannes Gutenberg University Mainz on a Vario EL Cube of the company Foss- Heraeus, Haunau.
  • the solvent used was CDCl 3.
  • the 1 H and 13 C spectra were calibrated according to the residual content of non-deuterated solvent according to the NMR Solvent Data Chart from Cambridge Isotopes Laboratories, USA.
  • the assignment of the 1 H and 13 C signals was carried out in part by means of H, H-COZY, ⁇ , ⁇ -NOESY, H, C-HSQC and H, C-HMBC spectra.
  • the chemical shifts are given as ⁇ values in ppm.
  • AAV1 Instructions for electrochemical cross-coupling
  • the reaction is stirred and heated to 50 ° C by means of a water bath. After the end of
  • Electrolysis is the cell content with HFIP transferred to a 50 mL round bottom flask and the
  • the electrolysis is carried out according to AAV1 in an undivided beaker cell
  • the electrolysis is carried out in accordance with AAV1 in an undivided glass beaker cell with glassy carbon electrodes.
  • the solvent and unreacted Eduktmengen be removed after the electrolysis under reduced pressure, the crude product on silica gel 60 as a "flash chromatography" in the eluent 9: 1 (CH: EE) and the product obtained as a brown oil.
  • the electrolysis is carried out in accordance with AAV1 in an undivided glass beaker cell with glassy carbon electrodes. To this is dissolved 0.52 g (3.79 mmol, 1 .0 equiv.) Of 4-methylguajacol and 2.22 g (1.37 mmol, 3.0 equiv.) Of V- (3,4-dimethoxyphenyl) acetamide in 25 mL HFIP, 0.77 g MTBS added and the electrolyte transferred to the electrolysis cell. The solvent and unreacted Eduktmengen be after electrolysis under reduced pressure removed, the crude product on silica gel 60 as a "flash chromatography" in eluent 2: 3 (CH: EE)
  • the electrolysis is carried out according to AAV1 in an undivided beaker cell
  • the electrolysis is carried out in accordance with AAV1 in an undivided glass beaker cell with glassy carbon electrodes. To this is dissolved 0.60 g (3.79 mmol, 1 .0 equiv.) Of 2-chloro-3-hydroxy-4-methylaniline and 1 .57 g (1136 mmol, 3.0 equiv.) Of 4-methylguajacol in 25 ml of H FIP 0.77 g of MTBS was added and the electrolyte transferred to the electrolytic cell.
  • FIG. 1 shows a reaction apparatus in which the coupling reaction described above can be carried out.
  • the apparatus comprises a nickel cathode (1) and an anode of boron-doped diamond (BDD) on silicon or another carrier material or another electrode material (5) known to the person skilled in the art.
  • BDD boron-doped diamond
  • the apparatus can be cooled by means of the cooling jacket (3).
  • the arrows indicate the flow direction of the cooling water.
  • the reaction space is closed with a Teflon stopper (2).
  • the Reaction mixture is mixed through a magnetic stir bar (7).
  • the apparatus is closed by screw clamps (4) and seals (6).
  • FIG. 2 shows a reaction apparatus in which the coupling reaction described above can be carried out on a larger scale.
  • the apparatus comprises two glass flanges (5 '), on which are pressed by screw clamps (2') and seals electrodes (3 ') of boron-doped diamond (BDD) coated carrier materials or other, known in the art, electrode materials.
  • BDD boron-doped diamond
  • the reaction space can be provided with a reflux condenser via a glass sleeve (V).
  • the reaction mixture is mixed with the aid of a magnetic stirring bar (4 ').
  • FIGS. 4 to 10 each show the change in the oxidation potential (V) as a function of the proportion of methanol (MeOH) added to the solvent 1, 1, 1, 3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP).
  • V oxidation potential
  • MeOH methanol
  • HFIP 3,3,3-hexafluoroisopropanol

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)

Abstract

Elektrochemisches Verfahren zur Kupplung von Phenol und Anilin, wobei die Differenz der Oxidationspotentiale der Substrate im Bereich von 10 mV bis 450 mV liegt und das Substrat mit höherem Oxidationspotential im Überschuss zugegeben wird. Mit Hilfe des Verfahrens konnten Biaryle, welche über Hydroxy-und Aminofunktionen verfügen, elektrochemisch hergestellt werden und auf mehrstufige Synthesen unter Verwendung von metallischen Reagenzien konnte verzichtet werden.

Description

Elektrochemisches Verfahren zur Kupplung von Phenol mit Anilin
Die folgende Erfindung betrifft ein elektrochemisches Verfahren zur Kupplung von Phenol und Anilin.
Die Begriffe Aniline und Phenole werden in dieser Anmeldung als Gattungsbegriff verwendet und umfasst somit auch substituierte Aminoaryle sowie substituierte Hydroxyaryle.
Die direkte Kreuzkupplung ungeschützter Phenol- und Anilinderivate ist bisher nur auf klassisch organischem Weg und für sehr wenige Beispiele bekannt. Hier wurden vornehmlich überstöchiometrische Mengen anorganischer Oxidationsmittel wie Cu(ll) (siehe: M. Smrcina, M. Lorenc, V. Hanus, P. Kocovsky, Synlett, 1991 , 4, 231 , M. Smrcina, S. Vyskocil, B. Maca, M. Polasek, T. A. Claxton, A. P. Abbott, P. Kocovsky, J. Org. Chem. 1994, 59, 2156, M. Smrcina, M. Lorenc, V. Hanus, P. Sedmera, P. Kocovsky, J. Org. Chem.1992, 57, 191 , M. Smrcina, J. Polakova, S. Vyskocil, P. Kocovsky, J. Org. Chem. 1993, 58, 4534) oder Fe(lll) (siehe: K. Ding, Q. Xu, Y. Wang, J. Liu, Z. Yu, B. Du, Y. Wu, H.Koshima, T. Matsuura, Chem. Commun. 1997, 7, 693 , S. Vyskocil, M. Smrcina, M. Lorenc, P. Kocovsky, V. Hanus, M. Polasek, Chem. Commun.1998, 5, 585) benutzt.
In seltenen Fällen gelingt die Kreuzkupplung durch Sauerstoff als Oxidationsmittel bei Verwendung von Vanadiumkatalysatoren wie in S.-W. Hon, C.-H. Li, J.-H. Kuo, N. B. Barhate, Y.-H. Liu, Y. Wang, C.-T. Chen, Org. Lett. 2001 , 3, 869.
Andere Syntheserouten umfassten entweder das Schützen der Aminogruppe vor der oxidativen Kreuzkupplung mit Übergangsmetallkatalysatoren oder das nachträgliche Einführen dieser funktionellen Gruppen in das Biarylgrundgerüst (siehe R. A. Singer, S. L. Buchwald, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 1095, K. Körber, W. Tang, X. Hu, X. Zhang, Tetrahedron Letters, 2002, 43, 7163, E. P. Studentsov, O. V. Piskunova, A. N. Skvortsov, N. K. Skvortsov, Russ. J. Gen. Chem. 2009, 79, 962, D. Sälinger, R. Brückner, Synlett, 2009, 1, 109)
Ein großer Nachteil der oben genannten Methoden zur Phenol-Anilin-Kreuzkupplung ist die häufige Notwendigkeit trockener Lösungsmittel und eines Luftausschlusses. Weiterhin werden oft große Mengen teils giftiger Oxidationsmittel verwendet. Während der Reaktion treten oft toxische Nebenprodukte auf, die vom gewünschten Produkt aufwendig abgetrennt und teuer entsorgt werden müssen. Durch knapper werdende Rohstoffe (z.B. Bor und Brom im Falle der Übergangsmetallkatalysierten Kreuzkupplung) und die steigende Relevanz des Umweltschutzes steigt der Preis für solche Transformationen. Vor allem bei der Nutzung von mehrstufigen Sequenzen ist ein Wechsel von verschiedenen Lösungsmitteln notwendig.
Ein Problem, das bei der elektrochemischen Kupplung von unterschiedlichen Molekülen auftritt ist, dass die Reaktionspartner in der Regel unterschiedliche Oxidationspotentiale E0x haben. Dies hat zur Folge, dass das Molekül mit dem niedrigeren Oxidationspotential ein höheres Bestreben hat ein Elektron (e") an die Anode und ein H+-lon an z.B. das Lösungsmittel abzugeben, als das Molekül mit dem höheren Oxidationspotential. Berechnen lässt sich das Oxidationspotential E0x über die Nernstsche-Gleichung:
Eox = E° + (0,059/n) * lg([Ox]/[Red])
Eox'. Elektrodenpotential für die Oxidationsreaktion (= Oxidationspotential)
£°: Standardelektrodenpotential
n: Anzahl der übertragenen Elektronen
[Ox]: Konzentration der oxidierten Form
[Red]: Konzentration der reduzierten Form
Würde man die oben in der Literatur genannten Verfahren auf zwei unterschiedliche Substrate anwenden, so hätte dies zur Folge, dass überwiegend Radikale des Moleküls entstehen würden, welches ein niedrigeres Oxidationspotential hat, und diese würde dann mit sich selbst reagieren. Als deutlich überwiegendes Hauptprodukt würde man also ein Produkt erhalten, welches aus zwei gleichen Substraten entstanden ist.
Dieses Problem tritt bei der Kupplung von identischen Molekülen nicht auf.
Die Aufgabe der folgenden Erfindung bestand darin, ein elektrochemisches Verfahren bereitzustellen, bei dem Aniline und Phenole miteinander gekuppelt werden können, und auf mehrstufige Synthesen unter Verwendung von metallischen Reagenzien verzichtet werden kann.
Die Aufgabe wird gelöst durch ein erfindungsgemäßes Verfahren. Elektrochemisches Verfahren zur Kupplung von Phenol mit Anilin umfassend die Verfahrensschritte:
a') Einfüllen eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches sowie eines Leitsalzes, in ein Reaktionsgefäß,
b') Zugabe eines Phenols mit einem Oxidationspotential E0x1 in das Reaktionsgefäß, c') Zugabe eines Anilins mit einem Oxidationspotential E0x2 in das Reaktionsgefäß, wobei gilt:
E0x2 > ΕΟΧ1 und ΕΟΧ2 - ΕΟΧ1 = AE,
wobei das Anilin gegenüber dem Phenol im Überschuss zugesetzt wird,
und das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch so gewählt ist, dass AE im Bereich von 10 mV bis 450 mV liegt,
d') Einbringen zweier Elektroden in die Reaktionslösung,
e') Anlegen einer Spannung an die Elektroden,
f) Kupplung des Phenols und des Anilins.
Die Verfahrensschritte a) bis c) können hierbei in beliebiger Reihenfolge erfolgen.
Elektrochemisches Verfahren zur Kupplung von Phenol mit Anilin umfassend die Verfahrensschritte:
a") Einfüllen eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches sowie eines Leitsalzes, in ein Reaktionsgefäß,
b") Zugabe eines Anilins mit einem Oxidationspotential E0x1 in das Reaktionsgefäß,
c") Zugabe eines Phenols mit einem Oxidationspotential E0x2 in das Reaktionsgefäß, wobei gilt:
ΕΟΧ2 > ΕΟΧ1 und ΕΟΧ2 - ΕΟΧ1 = AE,
wobei das Phenol gegenüber dem Anilin im Überschuss zugesetzt wird,
und das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch so gewählt ist, dass AE im Bereich von 10 mV bis 450 mV liegt,
d") Einbringen zweier Elektroden in die Reaktionslösung,
e") Anlegen einer Spannung an die Elektroden,
f") Kupplung des Phenols und des Anilins.
Die Verfahrensschritte a) bis c) können hierbei in beliebiger Reihenfolge erfolgen.
Durch elektrochemische Behandlung werden Phenole mit Anilinen gekuppelt und die entsprechenden Produkte hergestellt, ohne dass organische Oxidationsmittel zugegeben, unter Feuchtigkeitsausschluss gearbeitet oder anaerobe Reaktionsführungen eingehalten werden müssen. Durch diese direkte Methode der C,C-Kupplung wird eine kostengünstige und umweltschonende Alternative zu bisher bestehenden mehrstufigen klassisch organischen Syntheserouten eröffnet.
Verbindung gemäß einer der allgemeinen Formeln (I) bis (V) lassen sich mit dem
beschriebenen Verfahren herstellen:
(|V)
Wobei die Substituenten R1 bis R50 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxyl-, (C Ci2)-Alkyl, (C Ci2)-Heteroalkyl, (C4-Ci4)-Aryl, (C4-Ci4)-Aryl-(C Ci2)-Alkyl, (C4-Ci4)-Aryl-0-(Ci-Ci2)-Alkyl, (C3-Ci4)-Heteroaryl, (C3-Ci4)-Heteroaryl-(C Ci2)-Alkyl, (C3-Ci2)-Cycloalkyl, (C3-Ci2)-Cycloalkyl-(Ci-Ci2)-Alkyl, (C3-Ci2)-Heterocycloalkyl, (C3-C12)- Heterocycloalkyl-(C Ci2)-Alkyl, 0-(C Ci2)-Alkyl, 0-(C Ci2)-Heteroalkyl, 0-(C4-Ci4)-Aryl, 0-(C4- Ci4)-Aryl-(C Ci4)-Alkyl, 0-(C3-Ci4)-Heteroaryl, 0-(C3-Ci4)-Heteroaryl-(C Ci4)-Alkyl, 0-(C3-C12)- Cycloalkyl, 0-(C3-Ci2)-Cycloalkyl-(C Ci2)-Alkyl, 0-(C3-Ci2)-Heterocycloalkyl, 0-(C3-C12)- Heterocycloalkyl-(C Ci2)-Alkyl, Halogene, S-(C Ci2)-Alkyl, S-(C Ci2)-Heteroalkyl, S-(C4-C14)- Aryl, S-(C4-Ci4)-Aryl-(Ci-Ci4)-Alkyl, S-(C3-Ci4)-Heteroaryl, S-(C3-Ci4)-Heteroaryl-(C Ci4)-Alkyl, S-(C3-Ci2)-Cycloalkyl, S-(C3-Ci2)-Cycloalkyl-(Ci-Ci2)-Alkyl, S-(C3-Ci2)-Heterocycloalkyl, (C Ci2)-Acyl, (C4-Ci4)-Aroyl, (C4-Ci4)-Aroyl-(Ci-Ci4)-Alkyl, (C3-Ci4)-Heteroaroyl, (Ci-C14)- Dialkylphosphoryl, (C -Ci )-Diarylphosphoryl, (C3-Ci2)-Alkylsulfonyl, (C3-Ci2)-Cycloalkylsulfonyl, (C4-Ci2)-Arylsulfonyl, (C Ci2)-Alkyl-(C4-Ci2)-Arylsulfonyl, (C3-Ci2)-Heteroarylsulfonyl, (C=0)0- (C Ci2)-Alkyl,
wobei die genannten Alkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen optional ein oder mehrfach substituiert sind.
Alkyl steht für einen nicht verzweigten oder verzweigten aliphatischen Rest.
Aryl für aromatische (Kohlenwasserstoff-)Reste, vorzugsweise mit bis zu 14 C-Atomen, z. B. Phenyl- (C6H5-), Naphthyl- (C10H7-), Anthryl- (Ci H9-), vorzugsweise Phenyl.
Cycloalkyl für gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffe, die ausschließlich Kohlenstoff-Atome im Ring enthalten. Heteroalkyl für einen nicht verzweigten oder verzweigten aliphatischen Rest, der ein bis vier, bevorzugt ein oder zwei, Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O, S und substituiertem N enthalten kann.
Heteroaryl für einen Arylrest, in dem ein bis vier, bevorzugt ein oder zwei, Kohlenstoffatome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O, S und substituiertem N ersetzt sein können, wobei der Heteroarylrest auch Teil einer größeren kondensierten Ringstruktur sein kann.
Heterocycloalkyl für gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffe, die ein bis vier, bevorzugt ein oder zwei, Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O, S und substituiertem N enthalten kann.
Unter Heteroarylrest, der Teil einer kondensierten Ringstruktur sein kann, werden bevorzugt Systeme verstanden, in denen kondensierte Fünf- oder Sechsringe gebildet werden, z.B. Benzofuran, Isobenzofuran, Indol, Isoindol, Benzothiophen, Benzo(c)thiophen, Benzimidazol, Purin, Indazol, Benzoxazol, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Acridin.
Die genannten substituierten N können einfach substituiert sein, die Alkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen können ein oder mehrfach, besonders bevorzugt ein-, zwei- oder dreifach, substituiert sein durch Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (CrCi4)-Alkyl, (d-Ci4)-Heteroalkyl, (C4-Ci4)-Aryl, (C4-Ci4)- Aryl-(C Ci4)-Alkyl, (C3-Ci4)-Heteroaryl, (C3-Ci4)-Heteroaryl-(Ci-Ci4)-Alkyl, (C3-Ci2)-Cycloalkyl, (C3-Ci2)-Cycloalkyl-(Ci-Ci4)-Alkyl, (C3-Ci2)-Heterocycloalkyl, (C3-Ci2)-Heterocycloalkyl-(C Ci4)- Alkyl, CF3, Halogen (Fluor, Chlor, Brom, lod), (C Ci0)-Haloalkyl, Hydroxy, (C Ci4)-Alkoxy, (C4- Ci4)-Aryloxy, 0-(C Ci4)-Alkyl-(C4-Ci4)-Aryl, (C3-Ci4)-Heteroaryloxy, N((C Ci4)-Alkyl)2, N((C4- Ci4)-Aryl)2, N((C Ci4)-Alkyl)((C4-Ci4)-Aryl), wobei Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl die vorgenannten Bedeutungen haben.
In einer Ausführungsform sind R1, R2, R11, R12, R21, R22, R32, R33, R43, R44 ausgewählt aus: -H, und/oder eine in "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" von P.G.M. Wuts und T.W. Greene, 4te Ausgabe, Wiley Interscience, 2007, S. 696-926 für Aminofunktionen beschriebenen Schutzgruppen. In einer Ausführungsform sind R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, p20 p23 p24 p25 p26 p27 p28 p29 p30 p31 p34 p35 p36 p37 p40 p41 p42 p45 p46 p47 p48 r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ .
R49, R50 ausgewählt aus: der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxyl-, (C Ci2)-Alkyl, (C Ci2)- Heteroalkyl, (C4-Ci4)-Aryl, (C4-Ci4)-Aryl-(Ci-Ci2)-Alkyl, 0-(Ci-Ci2)-Alkyl, 0-(Ci-Ci2)-Heteroalkyl, 0-(C4-Ci4)-Aryl, 0-(C4-Ci4)-Aryl-(Ci-Ci4)-Alkyl, 0-(C3-Ci4)-Heteroaryl, 0-(C3-Ci4)-Heteroaryl-(Ci- C14)-Alkyl, 0-(C3-Ci2)-Cycloalkyl, 0-(C3-Ci2)-Cycloalkyl-(CrCi2)-Alkyl, 0-(C3-C12)- Heterocycloalkyl, 0-(C3-Ci2)-Heterocycloalkyl-(C Ci2)-Alkyl, S-(d-Ci2)-Alkyl, S-(C4-Ci4)-Aryl, Halogene,
wobei die genannten Alkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen optional ein oder mehrfach substituiert sind.
In einer Ausführungsform sind R1, R2, R11, R12, R21, R22, R32, R33, R43, R44 ausgewählt aus: -H,
In einer Ausführungsform sind R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19,
D20 p23 p24 p25 p26 p27 p28 p29 p30 p31 p34 p35 p36 p37 p40 p41 p42 p45 p46 p47 p48 r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ .
R49, R50 ausgewählt aus: Wasserstoff, Hydroxyl-, (C Ci2)-Alkyl, (C4-Ci4)-Aryl, 0-(C Ci2)-Alkyl, 0-(C Ci2)-Heteroalkyl, 0-(C4-Ci4)-Aryl, 0-(C3-Ci2)-Cycloalkyl, S-(C Ci2)-Alkyl, S-(C4-Ci4)-Aryl, Halogene,
wobei die genannten Alkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Arylgruppen optional ein oder mehrfach substituiert sind.
Das Verfahren kann an unterschiedlichen Kohlenstoff- (Glaskohlenstoff, Bor-dotierter Diamant, Graphiten, Kohlenstoffasern, Nanotubes, u.a.), Metalloxid- und Metallelektroden durchgeführt werden. Dabei werden Stromdichten im Bereich von 1 -50 mA/cm2 appliziert.
Die Aufarbeitung und Gewinnung der Biaryle ist sehr einfach und erfolgt nach Beendigung der Reaktion nach allgemein gängigen Trennmethoden. Zunächst wird die Elektrolytlösung erst einmal destilliert und die einzelnen Verbindungen in Form von unterschiedlichen Fraktionen getrennt gewonnen. Eine weitere Reinigung kann beispielsweise durch Kristallisation, Destillation, Sublimation oder chromatographisch erfolgen.
Die Elektrolyse wird in den üblichen, dem Fachmann bekannten Elektrolysezellen durchgeführt. Geeignete Elektrolysezellen sind dem Fachmann bekannt. Ein Teilaspekt der Erfindung besteht darin, dass sich die Ausbeute der Reaktion über die Differenz der Oxidationspotentiale (AE) der beiden Substrate steuern lässt.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das zu Beginn genannte Problem gelöst.
Für eine effiziente Reaktionsführung sind zwei Reaktionsbedingungen notwendig:
- das Substrat mit dem höheren Oxidationspotential muss im Überschuss zugegeben werden, und
- die Differenz der beiden Oxidationspotentiale (AE), muss in einem bestimmten Bereich liegen.
Für das erfindungsgemäße Verfahren ist die Kenntnis der absoluten Oxidationspotentiale der Phenole und Aniline nicht zwingend notwendig. Es ist ausreichend, wenn die Differenz der beiden Oxidationspotentiale zueinander bekannt ist.
Ein weiterer Teilaspekt der Erfindung ist, dass sich die Differenz der beiden Oxidationspotentiale (AE), über die verwendeten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische beeinflussen lässt.
So kann die Differenz der beiden Oxidationspotentiale (AE) durch geeignete Wahl des Lösungsmittels / Lösungsmittelgemisches in den gewünschten Bereich verschoben werden.
Geht man von 1 , 1 ,1 ,3,3,3-Hexafluorisopropanol (HFI P) als Basislösungsmittel aus, so lässt sich ein zu kleines AE beispielsweise durch Zugabe von Alkohol erhöhen. Ein zu großes AE kann hingegen durch Zugabe von Wasser abgesenkt werden.
ie ablaufende Reaktionsfolge ist in dem folgenden Schema dargestellt:
AB
In den genannten Lösungsmitteln wird die selektive Oxidation einer Phenolkomponente A ermöglicht, welche durch die hohe Reaktivität der gebildeten Radikalspezies in der Lage ist, nukleophil von Komponente B angegriffen zu werden. Die ersten Oxidationspotentiale beider Substanzen scheinen hier maßgeblich für den Erfolg der Reaktion zu sein. Durch die gezielte Zugabe protischer Additive wie MeOH oder Wasser zum Elektrolyten kann eine Verschiebung eben dieser Oxidationspotentiale ermöglicht werden. So werden Ausbeute und Selektivität dieser Reaktion steuerbar.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens konnten erstmals Biaryle, welche über Hydroxy- und Aminofunktionen verfügen, elektrochemisch hergestellt werden und auf mehrstufige Synthesen unter Verwendung von metallischen Reagenzien konnte verzichtet werden.
Für den Fall, dass das Anelin das höhere Oxidationspotential besitzt, wird in einer Variante des Verfahrens das Anilin gegenüber dem Phenol mindestens in der doppelten Menge eingesetzt.
Für den Fall, dass das Anelin das höhere Oxidationspotential besitzt, liegt in einer Variante des Verfahrens das Verhältnis von Phenol zu Anelin im Bereich von 1 :2 bis 1 :4.
Für den Fall, dass das Phenol das höhere Oxidationspotential besitzt, wird in einer Variante des Verfahrens das Phenol gegenüber dem Anelin mindestens in der doppelten Menge eingesetzt. Für den Fall, dass das Phenol das höhere Oxidationspotential besitzt, liegt in einer Variante des Verfahrens das Verhältnis von Anelin zu Phenol im Bereich von 1 :2 bis 1 :4.
In einer Variante des Verfahrens ist das Leitsalz ausgewählt aus der Gruppe von Alkali-, Erdalkali-, Tetra(Ci-C6-alkyl)-ammonium-,1 ,3-Di(Ci-C6-alkyl)imidazolium oder Tetra(CrC6- alkyl)-phosphoniumsalzen.
In einer Variante des Verfahrens sind die Gegenionen der Leitsalze ausgewählt aus der Gruppe von Sulfat, Hydrogensulfat, Alkylsulfate, Arylsulfate, Alkylsulfonate, Arylsulfonate Halogenide, Phosphate, Carbonate, Alkylphosphate, Alkylcarbonate, Nitrat, Tetrafluorborat, Hexafluorphosphat, Hexafluorsilikat, Fluorid und Perchlorat.
In einer Variante des Verfahrens ist das Leitsalz ausgewählt aus Tetra (CrC6- alkly)ammoniumsalzen und das Gegenion ausgewählt aus Sulfat, Alkylsulfat, Arylsulfat.
In einer Variante des Verfahrens ist die Reaktionslösung frei von fluorierten Verbindungen.
In einer Variante des Verfahrens ist die Reaktionslösung frei von Übergangsmetallen.
In einer Variante des Verfahrens ist die Reaktionslösung frei von organischen Oxidationsmitteln.
In einer Variante des Verfahrens sind das Phenol und das Anilin ausgewählt aus: la, Ib, IIa, IIb, lila, lllb, IVa, IVb, Va, Vb:
Wobei die Substituenten R1 bis R50 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxyl-, (C Ci2)-Alkyl, (Ci-Ci2)-Heteroalkyl, (C4-Ci4)-Aryl, (C4-Ci4)-Aryl-(C C12)-Alkyl, (C4-Ci4)-Aryl-0-(Ci-Ci2)-Alkyl, (C3-Ci4)-Heteroaryl, (C3-Ci4)-Heteroaryl-(Ci-Ci2)-Alkyl, (C3-Ci2)-Cycloalkyl, (C3-Ci2)-Cycloalkyl-(Ci-Ci2)-Alkyl, (C3-Ci2)-Heterocycloalkyl, (C3-C12)- Heterocycloalkyl-(C Ci2)-Alkyl, 0-(C Ci2)-Alkyl, 0-(C Ci2)-Heteroalkyl, 0-(C4-Ci4)-Aryl, 0-(C4- Ci4)-Aryl-(CrCi4)-Alkyl, 0-(C3-Ci4)-Heteroaryl, 0-(C3-Ci4)-Heteroaryl-(C Ci4)-Alkyl, 0-(C3-C12)- Cycloalkyl, 0-(C3-Ci2)-Cycloalkyl-(Ci-Ci2)-Alkyl, 0-(C3-Ci2)-Heterocycloalkyl, 0-(C3-Ci2)- Heterocycloalkyl-(Ci-Ci2)-Alkyl, Halogene, S-(C Ci2)-Alkyl, S-(C Ci2)-Heteroalkyl, S-(C4-C14)- Aryl, S-(C4-Ci4)-Aryl-(Ci-Ci4)-Alkyl, S-(C3-Ci4)-Heteroaryl, S-(C3-Ci4)-Heteroaryl-(C Ci4)-Alkyl, S-(C3-Ci2)-Cycloalkyl, S-(C3-Ci2)-Cycloalkyl-(Ci-Ci2)-Alkyl, S-(C3-Ci2)-Heterocycloalkyl, (C Ci2)-Acyl, (C4-Ci4)-Aroyl, (C4-Ci4)-Aroyl-(Ci-Ci4)-Alkyl, (C3-Ci4)-Heteroaroyl, (Ci-C14)- Dialkylphosphoryl, (C -Ci )-Diarylphosphoryl, (C3-Ci2)-Alkylsulfonyl, (C3-Ci2)-Cycloalkylsulfonyl, (C4-Ci2)-Arylsulfonyl, (C Ci2)-Alkyl-(C4-Ci2)-Arylsulfonyl, (C3-Ci2)-Heteroarylsulfonyl, (C=0)0- (C Ci2)-Alkyl,
wobei die genannten Alkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen optional ein oder mehrfach substituiert sind.
Alkyl steht für einen nicht verzweigten oder verzweigten aliphatischen Rest.
Aryl für aromatische (Kohlenwasserstoff-)Reste, vorzugsweise mit bis zu 14 C-Atomen, z. B. Phenyl- (C6H5-), Naphthyl- (Ci0H7-), Anthryl- (Ci H9-), vorzugsweise Phenyl.
Cycloalkyl für gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffe, die ausschließlich Kohlenstoff-Atome im Ring enthalten.
Heteroalkyl für einen nicht verzweigten oder verzweigten aliphatischen Rest, der ein bis vier, bevorzugt ein oder zwei, Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N , O, S und substituiertem N enthalten kann.
Heteroaryl für einen Arylrest, in dem ein bis vier, bevorzugt ein oder zwei, Kohlenstoffatome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O, S und substituiertem N ersetzt sein können, wobei der Heteroarylrest auch Teil einer größeren kondensierten Ringstruktur sein kann.
Heterocycloalkyl für gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffe, die ein bis vier, bevorzugt ein oder zwei, Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O, S und substituiertem N enthalten kann.
Unter Heteroarylrest, der Teil einer kondensierten Ringstruktur sein kann, werden bevorzugt Systeme verstanden, in denen kondensierte Fünf- oder Sechsringe gebildet werden, z.B. Benzofuran, Isobenzofuran, Indol, Isoindol, Benzothiophen, Benzo(c)thiophen, Benzimidazol, Purin, Indazol, Benzoxazol, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Acridin.
Die genannten substituierten N können einfach substituiert sein, die Alkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen können ein oder mehrfach, besonders bevorzugt ein-, zwei- oder dreifach, substituiert sein durch Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (CrCi4)-Alkyl, (CrCi4)-Heteroalkyl, (C4-Ci4)-Aryl, (C4-Ci4)- Aryl-(Ci-Ci4)-Alkyl, (C3-Ci4)-Heteroaryl, (C3-Ci4)-Heteroaryl-(Ci-Ci4)-Alkyl, (C3-Ci2)-Cycloalkyl, (C3-Ci2)-Cycloalkyl-(Ci-Ci4)-Alkyl, (C3-Ci2)-Heterocycloalkyl, (C3-Ci2)-Heterocycloalkyl-(Ci-Ci4)- Alkyl, CF3, Halogen (Fluor, Chlor, Brom, lod), (C Ci0)-Haloalkyl, Hydroxy, (C Ci4)-Alkoxy, (C4- Ci4)-Aryloxy, 0-(Ci-Ci4)-Alkyl-(C4-Ci4)-Aryl, (C3-Ci4)-Heteroaryloxy, N((C Ci4)-Alkyl)2, N((C4- Ci4)-Aryl)2, N((Ci-Ci4)-Alkyl)((C4-Ci4)-Aryl), wobei Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl die vorgenannten Bedeutungen haben.
In einer Ausführungsform sind R1, R2, R11, R12, R21, R22, R32, R33, R43, R44 ausgewählt aus: -H, und/oder eine in "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" von P.G.M. Wuts und T.W. Greene, 4te Ausgabe, Wiley Interscience, 2007, S. 696-926 für Aminofunktionen beschriebenen Schutzgruppen.
In einer Ausführungsform sind R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, p20 p23 p24 p25 p26 p27 p28 p29 p30 p31 p34 p35 p36 p37 p40 p41 p42 p45 p46 p47 p48 r\ . r\ . r\ . r\ . r\ , r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ .
R49, R50 ausgewählt aus: der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxyl-, (C Ci2)-Alkyl, (C Ci2)- Heteroalkyl, (C4-Ci4)-Aryl, (C4-Ci4)-Aryl-(Ci-Ci2)-Alkyl, 0-(C Ci2)-Alkyl, 0-(C Ci2)-Heteroalkyl, 0-(C4-Ci4)-Aryl, 0-(C4-Ci4)-Aryl-(Ci-Ci4)-Alkyl, 0-(C3-Ci4)-Heteroaryl, 0-(C3-Ci4)-Heteroaryl-(C Ci4)-Alkyl, 0-(C3-Ci2)-Cycloalkyl, 0-(C3-Ci2)-Cycloalkyl-(C Ci2)-Alkyl, 0-(C3-C12)- Heterocycloalkyl, 0-(C3-Ci2)-Heterocycloalkyl-(C Ci2)-Alkyl, S-(Ci-Ci2)-Alkyl, S-(C4-Ci4)-Aryl, Halogene,
wobei die genannten Alkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen optional ein oder mehrfach substituiert sind.
In einer Ausführungsform sind R1, R2, R11, R12, R21, R22, R32, R33, R43, R44 ausgewählt aus: -H und /oder (d-Ci2)-Acyl.
In einer Ausführungsform sind R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19,
D20 p23 p24 p25 p26 p27 p28 p29 p30 p31 p34 p35 p36 p37 p40 p41 p42 p45 p46 p47 p48 r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . r\ . R , R ausgewählt aus: der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxyl-, (CrCi2)-Alkyl, (C4-Ci4)-Aryl, 0-(C Ci2)-Alkyl, 0-(Ci-Ci2)-Heteroalkyl, 0-(C4-Ci4)-Aryl, 0-(C3-Ci2)-Cycloalkyl, S-(Ci-C12)- Alkyl, S-(C4-Ci4)-Aryl, Halogene,
wobei die genannten Alkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Arylgruppen optional ein oder mehrfach substituiert sind.
Hierbei sind folgende Kombinationen möglich:
Anilin la IIa lila IVa Va
Phenol Ib IIb lllb IVb Vb
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen und Figuren näher erläutert.
Tabelle 1 :
Elektrolyseparameter: n(Komponente 1 ) = 5 mmol, n(Komponente 1 ) = 15 mmol, Leitsalz: MTBS, c(MTBS) = 0.09 M, V(Lösungsmittel) = 33 mL, Lösungsmittel: HFIP
Elektrodenmaterial: Glaskohlenstoff, j = 2.8 mA/cm2, T = 50 °C, Q = 2 F*n(Komponente 1 ). Die Elektrolyse erfolgt galvanostatisch.
a: isolierte Ausbeute bezogen auf n(Komponente 1 );
b: via GC bestimmt. AB: Kreuzkupplungsprodukt, BB: Homokupplungsprodukt. Allgemeine Arbeitsvorschriften Cvclische Voltammetry (CV)
Es wurde ein VA-Stand Metrohm 663 VA, ausgestattet mit einem μΑυίο^ type III Potentiostat verwendet (Metrohm AG, Herisau, Schweiz). WE: Glaskohlenstoffelektrode, 2 mm
Durchmesser; AE: Glaskohelnstoffstab; RE: Ag/AgCI in gesättigter LiCI/EtOH. Lösungsmittel: HFIP + 0-25%v/v MeOH. Oxidationskriterium: j = 0.1 mA/cm2, v = 50 mV/s, T = 20 °C.
Durchmischung während der Messung. c(Anilinderivat) = 151 mM, Leitsalz: Et3NMe 03SOMe (MTES), c(MTES) = 0.09M.
Chromatographie
Die präparativen flüssigkeitschromatographischen Trennungen via„Flashchromatographie" wurden mit einem Maximaldruck von 1.6 bar an Kieselgel 60 M (0.040-0.063 mm) der Firma Macherey-Nagel GmbH & Co, Düren durchgeführt. Die Trennungen ohne Druckbeaufschlagung wurden an Kieselgel Geduran Si 60 (0.063-0.200 mm) der Firma Merck KGaA, Darmstadt durchgeführt. Die als Eluentien verwendeten Lösungsmittel (Essigsäureethylester (technisch), Cyclohexan (technisch)) wurden zuvor destillativ am Rotationsverdampfer gereinigt. Zur Dünnschichtchromatographie (DC) wurden PSC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 der Firma Merck KGaA, Darmstadt verwendet. Die Rf-Werte sind in Abhängigkeit vom verwendeten Laufmittelgemisch angegeben. Zur Anfärbung der DC-Platten wurde eine Cer- Molybdatophosphorsäure-Lösung als Tauchreagenz verwendet. Cer-Molybdatophosphorsäure- Reagenz: 5.6 g Molybdatophosphorsäure, 2.2 g Cer(IV)-sulfat-Tetrahydrat und 13.3 g konzentrierte Schwefelsäure auf 200 ml_ Wasser.
Gaschromatographie (GC/GCMS)
Die gaschromatographischen Untersuchungen (GC) von Produktgemischen und
Reinsubstanzen erfolgte mit Hilfe des Gaschromatographen GC-2010 der Firma Shimadzu, Japan. Es wird an einer Quarzkapillarsäule HP-5 der Firma Agilent Technologies, USA (Länge: 30 m; Innendurchmesser: 0.25 mm; Filmdicke der kovalent gebundenen stationären Phase: 0.25 μηη; Trägergas: Wasserstoff; Injektortemperatur: 250 °C; Detektortemperatur: 310 °C; Programm: Methode„hart": 50 °C Starttemperatur für 1 min, Heizrate: 15 °C/min, 290 °C Endtemperatur für 8 min) gemessen. Gaschromatographische Massenspektren (GCMS) von Produktgemischen und Reinsubstanzen wurden mit Hilfe des Gaschromatographen GC-2010 kombiniert mit dem Massendetektor GCMS-QP2010 der Firma Shimadzu, Japan
aufgenommen. Es wird an einer Quarzkapillarsäule HP-1 der Firma Agilent Technologies, USA (Länge: 30 m; Innendurchmesser: 0.25 mm; Filmdicke der kovalent gebundenen stationären Phase: 0.25 μηη; Trägergas: Wasserstoff; Injektortemperatur: 250 °C; Detektortemperatur: 310 °C; Programm: Methode„hart": 50 °C Starttemperatur für 1 min, Heizrate: 15 °C/min, 290 °C Endtemperatur für 8 min; GCMS: Temperatur der lonenquelle: 200 °C) gemessen.
Schmelzpunkte
Schmelzpunkte wurden mit Hilfe des Schmelzpunktbestimmungsgerätes SG 2000 der Firma HW5, Mainz gemessen und sind unkorrigiert.
Elementaranalyse
Die Elementaranalysen wurden in der analytischen Abteilung des Institutes für Organische Chemie der Johannes Gutenberg-Universität Mainz an einem Vario EL Cube der Firma Foss- Heraeus, Haunau angefertigt.
Massenspektrometrie Alle Elektrosprayionisation-Messungen (ESI+) wurden an einem QTof Ultima 3 der Firma Waters Micromasses, Milford, Massachusetts durchgeführt. El-Massenspektren sowie die hochaufgelösten El-Spektren wurden an einem Gerät des Typs MAT 95 XL Sektorfeldgerät der Firma Thermo Finnigan, Bremen, gemessen.
NMR-Spektroskopie
Die NMR-spektroskopischen Untersuchungen wurden an Multikernresonanzspektrometern des Typs AC 300 oder AV II 400 der Firma Bruker, Analytische Messtechnik, Karlsruhe,
durchgeführt. Als Lösungsmittel wurde CDCI3 verwendet. Die 1H- und 13C-Spektren wurden gemäß dem Restgehalt an nicht deuteriertem Lösungsmittel nach der NMR Solvent Data Chart der Fa. Cambridge Isotopes Laboratories, USA, kalibriert. Die Zuordnung der 1H- und 13C- Signale erfolgte teilweise mit Hilfe von H,H-COSY, Η,Η-NOESY, H,C-HSQC und H,C-HMBC- Spektren. Die chemischen Verschiebungen sind als δ-Werte in ppm angegeben. Für die Multiplizitäten der NMR-Signale wurden folgende Abkürzungen verwendet: s (Singulett), bs (breites Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), dd (Dublett von Dublett), dt (Dublett von Triplett), tq (Triplett von Quartett). Alle Kopplungskonstanten J wurden mit der Anzahl der eingeschlossenen Bindungen in Hertz (Hz) angegeben. Die bei der Signalzuordnung angegebene Nummerierung entspricht der in den Formelschemata angegebenen Bezifferung, die nicht mit der lUPAC-Nomenklatur übereinstimmen muss.
AAV1 : Arbeitsvorschrift zur elektrochemischen Kreuzkupplung
2-4 mmol der jeweiligen Unterschusskomponente werden mit 6-12 mmol der jeweils zu kuppelnden zweiten Komponente in den angegebenen Mengen 1 ,1 ,1 ,3,3,3-
Hexafluorisopropanol (HFIP) und MeOH gelöst und in einer ungeteilten Becherglaszelle mit
Glaskohlenstoffelektroden umgesetzt. Die Elektrolyse erfolgt galvanostatisch.
Die Reaktion wird gerührt und auf 50 °C mit Hilfe eines Wasserbades erhitzt. Nach Ende der
Elektrolyse wird der Zellinhalt mit HFIP in einen 50 mL Rundhalskolben überführt und das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer bei 50 °C, 200-70 mbar entfernt. Nicht umgesetztes Edukt wird mittels Kurzwegdestillation oder Kugelrohrdestillation zurückerhalten (100 °C, 10"3 mbar).
Elektrodenmaterial
Anode: Glaskohlensoff
Kathode: Glaskohlensoff
Elektrolysebedingungen : Temperatur [T]: 50 °C
Stromstärke [I]: 25 mA
Stromdichte [j]: 2.8 mA/cm2
Ladungsmenge [Q]: 2 F (pro Unterschusskomponente)
Klemmspannung [Umax]: 3-5 V
Schematischer Zellaufbau
In Figur 3 ist der Aufbau der Zelle schematisch wiedergegeben. Diese Zelle weist hierbei die folgenden Bauteile auf:
1 ": Edelstahlhalterungen für Elektroden
2": Teflonstopfen
3": Becherglaszelle mit angesetztem Auslass für Rückflusskühleranschluss
4": Edelstahlklemmen
5": Glaskohlenstoffelektroden
6": Magnetrührfisch
A/-Acetyl-2-amino-2'-hvdroxy-4,5-dimethoxy-3'-(dimethylethyl)-5'-methylbiphenyl
Die Durchführung der Elektrolyse erfolgt gemäß AAV1 in einer ungeteilten Becherglaszelle mit
Glaskohlenstoffelektroden. Hierzu werden 0.62 g (3.79 mmol, 1 .0 Äquiv.) 2-(Dimethylethyl)-4- methylphenol und 2.22 g (1 1 .36 mmol, 3.0 Äquiv.) /V-(3,4-Dimethoxyphenyl)acetamid in 25 mL
HFIP gelöst, 0.77 g MTBS zugegeben und der Elektrolyt in die Elektrolysezelle überführt. Das
Lösungsmittel sowie nicht umgesetzte Eduktmengen werden nach der Elektrolyse unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt an Kieselgel 60 als„Flashchromatographie" im
Laufmittel 4:1 (CH:EE) aufgereinigt und das Produkt als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 447 mg (33%, 1 .3 mmol)
GC (Methode hart, HP-5): tR= 16.14 min
Rf (CH:EE= 4:1 )= 0.17
mp= 182°C (aus DCM umkristallisiert)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ= 1 .43 (s, 9H), 1.99 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.76 (s, 1 H), 6.83 (d, J= 1 .9 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.14 (d, J= 1 .9 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H);
13C-NMR (101 MHz, CDCI3) δ= 20.95, 24.49, 29.68, 35.01 , 56.22, 56.28, 77.16, 106.54, 1 13.45, 1 18.74, 124.10, 128.32, 128.97, 129.48, 129.66, 136.89, 146.42, 149.37, 149.40, 168.91.
HRMS für C21 H27NO4 (ESI+) [M+H+]: ber: 358.2018, gef.: 358.2017
MS (El, GCMS): m/z(%): 357 (100) [M]+ , 242 (100) [M-CH3 ]+, 315 (50) [M-C2H20 ]+.
2'-Amino-4'-brom-2-hvdroxy-3,5'-dimethoxy-5-methylbiphenyl
—
Die Durchführung der Elektrolyse erfolgt gemäß AAV1 in einer ungeteilten Becherglaszelle mit Glaskohlenstoffelektroden. Hierzu werden 0.43 g (2.15 mmol, 1 .0 Äquiv.) 4-Brom-3- methoxyanilin und 0.89 g (6.45 mmol, 3.0 Äquiv.) 4-Methylguajacol in 25 mL HFIP gelöst, 0.77 g MTBS zugegeben und der Elektrolyt in die Elektrolysezelle überführt. Das Lösungsmittel sowie nicht umgesetzte Eduktmengen werden nach der Elektrolyse unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt an Kieselgel 60 als„Flashchromatographie" im Laufmittel 9:1 (CH:EE) aufgereinigt und das Produkt als braunes Öl erhalten.
Ausbeute: 70 mg (10%, 0.2 mmol)
GC (Methode hart, HP-5): tR= 16.82 min
Rf (CH:EE= 4:1 )= 0.26
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 2.20 (s, 3H), 3.34 (bs, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.48 (d, J= 1.9 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.75 (d, J= 1 .9 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H);
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6) 5= 20.68, 39.52, 55.81 , 55.92, 98.31 , 100.90, 1 1 1.86, 1 19.58, 120.97, 123.05, 124.50, 128.16, 134.14, 140.98, 143.99, 147.73, 154.88.
HRMS für Ci5H16BrN03 (ESI+) [M+Na+]: ber: 339.0392, gef.: 339.0390
MS (El, GCMS): m/z(%): 339 (100) [81M]+ , 337 (100) [79M]+ , 320 (12) [81M-CH3 ]+, 318 (12) [79M- CH3 ]+.
A/-Acetyl-2-amino-2'-hvdroxy-5'-methyl-2',4,5-trimethoxybiphenyl
Die Durchführung der Elektrolyse erfolgt gemäß AAV1 in einer ungeteilten Becherglaszelle mit Glaskohlenstoffelektroden. Hierzu werden 0.52 g (3.79 mmol, 1 .0 Äquiv.) 4-Methylguajacol und 2.22 g (1 1 .37 mmol, 3.0 Äquiv.) /V-(3,4-Dimethoxyphenyl)acetamid in 25 mL HFIP gelöst, 0.77 g MTBS zugegeben und der Elektrolyt in die Elektrolysezelle überführt. Das Lösungsmittel sowie nicht umgesetzte Eduktmengen werden nach der Elektrolyse unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt an Kieselgel 60 als„Flashchromatographie" im Laufmittel 2:3 (CH:EE)
+ 1 % AcOH aufgereinigt und das Produkt als zähflüssiges, leichtgelbes Öl erhalten.
Ausbeute: 173 mg (14%, 0.52 mmol)
GC (Methode hart, HP-5): tR= 16.1 1 min
Rf (CH:EE= 4:1 )= 0.26
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ= 2.13 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.46 (s, 1 H), 6.64-6.70 (m, 1 H), 6.76 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 6.79 (d, J= 1 .9 Hz, 1 H), 7.83 (bs, 1 H), 8.07 (s, 1 H);
13C-NMR (101 MHz, CDCIs) 5= 21 .35, 24.80, 56.01 , 56.35, 77.16, 103.27, 105.06, 1 13.51 , 1 19.03, 121.55, 123.10, 134.57, 139.32, 143.77, 145.07, 145.14, 150.05, 168.34.
HRMS für C18H21 NO5 (ESI+) [M+Na+]: ber: 332.1498, gef.: 332.1499
MS (El, GCMS): m/z(%): 331 (100) [M]+ , 289 (20) [M-C2H20 ]+, 318 (12) [M-C2H5NO ]+. -Acetyl-2-amino-3'-methyl -4'-(methylethyl)-4,5-dimethoxydiphenylether
Die Durchführung der Elektrolyse erfolgt gemäß AAV1 in einer ungeteilten Becherglaszelle mit
Glaskohlenstoffelektroden. Hierzu werden 0.75 g (5.00 mmol, 1 .0 Äquiv.) 3-Methyl-4-
(methylethyl)phenol und 2.93 g (15.00 mmol, 3.0 Äquiv.) /V-(3,4-Dimethoxyphenyl)acetamid in
33 mL HFIP gelöst, 1 .02 g MTBS zugegeben und der Elektrolyt in die Elektrolysezelle überführt.
Das Lösungsmittel sowie nicht umgesetzte Eduktmengen werden nach der Elektrolyse unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt an Kieselgel 60 als„Flashchromatographie" im
Laufmittel 3:2 (CH:EE) aufgereinigt und das Produkt als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 313 mg (18%, 0.91 mmol)
GC (Methode hart, HP-5): tR= 16.38 min
Rf (CH:EE= 3:2)= 0.26
mp= 1 12°C (aus CH umkristallisiert)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ= 1.20 (s, 3H), 1 .22 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.09 (hept, J= 6.9, 6.9, 6.8, 6.8, 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.52 (s, 1 H), 6.65-6.79 (m, 2H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H); C-N MR (101 MHz, CDCI3) δ= 19.52, 23.43, 24.85, 28.84, 56.32, 56.35, 77.16, 104.23, 104.98, 1 14.49, 1 18.50, 123.77, 126.13, 137.07, 137.81 , 141 .81 , 145.33, 145.44, 155.17, 168.31 .
HRMS für C2oH25N04 (ESI+) [M+Na+]: ber: 366.1681 , gef.: 366.1676;
MS (El , GCMS): m/z(%): 343 (100) [M]+ , 301 (20) [M-C2H20 ]+, 286 (80) [M-C2H5NO ]+.
2'-Amino-3'-chlor-2,4-dihvdroxy-5,5'-dimethyl-3-methoxybiphenyl
Die Durchführung der Elektrolyse erfolgt gemäß AAV1 in einer ungeteilten Becherglaszelle mit Glaskohlenstoffelektroden. Hierzu werden 0.60 g (3.79 mmol, 1 .0 Äquiv.) 2-Chlor-3-hydroxy-4- methylanilin und 1 .57 g (1 1 .36 mmol, 3.0 Äquiv.) 4-Methylguajacol in 25 ml_ H FIP gelöst, 0.77 g MTBS zugegeben und der Elektrolyt in die Elektrolysezelle überführt. Das Lösungsmittel sowie nicht umgesetzte Eduktmengen werden nach der Elektrolyse unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt an Kieselgel 60 als„Flashchromatographie" im Laufmittel 4: 1 (CH :EE) aufgereinigt und das Produkt als dunkelbraunes Feststoff erhalten.
Ausbeute: 221 mg (20%, 0.76 mmol)
GC (Methode hart, HP-5): tR= 15.64 min
Rf (CH :EE= 4: 1 )= 0.23
1 H-N MR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 2.1 1 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.49 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 8.45 (bs, 1 H), 8.77 (bs, 1 H);
13C-N MR (101 MHz, DMSO-d6) δ= 16.12, 20.74, 55.83, 107.30, 1 1 1 .57, 1 13.52, 1 16.93, 123.46, 126.07, 128.05, 130.42, 140.28, 141 .07, 147.65, 150.18.
HRMS für Ci5H16CIN03 (ESI+) [M+H+]: ber: 294.0897, gef.: 294.0901
MS (El , GCMS): m/z(%): 293 (100) [M]+ , 276 (100) [M-OH ]+.
Die Figur 1 zeigt eine Reaktionsapparatur, in welcher die oben beschriebene Kupplungsreaktion durchgeführt werden kann. Die Apparatur umfasst eine Nickelkathode (1 ) und eine Anode aus Bor-dotiertem Diamant (BDD) auf Silizium oder einem anderen Trägermaterial oder ein anderes, dem Fachmann bekanntes Elektrodenmaterial (5). Die Apparatur kann mit Hilfe des Kühlmantels (3) gekühlt werden. Die Pfeile deuten hierbei die Durchflussrichtung des Kühlwassers an. Der Reaktionsraum ist mit einem Teflonstopfen (2) verschlossen. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Magnetrührstäbchen (7) durchmischt. Auf der anodischen Seite wird die Apparatur durch Schraubzwingen (4) und Dichtungen (6) verschlossen.
Die Figur 2 zeigt eine Reaktionsapparatur, in welcher die oben beschriebene Kupplungsreaktion im größeren Maßstab durchgeführt werden kann. Die Apparatur umfasst zwei Glasflansche (5'), über die durch Schraubzwingen (2') und Dichtungen Elektroden (3') aus Bor-dotiertem Diamant (BDD) beschichtete Trägermaterialien oder andere, dem Fachmann bekannte, Elektrodenmaterialien angepresst werden. Der Reaktionsraum kann über eine Glashülse (V) mit einem Rückflusskühler versehen werden. Das Reaktionsgemisch wird mit Hilfe eines Magnetrührstäbchens (4') durchmischt.
Die Figuren 4 bis 10 zeigen jeweils die Veränderung des Oxidationspotentials (V) in Abhängigkeit des Anteils an Methanol (MeOH), welches dem Lösungsmittel 1 ,1 ,1 ,3,3,3- Hexafluorisopropanol (HFIP) zugesetzt wurde. Die in den Legenden stehenden Zahlen geben die Position des Substituenten am Benzolring in Bezug auf die -NH2 bzw. die -NH-CO-CH3 Gruppe an: 2 = ortho, 3 = meta, 4 = para.
Aus den Figuren ist klar ersichtlich, dass sich das Oxidationspotential durch die Zugabe von Methanol verändern lässt.

Claims

Patentansprüche
1 . Elektrochemisches Verfahren zur Kupplung von Phenol mit Anilin umfassend die Verfahrensschritte:
a') Einfüllen eines Lösungsmittels oder Losungsmittelgemisches sowie eines Leitsalzes, in ein Reaktionsgefäß,
b') Zugabe eines Phenols mit einem Oxidationspotential E0x1 in das Reaktionsgefäß, c') Zugabe eines Anilins mit einem Oxidationspotential E0x2 in das Reaktionsgefäß, wobei gilt:
£0x2 > ΕΟΧ1 und ΕΟΧ2 - ΕΟΧ1 = AE, wobei das Anilin gegenüber dem Phenol im Überschuss zugesetzt wird,
und das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch so gewählt ist, dass AE im Bereich von 10 mV bis 450 mV liegt,
d') Einbringen zweier Elektroden in die Reaktionslösung,
e') Anlegen einer Spannung an die Elektroden,
f) Kupplung des Phenols und des Anilins.
2. Verfahren nach Anspruch 1 ,
wobei das Anilin gegenüber dem Phenol mindestens in der doppelten Menge eingesetzt wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2,
wobei das Verhältnis von Phenol zu Anilin im Bereich von 1 :2 bis 1 :4 liegt.
4. Elektrochemisches Verfahren zur Kupplung von Phenol mit Anilin umfassend die Verfahrensschritte:
a") Einfüllen eines Lösungsmittels oder Losungsmittelgemisches sowie eines Leitsalzes, in ein Reaktionsgefäß,
b") Zugabe eines Anilins mit einem Oxidationspotential E0x1 in das Reaktionsgefäß,
c") Zugabe eines Phenols mit einem Oxidationspotential E0x2 in das Reaktionsgefäß, wobei gilt:
ΕΟΧ2 > ΕΟΧ1 und ΕΟΧ2 - ΕΟΧ1 = AE, wobei das Phenol gegenüber dem Anilin im Überschuss zugesetzt wird,
und das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch so gewählt ist, dass AE im Bereich von 10 mV bis 450 mV liegt,
d") Einbringen zweier Elektroden in die Reaktionslösung,
e") Anlegen einer Spannung an die Elektroden, f") Kupplung des Phenols und des Anilins.
5. Verfahren nach Anspruch 4,
wobei das Phenol gegenüber dem Anilin mindestens in der doppelten Menge eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5,
wobei das Verhältnis von Anilin zu Phenol im Bereich von 1 :2 bis 1 :4 liegt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
wobei das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch so gewählt ist, dass AE im Bereich von 20 mV bis 400 mV liegt,
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7,
wobei die Reaktionslösung frei von organischen Oxidationsmitteln ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
wobei das Phenol und das Anilin ausgewählt aus: la, Ib, IIa, IIb, lila, lllb, IVa, IVb, Va, Vb:
wobei die Substituenten R1 bis R50 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxyl-, (C Ci2)-Alkyl, (C Ci2)-Heteroalkyl, (C4-Ci4)-Aryl, (C4-Ci4)-Aryl-(C Ci2)-Alkyl, (C4-Ci4)-Aryl-0-(Ci-Ci2)-Alkyl, (C3-Ci4)-Heteroaryl, (C3-Ci4)-Heteroaryl-(C Ci2)-Alkyl, (C3-Ci2)-Cycloalkyl, (C3-Ci2)-Cycloalkyl-(Ci-Ci2)-Alkyl, (C3-Ci2)-Heterocycloalkyl, (C3-C12)- Heterocycloalkyl-(C Ci2)-Alkyl, 0-(C Ci2)-Alkyl, 0-(C Ci2)-Heteroalkyl, 0-(C4-Ci4)-Aryl, 0-(C4- Ci4)-Aryl-(C Ci4)-Alkyl, 0-(C3-Ci4)-Heteroaryl, 0-(C3-Ci4)-Heteroaryl-(C Ci4)-Alkyl, 0-(C3-C12)- Cycloalkyl, 0-(C3-Ci2)-Cycloalkyl-(C Ci2)-Alkyl, 0-(C3-Ci2)-Heterocycloalkyl, 0-(C3-C12)- Heterocycloalkyl-(C Ci2)-Alkyl, Halogene, S-(C Ci2)-Alkyl, S-(C Ci2)-Heteroalkyl, S-(C4-C14)- Aryl, S-(C4-Ci4)-Aryl-(Ci-Ci4)-Alkyl, S-(C3-Ci4)-Heteroaryl, S-(C3-Ci4)-Heteroaryl-(C Ci4)-Alkyl, S-(C3-Ci2)-Cycloalkyl, S-(C3-Ci2)-Cycloalkyl-(Ci-Ci2)-Alkyl, S-(C3-Ci2)-Heterocycloalkyl, (C Ci2)-Acyl, (C4-Ci4)-Aroyl, (C4-Ci4)-Aroyl-(Ci-Ci4)-Alkyl, (C3-Ci4)-Heteroaroyl, (Ci-C14)- Dialkylphosphoryl, (C -Ci )-Diarylphosphoryl, (C3-Ci2)-Alkylsulfonyl, (C3-Ci2)-Cycloalkylsulfonyl, (C4-Ci2)-Arylsulfonyl, (Ci-Ci2)-Alkyl-(C4-Ci2)-Arylsulfonyl, (C3-Ci2)-Heteroarylsulfonyl, (C=0)0- (Ci-Ci2)-Alkyl,
wobei die genannten Alkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- und
Heteroarylgruppen optional ein oder mehrfach substituiert sind, und
hierbei sind folgende Kombinationen möglich:
Anilin la IIa lila IVa Va
Phenol Ib IIb lllb IVb Vb
EP14705353.2A 2013-03-07 2014-02-19 Elektrochemisches verfahren zur kupplung von phenol mit anilin Not-in-force EP2964810B1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102013203869 2013-03-07
DE102014202274.6A DE102014202274B4 (de) 2013-03-07 2014-02-07 Elektrochemisches Verfahren zur Kupplung von Phenol mit Anilin
PCT/EP2014/053231 WO2014135371A1 (de) 2013-03-07 2014-02-19 Elektrochemisches verfahren zur kupplung von phenol mit anilin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP2964810A1 true EP2964810A1 (de) 2016-01-13
EP2964810B1 EP2964810B1 (de) 2016-11-23

Family

ID=51484860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP14705353.2A Not-in-force EP2964810B1 (de) 2013-03-07 2014-02-19 Elektrochemisches verfahren zur kupplung von phenol mit anilin

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10422047B2 (de)
EP (1) EP2964810B1 (de)
JP (1) JP6113308B2 (de)
KR (1) KR20150126645A (de)
AR (1) AR095048A1 (de)
DE (1) DE102014202274B4 (de)
ES (1) ES2614989T3 (de)
MY (1) MY175639A (de)
SG (1) SG11201507145YA (de)
TW (1) TWI588299B (de)
WO (1) WO2014135371A1 (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102013203865A1 (de) 2013-03-07 2014-09-11 Evonik Industries Ag Elektrochemische Kupplung zweier Phenole, welche sich in ihrem Oxidationspotential unterscheiden
DE102013203866A1 (de) 2013-03-07 2014-09-11 Evonik Industries Ag Elektrochemische Kupplung eines Phenols mit einem Naphthol
DE102013203867A1 (de) 2013-03-07 2014-09-11 Evonik Industries Ag Elektrochemische Kupplung von Anilinen
DE102014201756A1 (de) 2014-01-31 2015-08-06 Evonik Degussa Gmbh Reinigung chlorverschmutzter Organophosphorverbindungen
DE102015215996A1 (de) * 2015-08-21 2017-02-23 Evonik Degussa Gmbh Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Pincerliganden aus der Gruppe der m-Terphenylverbindungen
DE102015215998A1 (de) * 2015-08-21 2017-02-23 Evonik Degussa Gmbh Verfahren zur Herstellung von OCN-Pincerliganden aus der Gruppe der m-Terphenylverbindungen
DE102015215995A1 (de) * 2015-08-21 2017-02-23 Evonik Degussa Gmbh Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen NCN-Pincerliganden aus der Gruppe der m-Terphenylverbindungen
DE102015216000A1 (de) * 2015-08-21 2017-02-23 Evonik Degussa Gmbh Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Pincerliganden aus der Gruppe der m-Terphenylverbindungen
DE102016209814A1 (de) * 2016-06-03 2017-12-07 Evonik Degussa Gmbh Zweistufige Synthese von N-Biarylverbindungen
EP3450592B1 (de) * 2017-08-28 2020-03-25 Evonik Operations GmbH Elektrochemische kupplung von phenolen über thiophen
EP3489390A1 (de) 2017-11-27 2019-05-29 Evonik Degussa GmbH Elektrochemisches verfahren zur o-c-kupplung von ungeschützten phenolen mit optisch reinen arylaminen
US20210371992A1 (en) * 2018-11-21 2021-12-02 Piramal Pharma Limited Electrochemical organic reaction setup and methods
CN111170924B (zh) * 2020-02-18 2023-06-30 广西师范大学 一种电化学合成六氟异丙氧基吲哚化合物的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57140741A (en) * 1981-02-25 1982-08-31 Otsuka Chem Co Ltd Cyclohexadienone derivative and its preparation
JPH06263993A (ja) * 1991-01-21 1994-09-20 Konica Corp アゾメチン系染料、インドアニリン系染料及びインドフェノール系染料の製造法
JP2837622B2 (ja) * 1993-11-09 1998-12-16 ワイケイケイ株式会社 新規重合性単量体、その重合物である高分子化合物及びその製造方法
JP2000281646A (ja) * 1999-01-29 2000-10-10 Orient Chem Ind Ltd テトラヒドロピリジンジカルボン酸又はその誘導体並びにその製造方法
JP5705216B2 (ja) * 2009-06-05 2015-04-22 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ アレーンの陽極クロス脱水素二量化法

Also Published As

Publication number Publication date
TW201504478A (zh) 2015-02-01
US10422047B2 (en) 2019-09-24
KR20150126645A (ko) 2015-11-12
WO2014135371A1 (de) 2014-09-12
JP6113308B2 (ja) 2017-04-12
US20160017504A1 (en) 2016-01-21
SG11201507145YA (en) 2015-10-29
DE102014202274B4 (de) 2016-11-10
AR095048A1 (es) 2015-09-16
DE102014202274A1 (de) 2014-09-25
ES2614989T3 (es) 2017-06-02
MY175639A (en) 2020-07-03
EP2964810B1 (de) 2016-11-23
JP2016517467A (ja) 2016-06-16
TWI588299B (zh) 2017-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2964810B1 (de) Elektrochemisches verfahren zur kupplung von phenol mit anilin
EP2964811B1 (de) Elektrochemische kupplung von anilinen
EP2964813A1 (de) Elektrochemische kupplung zweier phenole, welche sich in ihrem oxidationspotential unterscheiden
Micheletti et al. New electron-donor and-acceptor architectures from benzofurazans and sym-triaminobenzenes: Intermediates, products and an unusual nitro group shift
EP2964812B1 (de) Elektrochemische kupplung eines phenols mit einem naphthol
EP3189034A1 (de) 2,2'-diaminobiaryle mit phthaloyl-gruppe oder succinoyl-gruppe
EP3252033A1 (de) Zweistufige synthese von n-biarylverbindungen
Shen et al. Triarylamine mediated desulfurization of S-arylthiobenzoates and a tosylhydrazone derivative
DE102015215997A1 (de) Phenol-Aren-Kupplungsprodukt
Okimoto et al. Anodic Cyclization of Dimethyl 2-(3-Oxo-3-Arylpropyl) Malonates Into the Corresponding Dimethyl 2-Aroylcyclopropane-1, 1-Dicarboxylates
EP3489390A1 (de) Elektrochemisches verfahren zur o-c-kupplung von ungeschützten phenolen mit optisch reinen arylaminen
EP3143185B1 (de) Verfahren zur elektrochemischen aminierung an bor-dotierten diamantanoden
DE102015215998A1 (de) Verfahren zur Herstellung von OCN-Pincerliganden aus der Gruppe der m-Terphenylverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20150827

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20160721

GRAS Grant fee paid

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR3

GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

REG Reference to a national code

Ref country code: GB

Ref legal event code: FG4D

Free format text: NOT ENGLISH

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: EP

REG Reference to a national code

Ref country code: IE

Ref legal event code: FG4D

Free format text: LANGUAGE OF EP DOCUMENT: GERMAN

REG Reference to a national code

Ref country code: AT

Ref legal event code: REF

Ref document number: 848011

Country of ref document: AT

Kind code of ref document: T

Effective date: 20161215

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R096

Ref document number: 502014002039

Country of ref document: DE

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: PLFP

Year of fee payment: 4

REG Reference to a national code

Ref country code: NL

Ref legal event code: FP

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LV

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

REG Reference to a national code

Ref country code: SE

Ref legal event code: TRGR

REG Reference to a national code

Ref country code: LT

Ref legal event code: MG4D

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NO

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20170223

Ref country code: GR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20170224

Ref country code: LT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: PL

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

Ref country code: FI

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

Ref country code: RS

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

Ref country code: PT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20170323

Ref country code: HR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

REG Reference to a national code

Ref country code: ES

Ref legal event code: FG2A

Ref document number: 2614989

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: T3

Effective date: 20170602

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: RO

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

Ref country code: CZ

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

Ref country code: SK

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

Ref country code: EE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

Ref country code: DK

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R097

Ref document number: 502014002039

Country of ref document: DE

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BG

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20170223

Ref country code: SM

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

Ref country code: IT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: MC

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

26N No opposition filed

Effective date: 20170824

REG Reference to a national code

Ref country code: IE

Ref legal event code: MM4A

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SI

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20170219

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: PLFP

Year of fee payment: 5

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: IE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20170219

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: MT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: HU

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT; INVALID AB INITIO

Effective date: 20140219

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CY

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: MK

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R081

Ref document number: 502014002039

Country of ref document: DE

Owner name: EVONIK OPERATIONS GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER: EVONIK DEGUSSA GMBH, 45128 ESSEN, DE

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: TR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: ES

Payment date: 20200322

Year of fee payment: 7

Ref country code: GB

Payment date: 20200219

Year of fee payment: 7

Ref country code: AT

Payment date: 20200220

Year of fee payment: 7

Ref country code: DE

Payment date: 20200219

Year of fee payment: 7

Ref country code: NL

Payment date: 20200219

Year of fee payment: 7

Ref country code: SE

Payment date: 20200220

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Payment date: 20200219

Year of fee payment: 7

Ref country code: CH

Payment date: 20200219

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Payment date: 20200219

Year of fee payment: 7

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: IS

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20170323

Ref country code: AL

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20161123

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R079

Ref document number: 502014002039

Country of ref document: DE

Free format text: PREVIOUS MAIN CLASS: C25B0003020000

Ipc: C25B0003230000

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R119

Ref document number: 502014002039

Country of ref document: DE

REG Reference to a national code

Ref country code: SE

Ref legal event code: EUG

REG Reference to a national code

Ref country code: AT

Ref legal event code: MM01

Ref document number: 848011

Country of ref document: AT

Kind code of ref document: T

Effective date: 20210219

GBPC Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee

Effective date: 20210219

REG Reference to a national code

Ref country code: BE

Ref legal event code: MM

Effective date: 20210228

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210228

Ref country code: AT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210219

Ref country code: LI

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210228

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210220

REG Reference to a national code

Ref country code: NL

Ref legal event code: MM

Effective date: 20210301

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210301

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210228

Ref country code: GB

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210219

Ref country code: DE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210901

REG Reference to a national code

Ref country code: ES

Ref legal event code: FD2A

Effective date: 20220511

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: ES

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210220

Ref country code: BE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20210228