EP2688879A1 - Procede de synthese de derives de cetobenzofurane - Google Patents

Procede de synthese de derives de cetobenzofurane

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Publication number
EP2688879A1
EP2688879A1 EP12717365.6A EP12717365A EP2688879A1 EP 2688879 A1 EP2688879 A1 EP 2688879A1 EP 12717365 A EP12717365 A EP 12717365A EP 2688879 A1 EP2688879 A1 EP 2688879A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
formula
compound
benzofuran
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP12717365.6A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Bernard Grimaud
Pierre-Jean Grossi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of EP2688879A1 publication Critical patent/EP2688879A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
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    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention relates to cetobenzofuran derivatives of general formula (I) shown below as well as to their synthesis process via the coupling between a quinoneimine and a synthetic cisters.
  • G1 represents a linear or branched (i) alkyl group, (ii) haloalkyl, (iii) cycloalkyl, (iv) aryl, substituted or unsubstituted, (v) alkene or (vi) alkyne,
  • G3 represents (i) a group -NHS0 2 Rc or (ii) a group -NHRc, where Rc represents (a) a linear or branched alkyl group, (b) a cycloalkyl group or (c) an aryl group, substituted or unsubstituted,
  • G5 represents a halogen atom or a group -ORb where Rb represents a hydrogen atom, an alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl group or a -alkyleneaminoalkyl group,
  • Ra is chosen from hydrogen atom, halogen atoms, alkyl, haloalkyl, alkoxy and alkoxyalkyl groups,
  • na is an index equal to 0, 1, 2, 3 or 4.
  • cetobenzofurans (I) is 2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) benzoyl] -5-methylsulfonamido-benzofuran known as dronedarone.
  • (D) may be in free base or salt form, in particular 2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) benzoyl] -5-methylsulfonamidobenzofuran hydrochloride salt.
  • Dronedarone is particularly useful as an active ingredient in indications of cardiac arrhythmia.
  • the free base form of dronedarone is synthesized according to the process described in EP0471609B1 via the key benzofuran ring intermediate, 2-butyl-5-nitro-benzofuran.
  • the 2-butyl-5-nitro-benzofuran intermediate must be functionalized in position 3 and must be converted to position 5, according to scheme 1 below.
  • the nitro group borne in position 5 of 2-butyl-5-nitro-benzofuran must be converted to methanesulfonamide by a reduction of -N0 2 in -NH 2 followed by sulfonylation.
  • the Applicant therefore seeks new synthetic routes involving benzofurans, preferably already functionalized in the 2, 3 and 5 positions of the benzofuran ring and advantageously already suitably functionalised in the 2 and 5 positions, in order to carry out the synthesis of molecules. of formula (I) above, thus making it possible to circumvent the technical difficulties while at the same time best meeting the constraints of cost, toxicity, safety and respect for the environment related to the industrialization of such a synthetic process.
  • the Applicant has now found a new process for the synthesis of cetobenzofuran derivatives of formula (I), in particular a novel process for the synthesis of Dronedarone of formula (D) above, comprising a Friedel and Crafts acylation step or a Fries rearrangement reaction from a common intermediate.
  • This method has the advantage of being able to synthesize the final molecule (I) from a common intermediate according to two possible paths which are subsequently called the A and B routes, allowing a certain flexibility at the industrial level.
  • the invention relates to a process for the synthesis of a cetobenzofuran derivative, in the form of (i) acid, (ii) base, (iii) an acid or a base addition salt, (iv) hydrate or (v) solvate, advantageously dronedarone or its hydrochloride salt, said cetane derivative (I) below:
  • G1 represents a linear or branched (i) alkyl group, advantageously a C 1 -C 8 alkyl group, even more advantageously an alkyl group; C1-C4 such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl, (ii) haloalkyl, (Ni) cycloalkyl, (iv) aryl, substituted or unsubstituted (v) alkene or (vi) alkyne, preferably G1 is alkyl and even more preferably G1 is n-butyl;
  • G3 represents (i) a group -NHS0 2 c or (ii) a group -NHRc wherein
  • Rc represents (a) a linear or branched alkyl group, advantageously a C1-C8 alkyl group, still more advantageously a C1-C4 alkyl group, such as, for example, a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group; -butyl, sec-butyl or tert-butyl, (b) a cycloalkyl group or (c) a substituted or unsubstituted aryl group, advantageously G3 represents a -NHSO 2 alkyl group or a -NHSO 2 aryl group, still more advantageously G3 represents a grouping -
  • G5 represents a halogen atom or a group -ORb where Rb represents a hydrogen atom, an alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl group or an alkyleneaminoalkyl group, advantageously G5 represents a group -ORb with Rb selected from -alkyleneaminoalkyl groups, preferably Rb represents a 3- (di-n-butylamino) -propyl group;
  • Ra represents a substituent chosen from hydrogen, halogen atoms, alkyl, haloalkyl, alkoxy and alkoxyalkyl groups, advantageously Ra represents a substituent chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms and the halogen atoms; alkyl groups,
  • na is an index equal to 0, 1, 2, 3 or 4,
  • halogen atoms the -OH group, alkoxy groups, aryloxy and -NRdRe with Rd and Re are identical or different and are selected independently from each other, from a hydrogen atom, groupings alkyl and aryl groups, said aryl and alkyl groups being optionally substituted, advantageously G 2 is chosen from halogen atoms, even more advantageously G 2 is chosen from chlorine and bromine,
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or of pharmaceutically acceptable salts for addition to organic or inorganic acids. Such addition salts are part of the invention. These salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the invention also relates to synthetic intermediates such as the compounds of formula (II), (VIII) and (IX), in base form, or of pharmaceutically acceptable acid addition salts.
  • synthetic intermediates such as the compounds of formula (II), (VIII) and (IX), in base form, or of pharmaceutically acceptable acid addition salts.
  • organic or inorganic for example the salts defined above for the formula (I), said compounds (II), (VIII) and (IX) being of following formula:
  • G1 and G3 are as defined for the ketobenzofuran of formula (I) above and in which the group G2 is chosen,
  • halogen atoms the -OH group, alkoxy groups, aryloxy and -NRdRe with Rd and Re are identical or different and are selected independently from each other, from a hydrogen atom, the alkyl groups and the aryl groups, said aryl and alkyl groups being optionally substituted, advantageously G 2 is chosen from halogen atoms, even more advantageously G 2 is chosen from chlorine and bromine,
  • phenyl is optionally substituted in the ortho and / or meta position, but never in the para position, by said radical Ra, with Ra and n as defined above for the ketobenzofuran (I).
  • a halogen atom a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • an alkyl group a saturated, linear or branched, saturated aliphatic group which may comprise 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms (abbreviated to - (C1-C5) alkyl).
  • a saturated, linear or branched, saturated aliphatic group which may comprise 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms (abbreviated to - (C1-C5) alkyl).
  • the group -Clalkyl the methyl group, such as (ii) -C 2 alkyl group, the ethyl group, such as (iii) -C 3 alkyl group, the n-propyl group and the isopropyl group.
  • (iv) -C4alkyl group the n-butyl group, the group isobutyl and tertbutyl group, such as (v) -C 5 alkyl group, n-pentyl group and isopentyl group;
  • a haloalkenyl group an alkyl group as defined above substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halogen atoms, as defined previously. Mention may be made, for example, of the -halogeno (C1 -C5) alkyl groups, with (C1-C5) alkyl as defined above, for example the trifluoromethyl group (abbreviated -CF 3 ) and the -CH 2 -CF 3 group. ;
  • an alkylene group an alkyl group as defined above, divalent saturated, linear or branched, which may comprise 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms (abbreviated
  • an alkoxy group an -O-alkyl radical where the alkyl group is as previously defined.
  • group -O-C1alkyl the groups -O- (C1-C5) alkyl or - (C1-C5) alkoxy, and in particular such as (i) group -O-C1alkyl, the group -Omethyl, such as (ii ) -O-C2alkyl group, -Oethyl group, such as (iii) -O-C3alkyl group, -Opropyl group and -Oisopropyl group, such as (iv) -O-C4alkyl group, -Obutyl group, - Oisobutyl and the group -Outbutyl, such as (v) -O-C5alkyl group, - Opentyl group, -Oisopentyl group and -Oneopentyl group;
  • an aryloxy group an -O-aryl radical in which the aryl group is as defined below;
  • an aryl group a cyclic aromatic group comprising 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • aryl groups mention may be made of the phenyl group (abbreviated to Ph), the naphthyl group and a -C 6 H 4 -alkyl group (with the alkyl radical, as defined above, in the ortho, meta or para of the aromatic nucleus). Mention may be made, as -C 6 H 4 -alkyl group, of the -C 6 H 4 -CH 3 groups with CH 3 in the ortho, meta or para position;
  • an arylalkyl group an aryl group, as defined above, substituted with at least one alkyl group, as defined above.
  • alkyl-aryl radicals There may be mentioned, for example, benzyl that is to say the radical -CH 2 -Ph;
  • an alkoxy-alkyl group a radical of formula -alkylene-O-alkyl, in which the alkyl and alkylene groups, comprising the same number of carbon or not comprising the same number of carbon, are as defined previously.
  • a radical of formula -alkylene-O-alkyl in which the alkyl and alkylene groups, comprising the same number of carbon or not comprising the same number of carbon, are as defined previously.
  • an alkoxy-aryl group a radical of formula -alkylene-O-aryl, in which the aryl and alkylene groups, comprising the same number of carbon or not comprising the same number of carbon, are as defined previously.
  • a heteroaryl group a cyclic aromatic group comprising 2, 3, 4 or 5 carbon atoms and comprising 1, 2 or 3 heteroatoms, which may be chosen from the nitrogen atom, oxygen atom and the sulfur atom, independently of one another, so as to be identical or different, when they are 2 or independently of each other, so as to be identical or different when they are 3 in number.
  • pyridyl, furanyl and pyrrolyl groups There may be mentioned
  • a cycloalkyl group a cyclic alkyl group which can have 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, also abbreviated to (C 3 -C 6) cycloalkyl.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl group
  • a heterocycloalkyl a cyclic alkyl group, optionally bridged, comprising 5, 6 or 7 carbon atoms and comprising 1, 2 or 3 heteroatoms which can be chosen, independently of one another, from to be identical or different, when they are 2 or independently of each other, so as to be identical or different, when there are 3, among the nitrogen atom, the atom of oxygen and the sulfur atom. Mention may especially be made of piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, hexamethyleneimino, morpholinyl, 1,1-dioxydotetrahydrothienyl;
  • an alkyleneaminoalkyl group a group of formula -alkylene-N (alkyl) 2 in which the alkylene and alkyl groups, comprising the same number of carbon or not comprising the same number of carbon, are as defined previously.
  • the two alkyl groups may comprise a different number of carbon with respect to each other.
  • an alkene group a group of formula -C n H 2n where n is a natural number greater than or equal to 2, which may be linear or branched and which is characterized by the presence of at least one covalent double bond between two of its carbon atoms include the ethylenic group, but-1,3-diene group;
  • an alkane group a group of formula C n H 2n -2 0 ⁇ n is a natural number greater than or equal to 2, which may be linear or branched and which is characterized by the presence of at least one covalent triple bond between two of its carbon atoms.
  • an acetylenic group a but-1-yne group or an acetylenic dimethyl group.
  • - leaving group in the following, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure of an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a reaction of substitution, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as mesyl, tosyl, triflate, acetyl, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in Advances in Organic Chemistry, J. March, 3 rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.
  • the subject of the invention is, in particular, a process for synthesizing a compound of formula (I) for which G3 is -NH-SO2-Rc, G5 is ORb, this compound is called a ketosulfonamido derivative.
  • G 1 represents a linear or branched (i) alkyl group, advantageously a C 1 -C 8 alkyl group, even more advantageously a C 1 -C 4 alkyl group such as, for example, a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group, n butyl, sec-butyl or tert-butyl, (ii) haloalkyl, (iii) cycloalkyl, (iv) aryl, substituted or unsubstituted, (v) alkene or (vi) alkyne, advantageously G1 represents an alkyl group and even more advantageously G1 represents a methyl or n-butyl group;
  • Ra represents a substituent chosen from hydrogen, halogen atoms, alkyl, haloalkyl, alkoxy and alkoxyalkyl groups, advantageously Ra represents a substituent chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms and the halogen atoms; alkyl groups, even more advantageously Ra represents a hydrogen atom,
  • n 0, 1, 2, 3 or 4, preferably n is 0, 1 or 4, and / or
  • Rb represents a hydrogen atom, an alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl group or a -alkyleneaminoalkyl group, advantageously Rb is chosen from -alkyleneaminoalkyl groups, still more advantageously Rb represents a 3- (di) group; - n-butylamino) -propyl;
  • Rc represents (a) a linear or branched alkyl group, advantageously a C1-C8 alkyl group, still more advantageously a C1-C4 alkyl group, such as, for example, a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group; butyl, sec-butyl or tert-butyl, (b) a cycloalkyl group or (c) a substituted or unsubstituted aryl group, advantageously Rc represents an alkyl group or an aryl group, still more advantageously Rc represents a group -CH 3 ;
  • G1 and Rc are as defined above and the group G2 is chosen
  • halogen atoms the -OH group, alkoxy groups, aryloxy and -NRdRe with Rd and Re are identical or different and are selected independently from each other, from a hydrogen atom, the alkyl groups and the aryl groups, said aryl and alkyl groups being optionally substituted, advantageously G 2 is chosen from halogen atoms, even more advantageously G 2 is chosen from chlorine and bromine,
  • the group G2 in the intermediate of formula (II) or (III) is chosen from -OH, -O-optionally substituted phenyl, chlorine and bromine.
  • said ketosulfonamido-benzofuran derivative of formula (14) has a radical Ra which is a hydrogen atom, a n a which is equal to 4, a radical R c which is a methyl or phenyl group, a radical G 1 which is an n-butyl group and / or a radical Rb which is a group - (CH2) 3N [(CH 2 ) 3Cl-13] 2 or a group - (CH 2 ) 3 N + H [(CH 2 ) 3 CH 3 ] 2, Cr.
  • said ketosulfonamido-benzofuran derivative of formula (14) is the dronedarone of formula (D) in free base or salt form, advantageously in the form of hydrochloride salt.
  • Oxidizing agents of this oxidation reaction according to the invention may be mentioned:
  • chromate reagents such as the collin reagent, Jones reagent; Ag 2 0, peroxides such as dicumyl peroxides, hydrogénoperoxide of cumyl; DMSO, DDQ (Dichlorodicyanoquinone), peracids such as chloroperbenzoic acid, other perbenzoic acids; hypervalent iodine reagent (Ph-I (OAc) 2, ...), hydrogen peroxide, oxygen (air), bleach, supported oxidants, electrolytic processes in, for example, solvents such as glacial acetic acid, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, pyridine, chlorinated solvents such as chlorobenzene, dichloromethane, aromatic solvents such as benzene, linear or cyclic alkanes, water, DMSO, DMAP, carboxylic acids such as acetic acid.
  • solvents such as glacial acetic acid, ethyl acetate
  • a hot-conducted oxidation reaction with from 1 to 4 equivalents, for example about 1 to 4 equivalents of activated MnO 2 (relative to the initiated aminophenol) in benzene, or
  • iodylbenzene C 6 H 5 IO 2
  • a Lewis acid for example: vanadyl acetylacetonate
  • Potassium or sodium dichromates are cheaper than lead tetracetate and less toxic.
  • the oxidation reaction of the phenolic derivative (V) to p-quinone derivative (VI) is carried out with K 2 Cr 2 O 7 or MnO 2 as oxidizing agent in acetic acid.
  • a coupling reaction of said Quinonimine derivative (VI) with a dicarbonyl derivative (VII) is carried out in the presence of a base, for example a strong base such as, for example, an alcoholate.
  • a base for example a strong base such as, for example, an alcoholate.
  • This reaction may take place for example in an aprotic solvent such as DMF or dioxane at room temperature.
  • the dicarbonyl derivative (VIII) is then engaged in a cyclization reaction to give a benzodihydrofuran derivative (IX) which by dehydration will then lead to the aromatic derivative benzofuran (II).
  • This reaction can take place for example in an aprotic solvent such as DMF or dioxane. Cyclization / dehydration may have leap in strong acid medium, for example using hot hydrochloric acid for 3 hours.
  • cetobenzofuran derivative (I) is subsequently obtained from said aromatic intermediate benzofuran derivative (II) via either a friedel acylation pathway A and Crafts or via either a Fries rearrangement pathway B.
  • the first part of the synthesis according to the invention consists of the synthesis of an intermediate (7).
  • Said intermediate is the sulphonamido-benzofuran ester of formula (7) below:
  • Rc and G1 are as defined above and R1 represents a hydrogen atom, an alkyl or an aryl, advantageously it is a methyl, an ethyl or a phenyl.
  • This intermediate (7) can therefore be obtained at the end of the following successive steps, represented in diagram 3:
  • the groups G1 and / or Rc of the compounds (2), (3), (4), (5), (6) and (7) of scheme 3 below are as defined for the ketobenzofuran of formula (I) according to the invention and R 1 is as defined for the compound (7) above.
  • the sulfonylation reaction of p-aminophenol (1) to p-sulfonamidophenol (2) can be carried out using RcS (O) 2 CI, with Rc as defined above, in the presence of a base. J.Am.Chem.Soc, 1951, 73, 1 145-1 149 of R.Adams and JHLooker describes operating conditions for such sulfonylation and oxidation.
  • Rc -CH 3
  • Rc -C 6 H 5
  • Rc -benzenesulphonamidophenol obtained from p-aminophenol (1) sulfonylated by benzenesulfonyl chloride in the presence of base.
  • the solvent of the reaction may be chosen for example from methanol, ethanol, pyridine, dimethylformamide (abbreviated DMF), dichloromethane, chloroform, chlorobenzene, dichloroethane, benzene, toluene, ethyl acetate acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran (abbreviated THF), dioxane, N-methylpyrrolidinone, advantageously it is chosen from pyridine, methanol, DMF and / V-methyl-pyrrolidinone.
  • DMF dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • the base may be chosen for example from pyridine, triethylamine, hydrogenocarbonates, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, ammonia, advantageously potassium or sodium carbonate.
  • the reaction is preferably conducted at a temperature below room temperature.
  • RcS (O) 2 CI is methanesulfonyl chloride or benzenesulfonyl chloride.
  • This sulfonylation reaction can advantageously be carried out with 1 equivalent of methanesulfonyl chloride cast between 10 ° C. and 15 ° C. on 2 equivalents of p-aminophenol suspended in a little more than 11 volumes of methanol (volume in ml / weight). in g of p-aminophenol).
  • the second equivalent of p-aminophenol serves to capture the acid formed, the amino function acting as a base.
  • This oxidation reaction can be conducted, for example, using:
  • sodium or potassium dichromate (or K 2 Cr 2 O 7 ), advantageously using sodium dichromate monohydrate in sulfuric acid or acetic acid,
  • iodyl-benzene C 6 H 5 I0 2 iodosylbenzene or (C 6 H 5 IO), preferably iodyl-benzene (C 6 H 5 I0 2) in the presence of a Lewis acid , such as for example vanadyl acetylacetonate, in benzene or toluene.
  • a Lewis acid such as for example vanadyl acetylacetonate
  • sodium or potassium dichromate advantageously K 2 Cr 2 O 7 in acetic acid, or activated manganese dioxide are used.
  • the p-quinone monoimide (3) then undergoes a coupling reaction with:
  • Suitable solvent for this coupling reaction is dioxane or acetone.
  • Suitable alkoxides include, for example, sodium methanolate, lithium methanolate, sodium ethanolate and lithium ethanolate.
  • the substituted aminophenol resulting from the preceding coupling, of formula (5) is then cyclized in an acidic medium, advantageously in the presence of hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulphonic acid, trifluoroacetic acid, acetic anhydride, leading after dehydration and aromatization to the sulfonamido-benzofuran ester (7).
  • the second part of the synthesis can be done from the intermediate sulphonamido-benzofuran ester (7) via two possible routes: the channel A comprising a Friedel acylation step and Crafts or the B-channel comprising a rearrangement step Fries, shown in Figure 4 below both leading to the formation of cetobenzofuran (14) according to the invention.
  • the synthesis process according to the invention is characterized in that the sulphonamido-benzofuran ester of formula (7) is engaged in a so-called Friedel-Crafts route as shown above in the diagram. 4 comprising successively a step:
  • an acyl sulphonamido-benzofuran halide of formula (9) advantageously the acyl sulphonamido-benzofuran bromide of formula (9 ') or the sulphonamido-benzofuran acyl chloride of formula (9 ") from said sulphonamido-benzofuran acid (8);
  • the sulphonamido-benzofuran ester intermediate (7) bearing in the 3-position an ester function is saponified with, for example, 10% by weight sodium hydroxide, giving the sulphonamido-benzofuran acid of formula ( 8) or its sodium salt shown in Scheme 4.
  • This sulfonamido-benzofuran acid of formula (8) is then activated so as to be engageable with the ether aromatic intermediate (13) in a Friedel and Crafts acylation reaction. .
  • This activation consists in converting the sulphonamido-benzofuran acid of formula (8) to the acyl sulphonamido-benzofuran halide of formula (9), advantageously the acyl sulphonamido-benzofuran bromide of formula (9 ') and the chloride of sulfonamido-benzofuran acyl of formula (9 ").
  • the sulphonamido-benzofuran acid of formula (8) is converted into acyl sulphonamido-benzofuran chloride of formula (9 ") by reaction with thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • phenol (Rb H) (13), N, N-diethyl-N- (2-phenoxyethyl) amine in free base form, in the form of hydrochloride or any other salt thereof.
  • the ether aromatic (13) can be obtained by reacting (i) the phenol with (ii) a compound RbX in which Rb is as defined above and X is a leaving group, advantageously a halogen, more preferably a chloride or a bromide, (iii) in the presence of a base, such as, for example, sodium hydroxide and then by transforming the etheraromatic salt (13) obtained in salt, advantageously into the hydrochloride salt.
  • RbX is a tertiary amine halide, still more preferably RbX is CI- (CH 2 ) 3N [(CH 2) 3 CH 3 ] 2 or Br- (CH 2 ) 3 N [(CH 2) 3 CH 3 ] 2.
  • the phenol coupling takes place with ⁇ - (3-chloropropyl) - ⁇ , ⁇ -dibutylamine yielding ⁇ , ⁇ -dibutyl- / ⁇ - (3-phenoxypropyl) amine.
  • N, N-dibutyl- / N- (3-phenoxypropyl) amine is salified to / V, N-dibutyl- / N- (3-phenoxypropyl) amine hydrochloride.
  • Lewis acids examples include SnCl 4 , AlCl 3 , FeCl 3 , TiCl 4 , BF 3 and Tf 2 O (triflic anhydride).
  • the Friedel-Crafts acylation reaction of the ether-aromatic compound (13) in free base form takes place in the presence of SnCl 4 as the Lewis acid.
  • the Friedel-Crafts acylation reaction of the ether-aromatic compound (13) as the hydrochloride takes place in the presence of AlCl 3 as a Lewis acid.
  • the Friedel-Crafts acylation reaction can be carried out in a solvent of the dichloromethane, chlorobenzene, nitrobenzene, toluene or xylene type.
  • the Friedel-Crafts acylation reaction has the advantage of deactivating the nucleus aromatics involved in this reaction, thus preventing multiple acylations.
  • ketosulfonamido-benzofuran derivatives of formula (I) according to the invention and in particular of ketosulfonamido-benzofuran derivatives of formula (14), such as the dronedarone of formula (D), can also be carried out by a rearrangement of Fries according to route B described below.
  • PATH B Rearranging Fries
  • the synthesis process according to the invention is characterized in that the sulphonamido-benzofuran ester of formula (5) is engaged in a so-called Friesian B-lane as represented in diagram 4 above. comprising successively a step:
  • the reaction of Fries takes place with the intermediate of formula (7d) for which G1 represents a n-butyl group leading to the formation of the compound (12d) which after nucleophilic substitution with CI (CH 2 ) 3N (Bu 2 leads to the formation of dronedarone of formula (D).
  • the dronedarone can then be easily converted into pharmaceutically acceptable salts by addition to organic or inorganic acids as defined above, in particular hydrochloride salts by reaction with 36% hydrochloric acid hydrochloric acid at a temperature below 50 ° C.
  • the reaction of Fries can take place for example in a solvent such as chlorobenzene with 4 equivalents of AlCl 3 aluminum chloride at a temperature of about 90-95 ° C for 13 to 17 hours.
  • NMR spectra are carried out on a Fourier Transform Spectrometer (BRUKER) at 300 MHz (unregistered exchangeable protons);
  • Solvent mixtures are quantified in volumetric ratios
  • HPLC conditions are as follows:
  • PCE dichloroethane
  • PCM dichloromethane
  • the / V, / V-diethyl- / V- (phenoxyethyl) amine hydrochloride is formed by dissolving 35 g (0.181 moles) of the former r / V, ⁇ -diethyl- / V- (phenoxyethyl) amine in 450 ml of Anhydrous MTBE and then bubbling 7 g (0.181 mol) of gaseous hydrochloric acid into the medium.
  • the precipitate formed is isolated by filtration and dried in a ventilated oven at 55 ° C. for 3 h and gives 40 g of ⁇ -N, ⁇ -diethyl- / ⁇ - (phenoxyethyl) amine hydrochloride.
  • the crude product is purified by dissolution in 50 ml of DCE and washed with 40 ml of 10% sodium hydroxide and 50 ml of water and finally the crude product thus obtained is purified by chromatography on silica, eluent ethyl acetate (90%). ) / methanol (10v). 2.2 g of Dronedarone are obtained at 94.6% purity.
  • Example 14 Synthesis of phenyl 2-butyl-5-methanesulfonamido-benzofuran-3-carboxylate (or phenyl-2-butyl-5- (methanesulfonamido) benzofuran-3-carboxylate)

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Abstract

L'invention concerne un procédé de synthèse de dérivés benzofurane, en particulier de la dronédarone de formule (D), comprenant une réaction de réarrangement de Fries à partir d'un intermédiaire ester de sulfonamido-benzofurane.

Description

PROCEDE DE SYNTHESE DE DERIVES DE CETOBENZOFURANE
La présente invention se rapporte à des dérivés cétobenzofurane de formule générale (I) représentée ci-dessous ainsi qu'à leur procédé de synthèse via le couplage entre une quinoneimine et un cé diaires de synthèse.
(I)
Dans les dérivés cétobenzofurane de formule (I),
G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne,
G3 représente (i) un groupement -NHS02Rc ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle, substitué ou non substitué,
G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement -alkylèneaminoalkyle,
Ra est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyles, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle,
na est un indice égale à 0, 1 , 2, 3 ou 4.
Un dérivé particulièrement intéressant des cétobenzofuranes (I) est le 2-n-butyl-3- [4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfonamido-benzofurane connu sous le nom de dronédarone. La dronedarone de formule (D) ci-dessous:
(D) peut se présenter sous forme de base libre ou sous forme de sel, en particulier de sel de chlorhydrate de 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfonamido- benzofurane.
La dronedarone s'avère particulièrement utile comme principe actif dans les indications d'arythmie cardiaque.
Actuellement, la dronédarone sous forme de base libre est synthétisée selon le procédé décrit dans EP0471609B1 via l'intermédiaire clef à noyau benzofuranique, le 2- butyl-5-nitro-benzofurane. Dans ce procédé de synthèse, l'intermédiaire 2-butyl-5-nitro- benzofurane doit être fonctionnalisé en position 3 et doit être transformé en position 5, selon le schéma 1 ci-dessous. En effet, le groupement nitro porté en position 5 du 2- butyl-5-nitro-benzofurane doit être converti en méthanesulfonamide par une réduction du -N02 en -NH2 suivi d'une sulfonylation.
héma 1
La complexité de mise en œuvre technique de ce type de procédé s'avère problématique et préjudiciable en terme de rendement, de sécurité (utilisation d'hydrogène, de réactif alkylant lors de la mésylation), et d'environnement (génération de sels de fer ou d'aluminium lors de l'étape de Friedel-Craft).
La demanderesse a donc chercher de nouvelles voies de synthèse mettant en jeu des benzofuranes, de préférence déjà fonctionnalisés en position 2, 3 et 5 du noyau benzofurane et avantageusement déjà fonctionnalisés de façon appropriée en position 2 et 5, afin de réaliser la synthèse de molécules de formule (I) ci-dessus, permettant ainsi de contourner les difficultés techniques tout en répondant au mieux aux contraintes de coût, de toxicité, de sécurité et de respect de l'environnement liées à une industrialisation d'un tel procédé de synthèse. La demanderesse a maintenant trouvé un nouveau procédé de synthèse de dérivés cétobenzofurane de formule (I), en particulier un nouveau procédé de synthèse de la Dronédarone de formule (D) ci-dessus, comprenant une étape d'acylation de Friedel et Crafts ou une réaction de réarrangement de Fries à partir d'un intermédiaire commun. Ce procédé a l'avantage de pouvoir synthétiser la molécule (I) finale à partir d'un intermédiaire commun suivant deux chemins possibles qui sont appelés par la suite la voie A et la voie B, permettant un certaine flexibilité au niveau industriel.
Selon un premier aspect, l'invention vise un procédé de synthèse d'un dérivé cétobenzofurane, sous forme (i) d'acide, (ii) de base, (iii) de sel d'addition à un acide ou à une base, (iv) d'hydrate ou (v) de solvate, avantageusement la dronédarone ou son sel de chlorhydrate, ledit dérivé cétobe le (I) suivante :
dans laquelle,
G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement groupement alkyle en C1 -C8, encore plus avantageusement un groupement alkyle C1-C4 tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (ii) halogénoalkyle, (Ni) cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne, avantageusement G1 représente un groupe alkyle et encore plus avantageusement G1 représente un groupe n-butyle;
G3 représente (i) un groupement -NHS02 c ou (ii) un groupement -NHRc, où
Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1-C8, encore plus avantageusement un groupe alkyle en C1-C4, tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle, substitué ou non substitué, avantageusement G3 représente un groupement -NHS02alkyle ou un groupement -NHS02aryle, encore plus avantageusement G3 représente un groupement -
G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement -alkylèneaminoalkyle, avantageusement G5 représente un groupement -ORb avec Rb choisi parmi les groupements -alkylèneaminoalkyle, avantageusement Rb représente un groupement 3- (di-n-butylamino)-propyle ;
Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyle, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle, avantageusement Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogènes et les groupements alkyle,
na est un indice égale à 0, 1 , 2, 3 ou 4,
ledit procédé comprenant (i) une réaction d'acylation de Friedel et Crafts ou (ii) une réaction de réarrangement de Fries, lesdites réactions ayant lieu à partir d'un intermédiaire de formule (II)
(il)
dans laquelle les groupements G1 et G3 sont tels que définis ci-dessus et dans laquelle le groupement G2 est choisi,
■ parmi les atomes d'halogène, le groupement -OH, les groupements alcoxy, aryloxy et -NRdRe avec Rd et Re étant identiques ou différents et étant choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'atome d'hydrogène, les groupements alkyles et les groupements aryles, lesdits groupements aryles et alkyles étant éventuellement substitués, avantageusement G2 est choisi parmi les atomes d'halogène, encore plus avantageusement G2 est choisi parmi le chlore et le brome,
dans le cas où ledit intermédiaire (II) est engagé dans une réaction de Friedel et
Crafts;
ou
■ parmi les groupements suivants
dans lesquels le phényle est éventuellement substitué en position otho et/ou méta, mais jamais en position para, par ledit radical Ra, avec Ra et na tels que définis ci-dessus,
dans le cas où ledit intermédiaire (II) est engagé dans une réaction de Fries. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels pharmaceutiquement acceptables d'addition à des acides organiques ou inorganiques. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Selon un autre aspect, l'invention est également relative à des intermédiaires de synthèse tels que les composés de formule (II), (VIII) et (IX), sous forme de base, ou de sels pharmaceutiquement acceptables d'addition à des acides organiques ou inorganiques, par exemple les sels définis plus haut pour la formule (I), lesdits composés (II), (VIII) et (IX) étant de formule suivante :
(il) (viii) (ix)
dans lesquelles, G1 et G3 sont tels que définis pour le cétobenzofurane de formule (I) ci- dessus et dans lesquelles le groupement G2 est choisi,
■ parmi les atomes d'halogène, le groupement -OH, les groupements alcoxy, aryloxy et -NRdRe avec Rd et Re étant identiques ou différents et étant choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'atome d'hydrogène, les groupements alkyles et les groupements aryles, lesdits groupements aryles et alkyles étant éventuellement substitués, avantageusement G2 est choisi parmi les atomes d'halogène, encore plus avantageusement G2 est choisi parmi le chlore et le brome,
ou
■ parmi les groupements suivants
dans lesquels le phényle est éventuellement substitué en position ortho et/ou méta, mais jamais en position para, par ledit radical Ra, avec Ra et na tels que définis ci- dessus pour le cétobenzofurane (I).
Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par :
la numérotation des positions du noyau benzofurane se fait de la façon suivante : un atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ;
- un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, pouvant comporter 1 , 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone (abrégé par -(C1-C5)alkyle). A titre d'exemples, on peut citer comme (i) groupe -Clalkyle, le groupe méthyle, comme (ii) groupe -C2alkyle, le groupe éthyle, comme (iii) groupe -C3alkyle, le groupe n-propyle et le groupe isopropyle, comme (iv) groupe -C4alkyle, le groupe n-butyle, le groupe isobutyle et le groupe tertbutyle, comme (v) groupe -C5alkyle le groupe n-pentyle et le groupe isopentyle;
- un groupe haloqénoalkyle : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus substitué par 1 , 2, 3, 4 ou 5 atomes d'halogène, tels que définis précédemment. On citera par exemple les groupes -halogéno(C1 -C5)alkyle, avec (C1-C5)alkyle tel que défini ci-dessus, comme par exemple le groupe trifluorométhyle (abrégé -CF3) et le groupe -CH2-CF3;
un groupe alkylène : un groupe alkyle tel que précédemment défini, divalent saturé, linéaire ou ramifié, pouvant comporter 1 , 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone (abrégé
-(C1-C5)alkylène-) ou -(CH2)i à 5 -■ A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthylène (ou -CH2-), éthylène (ou -CH2-CH2-), propylène (-CH2-CH2-CH2- ou -C(CH3)2-
) ;
un groupe alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -0-(C1-C5)alkyle ou -(C1-C5)alcoxy, et en particulier comme (i) groupe -0-C1alkyle, le groupe -Ométhyle, comme (ii) groupe -0-C2alkyle, le groupe -Oéthyle, comme (iii) groupe -0-C3alkyle, le groupe -Opropyle et le groupe -Oisopropyle, comme (iv) groupe -0-C4alkyle, le groupe -Obutyle, le groupe - Oisobutyle et le groupe -Otertbutyle, comme (v) groupe -0-C5alkyle, le groupe - Opentyle, le groupe -Oisopentyle et le groupe -Oneopentyle;
- un groupe aryloxy : un radical -O-aryle où le groupe aryle est tel que défini ci- dessous ;
- un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant 6, 7, 8, 9 ou 10 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer le groupe phényle(abrégé Ph), le groupe naphtyle, un groupe -C6H4-alkyle (avec le radical alkyle, tel que défini précédemment, en position ortho, méta ou para du noyau aromatique). On peut citer comme groupement -C6H4-alkyle, les groupements -C6H4-CH3 avec CH3 en position ortho, meta ou para;
- un groupe arylealkyle : un groupe aryle, tel que défini ci-dessus, substitué par au moins un groupe alkyle, tel que défini ci-dessus. Avantageusement, il s'agit de radicaux - alkyle-aryle. On peut citer, par exemple, le benzyle c'est-à-dire le radical -CH2-Ph ;
- un groupe alcoxy-alkyle : un radical de formule -alkylène-O-alkyle, où les groupes alkyle et alkylène, comprenant le même nombre de carbone ou ne comprenant pas le même nombre de carbone, sont tels que définis précédemment. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -(C1-C5)alkylène-0-(C1-C5)alkyle, avec -(C1-C5)alkylène- et - (C1 -C5)alkyle tels que définis ci-dessus ;
- un groupe alcoxy-aryle : un radical de formule -alkylène-O-aryle, où les groupes aryle et alkylène, comprenant le même nombre de carbone ou ne comprenant pas le même nombre de carbone, sont tels que définis précédemment. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -(C1-C5)alkylène-0-(C1-C5)alkyle, avec -(C1-C5)alkylène- et -(C1- C5)alkyle tels que définis ci-dessus ;
- un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone et comprenant 1 , 2 ou 3 hétéroatomes, qui peu(ven)t être choisi(s) parmi l'atome d'azote, l'atome d'oxygène et l'atome de soufre, indépendamment l'un de l'autre, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 2 ou indépendamment les uns des autres, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 3. On peut citer les groupes pyridyle, furanyle, pyrrolyle ;
- un groupe cvcloalkyle : un groupe alkyle cyclique pouvant comporter 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, abrégé également -(C3-C6)cycloalkyle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ;
un hétérocvcloalkyle : un groupe alkyle cyclique, éventuellement ponté, comprenant 5, 6 ou 7 atomes de carbone et comprenant 1 , 2 ou 3 hétéroatomes qui peu(ven)t être choisi(s), indépendamment l'un de l'autre, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 2 ou indépendamment les uns des autres, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 3, parmi l'atome d'azote, l'atome d'oxygène et l'atome de soufre. On peut notamment citer les groupes pipéridinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, hexaméthylèneimino, morpholinyle, 1 ,1 - dioxydotetrahydrothiényle;
- un groupe alkylèneaminoalkyle : un groupe de formule -alkylène-N(alkyle)2 où les groupes alkylène et alkyles, comprenant le même nombre de carbone ou ne comprenant pas le même nombre de carbone, sont tels que définis précédemment. Les deux groupements alkyles peuvnet comprendre un nombre de carbone différent l'un par rapport à l'autre. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -(C1-C5)alkylène-N[(C1- C5)alkyle]2, avec -(C1-C5)alkylène- et -(C1-C5)alkyle tels que définis ci-dessus. Avantageusement, on peut citer le groupement -(CH2)3N[(CH2)3CI-l3]2 ;
- un groupe alcène : un groupe de formule -CnH2n où n est un entier naturel supérieur ou égal à 2, qui peut être linéaire ou ramifié et qui est caractérisé par la présence d'au moins une double liaison covalente entre deux de ses atomes de carbone, on peut citer le groupe éthylénique, le groupe but-1 ,3-diénique ;
- un groupe alcvne : un groupe de formule CnH2n-2 0Ù n est un entier naturel supérieur ou égal à 2, qui peut être linéaire ou ramifié et qui est caractérisé par la présence d'au moins une triple liaison covalente entre deux de ses atomes de carbone. On peut citer un groupe acétylénique, un groupe but-1 -yne, un groupe diméthyle acétylénique.
- groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.
Selon un mode de réalisation, l'invention a, en particulier, pour objet un procédé de synthèse d'un composé de formule (I) pour laquelle G3 est -NH-S02-Rc, G5 est ORb, ce composé est appelé dérivé cétosulfonamido-benzofurane de formule (14) représentée ci-dessous,
(14)
dans laquelle,
G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1 -C8, encore plus avantageusement un groupement alkyle en C1-C4 tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne, avantageusement G1 représente un groupe alkyle et encore plus avantageusement G1 représente un groupe méthyle ou n-butyle;
et/ou
Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyle, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle, avantageusement Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogènes et les groupements alkyle, encore plus avantageusement Ra représente un atome d'hydrogène,
et/ou
na est égale à 0, 1 , 2, 3 ou 4, avantageusement na est égale à 0, 1 ou 4, et /ou
Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement - alkylèneaminoalkyle, avantageusement Rb est choisi parmi les groupements - alkylèneaminoalkyle, encore plus avantageusement Rb représente un groupement 3-(di- n-butylamino)-propyle ;
et/ou
Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1-C8, encore plus avantageusement un groupe alkyle en C1-C4, tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle, substitué ou non substitué, avantageusement Rc représente un groupement alkyle ou un groupement aryle, encore plus avantageusement Rc représente un groupement -CH3 ;
ledit procédé comprenant (i) une réaction d'acylation de Friedel et Crafts ou (ii) une réaction de réarrangement de Fries, lesdites réactions ayant lieu à partir de l'intermédiaire sulfonamido-benzofurane de formule (III), c'est à dire un composé de formule (II) pour laquelle G3 représente -NH-S02- c,
(III)
dans laquelle, G1 et Rc sont tels que définis ci-dessus et le groupement G2 est choisi,
■ parmi les atomes d'halogène, le groupement -OH, les groupements alcoxy, aryloxy et -NRdRe avec Rd et Re étant identiques ou différents et étant choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'atome d'hydrogène, les groupements alkyles et les groupements aryles, lesdits groupements aryles et alkyles étant éventuellement substitués, avantageusement G2 est choisi parmi les atomes d'halogène, encore plus avantageusement G2 est choisi parmi le chlore et le brome,
dans le cas où ledit intermédiaire (II) est engagé dans une réaction de Friedel et Crafts;
ou
■ parmi les groupements suivants
dans lesquels le phényle est éventuellement substitué en position otho et/ou méta, mais jamais en position para, par ledit radical Ra, avec Ra et na tels que définis ci-dessus,
dans le cas où ledit intermédiaire (II) est engagé dans une réaction de Fries. Selon un mode de réalisation, le groupement G2 dans l'intermédiaire de formule (II) ou (III) est choisi parmi -OH, -Ophényle éventuellement substitué, le chlore et le brome.
Selon un mode de réalisation, ledit dérivé cétosulfonamido-benzofurane de formule (14) présente un radical Ra qui est un atome d'hydrogène, un na qui est égale à 4, un radical Rc qui est un groupement méthyle ou phényle, un radical G1 qui est un groupement n-butyle et/ou un radical Rb qui est un groupe-(CH2)3N[(CH2)3CI-l3]2 ou un groupe -(CH2)3N+H[(CH2)3CH3]2,Cr.
Selon un mode de réalisation, ledit dérivé cétosulfonamido-benzofurane de formule (14) est la dronédarone de formule (D) sous forme de base libre ou de sel, avantageusement sous forme de sel de chlorhydrate.
La première partie de la synthèse selon l'invention, telle que représentée sur le schéma 2 ci-dessous, consiste en une réaction d'oxydation d'un dérivé phénolique (V) en dérivé p-quinone (VI) où G4 est choisi parmi (i) les groupements =NS02alkyle, (ii) les groupements =NS02aryle et (ii) les groupements =NRc où Rc est choisi parmi l'hydrogène, les groupements alkyle, aryle et les groupements halogénoalkyle, avantageusement le groupement G4 représente un groupement =NS02alkyle, encore plus avantageusement le groupement G4 représente un groupement =NS02CH3.
On peut citer comme oxydants de cette réaction d'oxydation conforme à l'invention :
le bichromate de sodium ou de potassium, (K2Cr207 , Na2Cr207), le dioxyde de manganèse activé, (Mn02)
l'iodyl-benzène (C6H5I02),
- l'iodosylbenzène (C6H5IO), et
le tétracétate de plomb, (Pb(OAc)4),
des réactifs à base de chromâtes tels que le réactif de collins, le réactif de Jones ; Ag20, des peroxides tels que dicumyl peroxides, hydrogénoperoxide de cumyl ; DMSO, DDQ (Dichlorodicyanoquinone), des peracides tels que chloroperbenzoic acid, autres perbenzoic acides ; réactif à iode hypervalents (Ph- I (OAc)2, ...), eau oxygénée, oxygène (air), eau de javel, oxydants supportés, procédés électrolytiques dans, par exemple, des solvants tels que l'acide acétique glacial, l'acétate d'éthyle, l'acétone, l'acétonitrile, la pyridine, des solvants chlorés tels que le chlorobenzène, dichlorométhane, des solvants aromatiques tels que le benzène, des alcanes linéaires ou cycliques, l'eau, le DMSO, le DMAP, des acides carboxyliques tels que l'acide acétique. On peut ainsi citer, par exemple :
o une réaction d'oxydation avec du bichromate de sodium monohydrate dans l'acide sulfurique 20 % pendant environ une heure à température ambiante, ou o une réaction d'oxydation avec environ 0,333 équivalent de dichromate de potassium et environ 1 ,333 équivalent d'acide sulfurique pour environ un équivalent de dérivé phénolique,
o une réaction d'oxydation avec une solution d'acide acétique contenant environ 0,5 équivalent de dichromate de potassium pour environ un équivalent de dérivé phénolique,
o une réaction d'oxydation conduite à chaud avec de 1 à 4 équivalents par exemple environ 1 ou 4 équivalents de Mn02 activé (par rapport à l'aminophénol engagé) dans du benzène, ou
o une réaction d'oxydation, qui s'opère en quelques dizaines de minutes, avec un large excès de Mn02 (environ 7 équivalents et plus) dans du dichlorométhane ou de l'acétonitrile à température ambiante,
o une réaction d'oxydation avec de l'iodyl-benzène (C6H5I02), dont la réactivité est accrue par catalyse avec un acide de Lewis (par exemple : acétylacétonate de vanadyle), au reflux du benzène ou du toluène pendant environ quatre heures. L'iodyl-benzène n'est pas commercialisé, il faut au préalable en effectuer la synthèse à partir d'iodobenzène. Plusieurs procédés de synthèses sont décrits utilisant principalement l'hypochlorite de sodium dans l'acide acétique,
o une réaction d'oxydation en présence de environ 2,5 équivalents d'iodosylbenzène (C6H5IO) dans du méthanol sur tamis moléculaire (4 Â) pendant environ une heure d'agitation à environ 0°C.
Schéma 2
Les bichromates de potassium ou de sodium sont des réactifs d'usage moins chers que le tétracétate de plomb et moins toxiques.
La réaction d'oxydation qui parait la plus avantageuse est obtenue avec Mn02 dans l'acide acétique. Dès le début, la réaction est totale avec cet oxydant. En outre, la faible toxicité Mn02, comparée à celle de Pb(OAc)4, est moindre.
Avantageusement, la réaction d'oxydation du dérivé phénolique (V) en dérivé p- quinone (VI) est menée avec du K2Cr207 ou du Mn02 comme oxydant dans de l'acide acétique.
Puis, a lieu une réaction de couplage dudit dérivé Quinonimine (VI) avec un dérivé dicarbonylé (VII), en présence d'une base par exemple une base forte telle que par exemple un alcoolate. Cette réaction peut avoir lieu par exemple dans un solvant aprotique tel que du DMF ou du dioxane à température ambiante.
Le dérivé dicarbonylé (VIII) est ensuite engagé dans une réaction de cyclisation pour donner un dérivé benzodihydrofurane (IX) qui par déshydratation va ensuite conduire au dérivé aromatique benzofurane (II). Cette réaction peut avoir lieu par exemple dans un solvant aprotique tel que du DMF ou du dioxane. La cyclisation/déshydratation peut avoir lieue en milieu acide fort, par exemple en utilisant de l'acide chlorhydrique à chaud pendant 3 heures.
Les groupements G1 , G2 et/ou G3 des composés (V), (VII), (VIII), (IX) et (II) du schéma 3 ci-dessus sont tels que définis pour le cétobenzofurane de formule (I) conforme à l'invention.
Le dérivé cétobenzofurane (I) est obtenu ensuite à partir dudit dérivé intermédiaire aromatique benzofurane (II) via soit une voie A d'acylation de friedel et Crafts ou via soit une voie B de réarrangement de Fries
Selon un mode de réalisation, la première partie de la synthèse selon l'invention, telle que représentée sur le schéma 3 ci-dessous, consiste en la synthèse d'un intermédiaire (7). Ledit intermédiaire est l'ester de sulfonamido-benzofurane de formule (7) suivante :
(7)
dans lequel Rc et G1 sont tels que définis plus haut et Ri représente un atome d'hydrogène, un alkyle ou un aryle, avantageusement il s'agit d'un méthyle, d'un éthyle ou d'un phényle. Cet intermédiaire (7) peut donc être obtenu à l'issue des étapes successives suivantes, représentée sur le schéma 3 :
«Sulfonylation du p-aminophénol de formule (1 ) ;
• Oxydation du p-aminosulfonylphénol (2) obtenu à l'étape précédente en p-quinone sulfonimide de formule (3), c'est à dire un composé de formule (VI) pour laquelle G4 représente =N-S02- c ;
• Couplage de ladite p-quinone sulfonimide de formule (3) avec un beta-cétoester de formule (4), c'est à dire un composé de formule (VII) pour laquelle G2 représente -
ORi ;
• Cyclisation du sulfonamido-cétoesterbenzofurane (5), c'est à dire un composé de formule (VIII) pour laquelle G2 représente -Ori et G3 représente -NH-S02-Rc conduisant à la formation sulfonamido-hydroxybenzofurane (6), c'est à dire un composé de formule (IX) pour laquelle G2 représente -Ori et G3 représente -NH- S02-Rc ;
• Déshydratation/aromatisation sulfonamido-hydroxybenzofurane (6) permettant la formation du noyau aromatique benzofuranique de l'ester de sulfonamido- benzofurane de formule (7).
Les groupements G1 et/ou Rc des composés (2), (3), (4), (5), (6) et (7) du schéma 3 ci-dessous sont tels que définis pour le cétobenzofurane de formule (I) selon l'invention et Ri est tel que défini pour le composé (7) ci-dessus. La réaction de sulfonylation du p-aminophénol (1 ) en p-sulfonamidophénol (2) peut être réalisé à l'aide de RcS(0)2CI, avec Rc tel que défini plus haut, en présence d'une base. Le document J.Am.Chem.Soc, 1951 , 73, 1 145-1 149 De R.Adams et J.H.Looker décrit des conditions opératoires permettant une telle sulfonylation et oxydation.
Dans le cas où Rc= -CH3, il s'agit du p-méthanesulfonamidophénol obtenu à partir du p-aminophénol (1 ) mésylé par le chlorure de méthanesulfonyle en présence de base. Dans le cas où Rc= -C6H5 il s'agit du p-benzènesulfonamidophénol obtenu à partir du p- aminophénol (1 ) sulfonylé par le chlorure de benzènesulfonyle en présence de base.
Le solvant de la réaction peut être choisi par exemple parmi le méthanol, l'éthanol, la pyridine, le diméthylformamide (abrégé DMF), le dichlorométhane, le chloroforme, chlorobenzène, dichloroéthane, le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, l'acétone, le tétrahydrofuranne (abrégé THF), le dioxane, la /V-méthyl- pyrrolidinone, avantageusement il est choisi parmi la pyridine, le méthanol, le DMF et la /V-méthyl-pyrrolidinone.
La base peut être choisie par exemple parmi la pyridine, la triéthylamine, les hydrogénocarbonates, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, la soude, l'ammoniaque, avantageusement le carbonate de potassium ou de sodium.
La réaction est de préférence menée à une température inférieure à la température ambiante.
Selon un mode de réalisation RcS(0)2CI est le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de benzènesulfonyle.
Cette réaction de sulfonylation peut être réalisée avantageusement avec 1 équivalent de chlorure de méthanesulfonyle coulé entre 10°C et 15°C sur 2 équivalents de p-aminophénol mis en suspension dans un peu plus de 1 1 volumes de méthanol (volume en ml/poids en g de p-aminophénol). Le deuxième équivalent de p-aminophénol sert à capter l'acide formé, la fonction aminé jouant le rôle de base.
Elle peut également avoir lieue dans le méthanol en ajoutant un équivalent de chlorure de méthanesulfonyle et en neutralisant lentement jusqu'à pH = 6 par NaHC03.
Le p-sulfonamidophénol (2) subit ensuite une réaction d'oxydation conduisant à la formation de p-quinone monoimide (3) : lorsque Rc= -CH3, il s'agit de la p- méthanesulfonamidophénole et lorsque Rc= -C6H5, il s'agit de la p- benzènesulfonamidophénole.
Cette réaction d'oxydation peut être menée, par exemple, à l'aide :
(i) de tétracétate de plomb, avantageusement à l'aide de tétracétate de plomb dans l'acide acétique,
(ii) de bichromate de sodium ou de potassium (ou K2Cr207), avantageusement à l'aide de bichromate de sodium monohydraté dans l'acide sulfurique ou l'acide acétique,
(iii) de dioxyde de manganèse activé, avantageusement le Mn02 dans l'acide acétique glacial, l'acétate d'éthyle, l'acétone, l'acétonitrile, la pyridine, des solvants chlorés tels que le chlorobenzène, dichlorométhane, des solvants aromatiques tels que le benzène, des alcanes linéaires ou cycliques, l'eau, le DMSO, le DMAP, des acides carboxyliques tels que l'acide acétique,
ou
(iv) d'iodyl-benzène (C6H5I02) ou d'iodosylbenzène (C6H5IO), avantageusement d'iodyl-benzène (C6H5I02) en présence d'un acide de Lewis, tel que par exemple l'acétylacétonate de vanadyle, dans le benzène ou le toluène. Selon un mode de réalisation, le bichromate de sodium ou de potassium, avantageusement K2Cr207 dans l'acide acétique, ou le dioxyde de manganèse activé sont utilisés. Le p-quinone monoimide (3) subit ensuite une réaction de couplage avec :
> le cétoester de formule (4) avec G1 et Ri tels que définis plus haut; avantageusement il s'agit de l'acétoacétate d'éthyle ou du 3- oxoheptanoate de méthyle,
> avantageusement en présence d'une base.
On peut citer comme solvant adéquat à cette réaction de couplage le dioxane ou l'acétone.
On peut citer comme base adéquat les alcoolates tel que par exemple le méthanolate de sodium, le méthanolate de lithium, l'éthanolate de sodium et l'éthanolate de lithium. Lorsque G1 = n-butyle et Ri= méthyle ou phényle on a alors comme cétoester (4), le 3- oxo-heptanoate de méthyle ou de phényle qui par réaction de couplage avec la p- méthanesulfonamidophénole donne directement la 2-n-butyl-5-méthanesulfonamido- benzofuran-3-carboxylate de méthyle ou de phényle. En effet, l'aminophénol substitué résultant du précédent couplage, de formule (5) est ensuite cyclisé en milieu acide, avantageusement en présence d'acide chlorhydrique, d'acide phosphorique, d'acide sulfurique, d'acide méthanesulfonique, d'acide trifluoroacétique, d'anhydride acétique, conduisant après déshydratation et aromatisation à l'ester de sulfonamido-benzofurane (7).
La seconde partie de la synthèse peut se faire à partir de l'intermédiaire ester de sulfonamido-benzofurane (7) via deux voies possibles : la voie A comprenant une étape d'acylation de Friedel et Crafts ou la voie B comprenant une étape de réarrangement de Fries, représentées sur le schéma 4 ci-dessous conduisant toutes deux à la formation du cétobenzofurane (14) conforme à l'invention.
Schéma 4
VOIE A : acylation de FRIEDEL ET CRAFTS
Selon un mode de réalisation, le procédé de synthèse selon l'invention est caractérisé en ce que le ester de sulfonamido-benzofurane de formule (7) est engagé dans une voie A dite de Friedel et Crafts telle que représentée ci-dessus dans le schéma 4 comprenant successivement une étape:
• de saponification de la fonction ester de l'ester de sulfonamido-benzofurane de formule (7) conduisant à la formation de l'acide de sulfonamido-benzofurane (8) ;
• de formation d'un halogénure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9), avantageusement le bromure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9') ou le chlorure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9") à partir dudit acide de sulfonamido-benzofurane (8);
• d'Acylation de Friedel et Crafts de l'étheraromatique (13) avec Rb, Ra et na tels que définis plus haut, par ledit halogénure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9), en particulier le bromure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9') ou le chlorure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9") conduisant à la formation dudit dérivé cétosulfonamido-benzofurane de formule (14) selon l'invention.
Dans le cas de la voie A, l'intermédiaire ester de sulfonamido-benzofurane (7) portant en position 3 une fonction ester est saponifié avec par exemple de la soude à 10% en poids, donnant l'acide sulfonamido-benzofurane de formule (8) ou son sel de sodium représenté sur le schéma 4. Cet acide sulfonamido-benzofurane de formule (8) est ensuite activé de manière à pouvoir être engagé avec l'intermédiaire étheraromatique (13) dans une réaction d'acylation de Friedel et Crafts.
Cette activation consiste à transformer l'acide sulfonamido-benzofurane de formule (8) en halogénure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9), avantageusement le bromure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9') et le chlorure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9").
Selon un mode de réalisation, l'acide sulfonamido-benzofurane de formule (8) est transformé en chlorure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9") par réaction avec le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle.
Selon un autre mode de réalisation, l'acide sulfonamido-benzofurane de formule
(8) est transformé en bromure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9') par réaction avec le bromure de thionyle ou le bromure d'oxalyle.
Une autre possibilité est de faire la réaction de Friedel et Craft avec un composé de formule PhOR' (R'=Alkyl ou groupement partant). Dans ce cas à partir du composé de formule (9), on obtient un composé de formule (14) avec Rb = R' qui peut être un groupe méthyle par exemple. Si Rb=R'= H on obtient directement le composé de formule (12).
On peut avantageusement citer comme composé étheraromatique le phénol (Rb = H) (13) le /V,/V-diéthyl-N-(2-phénoxyéthyl)amine sous forme de base libre, sous forme de chlorhydrate ou tout autre sel de cette aminé, le /V,/V-di-nbuthyl-N-(2- phénoxypropyl)amine sous forme de base libre sous forme de chlorhydrate, ou tout autre sel de cette aminé , le phénol, les alkoxybenzene (anisole, ethoxybenzene, ROPh avec R résistant en milieu acide et labile en milieu basique...)
L'étheraromatique (13) peut être obtenu en faisant réagir (i) le phénol avec (ii) un composé RbX dans lequel Rb est tel que défini plus haut et X est un groupement partant, avantageusement un halogène, mieux encore un chlorure ou un bromure, (iii) en présence d'une base, telle que par exemple de la soude puis en transformant l'étheraromatique (13) obtenu en sel, avantageusement en sel de chlorhydrate. Avantageusement, RbX est un halogénure d'amine tertiaire, encore plus avantageusement RbX est le CI-(CH2)3N[(CH2)3CH3]2 ou le Br-(CH2)3N[(CH2)3CH3]2.
Selon un mode de réalisation, le couplage du phénol a lieu avec la Λ/-(3- chloropropyl)-/V,/V-dibutylamine donnant le /V,/V-dibutyl-/V-(3-phénoxypropyl)amine.
Selon un mode de réalisation le /V,/V-dibutyl-/V-(3-phénoxypropyl)amine est salifié en chlorhydrate de /V,/V-dibutyl-/V-(3-phénoxypropyl)amine.
L'acylation de Friedel et Crafts du composé étheraromatique (13), sous forme de base libre ou de chlorhydrate, par l'halogénure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9) est catalysée par un acide de Lewis.
Comme acide de Lewis, on peut citer par exemple SnCI4, AICI3, FeCI3, TiCI4, BF3, Tf20 (Anhydride triflique)
Selon un mode de réalisation, la réaction d'acylation de Friedel et Crafts du composé étheraromatique (13) sous forme de base libre a lieu en présence de SnCI4 comme acide de Lewis.
Selon un autre mode de réalisation, la réaction d'acylation de Friedel et Crafts du composé étheraromatique (13) sous forme de chlorhydrate a lieu en présence de AICI3 comme acide de Lewis.
La réaction d'acylation de Friedel et Crafts peut être menée dans un solvant de type dichlorométhane, chlorobenzène , nitrobenzène, toluène, xylène.
Cette réaction conduit à l'obtention du cétosulfonamido-benzofurane (14), avantageusement ledit cétosulfonamido-benzofurane sous forme de base libre dans lequel Rc= -CH3, G1 = -nBu, Ra=H, na=4 et Rb= -C3H6N(Bu)2, encore plus avantageusement le cétosulfonamido-benzofurane sous forme de chlorhydrate dans lequel Rc= -CH3, G1 = -nBu, Ra=H, na=4 et Rb= -C3H6N+(Bu)2.
La réaction d'acylation de Friedel et Crafts présente l'avantage de désactiver le noyau aromatique engagé dans cette réaction, empêchant ainsi les acylations multiples.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux et représenté sur le schéma 5 ci-dessous, l'acylation de Friedel et Crafts a lieu avec (i) l'halogénure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9d), en particulier le bromure d'acyle sulfonamido- benzofurane de formule (9d) avec halogène = Br ou le chlorure d'acyle sulfonamido- benzofurane de formule (9d) avec halogène = Cl, et (ii) avec le chlorhydrate de N, N- dibutyl-N-(3-phénoxypropyl)amine de formule (16d) lui-même obtenu en faisant réagir le phénol (15) avec du N-(3-chloropropyl)-N,N-dibutylamine en présence de soude dans l'eau, ladite réaction d'acylation conduisant à la formation de la dronédarone de formule (D) selon l'invention, qui peut en fin de réaction de Friedel et Craft être isolée directement sous forme de chlorhydrate ou être isolée sous forme de base et peut ensuite être facilement transformé en sels pharmaceutiquement acceptables par addition à des acides organiques ou inorganiques tels que définis plus haut, en particulier des sels de chlorhydrate par réaction avec de l'acide chlorhydrique 36% à une température inférieure à 50°C.
Schéma 5
Toutefois, la synthèse de dérivés cétosulfonamido-benzofurane de formule (I) selon l'invention et en particulier de dérivés cétosulfonamido-benzofurane de formule (14), comme la dronédarone de formule (D), peut également se faire par un réarrangement de Fries selon la voie B décrite ci-dessous. VOIE B : Réarranqement de Fries
Selon un mode de réalisation, le procédé de synthèse selon l'invention est caractérisé en ce que l'ester de sulfonamido-benzofurane de formule (5) est engagé dans une voie B dite de Fries telle que représentée dans le schéma 4 ci-dessus comprenant successivement une étape:
• De réarrangement de Fries de l'ester de sulfonamido-benzofurane de formule (7) pour lequel Ri est un groupement phényle, éventuellement substitué en position ortho et/ou méta mais jamais en position para, par un groupement Ra choisi parmi les atomes d'halogène, les groupements alkyle, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle, en cétosulfonamido-benzofurane de formule (12) ;
• De couplage du cétosulfonamido-benzofurane de formule (12) avec un composé RbX tel que défini plus haut, avantageusement un aminohalogénure RbX conduisant au dérivé cétosulfonamido-benzofurane de formule (14).
Schéma 6
(12d) Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux et représenté sur le schéma 6 ci-dessus, la réaction de Fries a lieu avec l'intermédiaire de formule (7d) pour laquelle G1 représente un groupe nButyle conduisant à la formation du composé (12d) qui après substitution nucléophile avec CI(CH2)3N(Bu)2 aboutit à la formation de la dronédarone de formule (D). La dronédarone peut ensuite être facilement transformée en sels pharmaceutiquement acceptables par addition à des acides organiques ou inorganiques tels que définis plus haut, en particulier des sels de chlorhydrate par réaction avec de l'acide chlorhydrique chlorhydrique 36% à une température inférieure à 50°C La réaction de Fries peut avoir lieu par exemple dans un solvant tel que le chlorobenzène avec 4 équivalents de chlorure d'aluminium AICI3 à une température d'environ 90-95°C pendant 13 à 17 heures.
Le procédé selon l'invention présente en particulier les avantages suivants :
- Synthèse convergente ;
Nombre d'étapes de synthèse limité ;
Enchaînement possible de plusieurs étapes ne nécessitant pas l'isolement des produits obtenus ;
Réactions simples et technologiquement faciles à réaliser ;
- Pas d'étape d'hydrogénation pour obtenir une fonction amino en position 5 du benzofurane ;
Matières premières et réactifs courants, facilement accessibles et peu onéreux. L'invention va maintenant être décrite plus en détail.
EXEMPLES :
Les modes opératoires et exemples suivants décrivent la préparation d'intermédiaire de la Dronédarone. Ces modes opératoires et exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
Dans les modes opératoires et exemples ci-dessous :
- Les spectres de RMN (résonnance magnétique nucléaire) sont réalisés sur un spectromètre à transformée de Fourier (BRUKER), à 300 MHz (protons échangeables non enregistrés) ;
- s = singulet,
- d = doublet,
- m = multiplet,
- br = signal large (broad signal) - 1 = triplet,
- q = quadruplet
- DMSO-d6 = diméthylsulfoxyde deutéré
- CDCI3 = chloroforme deutéré ;
Les mélanges de solvants sont quantifiés en rapports volumétriques ;
Les spectres RMN et spectres de masse confirment les structures des composés obtenus selon les exemples ci-dessous.
- Temps de rétention par analyse HPLC sont en minutes
Les conditions d'HPLC sont les suivantes :
- Colonne : Xterra RP18 3.5μηΊ, 100mm*4.6mm.
- Phase mobile :
A - Tampon KH2P04 0.01 M
B - Acétonitrile
- Débit : 1 ,0ml/ min.
- Gradient :
Temps (min)% de A % de B
0 80 20
15 25 75
25 25 75
27 80 20
37 80 20
- Détecteur : UV à 226 nm
- Injection : 10μΙ de produit dans Dioxane/H20 (95/5)
- Rétention :
Temps de rétention Produits
2.6 min p-méthanesulfonamidophénol
3.4 min p-quinone monométhanesulfonimide
10.6 min dronedarone HCI
11.3 min 2-butyl-5-(methanesulfonamido)benzofuran-3-carbonyl chloride
Dans les exemples qui suivent, on utilise les abréviations suivantes :
H : heure
min : minute
Eq : équivalent
DMF : N,N-diméthylformamide
MTBE : méthyltertbutyléther
PCE : dichloroéthane PCM : dichlorométhane
DMSO : diméthylsufoxyde
TA : température ambiante (entre 20 et 25°C)
Pf : Point de fusion
Rdt : rendement
HCI : acide chlorhydrique
Litt. : littérature
Dans les schémas généraux de synthèse qui suivent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes décrites ou connues de l'homme du métier.
EXEMPLE 1 :
Synthèse du p-méthanesulfonamidophénol (ou N-(4- hydroxyphenyl)methanesulfonamide) s éthode I
Dissoudre 5,4 g (49,5 mmoles) de p-aminophénol dans 40 ml de pyridine anhydre et couler en 15 minutes à 20°C sous balayage d'azote, 5,7 g (1 équivalent) de chlorure de méthanesulfonyle dilué dans 12 ml de pyridine. Agiter 3 jours à 20°C puis couler le milieu réactionnel sur 1 ,5 litre d'eau contenant une quantité suffisante d'acide chlorhydrique (67 g d'HCI 36%) pour neutraliser la pyridine et se retrouver à pH≤ 1 ,5. Décanter et extraire 2 fois la phase aqueuse avec 250 ml d'acétate d'éthyle. Réunir les phases organiques et laver avec 2 fois 250 ml d'eau puis concentrer sous vide. Recristalliser le résidu dans 40 ml d'acétate d'éthyle. Filtrer à 0°C et laver les cristaux avec 15 ml d'acétate d'éthyle. 2,14 g de p-méthanesulfonamidophénol brut sont obtenus. Rendement massique : 23 % en poids
Pf_:156,5°C (litt 154,5-155,5°C)
RMN 1H (DMSO) δ 3,08 (s, 3H, CH3S), 6,74 (d, 2 H, CHarom), 7,02 (d, 2H, CHarom), 9,26 (s large, 2H, OH et NH) ; RMN 13C (DMSO) δ 38,3 (1-CH3), 1 15,5, 124,0 (4-CHarom), 129,0
(1 -Carom-N), 154,8 (1-C arom O). Synthèse du p-méthanesulfonamidophénol (ou N-(4- hydroxyphenyl)methanesulfonamide) s éthode II
Dissoudre 10 g (91 ,6 mmoles) de p-aminophénol dans 250 ml de méthanol additionné de 0,5 ml d'acide chlorhydrique à 36 %. Agiter fortement et couler entre 20 et 23°C en 10 minutes 10,6 g (1 Eq) de chlorure de méthanesulfonyle. Maintenir 1 H à 20- 23°C puis neutraliser très lentement (2 H) jusqu'à pH = 5,5-6 par ajout d'hydrogénocarbonate de sodium (8,2 g total). Maintenir 30 minutes puis acidifier avec 5 ml d'acide chlorhydrique 36 %. Eliminer les sels formés par filtration et concentrer sous vide le milieu réactionnel jusqu'à un volume résiduel de 35 ml. Ajouter alors 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N et concentrer de nouveau jusqu'à un volume résiduel de 95 ml afin d'éliminer le méthanol résiduel. Recueillir par filtration le produit précipité (13,3 g, 75,6 %) et extraire les eaux mères de filtration avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Concentré à sec, l'acétate d'éthyle donne 1 ,9 g supplémentaire (1 1 ,6 %).
Rendement total : 87,2 % en poids.
Pf_j.157,10C (litt 154,5-155,5°C).
Exemple 2 : Synthèse du p-benzènesulfonamidophénol (ou N-(4- hydroxyphenyl)benzenesulfonamide)
A partir de 10,9 g (0,1 mole) de p-aminophénol dans 40 ml de pyridine anhydre et 18 g (1 équivalent) de chlorure de benzènesulfonyle, suivre la même procédure que ci-dessus (exemple 1 ). 14,8 g de p-benzènesulfonamidophénol sont obtenus.
Rendement massique : 59,4 % en poids
Pf 156°C (litt 154,5-155,5°C) RMN 1H (DMSO) δ 6,6 (d, 2 Harom), 6,8 (d, 2 Harom), 7,5 (m, 5 Harom), 9,3 et 9,7 (2 s larges, OH et NH); RMN 13C (DMSO) δ 1 15,4, 124,0, 126,6, 128,9, 132,9 (9-CHarom), 128,3 (1-
^arom N), 139,5 (1-C arom S), 154,8 (1 -C arom O). Exemple 3 :
Synthèse de la p-quinone monométhanesulfonimide ou N-(4-oxocyclohexa-2,5- dien-1 -ylidene)methanesulfonamide) par Oxydation du p- méthanesulfonamidophénol par K2Cr207
Agiter pendant une heure à 20°C, 0,8 g (2,72 mmoles) de K2Cr207 dans 20 ml d'acide acétique. La dissolution reste partielle. Ajouter 1 g (5,34 mmoles) de p- méthanesulfonamidophénol et agiter pendant 2 H 30 min à 20°C. Puis ajouter 40 ml d'eau et rapidement extraire le milieu réactionnel par 3 fois 25 ml de dichlorométhane. Réunir les phases organiques et les laver avec 25 ml d'eau. La concentration à sec permet d'obtenir 0,85 g de produit.
Rendement massique : 86 % en poids.
RMN 1 H (DMSO) δ 3,41 (s, 3 H), 6,83 (m, 2 H, CHarom), 7,17 (m, 1 H, CHarom), 7,84 (m, 1 H, CHarom) ; RMN 13C (DMSO) δ 42,5 (1 -CH3), 129,5, 135,6, 136,0, 139,9 (4-CH), 164,2 (1- C=N), 186,0 (1 -C=0).
• Synthèse de la p-quinone monométhanesulfonimide par Oxydation du p- méthanesulfonamidophénol par M
Agiter à 25 ± 5°C le mélange contenant 20 g (0,107 mole) de p- méthanesulfonamidophénol, 44 g (4 Eq) de Mn02 activé 85 % et 300 ml (15 vol) d'acide acétique pendant 45 min puis filtrer et laver l'insoluble avec 2 fois 150 ml d'acide acétique. Réunir les eaux mères de filtration et les eaux de lavages et concentrer sous vide. Reprendre le résidu avec 300 ml de dichlorométhane. Eliminer par filtration la partie non dissoute et laver avec 100 ml de dichlorométhane. La concentration sous vide des phases dichlorométhaniques donne 13,6 g de p-quinone monométhanesulfonimide.
Rendement massique : 68,7 %.
Point de fusion en accord avec la littérature (134°C).
Temps de rétention par analyse HPLC identique à la p-quinone monométhanesulfonimide obtenue par la méthode de R. Adams et coll.
OU
Agiter à 25 ± 5°C le mélange contenant 30 g (0,160 mole) de p- méthanesulfonamidophénol, 18 g (1 .1 Eq) de Mn02 activé 85 % et 450 ml (15 vol) d'acide acétique pendant 1 H puis filtrer et laver l'insoluble avec 4 fois 200 ml d'acide acétique. Réunir les eaux mères de filtration et les eaux de lavages et concentrer sous vide. Reprendre le résidu avec le mélange 600 ml de dichlorométhane et 250 ml d'eau. Décanter, conserver la phase organique et réextraire la phase aqueuse avec dichlorométhane 150 ml. Concentrer sous vide les phases dichlorométhaniques réunies, reprendre le solide obtenu avec éthanol 250 ml. Filtrer et sécher sous vide. Sont obtenus 27,06 g de p-quinone monométhanesulfonimide.
Rendement massique : 91.5 %.
Point de fusion en accord avec la littérature (134°C).
Temps de rétention par analyse HPLC identique à la p-quinone monométhanesulfonimide obtenue par la méthode de R. Adams et coll.
Exemple 4 : Synthèse de ethyl 2-[5-(benzenesulfonamido)-2-hydroxy-phenyl]-3-oxo- butanoate
Agiter à 20 ± 3°C pendant 5 min le mélange contenant 1 g (3,7 mmoles) de p- quinone monobenzènesulfonimide et de 0,55 g (1 ,1 Eq) d'acétoacétate d'éthyle dans 20 ml de 1 ,4-dioxane puis ajouter 30 mg de méthylate de sodium (poudre). Maintenir sous agitation à 20°C pendant 30 min puis filtrer et concentrer sous vide le milieu réactionnel pour éliminer la moitié du solvant et ajouter 130 ml de méthylcyclohexane par portions de 30 à 50 ml alternées par une distillation afin d'éliminer le dioxane par azéotropie. Reprendre l'huile formée par 100 ml d'éthanol et concentrer jusqu'à un volume résiduel de 10 ml. Refroidir à 0°C pendant une heure, filtrer et laver les cristaux avec 2 fois 3 ml d'éthanol à 0°C. 0,5 g de produit brut sont obtenus.
Rendement massique : 35,6 % en poids
RMN 1 H (DMSO) δ 1 ,15 (t, 3H, CH3), 1 ,96 (s, 3H, CH3), 4,09 (q, 2H, CH2), 4,98 (s, 1 H, CH), 6,73 (d, 1 H, CHarom), 6,74 (d, 1 H, CHarom), 6,87 (dd, 1 H, CHarom), 7,41 à 7,61 (m, 5 H, CHarom), 9,77, 9,82 (2 s larges, 2 H, NH et OH) ; RMN 13C (DMSO) δ 13,8 (1-CH3), 28,6 (1 -CH3), 57,8 (1-CH), 60,8 (1 -CH2), 1 15,4, 123,7, 123,8 (3-CHarom), 120,2, 128,5, 139,2, 152,4 (4-Carom), 126,5, 128,9, 132,5 (5-CHarom), 168,3, 201 ,8 (2-C=0).
Exemple 5 : Synthèse du 5-benzènesulfonamido-2-méthyl-benzofuran-3- carboxylate d'éthyle (ou ethyl 5-(benzenesulfonamido)-2-methyl-benzofuran-3- carboxylate)
Agiter 0,25 g du produit précédemment obtenu dans 12,5 ml d'acide chlorhydrique à 20% pendant 3 heures au reflux puis filtrer à 0°C et laver avec 4 ml d'eau glacée. 0,24 g de 5- benzènesulfonamido-2-méthyl-benzofuran-3-carboxylate d'éthyle brut sont obtenus. Rendement massique : 100%
RMN 1H (DMSO) δ 1 ,34 (t, 3H, CH3), 2,66 (s, 3H, CH3), 4,29 (q, 2H, CH2), 7,04 (dd, 1 H, CHarom), 7,46 (d, 1 H, CHarom), 7,64 (d, 1 H, CHarom), 7,48 à 7,61 et 7,70 à 7,76 (m, 5 H, CHarom), 10,3 (s, 1 H, NH) ; RMN 13C (DMSO) δ 14,0 (2-CH3), 60,0 (1 -CH2), 1 1 1 ,3, 1 13,5, 1 18,4 (3-CHarom), 108,1 , 125,9, 133,8, 139,2, 150,0 (5-Carom), 126,6, 129,1 , 132,7 (5- CHarom).
Exemple 6 : Synthèse de ethyl 2-[2-hydroxy-5-(methanesulfonamido)phenyl]-3- butanoate
Opérer de la même manière que précédemment dans l'exemple 4 avec 1 g (5 mmoles) de p-quinone monométhanesulfonimide, obtenu à partir de 1 ,75 g de p- méthanesulfonamidophénol substitué sous forme d'huile.
RMN 1H (DMSO) δ 1 ,18 (t, 3H, CH3), 2,13 (s, 3H, CH3), 2,84 (s, 3H, CH3S), 4,12 (q, 2H, CH2), 5,10 (s, 1 H, CH), 6,84 (d, 1 H, CHarom), 6,97 (d, 1 H, CHarom), 7,03 (dd, 1 H, CHarom) , 9,77, 9,82 (2 s larges, 2 H, NH et OH) ; RMN 13C (DMSO) δ 13,8 (1-CH3), 28,9 (1-CH3), 38,2 (1 -CH3), 58,0 (1-CH), 60,8 (1 -CH2), 1 15,5, 123,4, 123,8 (3-CHarom), 120,4, 129,2, 152,4 (3-Carom), 154,8 (1 -Carom-0), 168,4, 201 ,9 (2-C=0).
Exemple 7 : Synthèse de l'acide 5-méthanesulfonamido-2-méthyl-benzofuran-3- carboxylique (ou 5-(methanesulfonamido)-2-methyl-benzofuran-3-carboxylic acid)
1 g de du produit obtenu à l'exemple 6 est cyclisé dans 40 ml d'acétone et 25 ml d'HCI à 36 %. Chauffer le tout au reflux pendant 12 heures puis concentrer sous vide et reprendre le résidu par 10 ml de soude à 10% et agiter à 30°C pendant 1 heure (saponification de la partie ester). La phase aqueuse est extraite par 10 ml de DCM puis acidifiée jusqu'à pH < 4 par une solution d'HCI à 36 %. Le précipité est filtré. 0,64 g d'acide 5-méthanesulfonamido-2-méthyl-benzofuran-3-carboxylique brut sont obtenus. Rendement massique : 74,4 %
RMN 1H (DMSO) 5 2,70 (s, 3H, CH3), 2,91 (s, 3H, CH3S), 7,21 (dd, 1 H, CHarom), 7,55 (d, 1 H, CHarom), 7,81 (d, 1 H, CHarom), 13,04 (s, 1 H, NH) ; RMN 13C (DMSO) δ 14,1 (1 -CH3), 38,5 (1 -CH3) , 1 1 1 ,2, 1 13,7, 1 18,5 (3-CHarom), 108,9, 126,7, 134,4, 150,1 (4-Carom), 164,0, 164,7 (2-C).
Exemple 8 : Synthèse de methyl 2-[2-hydroxy-5-(methanesulfonamido)phenyl]-3- oxo-heptanoate
Agiter à 20 °C ± 3°C le mélange contenant 2 g (10,8 mmoles) de p-quinone monométhanesulfonimide et 1 ,88 g (1 ,1 Eq) de 3-oxoheptanoate de méthyle dans 50 ml de 1 ,4-dioxane puis ajouter 50 mg de méthylate de sodium (poudre) et maintenir sous agitation pendant 30 min. Filtrer le milieu réactionnel et reprendre le résidu par 40 ml d'acétone.
RMN 1 H (DMSO) δ 0,79 (t, 3H, CH3), 1 ,18 (m, 2H, CH2), 1 ,42 (quintuplet, 2H, CH2), 2,49 (m, 2H, CH2), 2,84 (s, 3H, CH3), 3,65 (s, 3H, CH3), 5,16 (s, 3H, CH3), 6,83 (d, 1 H, CHarom), 6,97 (d, 1 H, CHarom), 7,03 (dd, 1 H, CHarom), 9,22, 9,85 (2 s larges, 2 H, NH et OH) ; RMN 13C (DMSO) δ 13,5 (1 -CH3), 21 ,3 (1-CH2), 25,1 (1 -CH2), 38,2 (1 -CH3), 40,6 (1 -CH2), 52,1 (1 -CH et 1-CH30), 1 15,5, 123,4, 123,9 (3-CHarom), 120,2, 128,8, 152,3 (3-Carom), 168,9, 204,0 (2-CO).
Exemple 9 :
Synthèse de l'acide 2-butyl-5-méthanesulfonamido-benzofuran-3-carboxylique (ou 2-butyl-5-(methanesulfonamido)benzofuran-3-carboxylic acid) selon une méthode I
Ajouter à 20 ml de la solution à base d'acétone obtenu à l'issu de l'exemple 8, 70 ml d'acétone et 57,5 ml d'acide chlorhydrique à 36%. Porter à reflux ce mélange pendant 5 heures puis concentrer sous vide. Le résidu est agité pendant une heure en présence de 220 ml d'une solution de soude à 10% (pH = 13-14) puis extrait par 3 fois avec 10 ml de DCM et pour finir précipité par une solution d'HCI à 36 %. 1 ,1 g d'acide 2-butyl-5- méthanesulfonamido-benzofuran-3-carboxylique brut sont obtenus.
Rendement : 66,4 % en poids
RMN 1 H (DMSO) δ 0,90 (t, 3H, CH3), 1 ,33 (sextuplet, 2H, CH2), 1 ,69 (quintuplet, 2H, CH2), 2,91 (s, 3H, CH3), 3,15 (t, 2H, CH2), 7,56 (d, 1 H, CHarom), 7,21 (dd, 1 H, CHarom), 7,83 (d, 1 H, CHarom), 9,61 (s, 1 H, NH) ; RMN 13C (DMSO) δ 13,4 (1-CH3), 21 ,6 (1-CH2), 26,9 (1-CH2), 29,3 (1-CH2), 38,5 (1-CH3), 1 15,5, 123,4, 123,9 (3-CHarom), 108,7, 126,7, 134,3, 150,2 (4-Carom), 164,6, 167,4 (1 -C-O et 1-C=0). Synthèse de l'acide 2-butyl-5-méthanesulfonamido-benzofuran-3-carboxylique (ou 2-butyl-5-(methanesulfonamido)benzofuran-3-carboxylic acid) selon une méthode II
Effectuer le couplage dans les mêmes conditions que précédemment (exemple 8) et après filtration du milieu réactionnel rester dans le dioxane pour effectuer la cyclisation. Ajouter dans les mêmes proportions l'acide chlorhydrique et maintenir 1 H 30, à une température de 50 °C. Concentrer sous vide et reprendre le résidu avec NaOH 10%, agiter à 25°C pendant 21 H puis précipiter le produit par ajout d'HCI à 36 %. 1 ,5 g d'acide 2-butyl-5-méthanesulfonamido-benzofuran-3-carboxylique brut sont obtenus.
Rendement massique : 89,2 % en poids. Exemple 10: Synthèse du 2-butyl-5-(methanesulfonamido)benzofuran-3-carbonyl chloride
7 g (22,48 mmoles) de l'acide 2-butyl-5-méthanesulfonamido-benzofuran-3-carboxylique sont dissous dans 50 g de chlorure de thionyle et agités 3 heures à 20-25°C puis 30 minutes à reflux (79°C). Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite et le résidu (8,8 g) est repris par 46,2 g de DCE anhydre (masse totale 55 g).
Préparation de l'échantillon
Prélever sous agitation 2 gouttes de milieu réactionnel et diluer avec 1 .5 ml de MeOH + 0.5 ml CH3CN
- Colonne : Xterra RP18 3.5μηΊ, 100mm*4.6mm.
- Phase mobile :
A - Tampon KH2P04 0.01 M
B - Acétonitrile
- Débit : 1 ,0ml/ min.
- Gradient :
Temps (min) % de A % de B
0 80 20
15 25 75
25 25 75
27 80 20
37 80 20
- Détecteur : UV à 226 nm
- Injection : 10μΙ de produit dans Dioxane/H20 (95/5)
- Rétention :
Temps de rétention Produits
2.6 min p-méthanesulfonamidophénol
3.4 min p-quinone monométhanesulfonimide
10.6 min dronedarone hydrochloride
1 1 .3 min 2-butyl-5-(methanesulfonamido)benzofuran-3-carbonyl chloride EXEMPLE 11 : Synthèse du chlorhydrate de N,N-diéthyl-N-(phénoxyéthyl)amine (ou N,N-diethyl-2-phenoxy-ethanamine
Sur un mélange contenant 50 g (0,531 mole) de phénol et 46,3 g (1 ,158 mole ; 2,2
Eq) de NaOH dans 270 ml d'eau, couler lentement (pendant 55 min environ) une solution de 108,5 g (0,630 mole; 1 ,2 Eq) de chlorhydrate de /V-(2-chloroéthyl)-/V,/V-diéthylamine dans 65 ml d'eau. Agiter pendant 3H30 min à 20°C, puis 45 min à 55°C. Décanter et laver l'huile surnageante diluée dans 100 ml de DCE avec (i) 100 ml de soude 2,5 %o puis (ii) avec 100ml de soude 5 %. Sécher sur sulfate de sodium puis concentrer. 81 ,4 g de /V,/V-diéthyl-/V-(phénoxyéthyl)amine brut sont obtenus.
Rendement massique : 79,3 % en poids
RMN 1 H (DMSO) δ 1 ,08 (t, 6H, 2-CH3), 2,64 (q, 4 H, 2-CH2), 2,88 (t, 2 H, CH2-N), 4,05 (t, 2 H, CH2-0), 6,92 (m, 3 H, CHarom), 7,27 (m, 2 H, CHarom) ; RMN 13C (DMSO) δ 12,0 (2- CH3), 47,9 (2-CH2-N), 51 ,8 (1 -CH2), 66,5 (1 -CH2-0), 1 14,6, 120,7, 129,4 (5-CHarom), 158,9
(1 -Carom-O).
Le chlorhydrate de /V,/V-diéthyl-/V-(phénoxyéthyl)amine est formé en dissolvant 35 g (0,181 mole) de r/V,/V-diéthyl-/V-(phénoxyéthyl)amine précédente dans 450 ml de MTBE anhydre, puis en faisant barboter 7 g (0,181 mole) d'acide chlorhydrique gazeux dans le milieu. Le précipité formé est isolé par filtration et séché en étuve ventilée à 55°C pendant 3 H et conduit à 40 g de chlorhydrate de /V,/V-diéthyl-/V-(phénoxyéthyl)amine.
EXEMPLE 12: Synthèse du chlorhydrate de chlorhydrate de N,N-dibutyl-N-(3- phénoxypropyl)amine (ou dibut l(3-phenoxypropyl)ammonium chloride)
Procéder de la même manière que précédemment (exemple 13) à partir de 138 g (1 ,466 mole ; 1 ,15 Eq) de phénol, 109,5 g (2,738 mole ; 2,15 Eq) de NaOH, 530 ml d'eau distillée, 308,9 g (1 ,275 mole ; 1 Eq) de chlorhydrate de /V-(3-chloropropyl)-/V,/V- dibutylamine. Porter le mélange au reflux pendant 16 H. Décanter l'huile formée et laver avec 500 ml d'eau puis diluer avec 500 ml de MTBE et laver avec 500 ml d'HCI à 2 %o. La phase de MTBE est concentrée sous vide et l'huile est séchée par distillation azéotropique avec du DCM. 307,1 g de dérivé /V,/V-dibutyl-/V-(3-phénoxypropyl)amine brut sont obtenus.
Rendement massique : 91 ,4 % en poids.
Agiter 297,3 g (1 ,13 mole) de la /V,/V-dibutyl-/V-(3-phénoxypropyl)amine précédemment isolée dans 600 ml de DCE et couler, à 20°C, 148,9 g (1 ,469 moles ; 1 ,3 Eq) d'HCI à 36 %. Agiter pendant 1 H à cette température et sécher par distillation azéotropique avec du DCE jusqu'à obtenir une teneur en eau≤ 0,01 % puis concentrer sous vide. 363,1 g de chlorhydrate de chlorhydrate de N,N-dibutyl-N-(3-phénoxypropyl)amine sont obtenus. Titre: 93,7 % (Rdt 100 %).
RMN 1H (DMSO) 5 0.93 (t, 6H, 2-CH3),1 ,36 (sextuplet, 4 H, 2-CH2), 1 ,77 (m, 4 H, 2-CH2),
2.33 (m, 2 H, CH2), 2,98 (m, 4 H, 2-CH2-N),3,19 (m, 2 H, CH2-N), 4,04 (t, 2 H, CH2-0), 6,82, 6,93, 7,24 (m, 5 H, CHarom) ; RMN 13C (DMSO) δ 13,6 (2-CH3), 20,2 (2-CH2), 23,8
(1 -CH2), 25,0 (2-CH2), 50,4 (1-CH2-N), 52,5 (2-CH2-N), 64,7 (1 -CH2-0), 1 14,4, 121 ,4, 129,6, (5-CH arom ), 158,1 (1 -C arom O).
Exemple 13 : Synthèse de la Dronédarone Couplage par réaction de Friedel et Crafts du 2-butyl-5-méthanesulfonamido-benzofuran-3- chlorure d'acide avec le chlorhydrate de N,N-dibutyl-N-(3-phénoxypropyl)amine
Introduire sur la totalité (55 g) du milieu réactionnel précédent de l'Exemple 10,
7.34 g (22,5 mmoles) du chlorhydrate de /V,/V-dibutyl-/V-(3-phénoxypropyl)amine et 40 g de DCE. Le mélange est refroidi entre 0 et 5°C et 12 g (4 Eq) d'AICI3 sont additionnés. Agiter à 20-25°C pendant 4 heures puis hydrolyser le milieu réactionnel en le coulant sur 75 ml d'eau entre 0 et 5°C. La phase organique est lavée 2 fois avec 75 ml d'eau, filtrée, puis de nouveau lavée par 75 ml d'eau et concentrée sous pression réduite. 6,8 g de produit brut sont Obtenus.
Le produit brut est purifié par dissolution dans 50 ml de DCE et lavé par 40 ml de soude à 10% et 50 ml d'eau et pour finir le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur silice, éluant acétate d'éthyle(90v)/méthanol(10v). 2,2 g de Dronédarone sont obtenus à 94,6 % de pureté.
Rendement massique : 16,6 % en poids.
RMN 1H (DMSO) δ 0,83 (t, 3 H, CH3), 0,85 (t, 6 H, 2-CH3), 1 ,20 à 1 ,50 (massif, 6 H, 3- CH2), 1 ,69 (m, 2H, CH2), 1 ,90 (m, 2 H, CH2), 2,40 (m, 4 H, 2-CH2-N), 2,57 (m, 2 H, CH2- N), 2,80 (t, 2 H, CH2), 2,87 (s, 3 H, CH3-S), 4,06 (t large, 2 H, CH2-0), 6,92 (d, 2 H, CHarom), 7,25, 7,34, 7,39 (m, 3 H, CHarom), 7,78 (d, 2 H, CHarom), 12,19 (s, 1 H, NH) ; RMN 13C (DMSO) δ 13,7 (1 -CH3), 14,1 (2-CH3), 20,7 (2-CH2), 26,9, 28,0 (2-CH2), 30,0 (1 -CH2), 29,2 (2-CH2), 38,9 (1 -CH3-S), 53,9 (2-CH2-N), 50,3 (1-CH2-N), 66,6 (1-CH2-0), 1 14,3, 131 ,7 (4-CHarom), 1 1 1 ,7, 1 15,6, 120,2 (3-CHarom), 1 16,8, 128,1 , 132,8 (3-Carom), 131 ,3 (1 - Carom-N), 151 ,8, 163,3, 165,7 (3-Carom-0), 190,4 (1 -CO).
Exemple 14 : Synthèse du 2-butyl-5-méthanesulfonamido-benzofuran-3-carboxylate de phényle (ou phenyl 2-butyl-5-(methanesulfonamido)benzofuran-3-carboxylate)
Dans un réacteur de 250 ml contenant, sous forme de résidu solide, le chlorure d'acide de l'exemple 10, introduire successivement sous azote la solution suivante : 3,53 g de Phénol (1 ,2 Eq) et 50 ml de CH2CI2 (anhydre), Le milieu se dissout progressivement. Rincer la coulée par 50 ml de CH2CI2 (anhydre)..
Couler sur le milieu réactionnel à 30-35°C la solution suivante : 2,47 g de pyridine (1 Eq), 25 ml de dichlorométhane (anhydre) . Extraire le milieu réactionnel avec le mélange : 6,3 g d'HCI (36%) et 100 ml de H20 (distillée). Agiter 15 min puis décanter. Laver en suite la phase organique avec : 50 ml d'H20 et 30 g de NaOH 3% environ. Laver encore la phase organique avec : 50 ml d'H20 puis concentrer et ajouter pour précipiter le produit : 100 ml de cyclohexane. Concentrer sous vide à 20 - 25°C pour éliminer progressivement le DCM . Filtrer le mélange. 14,4 g de résidu huileux sont Obtenus à purifier.
Titre calculé (si rendement 100% en tenant compte de la Pureté organique obtenu par HPLC) = 84 %
Même méthode analytique que pour l'exemple 10 Exemple 15 : Synthèse du N-[2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzofuran-5- yljmethanesulfonamide selon une réaction de Fries
Dans un quadricol de 100 ml introduire 4 g de 2-butyl-5-méthanesulfonamido- benzofurane-3-carboxylate de phényle et 40 ml de Chlorobenzene. Agiter jusqu'à dissolution totale, puis ajouter 4,1 g d'AICI3 (4 Equivalents) et chauffer à 95°C pendant 17 heures. Refroidir le milieu réactionnel à 20-25°C et le diluer avec : 40 ml de CH2CI2. Hydrolyser le mélange obtenu en le coulant sans dépasser 35°C sur 80 ml d'H20. Agiter à 20-25°C jusqu'à disparition des gommes puis décanter. Laver une nouvelle fois la phase organique avec 80 ml d'H20. Ajouter sur la phase organique 50 ml d'H20 et ajuster le pH à 12.5 par ajout de : 2,3 g de NaOH (30%). Agiter à 20-25°C puis décanter
Ramener la phase aqueuse à pH acide par ajout de 1 ,6 g d'HCI (36%), ajouter 40 ml de CH2CI2 agiter puis décanter.
Après concentration de la phase organique 2.3 g de résidu solide sont obtenus et purifiés par chromatographie flash et donnent 1.09 g de /'intermédiaire désiré (Isomère para) Rendement = 27,3 %
Même méthode analytique que pour l'exemple 10.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse d'un dérivé cétobenzofurane, sous forme (i) d'acide, (ii) de base, (iii) de sel d'addition à un acide ou à une base, (iv) d'hydrate ou (v) de solvate, avantageusement la dronédarone ou son sel de chlorhydrate, ledit dérivé cétobenzofurane étant de formule (I) suivante :
dans laquelle,
G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne;
G3 représente (i) un groupement -NHS02 c ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle, substitué ou non substitué;
G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement -alkylèneaminoalkyle;
Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyle, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle,
na est un indice égale à 0, 1 , 2, 3 ou 4,
ledit procédé comprenant une réaction de réarrangement de Fries, ladite réaction ayant lieu à partir d'un intermédiaire de fo
dans laquelle les groupements G1 et G3 sont tels que définis ci-dessus laquelle le groupement G2 est choisi parmi les groupements suivants
dans lesquels le phényle est éventuellement substitué en position otho et/ou méta, mais jamais en position para, par ledit radical Ra, avec Ra et na tels que définis ci-dessus.
2. Procédé selon la revendication 1 en ce que ledit composé de formule (II) est préparé par déshydratation d'un composé de formule (IX) :
dans laquelle, G1 et G3 sont tels que définis pour le cétobenzofurane de formule (I) selon la revendication 1 et dans laquelle le groupement G2 est choisi parmi les groupements suivants
dans lesquels le phényle est éventuellement substitué en position ortho et/ou méta, mais jamais en position para, par ledit radical Ra, avec Ra et na tels que définis pour le cétobenzofurane (I) selon la revendication 1.
3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que ledit composé de formule (IX) est préparé par une réaction de cyclisation d'un composé de formule (VIII) :
(VIII)
dans laquelle, G1 et G3 sont tels que définis pour le cétobenzofurane de formule (I) selon la revendication 1 et dans laquelle le groupement G2 est choisi parmi les groupements suivants
dans lesquels le phényle est éventuellement substitué en position ortho et/ou méta, mais jamais en position para, par ledit radical Ra, avec Ra et na tels que définis pour le cétobenzofurane (I) selon la revendication 1.
4. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule (I) pour laquelle G3 représente -NH-S02- c et G5 représente ORb est préparé par substitution nucléophile d'un composé de formule RbX avec X est un atome d'halogène et Rb tel que défini dans la revendication 1 sur un composé de formule (12) :
(12)
dans laquelle, G1 , Ra, Rc et na sont tels que définis pour le cétobenzofurane (I) selon la revendication 1 .
5. Composés de formule (II), (VIII) et (IX), sous forme de base, ou de sels pharmaceutiquement acceptables d'addition à des acides organiques ou inorganiques, lesdits composés (II), (VIII) et (IX) étant de formule suivante :
(il) (VIII) (IX)
dans lesquelles, G1 et G3 sont tels que définis pour le cétobenzofurane de formule (I) selon la revendication 1 et dans lesquelles le groupement G2 est choisi parmi les groupements suivants
dans lesquels le phényle est éventuellement substitué en position ortho et/ou méta, mais jamais en position para, par ledit radical Ra, avec Ra et na tels que définis pour le cétobenzofurane (I) selon la revendication 1.
6. Composé de formule (12) sous forme de base, ou de sels pharmaceutiquement acceptables d'addition à des acides organiques ou inorganiques, ledit composé étant de formule suivante :
(12)
dans laquelle G1 , Ra, Rb, Rc et na sont tels que définis pour le cétobenzofurane (I) selon la revendication 1.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0900759A2 (en) 2009-12-08 2011-11-28 Sanofi Aventis Novel process for producing dronedarone
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
FR2957079B1 (fr) 2010-03-02 2012-07-27 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
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FR2958291B1 (fr) 2010-04-01 2013-07-05 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
FR2962731B1 (fr) 2010-07-19 2012-08-17 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
HUP1000386A2 (en) 2010-07-22 2012-05-29 Sanofi Sa Novel process for producing dronedarone
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (fr) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Procédé de préparation de dronédarone à l'aide d'un réactif dibutylaminopropanol
US9221778B2 (en) 2012-02-13 2015-12-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
WO2013121234A1 (fr) 2012-02-14 2013-08-22 Sanofi Procédé de préparation de dronédarone par oxydation d'un groupe sulphényle
WO2013124745A1 (fr) 2012-02-22 2013-08-29 Sanofi Procédé pour la préparation de dronédarone par l'oxydation d'un groupe hydroxyle
WO2013178337A1 (fr) 2012-05-31 2013-12-05 Sanofi Procédé pour la préparation de dronédarone par réaction de grignard
TW201536763A (zh) 2013-08-27 2015-10-01 Gilead Sciences Inc 製備決奈達隆或其鹽類之製程
RU2656208C1 (ru) * 2017-11-03 2018-06-01 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения производных 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она
CN113214199B (zh) * 2021-04-28 2023-03-10 江西师范大学 一种苯并呋喃-3-氧代羧酸酯类化合物的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665444B1 (fr) 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
FR2817864B1 (fr) * 2000-12-11 2003-02-21 Sanofi Synthelabo Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
IL146389A0 (en) * 2001-11-08 2002-07-25 Isp Finetech Ltd Process for the preparation of dronedarone
FR2864536B1 (fr) * 2003-12-24 2006-03-17 Clariant France Sa Procede de preparation de n-alkyl-2 (hydroxy-4-benzoyl)-3 benzofurannes et intermediaires pour sa mise en oeuvre
US20070203209A1 (en) * 2005-08-18 2007-08-30 Wilmin Bartolini Useful indole compounds
GB0611210D0 (en) * 2006-06-07 2006-07-19 Cambrex Karlskoga Ab Process
CN101153012B (zh) * 2006-09-29 2010-06-23 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种决奈达隆关键中间体的新的制备方法
GB0719180D0 (en) * 2007-10-02 2007-11-14 Cambrex Karlskoga Ab New process
US8143269B2 (en) * 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2012127174A1 *

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