EP2519271A1 - Matrice composite - Google Patents

Matrice composite

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Publication number
EP2519271A1
EP2519271A1 EP10771117A EP10771117A EP2519271A1 EP 2519271 A1 EP2519271 A1 EP 2519271A1 EP 10771117 A EP10771117 A EP 10771117A EP 10771117 A EP10771117 A EP 10771117A EP 2519271 A1 EP2519271 A1 EP 2519271A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
collagen
layer
composite matrix
couagene
matrix according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP10771117A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Christian Gagnieu
Patricia Forest
Sylvain Picot
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BiomUp France SAS
Original Assignee
BiomUp France SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BiomUp France SAS filed Critical BiomUp France SAS
Publication of EP2519271A1 publication Critical patent/EP2519271A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/48—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with macromolecular fillers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/12—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L31/125—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L31/129—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix containing macromolecular fillers

Definitions

  • the invention relates to a composite matrix comprising a reinforcing textile part covered in whole or in part by at least one macromolecule, in particular a resorbable bio-polymer.
  • this matrix can be used in the field of surgery and prostheses.
  • This matrix can thus make it possible to form prostheses that can be used in surgery, in particular in cardiovascular surgery, for example to replace arteries, in visceral surgery, for example to treat hernias or eventrations, particularly as a parietal reinforcement, or in surgery.
  • orthopedic for example to replace all or part of tendons or ligaments.
  • Medical textiles are generally implantable materials from the textile industry. These medical textiles may be intended to physically strengthen damaged tissue, especially after surgery or trauma. For example, they can be used to repair supportive tissues, such as the peritoneum, muscle walls, or primordial tissues in the joints, such as tendons or ligaments. In particular for these types of tissues, hard medical devices, in particular made of metal, are generally unusable because their mechanical properties are too different from those of the surrounding tissues and the so-called soft medical devices, most often resorbable, generally have a resistance. insufficient mechanical.
  • Medical textiles can in particular be used in cardiovascular surgery, in particular to replace arteries, in visceral surgery, particularly as a parietal reinforcement, for example for the treatment of hernias and eventrations, and in orthopedic surgery, in particular to replace tendons or ligaments.
  • the first parietal reinforcements appeared after the Second World War.
  • the materials used in surgery were, for example, polyvinyl alcohols, polyethylene, polypropylene (Prolene ®), fluorinated organic polymers, for example polytetrafluoroethylene, or PTFE, polyamides, such as nylon, and of high molecular weight unsaturated polyesters, such as Mersilene ®.
  • the reinforcement can be placed in pre-peritoneal position, that is to say in the deep muscle layers of the peritoneum, or in the intraperitoneal position.
  • the method can be chosen according to the type of repair to be performed, in general, the treatment of the incision is done rather with positioning of the material in an intra-peritoneal way, because of the complete rupture of the tissues, whereas the hernias are treated rather by a preperitoneal positioning, because it is the inner muscle layers that relax without necessarily breaking the peritoneum.
  • intra-peritoneal positioning implies that the textile face in contact with the abdominal wall is firmly anchored in the wall, as for the pre-peritoneal position, and that the external face limits the formation of adhesions, in particular with the surrounding viscera and tissues.
  • the current products in general, are not satisfactory with regard to these characteristics, and in particular do not have both such characteristics and characteristics allowing satisfactory reinforcement and healing.
  • a synthetic substance such as PET, silicone or PTFE, and / or
  • a release biological product such as collagen or polysaccharide derivatives, such as the Parietex Composite ®, a product the most used today, which is a prosthesis formed of a three-dimensional polyester textile coated with a non-stick collagen film on one of its faces.
  • Products coated with synthetic materials involve the implantation of non-absorbable products. These are not integrated and become foreign bodies flush in the abdominal wall. This can in particular cause undesirable reactions. Indeed, this has been observed especially in the case of prostheses whose synthetic coating was based on silicone.
  • the products covered on one side, and in particular those coated with a biological non-stick product use as an anchoring mechanism the inflammation, or this can lead (as seen above) to undesirable reactions.
  • the coating with a rapid release non-adherent biological product can be detrimental, for example to ensure the anti-adherent effect long enough and / to allow to finish the integration of the textile by the formation of a thin layer of peritoneum on its surface.
  • sprain a ligament injury that does not result in permanent loss of normal joint relationships. This distinguishes the sprain of dislocation for which the joint loses its normal relationship permanently.
  • DIDT in English "Hamstring tendon" which removes a purely tendon graft on the lower end of the internal right and semi-tendinous muscles to the inner side of the thigh.
  • the graft is an inert element, deprived of its vascularization and innervation, its initial resistance is sufficient to quickly do without splint and walk cautiously.
  • Biological processes of "ligamentization” will allow to integrate the graft in the joint by making it the robustness necessary for the stabilization of the knee.
  • allografts especially in the United States where there are many FDA-accredited tissue banks, avoid the use of an autologous donor site.
  • the disadvantages of allografts are the risks associated with their source, organ donor patients, the necessary logistics, their slower maturation, infections and potential rejections, as well as the deterioration of the graft by sterilization treatments. , preservation and decrease of immunogenicity.
  • Synthetic grafts often based on textiles, such as Nylon, Dacron or GoreTex, or carbon were widely used in the 1980s but their low resistance to abrasion by bone, the frequent induction of synovitis, their weak integration capacity has made their use anecdotal to date.
  • the present invention therefore aims to solve all or part of the problems mentioned above.
  • the subject of the invention is a composite matrix comprising a reinforcing textile part whose two faces are covered at least 90% of their respective surfaces by at least a first layer, comprising, or even consisting of, at least a resorbable macromolecule.
  • the first layer can be composed of two identical layers on both sides of the textile or on the contrary of different layers on each side. In this last case :
  • the resorbable macro-molecule may be identical, in which case it may, for example, be associated with different components or be present in each layer at different contents, or
  • the resorbable macromolecule may be different in each layer.
  • These resorbable macromolecules are in particular of biological origin, of synthetic or semisynthetic or semisynthetic origin, in particular having a synthetic part grafted to a macromolecule of biological origin.
  • the term "macromolecule of biological origin” is intended to mean a polymer extracted from living material or a synthetic equivalent thereof, which may be modified in their chemical structures by physical, chemical or enzymatic routes, without these The modifications do not substantially modify the properties useful in the present invention.
  • the macromolecule of biological resorbable origin can be chosen from: proteins, in particular having a molecular weight greater than or equal to 10,000 Da, or polyamino acids, in particular having a molecular weight greater than or equal to 1,000 Da,
  • polysaccharides in particular having at least 10 saccharide units and / or a molecular weight greater than or equal to 1500 Da, and
  • nucleic acids in particular having at least 40 nucleotides and / or a molecular weight greater than or equal to 10,000 Da.
  • synthetic macromolecule means a polymer obtained by chemical synthesis and which is not extracted from living matter, in particular which is not a synthetic equivalent of a macromolecule of biological origin. .
  • the resorbable synthetic macromolecule can be chosen from:
  • polylactic acids polyglycolic acids, a mixture thereof, and
  • the term "resorbable” is intended to mean a macro molecule capable of being degraded in a given time by the cellular and enzymatic systems of living organisms, in particular either by hydrolysis in contact with biological fluids and in response to chemical modifications in its environment, for example pH modification, or by enzymatic attack, leading to the release of oligomers, monomer, monomer fragments and / or constituent elements.
  • a resorbable material according to the invention may be a material which, when placed in its place of destination or subcutaneously, especially in a rat, eventually disappears completely, especially in 18 months or less, in particular in 12 months or less, especially in 8 months or less, or 4 months or less, and in some cases in 2 months or less.
  • the resorbable material may retain at least 80%, in particular at least 90% of its dry weight relative to its initial dry weight, after subcutaneous implantation in a rat for 10 days, in particular for 20 days, in particular during 30 days, or even 40 days.
  • the evolution of the resorbable material can in particular be measured by implanting subcutaneously, in a mouse or a rat, 1 cm 2 of the matrix to be tested and then to measure certain parameters, in particular the loss of mass as a function of the implantation time. , in particular to check if the material evolves in the manner defined in the present description.
  • the reinforcing textile may have a density greater than or equal to 10 g / m 2 , especially greater than or equal to 15 g / m 2 , and in particular greater than or equal to 20 g / m 2 .
  • the reinforcing textile may have a density of less than or equal to 400 g / m 2 , especially less than or equal to 300 g / m 2 , and in particular less than or equal to 200 g / m 2 .
  • the reinforcing textile may have a density ranging from 15 g / m 2 to 400 g / m 2 , in particular ranging from 20 g / m 2 to 200 g / m 2 .
  • the reinforcing textile may be non-absorbable, in particular the textile comprises, or consists of, polypropylene, polyester and / or polyurethane.
  • the reinforcing textile is absorbable, in particular the textile comprises, or consists of, at least one macromolecule of resorbable biological origin and / or at least one synthetic or natural polymer such as collagen, chitosan, silk, polylactic acid, or PLA and / or polyglycolide, or PGA, and mixtures thereof.
  • the textile comprises, or consists of, at least one macromolecule of resorbable biological origin and / or at least one synthetic or natural polymer such as collagen, chitosan, silk, polylactic acid, or PLA and / or polyglycolide, or PGA, and mixtures thereof.
  • the absorbable reinforcing textile may be a textile which, when it is placed in its place of destination or subcutaneously, in particular in a mouse or in a rat, eventually disappears completely, especially in 18 months,
  • the evolution of the resorbable reinforcing textile can in particular be measured by implanting subcutaneously or intramuscularly, in a mouse or a rat, 1 cm 2 of the matrix to be tested, or reinforcement textile alone, then to measure certain parameters, including mass loss.
  • the reinforcing textile, resorbable or not may be two-dimensional or three-dimensional.
  • three-dimensional is meant a fabric comprising several thicknesses of son.
  • the reinforcing textile may be non-woven, woven or knitted.
  • the first layer may cover at least 90%, in particular at least 95%, especially at least 99%, or even 100% of the surface of the reinforcing textile part.
  • the first layer may be directly in contact with the textile or may be separated from it by an intermediate layer.
  • This intermediate layer can be of any kind.
  • the first layer and / or the intermediate layer is not a mixture of hyaluronic acid and carboxymethylcellulose.
  • the first layer can be obtained by coating or by coating or "coating”.
  • the coating can lead to a matrix in which the first layer covers the textile reinforcement and the coating can lead to a matrix in which the first layer is both integrated in the textile reinforcement and covers it.
  • the textile can be 3D.
  • the first layer may be nonwoven.
  • the first layer comprises, or even consists of, fibers, and in particular does not include fil (s).
  • One way of determining whether the fabric is completely covered is to hydrate the product or matrix, in the case where the coating is complete or total it is no longer able to feel the textile to the touch.
  • the textile is estimated to be completely covered if the final product is impervious to liquid water at 20 ° C for at least 5 minutes.
  • the first layer may comprise, or consist of, type I, III, III and / or IV collagen, polyamino acids, for example polyaspartic and polyglutamic acids, glycosaminoglycans, in particular sulfated glycosaminoglycans, and native or modified polysaccharides, such as glycogen and amylopectins, especially other than hyaluronic acid and carboxymethylcellulose.
  • polyamino acids for example polyaspartic and polyglutamic acids
  • glycosaminoglycans in particular sulfated glycosaminoglycans
  • native or modified polysaccharides such as glycogen and amylopectins, especially other than hyaluronic acid and carboxymethylcellulose.
  • the first layer may comprise, or consist of, acidic fibrous tendon collagen, in particular as described in the patent application FR 09/52768, filed on April 28, 2009, of the acidic fibrous collagen of skin containing variable proportions of acid collagen. -soluble and / or atelocollagen. Said collagen as described in patent application FR 09/52768, and below, may make it possible to obtain a release layer.
  • the first layer may comprise a content of collagen, in particular collagen as described according to patent application FR 09/52768, ranging from 50 to 100% by weight, in particular ranging from 75 to 100% by weight, and in particular ranging from 90 to 100% by weight relative to the total weight of the first layer.
  • the collagen of the first layer is crosslinked, in particular with glutaraldehyde, formaldehyde or with oxidized polysaccharides, in particular as described in the patent application FR 09/52768.
  • the first layer in particular when it is anti-adherent, can comprise, or consist of, collagen, in particular as described in the patent application FR 09/52768, in particular supplemented with poly-L-glutamic acid. and / or poly-L-aspartic in a content ranging from 0.001 to 50% by weight, in particular from 0.001 to 30% by weight relative to the total weight of the first layer.
  • Collagen as described in the patent application FR 09/52768 is a non-stick material within the meaning of the present description.
  • the first layer comprises collagen, in particular as described in the patent application FR 09/52768, it may also comprise succinylated collagen, in particular particular mixed together.
  • This succinylated collagen can make it possible to improve the anti-adhesive qualities and / or to make the surface more "repulsive" with respect to cell colonization.
  • the outer face of the surface of the first layer may be covered, in particular grafted with, or comprise in its structure, a product improving the anti-adhesive power of the first layer, in particular the product may be chosen from synthetic triglycerides, collagen, denatured or otherwise, grafted with fatty acids, in particular as described in patent application FR 2,877,669, most particularly by succinylated collagen, and / or collagen grafted with stearic acid, acid poly-L-glutamic and / or poly-L-aspartic.
  • the first layer may have a dry thickness ranging from 10 to 200 ⁇ , in particular from 30 to 120 ⁇ . Dry thickness means that the water content is less than or equal to 25% by weight relative to the total weight of the first layer.
  • the first layer may have a density greater than 1 mg / cm 2 to 20 mg / cm 2 , and in particular ranging from 3 mg / cm 2 to 12 mg / cm 2 .
  • It may have a swelling rate of less than 6, in particular ranging from 2 to 6.
  • the swelling rate can be measured as follows: 20mg of product is immersed in Phosphate Buffer Saline IX pH 7.4 for 60 min at 37 ° C. At the end of these 60 minutes, the excess water is removed with absorbent paper and the sample is weighed again. The degree of swelling is calculated by the ratio of the mass of the wet product to the mass of the dry product.
  • the first layer in particular when it is cross-linked, alone, that is to say without textile support, may have a suture strength greater than IN, in particular ranging from IN to 2.5 N.
  • the suture resistance is much higher.
  • the first layer has an elasticity at least equal to that of the textile reinforcement. That is to say, the maximum elongation of the textile reinforcement does not cause the first layer to break.
  • Such breaks can in particular be detected visually, in particular with the naked eye.
  • the first layer in particular when it is crosslinked, alone, that is to say without a textile support, may have a tensile strength greater than 2 MPa, in particular ranging from 4 to 7 MPa.
  • a tensile strength greater than 2 MPa, in particular ranging from 4 to 7 MPa.
  • the (dry) weight of the first layer and, where appropriate, of the other layers relative to the textile may range from 10 to 600%, especially from 10 to 400% by weight relative to the weight of the textile.
  • the first layer consists of crosslinked collagen, in particular with glutaraldehyde, formaldehyde or with oxidized polysaccharides, in particular as described in the patent application FR 09/52768.
  • the composite matrix may comprise in its first layer collagen capable of being obtained by coagulation and concomitant crosslinking of collagen in acidic aqueous solution with a non-reactive aldehyde crosslinking agent at acidic pH by treatment with gaseous ammonia.
  • collagen capable of being obtained by coagulation and concomitant crosslinking of collagen in acidic aqueous solution with a non-reactive aldehyde crosslinking agent at acidic pH by treatment with gaseous ammonia.
  • the first layer in particular comprising or consisting of collagen, in particular crosslinked, especially with glutaraldehyde, formaldehyde or with oxidized polysaccharides, in particular as described in the patent application FR 09/52768, may optionally be coated with less a product improving the anti-adherence, especially as defined below.
  • This first layer optionally coated with at least one anti-adhesion-enhancing product such as a modified collagen, for example succinylated collagen and / or polyamino acids, can have a dry weight ranging from 10 to 600%, especially from 10 to 400. % by weight relative to the weight of the textile.
  • Measurements of mechanical stress can be measured on a humidified test specimen of 5mm width using a tensile test bench.
  • suture resistance and stress can be measured on a humidified test specimen of 5mm width using a tensile test bench.
  • a 3/0 polyamide braid suture was passed through the membrane and then the maximum force to be applied to break the suture was measured using a tensile test bench.
  • the first layer has a percentage of trypsin enzymatic degradation of less than 60% depending on the thickness and the degree of crosslinking, in particular ranging from 20 to 35%.
  • the textile has two faces, a so-called internal face and an external face, and the first outer layer, covering the outer face, is identical to the first inner layer, covering the inner face. In particular both sides are non-stick.
  • the textile has two faces, a so-called inner face and an outer face
  • the first outer layer covering the outer face is different from a first inner layer covering the inner face.
  • the present "external" invention may mean the side intended to be positioned towards the viscera and “internal” the side intended to be positioned towards the muscles.
  • one side is non-adherent and the other is adherent.
  • the outer face is said to be anti-adherent, that is to say covered with a first antiadherent layer as defined above and the internal face is said to be adherent, that is to say covered with a adhering layer as defined below.
  • the non-stick surface may comprise a first release layer as defined above and in the examples.
  • the adherent face may comprise, or consist of, an adherent layer covering the surface of the textile part or possibly an adherent layer covering a release layer on the surface of the textile part.
  • This adherent layer may especially not be smooth once moistened and / or exert a sticky power, that is to say once the product has been positioned, it is necessary to apply a perpendicular force to remove it and / or the product does not move when a force, notably reasonable, for example applied by a hand during a suture, parallel to the plane is applied.
  • This adherent layer may especially allow cell colonization, or even promote cell colonization.
  • This adhering layer can both prevent the matrix or the prosthesis from sliding on the tissues on which it is positioned, which makes it possible, for example, to perform the suture without having to maintain the matrix or the prosthesis by means additional. This may in particular make it possible to suture or staple the matrix or the prosthesis without maintaining or further attaching it to the tissues.
  • this adherent layer allows the takeoff or peeling of the matrix or the prosthesis placed on the tissues.
  • This adhering layer can also make it possible to obtain cellular recruitment on its side and in particular by activating the multiplication of fibroblasts. This may make it possible to obtain a more orderly and / or faster recruitment, and in particular to obtain more favorable properties. close to those of natural tissues. Without wishing to be bound by this theory, it appears that such an adherent layer causes "controlled" inflammation that leads to these improved characteristics.
  • Said adherent layer may comprise, or even consist of, poorly structured collagen, such as gelatin, denatured collagen, atelocoUagene, optionally weakly crosslinked by conventional crosslinking means, polylysine, and / or polysaccharides, such as chitosan, in particular of low molecular weight, said polysaccharides being capable of being oxidized so that the degree of crosslinking is between 0.001 CHO / NH 2 of the collagen and 0.5, preferably between 0.005 and 0.2 CHO / NH 2 of the collagen.
  • the adherent face may comprise a release layer as defined above and in the examples, and in particular described in the patent application FR 09/52768, coated with an adherent layer, for example as defined above.
  • the first release layer can be smooth and / or nonporous.
  • the majority macromolecule that is to say at least 50%, especially at least 75%, in particular at least 85%, or even at least 90% and especially at least 95% by dry weight, or single is collagen obtained by a process as described in the French patent application FR 09/52768.
  • the process for preparing fibrous acidic collagen of tendons can include the following steps:
  • step b) precipitating and washing the fibrous collagen from the aqueous suspension of step b), and
  • the extraction of fibrous collagen can be carried out from young animal tendons having less than 10 months and more preferably from tendons of pigs having less than 10 months.
  • the first step may include the removal of tendons from pigs less than 10 months old (tendons may also be taken from calves, lambs and foals), cleaning, maximum removal of connective tissues and other non-intact tissues. tendon then cut the tendons into pieces about 1 cm long and rinse with water.
  • the swelling may be carried out for at least 7 days and up to 15 days, in particular 15 days in an acetic acid bath at a concentration of between 0.1 and 0.5M, and in particular 0.3M with stirring at a rate of 1kg of tendons in a volume between 20 and 30 L, especially 25L.
  • the second step may include gentle grinding, allowing the release of long tendon fibers from the inflated fragments of tendons.
  • the grinding of a volume of the swelling bath containing the pieces of inflated tendons is effected for example for 2 min at 3000 rpm and then each step comprising a dilution of the medium with water followed by grinding in the The same conditions are fulfilled until a dry matter concentration paste of between 4.8 and 6.5 g / kg is obtained.
  • the third step may comprise the precipitation of the fibrous collagen from the pulp resulting from grinding, and its purification according to conventional methods.
  • This step may comprise one or more precipitations with sodium chloride at a final concentration of between 0.45M and 1.2M and more particularly at the concentration of 0.6M and one or more steps of washing the collagen precipitated in a solution.
  • 0.45-1.2 M NaCl in particular 0.6M.
  • a viral inactivation step in 1N sodium hydroxide solution is also provided at 20 ° C for one hour. By its hydrolytic action on non-collagenic proteins, this step constitutes an additional purification.
  • new washes with 0.6M NaCl can be carried out.
  • acetone which leads to the production of a dry fiber.
  • This particular method applied to tendons leads to a collagen differing from existing collagens by a high content of long fibers without containing tissue pieces and while retaining a share of collagen solubility.
  • the acidic collagen may be shaped by a process comprising the following steps:
  • the process for shaping coUagene comprises the following steps:
  • the first step consists in the preparation of an aqueous coUagene solution.
  • aqueous coUagene solution is also meant a suspension of coUagene.
  • CoUagene in acid form means a coUagene whose majority of the carboxylic functions are protonated, and which gives an acidic pH in solution or suspension in water.
  • the coUagene material may employ acidic fibrous coUagene.
  • fibrous coUagene is meant a coUagene in which the coUagene molecules are not or very little individualized, which is therefore composed of fibers and fibrils consisting of coUagene molecules naturally linked together by weak and covalent bonds, and by aggregates of these structures. Fibrous coUagene, in particular, consists of particles of large sizes (predominantly greater than 5 ⁇ when hydrated) which give a homogeneous suspension by dispersion in an aqueous medium.
  • the fibrous coUagene may be in particular a fibrous skin coUagene or a fibrous couagene of tendons. Fibrous skin coUagene has relatively short fibers due to the natural organization of the tissue, acid-soluble coUagene and small aggregates. The coUagene of tendons has long fibers and very little soluble coUagene.
  • the fibrous coUagene may be fibrous tendon coUagene, preferably with fibrous coUagene of pig tendons and more preferably with coUagene of pigs tendons younger than 10 months.
  • the acid fibrous coUagene of tendons is prepared according to the method described above and has long fibers.
  • the first step is therefore to dissolve the coUagene in water. It is carried out according to conventional methods described in the literature.
  • the coUagene is an acidic fibrous coUagene
  • this step allows the suspension of fibers surrounded by micro-fibrillar coUagene and soluble coUa seemingly having kept a structure necessary for the fibrilation.
  • the aqueous coUagene solution comprises between 0.05% and 3% by weight of coUagene and preferably between 0.05, 0.1, 0.8%, 1, 1.5, 2, 2.5 and 3. % of coUagene.
  • the aqueous solution comprises 0.8% of coUagene by weight.
  • This dissolution is usually carried out in water by mechanical stirring, preferably under reduced pressure.
  • the suspension or solution may also be heated at a temperature between 30 ° C and 100 ° C for 2 to 20 minutes to partially or completely denature the coUagene.
  • the methods make it possible to obtain various materials in coUagene as a function of the shaping chosen during molding or pouring.
  • the coUagene material can thus take the form of a membrane, a matrix, a film, a wire, a gel, a tube or a sponge.
  • the second step is thus the casting or molding of the coUagene solution in molds, the thickness varying according to the desired material and depending on the surface of the mold.
  • CoUagene membranes are two-dimensional materials resulting from the drying in a flat mold of a homogeneous suspension or a coUagene solution containing a proportion of fibers and fibrils.
  • the coUagene may be crosslinked or not.
  • the concentration of the dried suspension conditions the thickness of the final material. It can range from a few microns to several hundred microns.
  • a coUagene film is a two-dimensional material resulting from the drying in a flat mold of a homogeneous solution of coUagene.
  • the coUagene may be crosslinked or not.
  • the concentration of the dried solution conditions the thickness of the final material.
  • the films and membranes can be folded to form sleeves which can be closed if necessary by sutures or gluing.
  • the thickness can vary from a few microns to several hundred microns.
  • a coUagene tube is a hollow three-dimensional cylindrical object whose walls may be a coUagene film or membrane.
  • the tubes can be obtained by molding around a mold or by extrusion.
  • the coUagene may be crosslinked or not.
  • the thickness of the walls is conditioned by the amount of coUagene deposited on the molds or involved in the extrusion solution.
  • the coUagene solution is deposited on a flat mold to obtain a two-dimensional material after drying of the solution or suspension.
  • the film or membrane is obtained by evaporation of the solvent.
  • CoUagene tubes are obtained by depositing the solution or suspension on a cylindrical mold and drying or lyophilization.
  • the removal of the solvent is carried out by lyophilization and not by evaporation of the solvent in liquid form.
  • the third step is thus the coagulation of coUagene by treatment with ammonia for a time sufficient to allow both coagulation and fibrillation of coUagene.
  • the treatment with ammonia is carried out for a period of 4, 8, 12, 24, 36, at 48 hours.
  • the treatment time is greater than 24 or 36 hours.
  • the amount of ammonia must be adjusted to allow a pH increase of the coUagene gel from an acidic pH to a pH of at least greater than 8. Indeed, the crosslinking of the coUagene begins when the coUagene gel reaches a pH at least greater than 8. This long treatment allows a gradual increase in the pH of the coUagene leading not only to coagulation but also to the fibrillation thereof. Depending on the length of the collagen fibers used, this fibrillation forms a mesh which gives the products both mechanical strength and elasticity.
  • the gaseous ammonia is prepared from an ammonia solution from which it is evolved.
  • gaseous ammonia is generally obtained with at least 30% ammonia solution at a temperature of between 10 ° C and 25 ° C.
  • this step is carried out in a hermetically sealed enclosure so that the gaseous ammonia spreads inside the chamber and comes into contact with the collagen solution, which is not in contact with the solution of collagen. 'ammonia.
  • the collagen gel obtained is treated to remove excess ammonia and is either preserved in the state or dehydrated.
  • the gel can be placed in an enclosure provided with a moisture removal system and / or an ammonia absorber. After removal of the excess ammonia, the membranes, films and tubes are obtained by dehydration of the gel under a stream of dry air, while the sponges, 3D dies or tubes are also obtained by lyophilization of the gel. The gels can be kept hydrated.
  • the fibrillation process takes place in a highly viscous liquid medium. This fibrillation occurs from the outside to the inside of the solution and progresses in depth as pH increases due to the diffusion of ammonia. It occurs when the pH has reached a value greater than 4-5.
  • the advantage of the ammonia vapor process is that the product does not need to be immersed in neutralization solutions, which saves time, profitability and homogeneity.
  • the collagen material When it is desired to increase the resorption time of a collagenic medical device and also to enhance its mechanical properties, the collagen material must be crosslinked.
  • crosslinking collagen There are many methods of crosslinking collagen well known to those skilled in the art. They are classified into two main categories: physical crosslinking, for example thermal dehydration and chemical crosslinking by addition or in the presence of crosslinking agents.
  • the most well known collagen crosslinkers are aldehyde agents, in particular formaldehyde and glutaraldehyde. These crosslinking processes can of course be used on the collagen materials obtained above.
  • This crosslinking step then takes place after the last step d) of the process leading to obtaining the collagen material. It is carried out for example by immersing the collagen material in a bath comprising a crosslinking agent selected from formaldehyde, glutaraldehyde, oxidized glycogen and oxidized amylopectin.
  • a crosslinking agent selected from formaldehyde, glutaraldehyde, oxidized glycogen and oxidized amylopectin.
  • the crosslinking can on the contrary be carried out in a single step but sequentially with the coagulation and the fibrillation of the coUagene.
  • an aldehyde crosslinking agent which does not react with the coUagene at acidic pH is introduced into the starting coUagene solution and then the treatment is carried out with ammonia in order to obtain a pH of at least greater than 8.
  • the aldehyde crosslinking agent is preferably chosen from polysaccharides and more particularly oxidized polysaccharides.
  • the aldehyde crosslinking agent is chosen from oxidized glycogen and oxidized amylopectins.
  • Crosslinking agents that can be used in the processes according to the present invention are, for example, oxidized starch, oxidized dextran or oxidized cellulose known to those skilled in the art.
  • the aldehyde crosslinking agent is oxidized glycogen.
  • the crosslinking agent is added in proportions ranging from 0.05, 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 to 5 to the ratio CHO of the aldehyde crosslinking agent on NH 2 of coUagene.
  • the proportions of crosslinking agent may be adjusted by those skilled in the art depending on the desired degree of crosslinking.
  • the amount of crosslinking agent to be introduced into the coUagene solution can thus be determined using the general knowledge of those skilled in the art.
  • a concentrated aqueous solution is then prepared.
  • the oxidized polysaccharide chosen 15%) of the oxidized polysaccharide chosen.
  • the oxidation rate and the amount of crosslinker to be added are to be evaluated according to the desired resorption and the desired mechanical properties. It is then possible to add the crosslinking agent to the coUagene in a perfectly controlled and reproducible quantity (unlike formalin vapor crosslinking for example or by immersion in baths). Here, only the introduced crosslinker can react.
  • the crosslinking solution is added to the coUagene solution before casting or shaping, that is to say at the end of the homogenization under reduced pressure.
  • the resulting medium is a homogeneous mixture of the coUagene and the crosslinking agent but the bonds between the two are not created until the whole has reached a basic pH.
  • the following steps are identical to those of the fibridation of coUagene; the fibrillation and the crosslinking being done successively and in this order.
  • crosslinking by aldehyde polysaccharides has already been described in the literature (Gagnieu CH and Forest PO, EP 0 862 468). This crosslinking can be done either by immersion of the products to be crosslinked in a solution of the oxidized polysaccharide or by introduction into the product of the oxidized polysaccharide and then immersion of the dry product in a bath for the crosslinking reaction (increase in pH).
  • the change of pH is carried out by a buffer and, taking into account the well-known crosslinking principle (Maillard reaction - reaction of the CHO of the crosslinking agent with the NH 2 of collagen), it is avoided to carry out the pH change by means of bases presenting itself amino residues.
  • the theory predicts that the oxidized polysaccharide will react with the amine of ammonia and therefore inactivate. Crosslinking can not take place.
  • the crosslinking takes place at an effective rate because the Maillard reaction that should have occurred between the ammonia and the aldehydes of the crosslinking agent, inactivating the latter is either absent, low amplitude or uncompetitive with the crosslinking reaction of the aldehyde groups of the oxidized polysaccharide on the amines of the collagen lysines.
  • the subject of the invention is also a method for preparing a matrix comprising at least the following steps:
  • this method is used to obtain matrices according to the invention.
  • the matrix may be obtained by a process comprising treating with ammonia gas the first layer comprising acidic collagen and a non-reactive aldehyde crosslinking agent at acidic pH. More specifically, the method of preparing the matrix may comprise the following steps:
  • the layer comprising at least one resorbable macro-molecule is a release layer, in particular it comprises, or even consists of, coUagene, in particular coUagene making it possible to form a non-stick face.
  • the first layer comprises, or even consists of, coUagene as obtained or obtainable by the process defined in the present description and / or in FR 09/52768, optionally coated and / or mixed with compounds having and / or improving the anti-adherent or adherent capacities according to the desired effect.
  • the method may further comprise a step of casting a hydrophobic substance, in particular before step a) and / or after step d).
  • the layer comprising at least one resorbable macromolecule is an adhesive layer.
  • the method may further comprise a crosslinking step, in particular of the adhesive layer and / or of an anti-adherence layer, in particular the crosslinking is initiated or catalyzed by exposure to ammonia vapors.
  • the crosslinking step can be carried out before or after step d). It is of course possible to carry out two crosslinking steps, one before step d) and the other after step d).
  • the subject of the invention is a prosthesis comprising or consisting of a matrix according to the invention. Said prosthesis may be intended for surgery.
  • the prosthesis is intended for parietal reinforcement or ligamentoplasty.
  • the matrix used may very particularly have an adhesive internal face and an anti-adhesive outer surface.
  • the matrix may be bicouhe and for example the reinforcing textile may be covered on one side by an anti-adhesive layer and on the other side by a different adherent layer.
  • the prosthesis is intended to replace at least one part of the ligament, or even the entire ligament.
  • the matrix may then have an identical internal face and an external face which are in particular adherent.
  • the matrix may be "monolayer", that is to say that the reinforcing fabric may be included in a single layer of resorbable macromolecule.
  • the matrix may also have an identical internal face and an external face which are in particular anti-adherent.
  • the biological composition allows the attraction and adhesion of ligamentous cells for prosthetic integration and tissue regeneration of the ligament / tendon.
  • the ligament prosthesis is obtained by rolling a "sheet" of matrix according to the invention to obtain a cylinder.
  • the prosthesis comprises a matrix having an identical internal face and an external face which are anti-adherent.
  • the subject of the invention is also the use of a matrix according to the invention for the preparation of a prosthesis, in particular intended for ligamentoplasty, in particular with a view to replacing all or part of a tendon or a ligament or parietal reinforcement, in particular intended to be placed in the preperitoneal or intraperitoneal position.
  • the solution is then poured into a mold at a rate of 0.4 mg of grafted denatured coUagene / cm 2 .
  • the solvent is evaporated under controlled airflow.
  • the mold containing the coUagene solutions and the textile is placed in a sealed 3L chamber containing 2 ml of 30% ammonia for 24 hours at 20 ° C. Then, the gel obtained is placed in an enclosure for removing excess ammonia with an ammonia and moisture absorber so as to evaporate the water contained in the gel to obtain a material whose amount of water is less than 20%.
  • Such a matrix may be used in particular as a parietal reinforcement.
  • Example 2 Single-layer matrix
  • an oxidized glycogen solution dissolved at 15%) in phosphate buffer pH 7.7 is added so as to obtain a ratio of 0.25 CHO of the glycogen oxidized per 1 NH 2 of coUagene.
  • the viscous suspension is poured into a mold at a rate of 4 mg / cm 2 .
  • a textile having a density of 250 g / m 2 equivalent in area to the surface of the mold is deposited on the solution.
  • the mold is placed in a hermetically sealed enclosure of approximately 300L containing 160mL of 32% ammonia evenly distributed for 1 hour at 20 ° C.
  • the molds are placed again in the hermetic enclosure for 48 hours at 20 ° C. to terminate fibrillation and crosslinking.
  • the gels are then placed in an enclosure for removing excess ammonia with an ammonia absorber to obtain a textile included between two layers of collagen membranes.
  • Such a matrix can in particular be used as a ligament reinforcement.

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Abstract

La présente invention concerne une matrice composite comprenant une partie textile de renfort dont les deux faces sont recouvertes à au moins 90 % de leurs surfaces respectives par au moins une première couche comprenant au moins une macro molécule résorbable et une teneur en collagène allant de 50 à 100 % en poids par rapport au poids total de la première couche, une prothèse comprenant une telle matrice et un procédé de préparation de ladite matrice.

Description

MATRICE COMPOSITE
L'invention concerne une matrice composite comprenant une partie textile de renfort recouverte en tout ou partie par au moins une macromolécule, notamment un bio-polymère, résorbable. Tout particulièrement cette matrice peut être utilisée dans le domaine de la chirurgie et des prothèses. Cette matrice peut ainsi permettre de former des prothèses utilisables en chirurgie, notamment en chirurgie cardio-vasculaire, par exemple afin de remplacer des artères, en chirurgie viscérale, par exemple pour traiter des hernies ou des éventrations, notamment comme renfort pariétal, ou en chirurgie orthopédique, par exemple en vue de remplacer en tout ou partie des tendons ou des ligaments.
Les textiles médicaux sont en général des matériaux implantables issus de l'industrie du textile. Ces textiles médicaux peuvent être destinés à renforcer physiquement des tissus lésés, notamment après une chirurgie ou un traumatisme. Ils peuvent par exemple être utilisés pour réparer des tissus de soutien, comme le péritoine, les parois musculaires ou des tissus primordiaux au niveau des articulations, comme les tendons ou les ligaments. En particulier pour ces types de tissus, les dispositifs médicaux durs, notamment en métal, sont en général inutilisables car leurs propriétés mécaniques sont trop différentes de celles des tissus environnants et les dispositifs médicaux dits mous, le plus souvent résorbables, présentent en général une résistance mécanique insuffisante.
Les textiles médicaux peuvent en particulier être utilisés en chirurgie cardio- vasculaire, notamment pour remplacer des artères, en chirurgie viscérale, notamment en tant que renfort pariétal, par exemple pour le traitement des hernies et des éventrations, et en chirurgie orthopédie en particulier pour remplacer des tendons ou des ligaments.
En chirurgie viscérale, les pathologies à traiter sont souvent des hernies et des éventrations. Les éventrations surviennent fréquemment suite à une chirurgie abdominale majeure, en particulier une laparotomie.
L'objectif du traitement des hernies et des éventrations est de fermer un orifice et de restaurer les fonctions de la paroi abdominale. Ces traitements sont le plus souvent chirurgicaux et consistent en la pose d'un textile médical nommé renfort pariétal, « plaque de renfort » ou « filet ».
Les premiers renforts pariétaux sont apparus après la deuxième guerre mondiale. Les matériaux utilisés en chirurgie étaient par exemple les alcools polyvinyliques, le polyéthylène, le polypropylène (Prolene®), les polymères organiques fluorés, par exemple le PolyTétraFluoroEthylène, ou PTFE, les polyamides, tels que le nylon, et les polyesters saturés à haute densité moléculaire, comme le Mersilène®.
Ces matériaux souples provoquent fréquemment une réaction inflammatoire intense. C'est d'ailleurs cette réaction inflammatoire qui entraîne une colonisation des mailles par un tissu de collagène fibreux et résistant qui assure la solidité de la paroi. Cette réaction inflammatoire nécessaire à la colonisation peut générer, et le plus souvent génère, des effets secondaires indésirables comme des cicatrices rigides, propagation de la réponse et/ou réactions adverses systémiques.
Aujourd'hui, deux méthodes existent pour positionner les renforts, le renfort peut être placé en position pré-péritonéale, c'est à dire dans les couches profondes musculaires du péritoine, ou en position intra-péritonéale. La méthode peut être choisie en fonction du type de réparation à effectuer, en général, le traitement des éventrations se fait plutôt avec positionnement du matériau de façon intra-péritonéale, du fait de la rupture complète des tissus, alors que les hernies se traitent plutôt par un positionnement pré-péritonéal, car ce sont les couches musculaires internes qui se relâchent sans qu'il y ait forcément rupture du péritoine.
Cependant, ce choix peut également être dicté par le fait que les matériaux adaptés à un positionnement intra-péritonéal présentent des propriétés et/ou des caractéristiques insatisfaisantes, notamment en termes d'activation des adhérences du côté viscéral
De ce fait, le positionnement intra-péritonéal implique que la face du textile en contact avec la paroi abdominale s'ancre fermement dans la paroi, comme pour la position pré- péritonéale, et que la face externe limite la formation d'adhérences, notamment avec les viscères et tissus avoisinants. Or les produits actuels, en général, ne sont pas satisfaisant au regard de ces caractéristiques, et en particulier ne présentent pas à la fois de tels caractéristiques et des caractéristiques permettant un renfort et une cicatrisation satisfaisantes.
Plus précisément, aujourd'hui, la plupart des renforts pariétaux sont à poser en position pré-péritonéale. Les implants à placer en position intra-péritonéale sont plus rares. Cependant, dans ce dernier cas, deux stratégies existent pour prévenir, ou plutôt limiter, les adhérences :
- enduction sur une face d'une substance synthétique comme le PET, le silicone ou le PTFE, et/ou
- enduction sur une face d'un produit biologique anti-adhérent, comme le collagène ou des dérivés polysaccharidiques, comme par exemple le Parietex Composite®, un des produits les plus utilisés aujourd'hui, qui est une prothèse formée d'un textile polyester trois dimensions enduit d'un film de collagène anti-adhérent sur une de ses faces.
Les produits enduits de matériaux synthétiques impliquent l'implantation de produits non résorbables. Ceux-ci ne sont donc pas intégrés et deviennent des corps étrangers affleurant dans la paroi abdominale. Cela peut notamment provoquer des réactions indésirables. En effet, ceci a notamment été observé dans le cas de prothèses dont le revêtement synthétique était à base de silicone.
Les produits enduits de matériaux résorbables semblent conduire à des performances légèrement meilleures. Cependant, un de leur principal problème est lié à la couche résorbable. En effet, il est très complexe de gérer la composition et le temps de résorption de la couche anti-adhérente afin de faire concorder Γ anti-adhérence et la formation d'un néopéritoine à sa surface. Par ailleurs, en fonction des polysaccharides et des réticulants utilisés, il peut également y avoir des réactions inflammatoires qui, du coté viscéral, peuvent être très préjudiciables par leur pouvoir « adhésiogène ».
D'autre part, du côté du muscle, les produits recouverts sur une seule face, et en particulier ceux enduit d'un produit biologique anti-adhérent, utilisent comme mécanisme d'ancrage l'inflammation, or ceci peut conduire (ainsi que vu ci-dessus) à des réactions indésirables.
Enfin, l'enduction par un produit biologique anti-adhérent à résorption rapide peut être préjudiciable, par exemple pour assurer l'effet anti-adhérent suffisamment longtemps et/ pour permettre de terminer l'intégration du textile par la formation d'une fine couche de péritoine à sa surface.
En chirurgie orthopédique, les interventions destinées à remplacer ou renforcer des tendons et/ou des ligaments lésés sont fréquentes. Les lésions peuvent aller d'un simple étirement de fibres, à la rupture de quelques fibres sans arrachement ou à une rupture complète.
Un des incidents les plus fréquents est l'entorse, lésion d'un ligament n'entraînant pas une perte permanente des rapports normaux d'une articulation. Ceci distingue l'entorse de la luxation pour laquelle l'articulation perd ses rapports normaux de façon permanente.
Il existe plusieurs stades dans une entorse. La simple distension quand le ligament est simplement étiré, la rupture d'un faisceau, laissant les autres faisceaux sains et enfin la rupture de tout le ligament. Suivant l'importance de la lésion on parlera d'entorse bénigne ou d'entorse grave, en cas de rupture du ligament. Les ruptures de ligament les plus connues sont celles du ligament croisé antérieur (LCA) au niveau du genou. Si les entorses de la cheville sont fréquemment traitées par une simple immobilisation, en revanche, la rupture d'un ligament croisé antérieur nécessite fréquemment une chirurgie et une réparation.
II existe deux principales techniques de reconstruction du LCA mettant toutes les deux en œuvre l'implantation d'un greffon autologue :
- la technique de Kenneth- Jones (parfois en anglais « bone-patellar tendon-bone graft ») qui utilise un greffon os-tendon-os prélevé sur la rotule et la tubérosité tibiale antérieure : le tendon rotulien et
- la technique DIDT (en anglais « Hamstring tendon ») qui prélève un greffon purement tendineux sur l'extrémité inférieure des muscles droit interne et demi-tendineux à la face interne de la cuisse.
Le greffon est un élément inerte, privé de sa vascularisation et de son innervation, sa résistance initiale est suffisante pour se passer rapidement d'attelle et marcher prudemment. Des processus biologique de « ligamentisation » vont permettre d'intégrer le greffon dans l'articulation en lui rendant la robustesse nécessaire à la stabilisation du genou.
Différents problèmes peuvent être à l'origine d'échec de greffes autologues, par exemple erreurs techniques et défauts de maturation ou de ligamentisation. Dans tous les cas ce type de greffe nécessite un site donneur, généralement le genou opéré, parfois le genou controlatéral, ce qui accroît la morbidité de ce site, augmente le temps d'intervention et de mise sous garrot. En cas de récidive, la disponibilité d'un site donneur peut devenir critique.
Pour pallier ce problème, les allogreffes, surtout pratiquées aux Etats-Unis où il existe de nombreuses banques de tissus accréditées par la FDA, évitent le recours à un site donneur autologue. Les inconvénients des allogreffes résident dans les risques associés à leur source, patients donneurs d'organes, à la logistique nécessaire, à leur maturation plus lente, aux infections et aux rejets potentiels, ainsi que dans la détérioration de la greffe par les traitements de stérilisation, de conservation et de diminution de l'immunogénicité. Les greffes synthétiques souvent à base de textiles, comme le Nylon, le Dacron ou le GoreTex, ou de carbone ont été très utilisées dans les années 1980 mais leur faible résistance à l'abrasion par l'os, l'induction fréquente de synovite, leur faible capacité d'intégration ont rendu leur utilisation anecdotique à ce jour.
Il subsiste donc un besoin pour une matrice composite pour la fabrication de prothèses, en particulier biomimétiques, qui soit bon marché, efficace, bien tolérée, qui génère peu ou pas de réactions secondaires indésirables, résistante mécaniquement à la traction, à la suture, à l'abrasion, qui présente une partie permettant une bonne accroche et/ou une bonne colonisation cellulaire et donc permettant l'intégration tissulaire du matériau et/ou qui présente également une partie permettant un bon glissement et/ou peu ou pas d'adhérence cellulaire et tissulaire, résorbable, en tout ou partie, qui ne glisse pas lors de sa suture, qui peut être déplacé, si un repositionnement est nécessaire au cours de l'intervention, et/ou qui puisse être aisément utilisé, en particulier par un chirurgien.
En particulier, il subsiste un besoin pour une prothèse facilement implantable, permettant d'obtenir un renfort pariétal ou ligamentaire efficace tout en minimisant les effets indésirables, par exemple en ne provoquant pas ou peu d'inflammation, et en permettant une bonne colonisation cellulaire du textile tout en prévenant les adhérences le cas échéant.
La présente invention a donc pour but de résoudre en tout ou partie les problèmes évoqués ci-dessus.
Selon un premier aspect, l'invention a pour objet une matrice composite comprenant une partie textile de renfort dont les deux faces sont recouvertes à au moins 90 % de leurs surfaces respectives par au moins une première couche, comprenant, voire consistant en, au moins une macromolécule résorbable.
La première couche peut être composée de deux couches identiques sur les deux faces du textile ou au contraire de couches différentes sur chaque face. Dans ce dernier cas :
la macro molécule résorbable peut être identique, auquel cas elle peut par exemple être associée à des composants différents ou être présente dans chaque couche à des teneurs différentes, ou
- la macromolécule résorbable peut être différente dans chaque couche.
Ces macromolécules résorbable sont notamment d'origine biologique, d'origine synthétique ou encore hémisynthétique, ou semisynthétique, notamment présentant une partie synthétique greffée à une macromolécule d'origine biologique.
Par « macromolécule d'origine biologique », on entend au sens de la présente invention un polymère extrait de la matière vivante ou un équivalent synthétique de celui-ci, éventuellement modifiée dans leurs structures chimiques par voies physique, chimique ou enzymatique, sans que ces modifications ne modifient substantiellement les propriétés utiles dans la présente invention
La macromolécule d'origine biologique résorbable peut être choisie parmi: - les protéines, en particulier ayant un poids moléculaire supérieur ou égal à 10 000 Da, ou les polyaminoacides, en particulier ayant un poids moléculaire supérieur ou égal à 1 000 Da,
- les polysaccharides, en particulier ayant au moins 10 unités saccharidiques et/ou un poids moléculaire supérieur ou égal à 1 500 Da, et
- les acides nucléiques, en particulier ayant au moins 40 nucléotides et/ou un poids moléculaire supérieur ou égal à 10 000 Da.
Par « macromolécule synthétique », on entend au sens de la présente invention un polymère obtenu par synthèse chimique et qui n'est pas extrait de la matière vivante, en particulier qui n'est pas un équivalent synthétique d'une macromolécule d'origine biologique.
La macromolécule synthétique résorbable peut être choisie parmi:
- les acides polylactique, les acides polyglycoliques, un mélange de ceux-ci, et
- les polyaminoacides de synthèse, hétéro- ou homopolymériques, comme la polylysine. Par « résorbable », on entend au sens de la présente invention une macro molécule capable d'être dégradée dans un temps donnée par les systèmes cellulaires et enzymatiques des organismes vivants, en particulier soit par hydrolyse au contact des fluides biologiques et en réponse à des modifications chimiques dans son environnement, par exemple modification de pH, soit par attaque enzymatique, conduisant à la libération d'oligomères, de monomère, de fragments de monomères et/ou d'éléments constitutifs.
En particulier un matériau résorbable selon l'invention peut être un matériau qui, lorsqu'il est placé dans son endroit de destination ou en sous-cutané, notamment chez un rat, finit par disparaître complètement, notamment en 18 mois ou moins, en particulier en 12 mois ou moins, tout particulièrement en 8 mois ou moins, voire en 4 mois ou moins, et dans certains cas en 2 mois ou moins.
Par ailleurs, le matériau résorbable peut conserver au moins 80% en particulier au moins 90 % de son poids sec par rapport à son poids sec initial, après une implantation sous cutanée chez un rat pendant 10 jours, notamment pendant 20 jours, en particulier pendant 30 jours, voire pendant 40 jours.
L'évolution du matériau résorbable peut notamment être mesurée en implantant en sous-cutané, dans une souris ou un rat, 1 cm2 de la matrice à tester puis à mesurer certains paramètres, notamment la perte de masse en fonction du temps d'implantation, en particulier pour vérifier si le matériau évolue de la manière défini dans la présente description. Le textile de renfort peut avoir une densité supérieure ou égale à 10 g/m2, notamment supérieure ou égale à 15 g/m2, et en particulier supérieure ou égale à 20 g/m2.
Le textile de renfort peut avoir une densité inférieure ou égale à 400 g/m2, notamment inférieure ou égale à 300 g/m2, et en particulier inférieure ou égale à 200 g/m2.
Le textile de renfort peut avoir une densité allant de 15 g/m2 à 400 g/m2, notamment allant de 20 g/m2 et 200 g/m2.
Selon une première variante, le textile de renfort peut être non résorbable, en particulier le textile comprend, ou consiste en, du polypropylène, du polyester et/ou du polyuréthane.
Selon une autre variante, le textile de renfort est résorbable, en particulier le textile comprend, ou consiste en, au moins une macromolécule d'origine biologique résorbable et/ou au moins un polymère synthétique ou naturel tel que le collagène, le chitosane, la soie, l'acide polylactique, ou PLA et/ou le polyglycolide, ou PGA, et leurs mélanges.
En particulier, le textile de renfort résorbable peut être un textile qui, lorsqu'il est placé dans son endroit de destination ou en sous-cutané, notamment dans une souris ou dans un rat, finit par disparaître complètement, notamment en 18 mois,
L'évolution du textile de renfort résorbable peut notamment être mesurée en implantant en sous-cutané ou intra-musculaire, dans une souris ou un rat, 1 cm2 de la matrice à tester, ou du textile de renfort seul, puis à mesurer certains paramètres, notamment la perte de masse.
Le textile de renfort, résorbable ou non, peut être en deux dimensions ou en trois dimensions. Par « en trois dimensions », on entend un tissu comprenant plusieurs épaisseurs de fils.
Le textile de renfort peut être non-tissé, tissé ou tricoté.
La première couche peut recouvrir au moins 90 %, en particulier au moins 95 %, tout particulièrement au moins 99 %, voire 100 % de la surface de la partie textile de renfort.
La première couche peut être directement en contact avec le textile ou alors être séparé de celui-ci par une couche intermédiaire. Cette couche intermédiaire peut être de toute nature.
Selon une variante particulière, la première couche et/ou la couche intermédiaire n'est pas un mélange d'acide hyaluronique et de carboxyméthylcellulose.
La première couche peut être obtenue par enduction ou par revêtement ou « coating ».
Le coating peut conduire à une matrice dans laquelle la première couche recouvre le renfort textile et l'enduction peut conduire à une matrice dans laquelle la première couche est à la fois intégrée dans le renfort textile et le recouvre. En particulier dans le dernier cas le textile peut être 3D.
La première couche peut être non-tissée. Tout particulièrement la première couche comprend, voire est constituée, de fibres, et en particulier ne comprend pas de fïl(s).
Une façon de déterminer si le textile est entièrement recouvert est d'hydrater le produit ou la matrice, dans le cas où le revêtement est complet ou total on n'est plus capable de sentir le textile au toucher. Selon une autre variante, le textile est estimé être entièrement recouvert si le produit final est imperméable à l'eau liquide à 20°C pendant au moins 5 minutes.
La première couche peut comprendre, ou consister en, du collagène de type I, I+III, III et/ou IV, des polyaminoacides, par exemple les acides polyaspartique et polyglutamique, des glycosaminoglycanes, notamment sulfatés, et des polysaccharides natifs ou modifiés, tels que du glycogène et des amylopectines, notamment autres que l'acide hyaluronique et la carboxyméthylcellulose.
La première couche peut comprendre, ou consister en, du collagène fibreux acide de tendon, notamment tel que décrit dans la demande de brevet FR 09/52768, déposée le 28 avril 2009, du collagène fibreux acide de peau contenant des proportions variables de collagène acido-soluble et/ou de l'atélocollagène. Ledit collagène tel que décrit dans la demande de brevet FR 09/52768, et ci-dessous, peut permettre d'obtenir une couche anti-adhérente.
La première couche peut comprendre une teneur en collagène, notamment en collagène tel que décrit selon la demande de brevet FR 09/52768, allant de 50 à 100 % en poids, notamment allant de 75 à 100 % en poids, et en particulier allant de 90 à 100 % en poids par rapport au poids total de la première couche.
Tout particulièrement, le collagène de la première couche est réticulé, en particulier avec du glutaraldéhyde, du formaldéhyde ou avec des polysaccharides oxydés, en particulier comme décrit dans la demande de brevet FR 09/52768.
La première couche, en particulier lorsque celle-ci est anti-adhérente, peut comprendre, ou consister en, du collagène, notamment tel que décrit dans la demande de brevet FR 09/52768, en particulier additionné d'acide poly-L-glutamique et/ou poly-L- aspartique en une teneur allant de 0,001 à 50 % en poids, notamment de 0,001 à 30 % en poids par rapport au poids total de la première couche. Le collagène tel que décrit dans la demande de brevet FR 09/52768 est un matériau anti-adhérent au sens de la présente description.
Lorsque la première couche comprend du collagène, notamment tel que décrit dans la demande de brevet FR 09/52768, il peut également comprendre du collagène succinylé, en particulier mélangés ensemble. Ce collagène succinylé peut permettre d'améliorer les qualités anti-adhésives et/ou rendre la surface plus « répulsive » par rapport à la colonisation cellulaire.
La face externe de la surface de la première couche peut être recouverte, notamment greffée par, ou comprendre dans sa structure, un produit améliorant le pouvoir anti-adhérent de la première couche, en particulier le produit peut être choisi parmi les triglycérides de synthèse, le collagène, dénaturé ou non, greffé par des acides gras, notamment tel que décrit dans la demande de brevet FR 2 877 669, tout particulièrement par du collagène succinylé, et/ou du collagène greffé avec de l'acide stéarique, l'acide poly-L-glutamique et/ ou poly-L- aspartique.
Par « comprendre dans sa structure », on entend au sens de la présente invention réparti de manière homogène dans ladite structure, notamment la première couche.
La première couche peut présenter une épaisseur sèche allant de 10 à 200 μιη, notamment de 30 à 120 μιη. Par épaisseur sèche on entend que la teneur en eau est inférieure ou égale à 25 % en poids par rapport au poids total de la première couche.
La première couche peut présenter une densité supérieure à 1 mg/cm2 à 20 mg/cm2, et en particulier allant de 3 mg/cm2 à 12 mg/cm2.
Elle peut présenter un taux de gonflement inférieur à 6, notamment allant de 2 à 6.
Le taux de gonflement peut être mesuré de la manière suivante : 20mg de produit sont immergés dans du Phosphate Buffer Saline IX pH 7,4 pendant 60 min à 37°C. Au terme de ces 60 minutes, l'excès d'eau est retiré avec du papier absorbant et l'échantillon est à nouveau pesé. Le taux de gonflement est calculé par le rapport de la masse du produit humide / masse du produit sec.
La première couche, en particulier lorsqu'elle est réticulée, seule, c'est-à-dire sans support textile, peut présenter une résistance à la suture supérieure à IN, notamment allant de IN à 2.5 N. Bien entendu, une fois associée au textile de renfort, la résistance à la suture est bien supérieure.
Par ailleurs, la première couche présente une élasticité au moins égale à celle du renfort textile. C'est-à-dire que l'allongement maximum du renfort textile ne provoque pas de rupture de la première couche.
De telles ruptures peuvent notamment être détectées visuellement, notamment à l'œil nu.
La première couche, en particulier lorsqu'elle est réticulée, seule, c'est-à-dire sans support textile, peut présenter une contrainte à la rupture supérieure à 2 MPa, notamment allant de 4 à 7 MPa. Bien entendu, une fois associée au textile de renfort, la contrainte à la rupture est bien supérieure.
Le poids (sec) de la première couche et, le cas échéant, des autres couches par rapport au textile peut aller de 10 à 600 %, notamment de 10 à 400 % en poids par rapport au poids du textile.
Tout particulièrement, la première couche est constituée de collagène réticulé, en particulier avec du glutaraldéhyde, du formaldéhyde ou avec des polysaccharides oxydés, en particulier comme décrit dans la demande de brevet FR 09/52768.
Ainsi, la matrice composite peut comprendre dans sa première couche du collagène susceptible d'être obtenu par coagulation et réticulation concomitante de collagène en solution aqueuse acide avec un agent de réticulation aldéhydique non réactif à pH acide par traitement à l'ammoniac gazeux. En particulier tel que décrit dans la demande de brevet FR 09/52768.
La première couche, notamment comprenant ou constituée de collagène, en particulier réticulé, tout particulièrement avec du glutaraldéhyde, du formaldéhyde ou avec des polysaccharides oxydés, en particulier comme décrit dans la demande de brevet FR 09/52768, peut être éventuellement revêtue d'au moins un produit améliorant le pouvoir anti-adhérent, notamment tel que défini ci-dessous. Cette première couche, éventuellement revêtue d'au moins un produit améliorant le pouvoir anti-adhérent comme un collagène modifié par exemple du collagène succinylé et/ou des polyaminoacides, peut présenter un poids sec allant de 10 à 600 %, notamment de 10 à 400 % en poids par rapport au poids du textile.
Les mesures de contraintes mécaniques (résistance à la suture et contrainte) peuvent être mesurées sur une éprouvette humidifiée de 5mm de large à l'aide d'un banc d'essai de traction. En ce qui concerne la suture, un fil de suture de type tresse polyamide 3/0 est passé à travers la membrane puis la force maximale à appliquer pour rompre la suture est mesurée à l'aide d'un banc d'essai de traction.
La première couche présente un pourcentage de dégradation enzymatique à la trypsine inférieur à 60% en fonction de l'épaisseur et du taux de réticulation, en particulier allant de 20 à 35%.
Pour déterminer la dégradation enzymatique à la trypsine, des fragments de produit de masses comprises entre 10 et 20 mg peuvent être immergés dans 3mL de PBS IX pH 7,6, 500 unités de trypsine sont ajoutées à l'échantillon. Après 48 heures de dégradation, les échantillons digérés peuvent être récoltés, déshydratés et pesés. La perte de masse par rapport à la masse de départ peut ensuite être calculée. Selon une variante le textile présente deux faces, une face dite interne et une face dite externe, et la première couche externe, recouvrant la face externe, est identique à la première couche interne, recouvrant la face interne. En particulier les deux faces sont anti-adhérentes.
Selon une autre variante, dans laquelle le textile présente deux faces, une face dite interne et une face dite externe, la première couche externe recouvrant la face externe est différente d'une première couche interne recouvrant la face interne. Au sens de la présente invention « externe » peut signifier le côté destiné à être positionné vers les viscères et « interne » le côté destiné à être positionné vers les muscles.
En particulier une face est anti-adhérente et l'autre est adhérente. Avantageusement, la face externe est dite anti-adhérente, c'est-à-dire recouverte d'une première couche antiadhérente telle que définie ci-dessus et la face interne est dite adhérente, c'est-à-dire recouverte d'une couche adhérente telle que définie ci-dessous.
La face anti-adhérente peut comprendre une première couche anti-adhérente telle que définie ci-dessus et dans les exemples.
La face adhérente peut comprendre, ou consister en, une couche adhérente recouvrant la surface de la partie textile ou éventuellement une couche adhérente recouvrant une couche anti-adhérente sur la surface de la partie textile. Cette couche adhérente peut notamment ne pas être lisse une fois humidifiée et/ou exercer un pouvoir collant, c'est-à-dire qu'une fois que le produit a été positionné, il faut appliquer une force perpendiculaire pour le retirer et/ou le produit ne bouge pas lorsqu'une force, notamment raisonnable, par exemple appliquée par une main lors d'une suture, parallèle au plan est appliquée.
Cette couche adhérente peut tout particulièrement permettre une colonisation cellulaire, voire promouvoir la colonisation cellulaire.
Cette couche adhérente peut permettre à la fois d'éviter à la matrice ou à la prothèse de glisser sur les tissus sur lesquels elle est positionnée, ce qui permet d'effectuer par exemple la suture sans devoir maintenir la matrice ou la prothèse par des moyens supplémentaires. Ceci peut notamment permettre de suturer ou d'agrafer la matrice ou la prothèse sans maintien ou fixation supplémentaire de celle-ci aux tissus.
D'autre part, cette couche adhérente permet le décollage ou le pelage de la matrice ou de la prothèse placée sur les tissus.
Cette couche adhérente peut aussi permettre d'obtenir un recrutement cellulaire de son côté et notamment en activant la multiplication des fîbroblastes. Ceci peut permettre d'obtenir un recrutement plus ordonné et/ou plus rapide, et en particulier d'obtenir des propriétés plus proches de celles des tissus naturels. Sans vouloir être lié par cette théorie, il semble qu'une telle couche adhérente provoque une inflammation « maîtrisée » qui conduisent à ces caractéristiques améliorées.
Ladite couche adhérente peut comprendre, voire consister en, du collagène peu structuré, comme de la gélatine, du collagène dénaturé, de l'atélocoUagène, éventuellement faiblement réticulé par des moyens de réticulation classique, de la polylysine, et/ou des polysaccharides, comme du chitosane, notamment de faible poids moléculaire, lesdits polysaccharides pouvant être oxydé de façon à ce que le taux de réticulation soit compris entre 0,001 CHO/NH2 du collagène et 0,5, préférentiellement entre 0,005 et 0,2 CHO/NH2 du collagène.
La face adhérente peut comprendre une couche anti-adhérente telle que définie ci- dessus et dans les exemples, et en particulier décrite dans la demande de brevet FR 09/52768, revêtue d'une couche adhérente, par exemple telle que définie ci-dessus. La première couche anti-adhérente peut être lisse et/ou non-poreuse.
Tout particulièrement, notamment dans le cas de la couche anti-adhérente, la macromolécule majoritaire, c'est-à-dire représentant au moins 50 %, notamment au moins 75 %, en particulier au moins 85 %, voire au moins 90 % et tout particulièrement au moins 95 % en poids sec, ou unique est du collagène obtenu par un procédé tel que décrit dans la demande de brevet français FR 09/52768.
Par « tel que décrit dans la demande de brevet français FR 09/52768 », on entend notamment tel que décrit ci-après.
Le procédé de préparation de collagène fibreux acide de tendons peut comprendre les étapes suivantes :
a) gonflement des tendons de porc, de veau, d'agneau, de poulain ou de leurs mélanges dans une solution aqueuse d'acide acétique entre 0,1 et 0,5 M pendant au moins sept jours,
b) broyage mécanique des tendons pour obtenir une suspension aqueuse,
c) précipitation et lavages du collagène fibreux à partir de la suspension aqueuse de l'étape b), et
d) déshydratation du collagène,
En particulier, l'extraction de collagène fibreux peut s'effectuer à partir de tendons d'animaux jeunes ayant moins de 10 mois et plus préférentiellement à partir de tendons de porcs ayant moins de 10 mois. La première étape peut comporter alors le prélèvement des tendons de pieds de porcs de moins de 10 mois (les tendons peuvent également être prélevés sur des veaux, agneaux et poulains), le nettoyage, l'élimination au maximum des tissus conjonctifs et autres tissus non tendineux puis le découpage des tendons en morceaux d' 1 cm de long environ et le rinçage à l'eau.
Le gonflement peut être effectué pendant au moins 7 jours et jusqu'à 15 jours, notamment 15 jours dans un bain d'acide acétique à une concentration comprise entre 0,1 et 0,5M, et en particulier 0,3M sous agitation à raison de 1kg de tendons dans un volume compris entre 20 et 30 L, notamment 25L.
La deuxième étape peut comprendre un broyage doux, permettant la libération de fibres tendineuses longues à partir des fragments gonflés de tendons. Le broyage d'un volume du bain de gonflement contenant les morceaux de tendons gonflés s'effectue par exemple pendant 2 min à 3000 tr/min puis des étapes comprenant chacune une dilution du milieu par de l'eau suivie d'un broyage dans les mêmes conditions sont réalisées jusqu'à l'obtention d'une pâte de concentration en matière sèche comprise entre 4,8 et 6,5 g/ kg.
La troisième étape peut comprendre la précipitation du collagène fibreux à partir de la pâte issue du broyage, et à sa purification selon des procédés classiques. Cette étape peut comporter une ou plusieurs précipitations par du chlorure de sodium à une concentration finale comprise entre 0,45M et 1,2 M et plus particulièrement à la concentration de 0,6M et une ou plusieurs étapes de lavage du collagène précipité dans une solution de NaCl 0,45-1,2 M, notamment 0,6M. En général, il est également prévu une étape d'inactivation virale dans une solution d'hydroxyde de sodium IN, à 20°C pendant lh. De par son action hydrolytique sur les protéines non collagéniques, cette étape constitue une purification supplémentaire. A l'issue de cette étape, de nouveaux lavages avec du NaCl 0,6M peuvent être réalisés. Afin de déshydrater le collagène et d'éliminer les sels, on peut effectuer ensuite un traitement par l'acétone qui conduit à l'obtention d'une fibre sèche.
Ce procédé particulier appliqué à des tendons conduit à un collagène différant des collagènes existants par une forte teneur en longues fibres sans pour autant contenir des morceaux de tissus et tout en conservant une part de collagène so lubie.
Le collagène acide peut être mis en forme par un procédé comprenant les étapes suivantes :
a) préparation d'une solution aqueuse comprenant 0,05 à 3% en poids de collagène sous forme acide,
b) moulage ou coulage de la solution aqueuse de collagène, c) coagulation de la solution aqueuse de coUagène par traitement à l'ammoniac gazeux,
d) élimination de l'ammoniac et obtention du matériau de coUagène.
Tout particulièrement, le procédé de mise en forme du coUagène comprend les étapes suivantes :
a) préparation d'une solution aqueuse de coUagène sous forme acide,
b) ajout d'un agent de réticulation aldéhydique non réactif à pH acide,
c) moulage ou coulage de la solution aqueuse de coUagène,
d) coagulation et réticulation de la solution aqueuse de coUagène par traitement à l'ammoniac gazeux, et
e) élimination de l'ammoniac et obtention du matériau en coUagène.
La première étape consiste en la préparation d'une solution aqueuse de coUagène. Par solution aqueuse de coUagène on entend également une suspension de coUagène.
Par « coUagène sous forme acide », on entend un coUagène dont la majorité des fonctions carboxyliques sont protonnées, et qui donne un pH acide en solution ou suspension dans l'eau.
Le matériau en coUagène peut mettre en œuvre du coUagène fibreux acide.
Par « coUagène fibreux », on entend un coUagène dans lequel les molécules de coUagène ne sont pas ou très peu individualisées, qui est donc composé de fibres et fibrilles constituées de molécules de coUagène naturellement liées entre elles par des liaisons faibles et covalentes, et par des agrégats de ces structures. Le coUagène fibreux, notamment, est constitué de particules de grandes tailles (majoritairement supérieures à 5μιη lorsqu'elles sont hydratées) qui donnent une suspension homogène par dispersion en milieu aqueux.
Le coUagène fibreux peut être notamment un coUagène fibreux de peau ou un coUagène fibreux de tendons. Le coUagène fibreux de peau comporte des fibres relativement courtes en raison de l'organisation naturelle du tissu, du coUagène acido-soluble et des agrégats de petite taille. Le coUagène de tendons comporte des fibres longues et très peu de coUagène soluble.
Le coUagène fibreux peut être du coUagène fibreux de tendon, de préférence avec du coUagène fibreux de tendons de porcs et plus préférentiellement avec du coUagène de tendons de porcs jeunes de moins de 10 mois.
Tout particulièrement, le coUagène fibreux acide de tendons est préparé selon le procédé décrit ci-dessus et présente des fibres longues. La première étape consiste donc en la mise en solution du coUagène dans de l'eau. Elle s'effectue selon des méthodes classiques décrites dans la littérature. Lorsque le coUagène est un coUagène fibreux acide, cette étape permet la mise en suspension de fibres entourées de coUagène micro-fîbrillaires et de coUagène dit soluble ayant gardé une structure nécessaire à la fîbrillation.
Typiquement, la solution aqueuse de coUagène comprend entre 0,05% et 3 % en poids de coUagène et de préférence entre 0,05, 0,1, 0,8 %, 1, 1,5, 2, 2,5 et 3% de coUagène. Avantageusement la solution aqueuse comprend 0.8%> de coUagène en poids. Cette mise en solution s'effectue habituellement dans de l'eau par agitation mécanique de préférence sous pression réduite. La suspension ou solution peut également être chauffée à une température comprise entre 30°C et 100°C pendant 2 à 20 minutes pour dénaturer partiellement ou complètement le coUagène.
Les procédés permettent d'obtenir divers matériaux en coUagène en fonction de la mise en forme choisie lors du moulage ou du coulage. Le matériau en coUagène peut ainsi notamment prendre la forme d'une membrane, d'une matrice, d'un film, d'un fil, d'un gel, d'un tube ou d'une éponge.
Le coulage ou le moulage d'une solution aqueuse de coUagène sont bien connus de l'homme du métier et décrits dans la littérature. La deuxième étape est donc le coulage ou moulage de la solution de coUagène dans des moules, l'épaisseur variant en fonction du matériau souhaité et en fonction de la surface du moule.
Les membranes de coUagène sont des matériaux en deux dimensions résultant du séchage dans un moule plan d'une suspension homogène ou d'une solution de coUagène contenant une proportion de fibres et de fibrilles. Le coUagène peut être réticulé ou non. La concentration de la suspension séchée conditionne l'épaisseur du matériau final. Elle peut aller de quelques microns à plusieurs centaines de microns.
Un film de coUagène est un matériau en deux dimensions résultats du séchage dans un moule plan d'une solution homogène de coUagène. Le coUagène peut être réticulé ou non. La concentration de la solution séchée conditionne l'épaisseur du matériau final. Les films et les membranes peuvent être repliés pour former des manchons qui peuvent être fermés si besoin par sutures ou collage. L'épaisseur peut varier de quelques microns à plusieurs centaines de microns. Un tube de coUagène est un objet cylindrique en trois dimensions creux dont les parois peuvent être un film ou une membrane de coUagène. Les tubes peuvent être obtenus par moulage autour d'un moule ou par extrusion. Le coUagène peut être réticulé ou non. L'épaisseur des parois est conditionnée par la quantité de coUagène déposé sur les moules ou mises enjeu dans la solution d'extrusion.
Pour l'obtention d'une membrane ou d'un film la solution de coUagène est déposée sur un moule plan pour obtenir un matériau en deux dimensions après séchage de la solution ou de la suspension. Le film ou la membrane sont obtenus par évaporation du solvant.
Des tubes en coUagène sont obtenus par le dépôt de la solution ou de la suspension sur un moule cylindrique et séchage ou lyophilisation.
Pour l'obtention d'épongés, le retrait du solvant est réalisé par lyophilisation .et non par évaporation du solvant sous forme liquide.
Il était déjà connu d'utiliser de l'ammoniaque pour la coagulation et mise en forme du coUagène mais en général il s'agissait de l'utilisation de l'ammoniaque pour coaguler une solution ou un gel au cours de procédés d'extrusion par exemple. Le traitement avec l'ammoniaque était alors très rapide et en bains. Le procédé selon l'invention repose sur la vitesse de diffusion de l'ammoniac dans la solution de coUagène, vitesse qui dépend essentiellement de la concentration de cette base à la surface de la solution. Le coUagène et l'ammoniac sont laissés en contact un temps suffisant pour permettre la coagulation du coUagène mais également sa fibrillation sur la totalité de la solution traitée. Ceci conduit à la préparation de matériaux de coUagène présentant des propriétés mécaniques qui ne sont pas obtenus avec les procédés de l'état de la technique, au plan de la résistance à la traction, de l'élasticité et de la résistance à la suture.
La troisième étape est donc la coagulation du coUagène par traitement avec de l'ammoniac pendant un temps suffisant pour permettre à la fois la coagulation et la fibrillation du coUagène. Typiquement, le traitement avec l'ammoniac s'effectue pour une durée de 4, 8, 12, 24, 36, à 48 h. De préférence, le temps de traitement est supérieur à 24 ou 36 heures.
La quantité d'ammoniac est à ajuster pour permettre une augmentation de pH du gel de coUagène d'un pH acide jusqu'à un pH au moins supérieur à 8. En effet, la réticulation du coUagène débute lorsque le gel de coUagène atteint un pH au moins supérieur à 8. Ce traitement long permet une augmentation progressive du pH du coUagène conduisant non seulement à la coagulation mais également à la fibrillation de celui-ci. En fonction de la longueur des fibres de collagènes mises en œuvre, cette fibrillation forme un maillage qui confère aux produits à la fois résistance mécanique et élasticité. Dans un mode de réalisation préféré, l'ammoniac gazeux est préparé à partir d'une solution d'ammoniaque de laquelle il se dégage. On obtient généralement une quantité appropriée d'ammoniac gazeux avec une solution d'ammoniaque à au moins 30%, à une température comprise entre 10°C et 25°C. De préférence, cette étape est réalisée dans une enceinte fermée hermétiquement de manière que l'ammoniac gazeux se répande à l'intérieur de l'enceinte et entre en contact avec la solution de collagène, laquelle n'est pas en contact avec la solution d'ammoniaque.
Le gel de collagène obtenu est traité pour éliminer l'ammoniac en excès et il est soit conservé en l'état soit déshydraté. Pour cela le gel peut être placé dans une enceinte munie d'un système d'élimination de l'humidité et/ou d'un absorbeur d'ammoniac. Après élimination de l'ammoniac en excès, les membranes, films et tubes sont obtenus par déshydratation du gel sous courant d'air sec, tandis que les éponges, les matrices 3D ou les tubes également sont obtenues par lyophilisation du gel. Les gels peuvent être maintenus hydratés.
Dans ce procédé de préparation de matériaux en collagène, le processus de fïbrillation a lieu dans un milieu liquide hautement visqueux. Cette fïbrillation se produit de l'extérieur vers l'intérieur de la solution et progresse en profondeur au fur et à mesure de l'augmentation de pH liée à la diffusion de l'ammoniac. Elle se produit lorsque le pH a atteint une valeur supérieure à 4-5. L'avantage du procédé en vapeur d'ammoniac est que le produit n'a pas besoin d'être immergé dans des solutions de neutralisation, ce qui permet un gain de temps, de rentabilité et d'homogénéité.
Lorsque l'on souhaite augmenter la durée de résorption d'un dispositif médical collagénique et également renforcer ses propriétés mécaniques, le matériau de collagène doit être réticulé. Il existe de nombreuses méthodes de réticulation du collagène bien connues de l'homme du métier. Elles sont classées en deux grandes catégories : les réticulations physiques comme par exemple la déshydratation thermique et les réticulations chimiques par ajout ou mises en présence d'agents réticulants. Les réticulants du collagène les plus connus sont les agents aldéhydiques en particulier le formaldéhyde et le glutaraldehyde. Ces procédés de réticulation peuvent bien sur être utilisés sur les matériaux de collagènes obtenus ci-dessus.
Ainsi, afin d'augmenter la résistance mécanique du collagène ou des matériaux de collagène on peut donc procéder à leur réticulation. Cette étape de réticulation s'effectue alors après la dernière étape d) du procédé conduisant à l'obtention du matériau de collagène. Elle s'effectue par exemple par immersion du matériau de collagène dans un bain comprenant un agent réticulant choisi parmi le formaldéhyde, le glutaraldéhyde, le glycogène oxydé et l'amylopectine oxydée.
De façon particulièrement avantageuse, la réticulation peut au contraire s'opérer en une seule étape mais de façon séquentielle avec la coagulation et la fîbrillation du coUagène. Dans ce cas, on introduit dans la solution de coUagène de départ un agent réticulant aldéhydique qui ne réagit pas avec le coUagène à pH acide puis on procède au traitement avec l'ammoniac pour l'obtention d'un pH au moins supérieur à 8.
L'agent de réticulation aldéhydique est de préférence choisi parmi les polysaccharides et plus particulièrement les polysaccharides oxydés. De préférence, l'agent de réticulation aldéhydique est choisi parmi le glycogène oxydé et les amylopectines oxydées. Des agents de réticulation utilisables dans les procédés selon la présente invention sont par exemple l'amidon oxydé, le dextrane oxydé, la cellulose oxydée connus de l'homme du métier. Préférentiellement, l'agent de réticulation aldéhydique est du glycogène oxydé.
L'agent de réticulation est ajouté dans des proportions allant de 0,05, 0,1, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 à 5 pour le rapport CHO de l'agent de réticulation aldéhydique sur NH2 du coUagène. Les proportions d'agent de réticulation pourront être ajustées par l'homme du métier en fonction du taux de réticulation désirée. La quantité d'agent de réticulation à introduire dans la solution de coUagène pourra ainsi être déterminée en utilisant les connaissances générales de l'homme du métier.
De préférence, on procède alors à la préparation d'une solution aqueuse concentrée
(15%) du polysaccharide oxydé choisi. Le taux d'oxydation et la quantité de réticulant à ajouter sont à apprécier en fonction de la résorption souhaitée et des propriétés mécaniques recherchées. Il est alors possible d'ajouter le réticulant au coUagène en quantité parfaitement contrôlé et reproductible (à la différence des réticulations par vapeur de formol par exemple ou par immersion dans des bains). Ici, seul le réticulant introduit peut réagir. La solution de réticulant est ajoutée à la solution de coUagène avant coulage ou mise en forme, c'est-à-dire à la fin de l'homogénéisation sous pression réduite. Le milieu résultant est un mélange homogène du coUagène et du réticulant mais les liaisons entre les deux ne se créent pas tant que l'ensemble n'a pas atteint un pH basique. Les étapes suivantes sont identiques à celles de la fîbrillation du coUagène ; la fîbrillation et la réticulation se faisant successivement et dans cet ordre.
L'homme du métier saura adapter la quantité d'ammoniac et la durée d'exposition pour atteindre la fîbrillation et la réticulation souhaitée.
Cette étape du procédé est remarquable pour plusieurs raisons. La réticulation par les polysaccharides aldéhydiques a déjà été décrite dans la littérature (Gagnieu CH et Forest PO, EP 0 862 468). Cette réticulation peut se faire soit par immersion des produits à réticuler dans une solution du polysaccharide oxydé soit par introduction dans le produit du polysaccharide oxydé puis immersion du produit sec dans un bain permettant la réaction de réticulation (augmentation du pH). En général, le changement de pH est effectué par un tampon et compte tenu du principe de la réticulation bien connu (réaction de Maillard - réaction des CHO du réticulant sur les NH2 du collagène), on évite de réaliser le changement de pH par des bases présentant elle-même des résidus aminés. Ainsi, en présence d'ammoniac, la théorie prédit que le polysaccharide oxydé va réagir avec l'aminé de l'ammoniac et par conséquent s 'inactiver. La réticulation ne peut donc pas avoir lieu.
En pratique, il s'avère que la présence d'ammoniac modifie bien le pH du gel de collagène pour permettre la fîbrillation mais également la réticulation. De façon tout à fait surprenante, la réticulation a lieu à un taux efficace car la réaction de Maillard qui aurait due se produire entre l'ammoniac et les aldéhydes du réticulant, inactivant ce dernier est soit absente, soit de faible amplitude, soit non compétitive avec la réaction de réticulation des groupements aldéhyde du polysaccharide oxydé sur les aminés des lysines du collagène. Ceci est prouvé par le fait que les matériaux réticulé par ce biais ne sont plus so lubies en milieu aqueux acide, présentent des dégradations au contact d'enzymes protéolytiques inférieures à des matériaux non réticulés et que les propriétés mécaniques des matériaux sous forme hydratée, et notamment la résistance mécanique, sont également améliorées par rapport à un matériau non réticulé.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention a encore pour objet un procédé de préparation de matrice comprenant au moins les étapes suivantes :
- recouvrir au moins 90 %, notamment au moins 95 %, en particulier au moins 98 %, voire la totalité, de la surface extérieure d'un textile de renfort d'une couche comprenant, voire consistant en, au moins une macromolécule résorbable, notamment telle que définie ci- dessus, et
récupérer la matrice ainsi obtenue.
En particulier, ce procédé est utilisé afin d'obtenir des matrices selon l'invention.
En particulier la matrice peut être obtenue par un procédé comprenant le traitement à l'ammoniac gazeux de la première couche comprenant du collagène acide et un agent de réticulation aldéhydique non réactif à pH acide. Plus précisément le procédé de préparation de matrice peut comprendre les étapes suivantes :
a) coulage d'une couche comprenant au moins une macromolécule résorbable, b) apposition du textile de renfort,
c) gélifïcation,
d) coulage d'une couche comprenant au moins une macromolécule résorbable, e) séchage, et
f) récupération de la matrice dans laquelle au moins 90 % de la surface du renfort textile est recouvert d'une couche comprenant au moins une macromolécule résorbable.
En particulier dans au moins une des étapes a) ou d), la couche comprenant au moins une macro molécule résorbable est une couche anti-adhérente, notamment elle comprend, voire elle consiste en, du coUagène, en particulier du coUagène permettant de former une face anti-adhérente.
Tout particulièrement la première couche comprend, voire consiste en, le coUagène tel qu'obtenu ou susceptible d'être obtenu par le procédé défini dans la présente description et/ou dans FR 09/52768, éventuellement recouvert et/ou mélangé avec des composés présentant et/ou améliorant les capacités anti-adhérente ou adhérente selon l'effet recherché.
Le procédé peut comprendre en outre une étape de coulage d'une substance hydrophobe, en particulier avant l'étape a) et/ou après l'étape d).
Tout particulièrement dans l'une des étapes a) ou d), la couche comprenant au moins une macromolécule résorbable est une couche adhésive.
Le procédé peut en outre comprendre une étape de réticulation, notamment de la couche adhésive et/ou d'une couche anti-adhérente, en particulier la réticulation est initiée ou catalysée par exposition à des vapeurs d'ammoniaque.
L'étape de réticulation peut être effectuée avant ou après l'étape d). Il est bien entendu possible d'effectuer deux étapes de réticulation, l'une avant l'étape d) et l'autre après l'étape d).
Ceci peut notamment permettre d'obtenir une réticulation différente selon les couches ou de réticuler certaines couches et pas d'autres. Cela peut permettre d'obtenir des résorptions différentes et donc des activités différentes. La face adhérente pouvant laisser assez rapidement place à une matrice extra-cellulaire colonisée par des cellules. Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une prothèse comprenant, ou consistant en, une matrice selon l'invention. Ladite prothèse peut être destinée à la chirurgie.
Selon une première variante la prothèse est destinée au renfort pariétal ou à la ligamentoplastie. Dans ce cas la matrice utilisée peut tout particulièrement présenter une face interne adhésive et une face externe anti-adhérente. Dans ce cas, la matrice peut être bicouhe et par exemple le textile de renfort peut être recouvert sur une face par une couche antiadhérente et sur l'autre face par une couche différente adhérente.
Selon une deuxième variante, la prothèse est destinée à remplacer au moins une partie de ligament, voire tout le ligament.
La matrice peut alors présenter une face interne et une face externe identiques qui sont en particulier adhérentes. Dans le cas où les faces sont identiques, la matrice peut être « monocouche », c'est-à-dire que le textile de renfort peut être inclus dans une seule couche de macromolécule résorbable.
La matrice peut également présenter une face interne et une face externe identiques qui sont en particulier anti-adhérentes.
La composition biologique permet l'attraction et l'adhérence des cellules ligamentaires pour une intégration de la prothèse et régénération tissulaire du ligament / tendon. Par exemple la prothèse ligamentaire est obtenue en roulant une « feuille » de matrice selon l'invention afin d'obtenir un cylindre.
Selon une troisième variante, la prothèse comprend une matrice présentant une face interne et une face externe identiques qui sont anti- adhérentes.
Selon un de ses aspects, l'invention a encore pour objet l'utilisation d'une matrice selon l'invention pour la préparation d'une prothèse, en particulier destinée à la ligamentoplastie, notamment en vue de remplacer en tout ou partie un tendon ou un ligament, ou au renfort pariétal, notamment destiné à être placé en position pré-péritonéal ou intra- péritonéal.
Les exemples suivant sont données à titre illustratif de l'invention. EXEMPLES
Exemple 1 : Matrice multicouche
50mg de collagène dénaturé greffé avec de l'acide stéarique (taux de greffage 26%, préparé selon le brevet FR 2 877 669, sont solubilisés dans 25mL d'un mélange éthanol / eau (60 : 40 v/v) à 60°C.
La solution est ensuite coulée dans un moule à raison de 0,4mg de coUagène dénaturé greffé / cm2. Le solvant est évaporé sous flux d'air contrôlé.
800 mg de coUagène fibreux acide de tendons (obtenu selon la demande de brevet FR 09/52768) sont mis en suspension sous agitation mécanique dans lOOmL d'eau pendant 16h. Après obtention d'une suspension homogène, une solution d'amylopectine oxydée dissoute à 15% dans du tampon phosphate pH 7,7 est ajoutée de façon à obtenir un ratio de 0,4 CHO des amylopectines oxydées pour 1 NH2 du coUagène. La suspension visqueuse est coulée dans le moule contenant déjà la couche de coUagène dénaturée greffé, à raison de 6 mg de coUagène / cm2. Un textile en polypropylène de densité 150 m2 / g est déposé sur la couche de coUagène.
30g d'une solution à 2,5 % de coUagène dénaturé est ensuite coulée par-dessus le textile, à raison de 5 mg / cm2 de textile.
Le moule contenant les solutions de coUagène et le textile est placé dans une enceinte de 3L fermée hermétiquement contenant 2mL d'ammoniaque 30% pendant 24 heures à 20°C. Puis, le gel obtenu est placé dans une enceinte permettant d'éliminer l'excès d'ammoniaque avec un absorbeur d'ammoniaque et d'humidité de façon à évaporer l'eau contenue dans le gel pour obtenir un matériau dont la quantité d'eau est inférieure à 20%.
Une telle matrice peut être utilisée notamment en tant que renfort pariétal Exemple 2 : Matrice monocouche
400g de coUagène fibreux acide de tendons (demande de brevet FR 09/52768) sont mis en suspension dans 10L d'eau sous agitation mécanique pendant 16 heures.
Après obtention d'une solution homogène, une solution de glycogène oxydé dissoute à 15%) dans du tampon phosphate pH 7,7 est ajouté de façon à obtenir un ratio de 0,25 CHO du glycogène oxydé pour 1 NH2 du coUagène.
Après homogénéisation, la suspension visqueuse est coulée dans un moule à raison de 4 mg / cm2. Un textile de densité 250 g / m2 de surface équivalent à la surface du moule est déposé sur la solution.
Le moule est placé dans une enceinte fermée hermétiquement de 300L environ contenant 160mL d'ammoniaque 32% réparties de façon homogène pendant 1 heure à 20°C.
Au terme de l'heure de fibrillation et réticulation, une autre couche de la solution est coulée par-dessus le textile à raison de 4 mg / cm2.
Les moules sont placés à nouveau dans l'enceinte hermétique pendant 48 heures à 20°C pour terminer la fibrillation et la réticulation. Les gels sont ensuite placés dans une enceinte permettant d'éliminer l'excès d'ammoniaque avec un absorbeur d'ammoniaque pour obtenir un textile inclus entre deux couches de membranes de collagène.
Une telle matrice peut notamment être utilisée en tant que renfort ligamentaire.

Claims

REVENDICATIONS
Matrice composite comprenant une partie textile de renfort dont les deux faces sont recouvertes à au moins 90 % de leurs surfaces respectives par au moins une première couche comprenant au moins une macromolécule résorbable, et une teneur en collagène allant de 50 à 100 % en poids, notamment allant de 75 à 100 % en poids, et en particulier allant de 90 à 100 % en poids par rapport au poids total de la première couche.
Matrice composite selon la revendication 1, caractérisée en ce que la macromolécule résorbable est d'origine biologique.
Matrice composite selon la revendication 2, caractérisée en ce que la macromolécule résorbable d'origine biologique est choisie parmi :
- les protéines, en particulier ayant un poids moléculaire supérieur ou égal à 10 000 Da, ou polyaminoacides, notamment hétéro- ou homopolymériques, en particulier ayant un poids moléculaire supérieur ou égal à 1 000 Da,
- les polysaccharides, en particulier ayant au moins 10 unités saccharidiques et/ou un poids moléculaire supérieur ou égal à 1 500 Da, et
- les acides nucléiques, en particulier ayant au moins 40 nucléotides et/ou un poids moléculaire supérieur ou égal à 10 000 Da.
Matrice composite selon la revendication 1, caractérisée en ce que la macromolécule résorbable est synthétique.
Matrice composite selon la revendication 4, caractérisée en ce que la macromolécule résorbable synthétique est choisie parmi:
- les acides polylactiques, les acides polygly coliques, un mélange de ceux-ci, et
- les polyaminoacides de synthèse, notamment hétéro- ou homopolymériques, comme la polylysine.
Matrice composite selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la première couche comprend au moins un composé choisi parmi du collagène de type I, I+III, III et/ou IV, des polyaminoacides, des glycosaminoglycanes, des polysaccharides natifs ou modifiés, et leurs mélanges.
Matrice composite selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la première couche comprend, du collagène fibreux acide de tendon, du collagène fibreux acide de peau contenant des proportions variables de collagène acido-soluble et/ou de l'atélocollagène, et leurs mélanges.
8. Matrice composite selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le collagène de la première couche est réticulé.
9. Matrice composite selon la revendication 8, caractérisée en ce que le collagène de la première couche susceptible d'être réticulé est obtenu par coagulation et réticulation concomitante de collagène en solution aqueuse acide avec un agent de réticulation aldéhydique non réactif à pH acide par traitement à l'ammoniac gazeux.
10. Matrice composite selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la première couche présente une épaisseur sèche allant de 10 à 200 μιη, en particulier de 30 à 120 μιη.
11. Matrice composite selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la première couche présente une densité supérieure à 1 mg/cm2 à 20 mg/cm2, et en particulier allant de 3 mg/cm2 à 12 mg/cm2.
12. Matrice composite selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que la première couche est revêtue, notamment sur une face, d'au moins un produit améliorant le pouvoir anti-adhérent choisi parmi les triglycérides de synthèse, le collagène, dénaturé ou non, greffé par des acides gras, en particulier par du collagène greffé avec de l'acide stéarique, du collagène succinylé, de l'acide poly-L-glutamique et/ ou de l'acide poly-L-aspartique.
13. Matrice composite selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend une première face recouverte d'une première couche anti-adhérente et une deuxième face recouverte d'une couche adhérente, notamment propice à la colonisation cellulaire.
14. Matrice composite selon la revendication 13, caractérisée en ce que la couche adhérente comprend du collagène peu structuré, comme de la gélatine, du collagène dénaturé, de l'atélocollagène, éventuellement faiblement réticulé, de la polylysine et/ou des polysaccharides, comme du chitosane.
15. Prothèse comprenant une matrice composite telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, notamment destinée à la chirurgie et en particulier au renfort pariétal ou à remplacer au moins une partie de ligament.
16. Procédé de préparation de matrice comprenant au moins les étapes suivantes :
- recouvrir au moins 90 %, notamment au moins 95 %, en particulier au moins 98 %, voire la totalité, de la surface des deux faces d'un textile de renfort d'une première couche comprenant au moins une macromolécule résorbable et une teneur en collagène allant de 50 à 100 % en poids, notamment allant de 75 à 100 % en poids, et en particulier allant de 90 à 100 % en poids par rapport au poids total de la première couche, et
- récupérer la matrice ainsi obtenue.
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement d'une première couche comprenant du collagène acide et un agent de réticulation aldéhydique non réactif à pH acide par de l'ammoniac gazeux.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013126718A1 (fr) * 2012-02-24 2013-08-29 Bvw Holding Ag Dispositif anti-érosion de réparation de tissu mou
FR3004333B1 (fr) 2013-04-11 2019-08-23 Biom'up Prothese implantable de renfort, en particulier pour le renfort de la paroi abdominale
US11913166B2 (en) 2015-09-21 2024-02-27 Modern Meadow, Inc. Fiber reinforced tissue composites
AU2020209847B2 (en) * 2019-01-17 2024-10-17 Modern Meadow, Inc. Layered collagen materials and methods of making the same

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR952768A (fr) 1947-09-05 1949-11-23 Piston pour moteurs à explosion à nervures de renfoncement dans sa structure intérieure centrale
US3272204A (en) * 1965-09-22 1966-09-13 Ethicon Inc Absorbable collagen prosthetic implant with non-absorbable reinforcing strands
JPH06292716A (ja) 1993-04-09 1994-10-21 Shimizu Yoshihiko 医用材料
JP3542170B2 (ja) * 1993-08-06 2004-07-14 株式会社アムニオテック 医用材料及びその製造方法
JP3543869B2 (ja) 1995-03-07 2004-07-21 株式会社メニコン 培養皮膚およびその製造法
FR2754268B1 (fr) 1996-10-07 1998-12-24 Dev Des Utilisations Du Collag Composition adhesive a base de polyaldehyde macromoleculaire et procede de reticulation de collagene ou de gelatine
JPH11319068A (ja) * 1998-05-12 1999-11-24 Menicon Co Ltd 人工皮膚用基材およびその製法
US6991652B2 (en) * 2000-06-13 2006-01-31 Burg Karen J L Tissue engineering composite
DE10318801A1 (de) 2003-04-17 2004-11-04 Aesculap Ag & Co. Kg Flächiges Implantat und seine Verwendung in der Chirurgie
US7217294B2 (en) 2003-08-20 2007-05-15 Histogenics Corp. Acellular matrix implants for treatment of articular cartilage, bone or osteochondral defects and injuries and method for use thereof
JP2006087596A (ja) * 2004-09-22 2006-04-06 Koken Co Ltd 骨欠損部充填用コラーゲンスポンジ並びにその製造方法
FR2877669B1 (fr) 2004-11-05 2007-01-26 Inst Nat Sciences Appliq Greffage covalent de substances hydrophobes sur le collagene
FR2898502B1 (fr) * 2006-03-16 2012-06-15 Sofradim Production Tissu prothetique tridimensionnel a face dense resorbable
US9289279B2 (en) * 2006-10-06 2016-03-22 Promethean Surgical Devices, Llc Apparatus and method for limiting surgical adhesions
AU2008223798A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 Coloplast A/S Mesh comprising ECM
US8932619B2 (en) * 2007-06-27 2015-01-13 Sofradim Production Dural repair material
US20090004455A1 (en) * 2007-06-27 2009-01-01 Philippe Gravagna Reinforced composite implant
FR2944706B1 (fr) 2009-04-28 2012-08-24 Biom Up Nouveaux materiaux en collagene et procedes d'obtention.

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None *
See also references of WO2011079976A1 *

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Publication number Publication date
CN102781490B (zh) 2015-06-24
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US9468708B2 (en) 2016-10-18
FR2954706B1 (fr) 2013-01-18
US20120253473A1 (en) 2012-10-04
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IN2012DN06348A (fr) 2015-10-02
WO2011079976A1 (fr) 2011-07-07

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